DE69015745T2

DE69015745T2 - NMDA-Antagonisten.

Info

Publication number: DE69015745T2
Application number: DE69015745T
Authority: DE
Inventors: Bruce M Baron; Jeffrey P Whitten
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-09-19
Filing date: 1990-09-19
Publication date: 1995-05-11
Anticipated expiration: 2010-09-20
Also published as: IL95718A; AR248028A1; GR3015656T3; HU207523B; EP0418863A2; NZ235322A; NO904061L; DE69015745D1; FI102613B; FI904588A0; ATE116653T1; EP0418863B1; NO904061D0; NO178375C; FI102613B1; PT95344B; HUT54699A; AU6247490A; KR100196265B1; NO178375B

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf eine neue Klasse von beta-Keton-, beta-Oxim- und beta-Hydrazin-Phophonat-NMDA-Antagonisten ausgerichtet welche zur Behandlung von Epilepsie, Nerventrauma. wie sie durch Schlag, Herzstocken, Hypoglykämie und physischen Schaden entweder am Gehirn oder dem Rückenmark verursacht werden, neurodegenerativen Krankheiten, Beklemmung und zur Schmerzstillung nützlich sind. Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung ist auf Arzneimittel ausgerichtet, die diese NMDA-Antagonisten enthalten.
Eine neue Klasse von Antagonisten von exzitatorischen Aminosäuren, welche am NMDA-Rezeptorkomplex wirken, wurde gefunden und können durch die folgenden Formeln beschrieben werden: Formel I Formel Ia
wobei R ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder -CF&sub3; bedeutet; R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, ein Cycloalkylrest, ein Alkylphenylrest, -CF&sub3;, die Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest sind; M für N-O-R&sub3; oder N-NH-R&sub3; steht, wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder ein Alkylphenylrest ist; A eine verbrückende Methylen- oder Trimethylengruppe ist, von welchen jede gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten substituiert sein kann, die gewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus -CF&sub3;, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, Cycloalkylrest. Alkylphenylrest, Phenylgruppe, substituierter Phenylrest; und B für einen der folgenden Substituenten steht:
wobei Z ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Trialkylaminorest, einen Alkylphenylrest, eine Phenylgruppe oder einen substituierten Phenylrest bedeutet; und X für einen Alkylrest, einen Alkylphenylrest oder die Trifluormethylgruppe steht; die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon; die pharmazeutisch verträglichen Baseadditionssalze davon; die optischen Isomeren davon; die geometrischen Isomeren davon und die Tautomeren davon; mit den folgenden Bedingungen:
a) wenn in Formel I R, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind, A eine unsubstituierte Methylengruppe ist und B für H&sub2;N- X-COOZ steht, wobei Z und X Wasserstoffatome sind; dann liegt die Verbindung nicht als ihr L-Isomer vor;
b) wenigstens einer der Substituenten R, R&sub1; und R&sub2; muß ein Wasserstoffatom sein:
c) wenn B entweder für ein Piperazin-Derivat oder eine α-substituierte Aminosäure steht, dann muß wenigstens einer der Substituenten R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom sein: und
d) wenn B ein Oxazolon-Derivat ist, muß R ein Wasserstoffatom sein.
Wie in dieser Anmeldung verwendet:
a) stehen die Bezeichnungen "Niederalkylrest und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest" für einen verzweigten oder geraden Alkylkettenrest, welcher aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylgruppe usw.;
b) stehen die Bezeichnungen "Niederalkoxyreste und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyreste" für einen geraden oder unverzweigten Alkoxyrest welcher aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxygruppe, usw.;
c) steht die Bezeichnung "Cycloalkylrest" für eine Cyclohexyl- oder eine Cyclopentylgruppe;
d) steht die Bezeichnung "substituierter Phenylring" für eine Phenylgruppe (C&sub6;H&sub5;), welche mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, jeder der Substituenten wird unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten, CF&sub3;, OCF&sub3;, OH, CN, NO&sub2;, COOR&sub3; und CONR&sub3;R&sub4;, wobei R&sub3; und R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen, gewählt. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein und können an jeder der ortho-, meta- oder para-Positionen vorliegen.
e) steht die Bezeichnung "Alkylphenylsubstituent" für die folgende Struktur -(CH&sub2;)m-C&sub6;H&sub5;, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist. Dieser Phenylring kann in der unmittelbar zuvor beschriebenen Weise substituiert sein.
f) steht die Bezeichnung "Piperazinderivat" für:
g) steht die Bezeichnug "α-substituierte Aminosäure" für H&sub2;N-CX-COOZ;
h) steht die Bezeichnung "Oxazolon" für:
i) steht die Bezeichnung "Trialkylaminorest" für:
wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet und Alk und Alk&sub1; unabhängig voneinander ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest sind;
j) steht die Bezeichnung "Oxim" für Verbindungen, bei weichen M für N-O-R&sub3; steht:
k) steht die Bezeichnung "Hydrazin" für Verbindungen, bei welchen M für N-NH-R&sub3; steht;
l) steht die Bezeichnung "Halogenatom" für ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll auf jedes nichtoxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der basischen Verbindungen der Formeln I, Ia oder jeder ihrer Zwischenstufen zutreffen. Veranschaulichende anorganische Säuren, welche geeignete Salze bilden, schließen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie säure Metallsalze, wie Natrium-monohydrogenorthophosphat und Natrium-hydrogensulfat, ein. Veranschaulichende organische Säuren, welche geeignete Salze bilden, schließen Mono- Di- und Tricarbonsäuren ein. Erläuternd für derartige Säuren sind zum Beispiel: Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zäronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Derartige Salze entweder in hydratisierter oder in im wesentlichen wasserfreier Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und in verschiedenen hydrophilen organischen Lösemittel löslich und weisen im allgemeinen, im Vergleich zu ihren freien Grundformen, höhere Schmelzpunkte auf.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze" soll auf jedes nichttoxische organische oder anorganische Basenadditionssalz der basischen Verbindungen der Formeln I, Ia oder jeder ihrer Zwischenstufen zutreffen. Veranschaulichende Basen, welche geeignete Salze bilden, schließen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxid; Ammonium und aliphatischen alicyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin, ein.
Einige der Verbindungen der Formeln I und Ia liegen als optische Isomere vor. Jeder Hinweis in dieser Anmeldung auf eine der Verbindungen der Formeln I oder Ia ist so gemeint, daß entweder ein spezifisches optisches Isomer oder ein Gemisch von optischen Isomeren (es sein denn, dies ist ausdrücklich ausgeschlossen) eingeschlossen wird. Die spezifischen optischen Isomere können nach auf dein Fachgebiet bekannten Verfahren, wie Chromatographie an einer chiralen stationären Phase oder Abtrennung mirtels Bildung eines chiralen Salzes und nachlolgender Trennung durch selektive Kristallisation, abgetrennt und gewonnen werden. in einer anderen Ausführungsform und durch die Verwendung eines spezifischen optischen Isomers als Ausgangsmatenal dar zugehörige Isomer als Endprodukt hergestellt.
Die genaue Betrachtung dei Formel I zeigt, daß die beta-Ketonphosphonate der Formel I in einem tautomeren Gleichgewichtszustand vorliegen werden, bei welchem die Carbonylfunktion an einer Keto-Enol-Gleichgewichtsreaktion teilnimmt. Für einen Fachmann ist es naheliegend, daß, wenn die Verbindung in der Enolform vorliegt beide Reste R&sub1; und R&sub2; nicht am angegebenen Kohlenstoffatom gebunden sind. Demzufolge werden nur diejenigen Verbindungen, bei welchen entweder R&sub1; oder R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, diese Tautomerie zeigen. Diese Tautomerie kann wie folgt dargestellt werden: Formel I, Ketoform R&sub1; = H Formel I, Enolform
Aufgrund des Vorhandenseins einer Doppelbindung liegt das Enol-Tautomer als geometrisches Isomer vor. Diese Enolform liegt als die folgenden cis- und trans-Isomere vor: cis trans
In denjenigen Verbindungen der Formel I, in weichen A eine Trimethyleneinheit ist, wird eine weitere Gleichgewichtsreaktion begründet, bei weicher die Verbindungen einer intramolekularen Kondensation zur Bildung eines cyclischen Imins, unterliegen. Ein Beispiel für eine derartige Keton-Imin-Gleichgewichtsreaktion ist unten dargestellt:
Bei den Verbindungen der Formeln Ia, bei welchen M ein Oxim-Derivat ist, ist es für den Oximsubstituenten möglich, in einer oder in zwei Konfigurationen, entweder syn oder anti, vorzuliegen.
Jeder Hinweis auf die Verbindungen der Formeln I oder Ia sollte so gedeutet werden, daß die Keto-Formen dieser Verbindungen, die Enol-Formen dieser Verbindungen, entweder in der cis- oder in der trans-Konfiguration, die Form des cyclischen Imins dieser Verbindungen, das syn- oder anti-Oxim-Derivat, usw. umfaßt werden. Es ist auch für die Patentansprüche beabsichtigt, diese Verbindungen ebenfalls zu umfassen.
Erläuternde Beispiele für Verbindungen, die durch die Formel I umfaßt werden. schließen ein:
a) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin
b) R-2-Amino-6-oxo-7-phosphonoheptansäure
c) 4-(2-Oxo-3-phosphonopropyl)-2-piperazin-carbonsäure
d) R-4-(2-Oxo-3-phosphonopropyl)-5-oxo-3-oxazolidin
e) 4-Oxo-5-phophono-2-methylnorvalin
f) 4-Oxo-5-phophono-3-methylnorvalin
g) R-4-Oxo-5-phophono-5-methylnorvalin
h) 4-Oxo-5-phophono-3,5-dimethylnorvalin
i) 5-(Hydroxymethoxyphophinyl)-4-oxonorvalin
j) 4-Oxo-5-phophono-2-(2-phenylethyl)norvalin
k) 4-Oxo-5-phophono-5-(2-phenylethyl)norvalin
l) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin-ethylester
m) R-2-Amino-6-oxo-7-phosphonoheptansäure-ethylester
n) 4-Oxo-5-phosphono-2-methylnorvalin-ethylester
o) R-4-Oxo-5-phosphono-5-methylnorvalin-benzylester
p) 4-Oxo-5-phosphono-2-(4'-trifluormethylphenylethyl)norvalin
q) 4-(2-Oxo-3-phosphonopropyl)-2-piperazincarbonsäure-ethylester
r) 4-(Hydroxyimino)-5-phosphononorvalin
s) 4-(Methoxyimino)-5-phosphononorvalin
t) 4-(Benzylhydrazino)-5-phosphononorvalin
u) 4-[(Phenylmethoxy)imino]-5-phosphononorvalin
v) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin-methylester
w) 4-[(2'-Phenylethoxy)imino]-5-phosphononorvalin
Wie bei jeder Klasse von Arzneimitteln werden bestimmte Verbindungen der Formeln I und Ia aufgrund ihrer höheren Wirksamkeit, den Eigenschaften ihrer biologischen Verfügbarkeit, usw. bevorzugt. Es wird bevorzugt, daß A eine Methyleneinheit ist und B entweder ein Piperazin-Derivat oder eine Aminosäure ist, welche gegebenfalls in der α-Position substituiert sein können.
Erläutende Beispiele von bevorzugten Verbindungen schließen ein:
a) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin
b) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin-ethylester
c) R-4-Oxo-5-phophono-5-methylnorvalin
d) R-4-Oxo-5-phosphono-5-methylnorvalin-ethylylester
e) 4-(2-Oxo-3-phosphonopropyl)-2-piperazincarbonsäure
f) 4-(2-Oxo-3-phosphonopropyl)-2-piperazincarbonsäure-ethylester
g) R-4-Oxo-5-phophono-2-methylnorvalin
h) R-4-Oxo-5-phophono-2-methylnorvalin-ethylester
i) 4-(Hydroxyimino)-5-phosphononorvalin
j) 4-(Methoxyimino)-5-phosphononorvalin
k) 4-[(Phenylmethoxy)imino]-5-phosphononorvalin
l) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin-methylester
m) 4-[(2'-Phenykthoxy)imino]-5-phosphononorvalin
Die Verbindungen der Formel I können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
Diejenigen Verbindungen, bei welchen B eine Aminosäure oder ein Derivat einer Aminosäure ist (z.B. H&sub2;N-CH-COOZ) und R ein Wasserstoffatom ist, können unter Verwendung des unten in Reaktionsschemas I dargestellten Verfahrens, hergestellt werden: Reaktionsschema I Schritt A Schutzreaktion Formel Schritt B Schutzreaktion Paraformaldehyd Formel Schritt C Herstellung des Säurechlorids Formel Fortsetzung Reaktionsschema I: Schritt D Kupplung Formel Schritt E Schutzgruppenabspaltung Formel R und Z = H fakultativ: Schritt F Veresterung
In Schritt A des Reaktionsschemas I wird die durch Formel II beschriebene Aminosäure, bei welcher A wie in Formel I ist, einer Schutzreaktion unterzogen wobei eine Benzylcarbamat-Schutzgruppe (Pg) an die freie Amingruppe der Aminosäure gebunden wird. Auf diese Weise wird eine geschützte Aminosäure der Formel III hergestellt. In Schritt B des Reaktionsschemas I wird die geschützte Aminosäure der Formel III mit Paraformaldehyd in Kontakt gebracht. Auf diese Weise wird die Aminosäure durch Umwandlung in ein Oxazolon- Derivat wie in Formel IV beschrieben, weiter geschützt. In Schritt C wird das Oxazolon mit Thionylchlorid in Kontakt gebracht, welches eine Säurechloridfunktion in das Molekül einführt, dadurch wird ein Säurechlorid der Formel V hergestellt.
In Schritt D wird das Säurechlorid der Formel V, gegebenfalls in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators einer Kupplungsreaktion mit einem Phosphonat der Formel VI, bei welchem R&sub1; und R&sub2; wie in Formel I sind, M ein geeignetes Kation ist und jedes Y unabhängig flir einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht, unterworfen. Diese Kupplungsreaktion stellt das geschützte beta-Ketonphosphonat-Derivat der Formel VII her, wobei A, R&sub1;, R&sub2; und Y wie vorstehend sind. In Schritt E wird eine Schutzgruppenabspakung durchgeführt, welche dazu dient alle Schutzgruppen von dein beta-Ketonphosphonat-Molekül zu entfernen. Diese Reaktion entfernt die Benzylcarbamat-Schutzgruppe, die Oxazolon-Schutzgruppe und die Alkylgruppen für welche Y steht. In einem fakultativen Schritt F kann eine Esterfunktion an der Aminosäurefunktion des Endproduktes der Formel I eingeführt werden.
Das zweckmäßige Ausgangsmaterial in Schritt A des Reaktionsschemas I ist eine Aminosäure, bei welcher A die gleiche Methylen- oder Trimethylenfunktion ist, wie diejenige, welche im Endprodukt der Formel I gewünscht wird. Die Schutzreaktion von Schritt A kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren ausgeführt werden. Typischerweise wird die Aminosäure der Formel II ungefähr bei Zimmertemperatur in einer etwa 0,05- bis 0,2-molaren Lösung von Natriumhydroxid mit 1 bis 1,5 Äquivalenten Benzylchloroformiat in Kontakt gebracht. Die Reagenzien werden typischerweise für eine Zeitdauer im Bereich von 1 bis 3 Tagen gemeinsam gerührt. Die geschützte Aminosäure der Formel III kann aus der Umsetzung unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie Extraktion mit einem organischen Lösemittel oder durch Aufkonzentrieren, zurückgewonnen werden.
Die Schutzreaktion von Schritt B, bei welcher die Oxazolon-Schutzgruppe an die geschützte Aminosäure der Formel III gebunden wird, kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Aminosäure der Formel III wird typischerweise mit etwa 2 bis 3 Äquivalenten Paraformaldehyd in Gegenwart eines säuren Katalysators, wie para-Toluolsulfonsäure, in Kontakt gebracht. Der Katalysator ist typischerweise in der Reaktionszone in einer Menge von etwa 1 bis 3 Gew.-% in bezug auf die Menge an verwendeter Aminosäure, vorhanden. Die Reagenzien werden typischerweise in einem organischen Lösemittel, wie Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40ºC bis zum Rückfluß für eine Zeitdauer im Bereich von etwa 1 bis 4 Stunden gemeinsam gerührt.
Das Oxazolon der Formel IV kann aus der Umsetzung unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie entweder Einengen oder Extraktion, zuruckgewonnen werden. Falls gewünscht, kann die geschützte Aminosäure der Formel IV durch säure, basische und organische Flüssigkeitsextraktion gereinigt werden.
Der nächste Schritt in der Umsetzung ist, wie in Schritt C dargestellt, das Säurechlorid der Formel V herzustellen. Dieses Säurechlorid kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Typischerweise wird das Oxazolon der Formel IV mit etwa 3 bis 4 Äquivalenten Thionylchlorid in Kontakt gebracht. Die Umsetzung kann unverdünnt oder in einem organischen Lösemittel, wie Chloroform, ausgeführt werden. Man läßt die Umsetzung für eine Zeitdauer im Bereich von 10 bis 20 Minuten unter Rückfluß ablaufen. Nachdem die Umsetzung vollständig ist, kann das Säurechlorid der Formel V aus der Reaktion durch Einengen im Vakuum zurückgewonnen werden.
In Schritt D der Reaktion wird das Säurechlorid der Formel V einer Kupphnigsreaktion mit einem Phosphonat, wie durch Formel VI beschrieben, unterworfen. Das geeignete Phosphonat ist eines, bei welchem R&sub1; und R&sub2; die gleichen Substituenten, wie diejenigen im gewünschten Produkt der Formel I, sind. Die Alkylfunktionen des Phosphonats, für welche Y steht, werden nicht im Endprodukt beibehalten. Das Kation M ist typischerweise Li oder Zn. Die Phosphonate der Formel VI sind auf dem Fachgebiet bekannt, wie auch die Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese Kupplungsreaktion kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren ausgeführt werden. Typischerweise werden äquimolare Mengen des Phosphonats und einer geeigneten Base, wie n-Butyllithium, in Kontakt gebracht um ein Kation des Phosphonats zu bilden. Dieses wird dann mit ungefähr 10%igem Mol-Überschuß des Säurechlorids in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie Kupferiodid, behandelt. Der Katalysator ist typischerweise in der Reaktionszone in äquivalenter Menge vorhanden. Die Reagenzien werden typischerweise in einem Temperaturbereich von etwa -78ºC bis Zimmertemperatur für eine Zeitdauer mi Bereich von etwa 2 bis 16 Stunden in Kontakt gebracht. Das sich bildende, geschützte beta-Ketonphosphonat-Derivat der Formel VII kann aus der Reaktionszone entweder durch Einengen oder durch Extraktion. wie auf dem Fachgebiet bekannt, zurückgewonnen werden. Falls gewünscht, kann das beta-Ketonphosphonat durch auf dem Fachgebiet bekannte chromatographische Verfahren, wie Blitzchromatographie, gereinigt werden.
Die in Schritt E dargestellte Schutzgruppenabspaltung kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren ausgeführt werden. Diese Schutzgruppenabspaltung dient dazu, die Benzylcarbamat-Schutzgruppe (Pg), die Oxazolon-Schutzgruppe und die Alkylreste, für welche Y steht, zu entfernen. Auf diese Weise werden einige der beta-Ketonphosphonate der Formel I hergestellt. Typischerweise wird das geschützte beta-Ketonphosphonat-Derivat der Formel VII mit einer stöchiometrischen Menge an Trimethylsilyliodid (TMSI, etwa 4 Äquivalente) in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, in Kontakt gebracht. Die Schutzgruppenabspaltung wird typischerweise bei Zimmertemperatur für eine Zeitdauer im Bereich von etwa 3 bis 5 Stunden durchgeführt. Die Menge an verwendetem Trimethylsilyliodid ist wichtig. Fehler beim Verwenden der stöchiometrischen Mengen an TMSI führen zu einer Verbindung, bei welcher nicht alle Schutzgruppen entfernt worden sind.
Wenn Z ein anderer Substituent als Wasserstoffatom ist, so ist es notwendig, die fakultative Veresterung in Schrift F auszuführen. Diese Veresterung kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren durchgeführt werden. Geeignete Veresterungsverfahren schließen Rückflußkochen des beta-Ketonphosphonats mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure mit ein. Dieser Alkohol sollte strukturell der gewünschten Estereinheit entsprechen. Andere auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren können ebenso angewandt werden.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei weichen R ein Wasserstoffatom ist und B für ein Oxazolon steht:
können auch unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Diese Verbindungen können unter Verwendung der gleichen, wie oben in Reaktionsschema I gezeigten, Synthese hergestellt werden, mit der Ausnahme einer kleinen Abwandlung. Die einzige Abwandlung ist. daß bei der Schutzgruppenabspallung in Schritt E die Menge an verwendetem TMSI verändert wird. Ungefähr 3 Äquivalente TMSI werden ein, wie in der Formel I beschriebenes, beta-Ketonphosphonat herstellen, bei welchem die Benzylcarbamat-Schutzgruppe und die Alkylreste für welche Y steht, entfernt worden sind, aber bei welchem die Oxazoloneinheit im Molekül erhalten bleibt.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei welchen B eine Piperazin-Einheit ist, können auch nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können sie unter Verwendung des unten in Reaktionsschema III gezeigten Verfahrens hergestellt werden. Reaktionsschema III: Schritt A N-Alkylierung Formel Schritt B Schutzgruppenabspaltung Hydrolyse Formel Fortsetzung Reaktionsschema III: fakultativ: Schritt C Veresterung
Der erste Schritt im Reaktionsschema III ist eine N-Alkylierung zwischen einem Piperazin-Derivat. wie durch Formel VIII beschrieben, bei welchem Y ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, und einem Halogen-Enol-Phosphonat-Derivat wie durch Formel IX beschrieben, in welchem R&sub1; und A wie in Formel I sind, E ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder CF&sub3; ist und jedes Y unabhängig für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht. Diese N-Alkylierung stellt ein Enol-Phosphonat-Derivat der Formel X her, bei welchem Y, E, R&sub1; und A wie vorstehend festgelegt sind. Das Enol-Phosphonat- Derivat der Formel X wird dann einer Hydrolyse-Reaktion unterworfen, welche dazu dient die Schutzgruppen, für welche Y steht, zu entfernen und die Enol-Enheft in eine Carbonylfunktion umzuwandeln. Diese Hydrolyse kann auch, in Abhängigkeit von der verwendeten Säurekonzentration, die Schutzgruppen, für welche E steht, entfernen. Wenn R ein Wasserstoffatom in der gewünschten Verbindung der Formel I bedeutet, dann sollte diese Gesamthydrolyse durchgeführt werden. Wenn Z einen Ester in dem gewünschten Podukt der Formel I bedeutet, dann sollte der fakültative Veresterungsschritt C durchgeführt werden.
Eines der Ausgangsmaterialien ist ein Piperazin, wie in Formel VIII beschrieben, bei welchem Y ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist. Dieser Alkylrest wird nicht im Endprodukt beibehalten und seine Identität ist demzufolge belanglos. Das andere Ausgangsmaterial ist ein Halogen-Enol- Phosphonat, wie in Formel IX beschrieben, bei welchem jedes Y unabhängig für einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest steht, E ist ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder CF&sub3; und R&sub1; sowie A sind wie in Formel I. Die Substituenten, für die R&sub1; und A stehen, bleiben im Endprodukt erhalten; daher sollte das verwendete Halogen-Enol-Phosphonat die gleichen Substituenten an den Positionen haben, wie es im Endprodukt der Formel I gewünscht wird. Die Alkylreste, für welche Y steht, werden nicht im Endprodukt beibehalten und daher ist ihre Identität belanglos. Der Substituent, für welchen E stellt, kann in Abhängigkeit davon, ob eine teilweise oder eine vollständige Hydrolyse durchgeführt wird im Endprodukt erhaften bleiben. Wenn E entweder CF&sub3; oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, dann sollte das verwendte Halogen-Enol-Phosphonat diesen Substituenten in der E-Position enthalten. Die Piperazine der Formel VIII und die Halogen- Enol-Phosphonate der Formel IX sind auf dem Fachgebiet bekannt, wie auch die Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die N-Alkylierungsreaktion kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren durchgeführt werden. Typischerweise werden ungefähr äquimolare Mengen des Piperazin-Derivates und des Halogen-Enol-Phosphonats in einem polaren Lösemittel, wie Wasser. für eine Zeitdauer im Bereich von etwa 0,5 bis 18 Stunden miteinander in Kontakt gebracht. Die N-Alkylierung wird typischerweise bei Zimmertemperatur in Gegenwart einer Base. wie Natriumhydroxid, durchgeführt. Die Base ist typischerweise in einer Menge von etwa 1 bis 3 Äquivalenten vorhanden. Das dadurch hergestellte Enol-Piperzin- Derivat der Formel X kann aus der Reaktionszone unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie Extraktion oder Einengen, rückgewonnen werden. Falls gewünscht. kann das Enol-Piperazin-Derivate der Formel X durch auf dem Fachgebiet bekannte, chromatographische Verfähren, wie Ionenaustauschchromatographie, gereinigt werden.
Das Enol-Piperazin-Derivat der Formel X wird dann einer hydrolytischen Schutzgruppenabspaltnng unterworfen, welche dazu dient die Schutzgruppen, für welche Y steht, zu entfernen und welche die Schutzgruppen, für welche E steht, in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, entfernen kann. Um beide Schutzgruppen, für welche Y mid E stehen, zu entfernen. wird das Enol-Piperazin-Derivat der Formel X mit einer etwa 6-molaren Lösung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in Kontakt gebracht. Diese Hydrolyse wird in einem Temperaturbereich von etwa 60ºC bis Rückfluß und für eine Zeitdauer in einem Bereich von etwa 1 bis 18 Stunden durchgeführt. Wahlweise können alle Schutzgruppen unter Verwendung von TMSI auf die in Reaktionsschema I gezeigte Weise entfernt werden.
Die teilweise Hydrolyse, bei welcher E nicht vom Molekül entfernt wird, wird durch inkontaktbringen des Enol-Piperazin-Derivates mit einer 1-molaren Lösung einer Mineralsäure, wie Salzsäure in einem Temperaturbereich von 60ºC bis Ruckfluß für eine Zeitdauer in einem Bereich von 1 bis 8 Stunden durchgeführt. Ungeachtet, welche Schutzgruppenabspaltung angewandt wird, kann das gewunschte Produkt der Formel I aus dei Reaktion entweder durch Einengen oder durch Extraktion zurückgewonnen werden. Es kann dann durch chromatographische Verfahren, wie Ionenaustauschchromatographie, oder durch Umkristallisation auf einem Lösemittelsystem, wie Wasser und Alkohol, gereinigt werden.
Wenn Z eine Esterfünktion ist dann ist es notwendig eine Veresterungsreaktion durch zuführen, um den gewünschten Substituenten an die Z-Position zu bringen. Diese Veresterung kann auf dieselbe Weise wie die Veresterungsreaktion von Schritt F in Reaktionsschema I durchgeführt werden. Ebenso kann das Esterprodukt auf dieselbe Weiese zurückgewonnen und gereinigt werden.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei welchen B eine α-substituierte Aminosäure (z.B. H&sub2;N-CX-COOZ) ist, können unter Verwendung der Synthese, des unten gezeigten Reaktionsschemas IV, hergestellt werden: Reaktionsschema IV: Schritt A Alkylierung Formel Schritt B Schutzgruppenabspaltung Hydrolyse Formel Fortsetzung Reaktionsschema IV: fakultativ: Schritt C Veresterung
In Schritt A des Reaktionsschemas IV wird eine Alkylierungsreaktion zwischen einem, wie durch Formel XI beschriebenen, 3,6-Dimethoxypiperazin-Derivat, bei welchem X wie in Formel I festgelegt ist, und einem, wie vorhergehend durch Formel IX beschriebenen Halogen-Enol-Phosphonat, bei welchem R&sub1; und A wie in Formel I sind jedes Y unabhängig für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht und E ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder CF&sub3; ist, durchgeführt. Diese Alkylierung stellt das Piperazinphosphonat-Derivat der Formel XII her, bei welchem X, A, R&sub1;, E und Y wie oben sind. In Schritt B wird das Piperazinphosphonat-Derivat der Formel XII einer Hydrolyse unterzogen, bei welcher der Piperazinring geöffnet wird, die Alkylreste, für welche Y steht, entfernt werden und der Substituent, für welchen E steht, in Abhängigkeit von der Weise in welcher die Hydrolyse durchgeführt wird, entfernt werden kann. Diese Hydrolyse stellt ein, wie durch Formel I beschriebenes beta-Ketonphosphonat-Derivat her, bei welchem B eine α-substituierte Aminosäure (z.B. H&sub2;N-CX-COOZ) ist. Wenn Z für eine Estereinheit stelit, dann ist es notwendig die Veresterungsreaktion von Schritt C durchzuführen.
Das 3,6-Dimethoxypiperazin, welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, sollte den gleichen Substituenten in der X-Position haben, wie es im Endprodukt der Formel I gewünscht wird. Das Halogen-Enol-Phosphonat der Formel fX, das verwendet wird, sollte die gleichen Substituenten in der A- und in der R&sub1;-Position haben, wie es im Endprodukt der Formel I gewünscht wird. Die Alkylsubstituenten für welche Y steht, werden nicht im Endprodukt beibehalten und ihre besondere Identität ist nicht kritisch. Wenn E entweder CF&sub3; oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, dann sollte das verwendete Halogen-Enol-Phosphonat diesen Substituenten in der E-Position enthalten. Die Halogen-Enol-Phosphonate der Formel IX und die 3,6-Dimethoxypiperazine der Formel XII sind auf dem Fachgebiet bekannt, wie auch die Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die in Schritt A dargestellte Alkylierungsreaktion kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren durchgeführt werden. Das 3,6-Dimethoxypiperazin wird typischerweise zuerst mit einer ungefähr äquivalenten Menge einer Base, wie N-Butyllithium, in Kontakt gebracht. Sie werden typischerweise in einem Temperaturbereich von -78ºC bis 0ºC für eine Zeitdauer im Bereich von etwa 0,5 bis 8 Stunden in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofüran, in Kontakt gebracht.
Die Reaktionszone wird dann auf eine Temperatur von etwa 30ºC erwärmt und eine ungefähr äquimolare Menge des Halogen-Enol-Phosphonats der Formel IX der Umsetzung hinzugefügt. Die Reagenzien werden dann gemeinsam für eine Zeitdauer im Bereich von etwa 1 bis 18 Stunden gerührt. Die Umsetzung wird dann mit Wasser abgeschreckt und das Piperazinphosphonat-Derivat der Formel XII wird aus der Reaktionszone, entweder durch Extraktion oder durch Einengen, zurückgewonnen. Falls gewünscht, kann das Piperazinphosphonat-Derivat der Formel XII durch auf dem Fachgebiet bekannte chromatograpische Verfahren, wie Blitzchromatographie, oder durch Umkristallisation, wie auf dem Fachgebiet bekannt, aus einem Lösemittelsystem, wie Ethylacetat/Hexan gereinigt werden.
Der nächste Schritt in der Reaktionsabfolge ist das Piperazinphosphonat-Derivat der Formel XII einer in Schritt B dargestellten Hydrolyse zu unterziehen. Diese Hydrolysereaktion kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden. Falls eine vollständige Hydrolyse gewünscht wird (z.B. R ist ein H), dann wird das Piperazinphosphonat mit einer 0,25- bis 6-molaren Lösung einer Mineralsäure, wie HCl, in Kontakt gebracht. Die Schutzgruppenabspaltung wird typischerweise in einem Temperaturbereich von etwa 20ºC bis 100ºC für eine Zeitdauer im Bereich von etwa 1 bis 18 Stunden durchgeführt.
Falls eine teilweise Hydrolyse gewünscht wird (z.B. der Substituent, für welchen E steht, sog im Endprodukt beibehalten bleiben), dann wird die Hydrolyse 1 bis 2 Stunden lang mit einer 0,2- bis 1-molaren Lösung von HCl durchgeführt. Das sich ergebende beta-Ketonphosphonat der Formel I, welches über eine Hydrolyse hergestellt wurde, kann aus der Reaktionszone, entweder durch Einengen oder durch Extraktion, zurückgewonnen werden. Das beta-Ketonphosphonat der Formel I kann dann auf die in Schritt B des Reaktionsschemas III gezeigte Weise gereinigt werden.
Wie in den anderen Reaktionsschemata ist es, wenn Z eine Esterfunktion bedeutet, notwendig die in Schritt C dargestellte Veresterungsreaktion durchzuführen.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei welchen R kein Wasserstoffatom- Substituent ist und B für eine Aminosäure oder ein Derivat einer Aininosäure steht (z.B. H&sub2;N-CH-COOZ), können auch unter Verwendung der unmittelbar zuvor in Reaktionsschema IV gezeigten Verfahren hergestellt werden. Die einzige Abänderung in der Reaktionsfolge liegt in den verwendeten Ausgangsmaterialien. Das verwendete 3,6-Dimethoxypiperazin der Formel XII sollte ein Wasserstoffatom in X-Position aufweisen. Da R kein Wasserstoffatom- Substituent ist, sollte die Schutzgruppenabspakung in Schritt B eine teilweise Hydrolyse sein.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei welchen B für eine α-substituierte Aminosäure steht, können auch durch die Ausführung einer Alkylierungsreaktion zwischen einem Halogen-Enol-Phosphonat, wie zuvor in Formel IX beschrieben, und einem Imin, wie unten durch Formel XIII beschrieben, wobei X wie in Formel I festgelegt ist, Ph für einen Phenylring steht und Alk einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet, hergestellt werden: Formel XIII
Diese Alkylierungsreaktion kann in der gleichen Weise, wie die in Schritt A des Reaktionsschemas IV dargestellte Alkylierungsreaktion, durchgeführt werden. Diese Alkylierung stellt ein, wie unten in Formel XIV beschriebenes, Iminphosphonat her, bei welchem R&sub1;, X und A wie in Formel I festgelegt sind und Ph und Alk sind wie vorstehend festgelegt: Formel XIV
Ein beta-Ketonphosphonat der Formel I kann dann dadurch hergestellt werden, daß das Iminphosphonat der Formel XIV in der gleichen Weise, wie die Schutzgruppenabspaltung von Schritt B in Reaktionsschema IV, einer säuren Hydrolyse unterzogen wird. Wie in den anderen Reaktionsschemata ist es, wenn Z für eine Estereinheit steht, notwendig eine Veresterungsreaktion durchzuführen. Diese Veresterungsreaktion kann in der gleichen Weise, wie die Veresterung in Schritt F des Reaktionsschemas I, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel Ia können auch unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wird unten in Reaktionschema V offenbart: Reaktionschema V Kondensationsreaktion Formel
In Reaktionschema V wird eines der beta-Ketonphosphonate der Formel I einer Kondensationsreaktion mit entweder einem Oxim- oder Hydrazin-Derivat, wie durch die Formel XV dargestellt, wobei M wie in Formel I festgelegt ist, unterzogen. Dadurch wird eines der beta-Hydrazone oder beta-Oxime der Formel Ia hergestellt.
Die geeigneten Reagenzien für die Kondensationsreaktion sind ein beta-Ketonphosphonat, bei welchem A, B, R&sub1;, R&sub2; und R für den gleichen Substituenten. wie im Endprodukt gewünscht, stehen, und ein geeignetes, substituiertes Oxim oder Hydrazin, bei welchen M für den gleichen Substituenten, wie im Endprodukt gewünscht, steht. Die Kondensationsreaktion kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden. Typischerweise werden ungefähr äquivalente Mengen der Verbindung der Formel XV und des beta-Ketonphosphonats der Formel I in einer gepufferten Lösung in Kontakt gebracht. Natriumacetat ist ein geeigneter Puffer. Die Umsetzung wird typischerweise in einem Temperaturbereich von etwa 25 bis 80ºC für eine Zeitdauer im Bereich von etwa 1 bis 24 Stunden durchgeführt. Die gewünschte Verbindung der Formel Ia kann dann aus der Umsetzung zurückgewonnen und, entweder durch Gelfiltration oder Ionenaustauschchromatographie, gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formeln I und Ia sind Antagonisten von exzitatorischen Aminosäuren. Sie wirken den Auswirkungen, die exzitatorische Aminosäuren auf den NMDA- Komplex haben, entgegen. Sie binden bevorzugt an die auf dem NMDA-Rezeptorkomplex sitzende Glutamat-Bindungsstelle. Sie sind bei der Behandlung einer Zahl von Krankheitszuständen nützlich.
Die Verbindungen zeigen krampflindernde Eigenschaften und sind bei der Behandlung von Epilepsie nützlich. Sie sind zur Behandlung von grand mal-Anfällen, petit mal-Anfällen. psychomotorischen Anfällen und autonomen Anfällen nützlich. Ein Verfahren zur Demonstration ihrer anti-epileptischen Eigenschaften beruht auf ihrer Fähigkeit audiogene Krämpfe bei DBA/2-Mäusen zu hemmen. Dieser Test kann in der folgenden Weise durchgeführt werden.
Typischerweise wird einer Gruppe von 6 bis 8 männlichen DBA/2J-Mäusen, die audiogen empfindlich sind, etwa 0,01 ug bis etwa 100 ug der Testverbindung verabreicht. Die Testverbindung wird intrazerebral in das laterale Ventrikel des Gehirns verabreicht. Einer zweiten Gruppe von Mäusen wird zur Kontrolle ein gleiches Volumen einer physiologischen Kochsalzlösung auf demseiben Wege verabreicht. Fünf Minuten später werden die Mäuse einzeln in Glasgefäßen untergebracht und einem Schallreiz von 110 Dezibel 30 Sekunden lang ausgesetzt. Jede Maus wird während sie dem Schall ausgesetzt ist auf Anzeichen von Anfallsaktivität hin beobachtet. Die Kontrollgruppe wird ein statistisch häufigeres Auftreten von Anfällen aufweisen, als die Gruppe, welche die Testverbindung erhält.
Ein anderes Verfahren zur Demonstration der anti-epileptischen Eigenschaften dieser Verbindungen beruht auf ihrer Fähigkeit, Anfälle, die durch die Verabreichung von Chinolinsäure verursacht werden, zu hemmen. Dieser Nachweis kann in der folgenden Weise durchgeführt werden.
Einer aus 10 Mäusen bestehenden Gruppe werden 0,01 bis 100 ug der Testverbindung in einem Volumen von 5 ul einer physiologischen Kochsalzlösung intrazerebroventricular verabreicht. Einer zweiten Kontrollgruppe, die aus der gleichen Anzahl Mäusen besteht, wird ein gleiches Volumen physiologische Kochsalzlösung zur Kontrolle verabreicht. Ungefähr 5 Minuten später werden beiden Gruppen 7,7 ug Chinolinsäure in einem Volumen von 5 ul physiologischer Kochsalzlösung intrazerebroventricular verabreicht. Die Tiere werden danach 15 Minuten lang auf Anzeichen von schüttelnden Anfällen hin beobachtet. Die Kontrollgruppe wird eine statistisch höliere Rate an schüttelnden Anfällen als die Testgruppe haben.
Die Verbindungen der Formeln I und Ia sind zur Vorbeugung und zur Minimierung von Schäden nützlich, unter denen das im zentralen Nervensystem enthaltene Nervengewebe leidet, nachdem es entweder ischemisch, hypoxisch oder hypoglykämischen Bedingungen ausgesetzt war. Repräsentative Beispiele für derartige ischemische, hypoxische oder hypoglykämische Bedingungen schließen Schlaganfälle oder zerebrovaskuläre Unfälle, Kohlenstoffmonoxidvergiftungen, Hyperinsulinämie, Herzstocken, Ertrinken, Ersticken und neonatale, anoxische Traumata ein. Die Verbindungen sollten dem Patienten innerhalb voll 24 Stunden nach dem Einsetzen der hypoxischen, ischemischen oder hypoglykämischen Bedingung verabreicht werden damit die Verbindungen den Schaden am ZNS, den der Patient erfahren wird, wirksam mlnimieren.
Die Verbindungen sind auch bei der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, vle Huntington-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, seniler Dementia, Glutarsäure-Azidose vom Typ I, Multi-Infärkt-Dementia und neuronalem Schaden in Verbindung mit unkontrollierten Anfällen nützlich. Die Verabreichung dieser Verbindungen all einen Patienten, der einen derartigen Zustand durchmacht, wird dazu dienen entweder den Patienten vor der Erfahrung weiterer Neurodegeneration zu schützen, oder sie wird die Geschwindigkeit, mit welcher die Neurodegeneration eintritt, herabsetzen.
Wie für einen Fachmann ersichtlich, werden die Verbindungen einen Schaden am zentralen Nervensystem, der bereits als Ergebnis entweder einer Krankheit oder eines Mangels an Sauerstoff oder Zucker eingetreten ist, nicht beheben. Die Bezeichnung "Behandlung" wie sie in dieser Anmeldung verwendet wird, steht für die Fähigkeit der Verbindungen, weiterem Schaden vorzubeugen oder die Geschwindigkeit, mit welcher jeder weitere Schaden eintritt, zu verzögern.
Die Verbindungen zeigen eine anxiolytische Wirkung und sind demzufolge in der Behandlung von Angstzuständen nützlich. Diese anxiolytischen Eigenschaften können anhand ihrer Fähigkeit die Kummerlaute von Rattenjungen zu verhindern, aufgezeigt werden. Dieser Test beruht auf dem Phänomen, daß ein Rattenjunges, wenn es von seinem Wurf entfernt wird, einen Ultraschallaut von sich gibt. Es wurde gefunden, daß anxiolytische Mittel diese Laute verhindern. Die Testverfahren wurden von C. R. Gardner, Kummerlaute bei Rattenjungen: Ein einfaches Screeningverfahren für anxiolytische Medikamente, beschrieben. J. Pharmacol. Methods, 14 (1985), 181 - 187, und Insel et al., Ultraschall-Isolationsrufe von Rattenjungen: Mögliche Vermittlung durch den Benzodiapin-Rezeptorkomplex, Pharmacol. Biochem. Behav. 24 (1986), 1263 - 1267. Die Verbindungen weisen außerdem eine analgetische Wirkung auf und sind zur Schmerzbekämpfung nützlich.
Die Verbindungen dei Formeln I und Ia sind Muskelentspannungsmittel und sind demzufolge zur Entspannung von Muskelkrämpfen nützlich. Ein Verfahren zur Demonstration ihres Nutzens als Muskelentspannungsmittel erfolgt mittels dem Straub-Schwanztest. Dieses Screeningverfahren beruht auf der Beobachtung, daß die Verabreichung von Morphium an Mäuse eine anhaltende Kontraktion ihres Sacrococcygeus-Muskels bewirkt, dieser veranlaßt ihren Schwanz bis zu einem Winkel von ungefähr 90º aufgerichtet zu werden. Ein Muskelrelaxans verhindert die Kontraktion dieses Muskels und hemmt das Schwanzanheben Diese Tests wurden von K. O. Ellis et al., Neuropharmacology, 13 (1974), 211 - 214, beschrieben.
Um jede dieser therapeutischen Eigenschaften aufzuzeigen, müssen die Verbindungen in einer ausreichenden Menge verabreicht werden, um die Wirkung zu hemmen, welche die exzitatorischen Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex haben. Der Dosierungsbereich, in welchem diese Verbindungen die antagonistische Wirkung besitzen, kann in Abhängigkeit von der besonderen zu behandelnden Krankheit, der Schwere der Krankheit des Patienten, dem Patienten, der besonderen Verbindung, welche verabreicht wird, dem Verabreichungsweg und dem Vorhandensein anderer zugrundeliegender Krankheitszustände des Patienten, usw. stark schwanken. Typischerweise zeigen die Verbindungen ihre therapeutische Wirkung in einem Dosierungsbereich von etwa 1 mg je kg und Tag bis etwa 500 mg je kg und Tag für eine(n) der oben aufgeführten Krankheiten oder Zustände. Wiederholte tägliche Verabreichung kann wünschenswert sein und wird nach den vorstehend ausgeführten Bedingungen abgewandelt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf einer Vielzahl von Wegen verabreicht werden. Sie sind wirksam, wenn sie oral verabreicht werden. Die Verbindungen können auch parenteral (z.B. subktitan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder intrathekal) verabreicht werden.
Arzneimittel können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren angefertigt werden. Typischerweise wird eine antagonistische Menge der Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger vermischt.
Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in festen oder flüssigen Präparaten formuliert werden, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Pulver, Suspensionen oder Emulsionen. Feste Einheitsdosierungsformen können Kapseln vom gewöhnlichen Gelatine-Typ sein, welche zum Beispiel oberflächenaktive Stoffe, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, enthalten, oder sie können Depotpräparate sein. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel I mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Arabin, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden.
Flüssige Präparate werden, wie auf dem Fachgebiet bekannt, durch Lösen des Wirkstoffs in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen, pharmazeutisch verträglichen Lösemittel, welches auch Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsstoffe enthalten kann, hergestellt.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen, pharmazeutischen Träger gelöst werden und entweder als Lösung oder als Suspension verabreicht werden. Veranschaulichend für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle, tierischer, pflanzlicher oder synthetischer Herkunft. Der pharmazeutische Träger kann auch, wie auf dem Fachgebiet bekannt, Konservierungsstoffe, Puffer, usw. enthalten. Wenn die Verbindungen intrathekal verabreicht werden, können sie auch, wie auf dem Fachgebiet bekannt, in zerebrospinaler Flüssigkeit gelöst werden.
Wie in dieser Anmeldung verwendet:
a) steht die Bezeichnung "Patient" für einen Warmblüter, wie zum Beispiel Meerschweinchen, Mäuse, Ratten, Katzen, Kaninchen, Hunde, Affen, Schimpansen und Menschen:
b) steht die Bezeichnung "behandeln" für die Fähigkeit der Verbindungen entweder von Schmerzen zu befreien, Schmerzen zu zu lindern oder die Weiterentwicklung der Krankheit des Patienten zu verlangsamen:
c) steht die Bezeichnung "Neurodegeneration" für ein fortschreitendes Absterben und Verschwinden einer Population von Nervenzellen, welches für einen besonderen Krankheitszustand in einer kennzeichnenden Weise in Erscheinung tritt und zu Gehirnschäden führt.
Die Verbindungen können auch, wie auf dem Fachgebiet bekannt, mit einem inerten Träger vermischt und bei Laborprüfungen verwendet werden, um die Konzentration der Verbindungen im Serum, Urin, usw. des Patienten zu bestimmen.
Neurodegenerative Krankheiten sind typischerweise mit einem Verlust an NMDA- Rezeptoren verknüft. Demzufolge können die Verbindungen der Formeln I und Ia in diagnostischen Verfahren verwendet werden, um den Ärzten bei der Diagnose von neurodegenerativen Krankheiten zu helfen. Die Verbindungen können nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren mit Isotopen markiert und als Abbildungsmittel verwendet werden. Sie können dann dem Patienten verabreicht werden, um zu bestimmen, ob der Patient eine verminderte Zahl all NMDA-Rezeptoren besitzt und mit welcher Geschwindigkeit dieser Verlust eintritt.
Die folgenden Beispiele werden vorgestellt um die Erfindung weiter zu veranschaulichen. Sie sollten nicht als irgendeine Begrenzung der Erfindung aufgefaßt werden.

Beispiel I

Der Zweck dieses Beispiels ist die Herstellung der geschützten Aminosäuren der Formel III unter Verwendung der in Schritt A des Reaktionschemas I offenbarten Verfahren und dem Verfahren von V. J. Lee & K. L. Rinehart, J. Am. Chem. Soc. 100 (1978), 4237, zu demonstrieren.

A) N-Benzyloxycarbonyl-D-asparaginsäure

D-Asparaginsäure (25,0 g; 0,188 mol) und Benzylchloroformiat (34,3 ml; 0,282 mol) wurden zu Natriumhydroxid (22,9 g; 0,564 mol) in Wasser (600 ml) gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 3 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 6-molarer HCl auf ein pH von 1 angesäuert und mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und bis zu einem klaren Öl eingedampft. Masse 50,2 g. ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;); δ 3,05 (2, bm); 4,65 (1, bm); 5,25 (2 s); 6,2 (1, bs); 7,4 (5, s); 10 (1,bs).

B) N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-D,L-asparaginsäure

Unter Verwendung eines ähnlichenVerfahrens wie vorstehend, ergaben 3-Methyl-D,L- asparaginsäure (10,0 g; 67 mmol), Benzylchloroformiat (12 ml: 100 mmol) in 50%iger NaOH (16,7 g; 208 mmol) in Wasser (125 ml) 19,0 g N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-D,L-asparaginsäure als niedrig schmelzenden Feststoff ¹H-NMR (90 MHZ, CDCl&sub3;/d&sub6;-DMSO): δ 1,1 (3, d); 2,9 (1, dt); 4,4 (1, m); 4,95 (2, s); 5,9 (1, bd); 7,2 (5, 6); 7,9 (1, bs).

C) N-Benzoylcarbonyl-D-2-aminoadipinsäure

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben D-2-Aminoadipinsäure (4,0 g; 24,8 mmol), Benzylchloroformiat (4,5 ml; 37,2 mmol) und 50%ige Natriumhydroxidlösung (6,0 g; 74.4 mmol) in Wasser 7,5 g N-Benzoylcarbonyl-D-2-aminoadipinsäure als niedrig schmelzenden Feststoff ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;); δ 1,65(2, m); 1,78 (2, m); 2,41 (2, t); 3,8 (1, t); 5,1 (2, s); 7,4 (5, m).

Beispiel II

Der Zweck dieses Beispiels ist die Herstellung der Oxazolon-Derivate der Formel IV nach dem in Schritt B des Reaktionschemas I offenbarten Verfahren und dem Verfahren von M. Itoh, Pharm. Bull. 17 (1969), 1679, zu demonstrieren.

A) R-S-Oxo-4-aceto-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester

N-Benzyloxycarbonyl-D-asparaginsäure (52 g; 195 mmol) wurde zu Paraformaldehyd (16 g) und para-Toluolsulfonsäure (1 g) in Benzol (1 l) gegeben. Das gelöste Gemisch wurde bis zum Sieden erhitzt und 4,5 Stunden lang unter azeotroper Wasserentfernung (Dean & Starke-Falle) refluxiert. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und in 1-molare HCl (500 ml) geschüttet. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert und die Extrakte vereinigt und mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 500 ml) gewaschen. Die Natriumhydrogencarbonat-Extrakte wurden vereinigt mit 6-molarer HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden vereinigt, getrocktiet (MgSO&sub4;) und bis zu einem niedrig schmelzenden, weißen Feststoff eingedampft, Masse 25,9 g. ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): δ 3,05 (2, m); 4,25 (1, t); 5,05 (2, s); 5.25 (2, dd); 7,2 (5, s); 7,5 (1, bs).

B) S-5-Oxo-4-aceto-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure (10 g; 37 mmol), Paraformaldehyd (3 g) und para-Toluolsulfonsäure (0,25 g) in Benzol (250 ml) 10,1 g eines niedrig schmelzenden Feststoffs. ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): δ 3,05 (2, m); 4,25 (1, t); 5,05 (2, s); 5,25 (2, dd); 7,2 (5, s): 7,5 (1, bs).

C) R,S-5-Oxo-4-(α-methylessigsäure)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-D,L-asparaginsäure (18,8 g; 67 mmol), Paraformaldehyd (6 g) und para- Toluolsulfonsäure (0,5 g) in Benzol (500 ml) 13,5 g eines niedrig schmelzenden Feststoffs. ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,5 (3, d); 3,25 (1, m); 4,2 (1, d); 5,2 (2, s); 5,35 (2, dd); 7,2 (5, 6); 9,2 (1, bs).

D) R-5-Oxo-4-butyro-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben N-Benzyloxycarbonyl-D-2-aminoadipinsäure (7,5 g; 24,8 mmol), Paraformaldehyd (5 g) und para-Toluolsulfonsäure (0,5 g) in Benzol 5,83 g eines klaren Öls. ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,7 (2, m); 1,95 (2, m); 2,35 (2, m); 4,3 (1, m); 5,2 (2, s); 5,35 (2, dd); 7,4 (5, s).

Beispiel III

Der Zweck dieses Beispiels ist die Herstellung der Säurechloride der Formel V nach den in Schritt C des Reaktionschemas I gezeigten Verfahren und dem Verfahren von B. H. Lee & M. J. Miller, Tetrahedron Lett. 25 (1984), 927, zu demonstrieren.

A) R-5-Oxo-4-(acetylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester

Thionylchlorid (20 ml) wurde zu R-5-Oxo-4-aceto-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (9.8 g; 35,1 mmol) gegeben und 10 Minuten lang refluxiert. Die Lösung wurde dann abgekühlt und im trockenen Stickstoffstrom bis auf einen Rückstand weggeblasen. Der Rückstand wurde dann im Vakuum, eingeengt um ein fahlgelbes Öl zu erhalten (10,4 g). ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): δ 3,5 (2, d); 4,2 (1, t); 5,1 (2, s); 5,25 (1, dd); 7,2 (5, s).

B) S-5-Oxo-4-(acetylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben Thionylchlorid (18 ml) und S-5-Oxo-4-aceto-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (10,1 g; 36 mmol) 10,8 g eines gelben Öls.

C) R,S-5-Oxo-4-(α-methylacetylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben Thionylchlorid (15 ml) und R,S-5-Oxo-4-(α-methylessigsäure)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester 7,4 g eines stroh-farbenen Öls.

D) R-5-Oxo-4-(butyrylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben Thionylchlorid (8 ml) und R-5-Oxo-4-(butyro)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (5,8 g; 18,9 mmol) 6,1 g eines farblosen Öls.

Beispiel IV

Der Zweck dieses Beispiels ist die Herstellung der geschützeten beta-Ketonphosphonate der Formel VII unter Verwendung der in Schritt D des Reaktionschemas I gezeigten Kupplungsverfahren und dem Verfahren von J. M. Vaslet, N. Collignon & P. Savignac, Can. J. Chem. 57 (1979), 3216, zu demonstrieren.

A) R-4-[3-(Diethoxyphosphinyl)-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarbonsäure- 3-(phenylmethyl)ester

Diethylmethylphosphonat (25,1 g; 165 mmol) wurde unter N&sub2; in THF (250 ml) aufgelöst und auf -65ºC abgekült. 2,7-molares n-BuLi (61 ml; 165 mmol) in Hexan wurden tropfenweise während 15 Minuten zu der Lösung gegeben, und es wurde für weitere 10 Minuten, während die Temperatur bei -65ºC gehalten wurde, gerührt. Kupfer(I)-iodid (34,7 g: 182 mmol) wurde zugegeben und das sich ergebende Gemisch auf -30ºC erwärmt und dann für 1 zusätzliche Stunde gerührt. R-5-Oxo-4-(acetylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (54,2 g; 182 mmol) in Ether (250 ml) wurde dann tropfenweise so zugegeben, daß die Temperatur auf -30ºC gehalten wurde, und das sich ergebende Gemisch wurde für weitere 18 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde dann in Wasser geschüttet (750 ml) und dann das wäßrige Gemisch mit Dichlormethan (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann vereinigt, durch eine Celite-Schicht abfiltriert, getrocknet (MgSO&sub4;) und bis zu einem fahl-gelben Öl eingedampft. Blitzchromatographie an Kieselgel mit 100%igem Ethylacetat ergab ein farbloses Öl, Masse 31,9 g. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,24 (6, t); 2,95 (2, d); 3,32 (2, m); 3,98 (4, m); 4,15 (1, m); 5,1 (2, s); 5,35 (2, dd); 7,28 ( 5, 5). MS(CI): m/z 414 (MH&spplus;).

B) S-4-[3-(Diethoxyphosphinyl)-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarbonsäure- 3-(phenylmethyl)ester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben S-5-Oxo-4- (acetylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (10,8 g; 36,3 mmol), Methyldiethylphosphonat (5,0 g; 33 mmol), 2,7-molares n-BuLi (12,2 ml; 33 mmol) und Kupfer(I)- iodid (6,91 g; 36,3 mmol) in THF (50 ml) und Ether (50 ml) 5,0 g eines farblosen Öls. ¹H- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,25 (6, t); 2,95 (2, d); 3,32 (2, m); 3,98 (4, m); 4,15 (1, m); 5,1 (2, s); 5,35 (2, dd); 7,28 (5, s). MS(CI): m/z 414 (MH&spplus;).

C) 4-[3-(Diethoxyphosphinyl)-1-methyl-2-oxopropyl]-5-oxo-3-(diethylphosphonat)- 3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben 5-Oxo-4-(α- methylacetylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (7,4 g; 23,7 mmol), Diethylmethylphosphonat (3,28 g; 21,5 mmol), 2,7-molares n-BuLi (8,0 ml: 21,5 mmol) und Kupfer(I)-iodid (4,5 g; 23,7 mmol) in THE (40 ml) und Ether (40 ml) 3,17 g eines farblosen Öls. ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,2 (6, t); 1,4 (3, d); 2,95 (2, d); 4,1 (4, m); 5,1 (2, s); 5,25 (2, dd); 7,25 (5, s). MS(CCZ): m/z 428 (MH&spplus;).

D) 4-[3-(Diethoxyphosphinyl)-1,3-dimethyl-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarbonsäure- 3-(phenylmethyl)ester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben 5-Oxo-4-(α- methylacetylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (6,9 g; 22 mmol), Diethylethylphosphonat (3,32 g; 20 mmol) und Kupfer(I)-iodid (4. 19 g; 22 mmol) in THF (50 ml) und Ether (50 ml) 2,1 g eines farblosen Öls. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,1 (6, m): 1,12 (3, m); 1,96 (3, m); 3,4 (1, m); 3,6 (1, m); 4,25 (1, m); 5,2 (2, s); 5,35 (2, dd); 7,4 (5, s). MS(CI): m/z 442 (MH&spplus;).

E) R-4-[3-(Diethoxyphosphinyl)-3-methyl-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarbonsäure- 3-(phenylmethyl)ester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend. ergaben R-5-Oxo-4- (acetylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (4,79 g; 16,1 mmol), Ethyldiethylphosphonat (2,43 g; 14,6 mmol), 2,7-molares n-BuLi (5,40 ml; 14,6 mmol) und Kupfer(I)-iodid (3,1 g; 16,1 mmol) in THF (30 ml) und Ether (40 ml) 2,1 g eines klaren Öls. ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,2 (6, m); 1,25 (3, s); 3,1 (1, m); 38 (1, m): 4,05 (4, m); 5,1 (2, s); 5,25 (2, dd); 7,2 (5, s). MS(CI): m/z 428 (MH&spplus;).

F) R-4-[3-(Diethoxyphosphinyl)-2-oxopentyl]-5-oxo-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben R-5-Oxo-4- (butyrylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (6,1 g; 18,7 mmol) Methyldiethylphosphonat (2,6 g; 17 mmol), 2,7-molares n-BuLi (6,3 ml; 17 mmol) und Kupfer(I)- iodid (3,6 g; 18,7 mmol) in THF (50 ml) und Ether (50 ml) ein klares Öl, Masse 2,51 g. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,32 (6, t); 1,59 (2, m); 1,80 (1, m); 1,99 (1, m); 2,61 (2, m); 3,04(2, d); 4,13 (4, m); 4,35 (1, m); 5,2 (2, s); 5,35 (2, dd); 7,4 (5, s).

Beispiel V

Der Zweck dieses Beispiels ist die Herstellung des beta-Ketonphosphonats der Formel I über das in Schrift E des Reaktionschemas I gezeigte Verfahren zu demonstrieren.

A) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin

R-4-[3-(Diethyoxyphosphinyl)-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (20,0 g; 48 mmol) wurden in CH&sub2;Cl&sub2; (750 ml) und Acetonitril (750 ml) aufgelöst und unter einer trockenen N&sub2;-Atmosphäre auf 0ºC gekühlt. Trimethylsilyliodid (27,6 ml; 192 mmol) wurde tropfenweise während 10 Minuten zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und 4,5 Stunden lang gerührt. Dann wurde Wasser (20 ml) zugegeben und die Umsetzung bis auf einen Rückstand im Stickstoffstrom trockengeblasen. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) und Wasser (200 ml) aufgenommen. Die wäßrige Phase wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (10 x 20 ml) gewaschen, dann mit Diethylether (3 x 300 ml) gewaschen und dann geftiergetrocknet, um ein gelbes Pulver zu erhalten. Das Pulver wurde in einem kleinstmöglichen Volumen Wasser aufgenommen und an einer BIORAD AG50W-X8 H+ Harzform mit Wasser eluiert. Die Fraktionen, welche eine positive Ninhydrinprobe zeigten, wurden gefriergetrocknet, um 6,2 g eines fast weißen Feststoffs zu ergeben. Der Feststoff wurde erneut in einer kleinstmöglichen Menge Wasser aufgenommen und an einer BIORAD AG50W-X4 H+ Harzform mit Wasser eluiert, wobei sich 4,8 g eines weißen Feststoffs ergaben, Schmelzpunkt 154ºC (tmter Zersetzung). ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O): δ 3,05 (2, dd); 3,35(2, m); 4,2 (1, m); ³¹P-NMR (121 MHz, D&sub2;O): δ 12,4 (s). MS(FAB): m/z 212 (MH&spplus;). Elementaranalyse: berechnet für C&sub5;H&sub1;&sub0;NO&sub6;P ½ H&sub2;O: C. 27,28; H, 5,04; N, 6,45. Gefunden: C. 27,27; H, 4,82; N, 6,35. Der Gewichtsverlust in der Thermogravimetrie entspricht 4,8 Gew.-% Wasser.

B) S-4-Oxo-5-phosphononorvalin

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben S-4-[3-(Diethoxyphosphinyl)-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (5,0 g; 12 mmol) und Trimethylsilyliodid (6,9 ml; 48 mmol) in Dichlormethan (250 ml) und Acetonitril (300 ml) 0,28 g eines weißen Feststoffs, Schmelzpunkt 155ºC (unter Zersetzung). ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O): δ 3,05 (2, dd); 3,35 (2, m); 4,2 (1, m); ³¹P-NMR (121 MHz, D&sub2;O): δ 12,4. MS(FAB): m/z 212 (MH&spplus;). Elementaranalyse: berechnet für C&sub5;H&sub1;&sub0;NO&sub6;P ½ H&sub2;O: C, 27,28; H, 5,04; N, 6,45. Gefunden: C, 27,07; H, 4,98; N, 6,37. Der Gewichtsverlust in der Thermogravimetrie entspricht 3,9 Gew.-% Wasser.

C) 3,4-Dimethyl-4-oxo-5-phosphononorvalin

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben 4-[3-(Diethoxyphosphinyl)-1,3-dimethyl-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (2,0 g; 4,5 mmol) und Trimethylsilyliodid (2,6 ml; 18,1 mmol) in Dichlormethan (100 ml) und Acetonitril (100 ml) 21,4 mg eines weißen Feststoffs, Schmelzpunkt 72ºC (unter Zersetzung). ¹H-NMR: δ 1,25 (6, m); 2,49 (1, m); 4,22 (1, m); ³¹P-NMR (121 MHz, D&sub2;O): 16,1 (s). MS(FAB): m/z 240 (MH&spplus;). Elementaranalyse: berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub4;NO&sub6;P ½ H&sub2;O: C, 35,15; H, 5,90; N, 5,86. Gefunden: C, 34,13; H, 5,16; N, 5,22. Der Gewichtsverlust in der Thermogravimetrie entspricht 7,3 Gew.-% Wasser.

D) 3-Methyl-4-oxo-5-phosphononorvalin

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben 4-[3-(Diethoxyphosphinyl)-1-methyl-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl) ester (3,17 g; 7,4 mmol) und Trimethylsilyliodid (4,3 ml; 30,2 mmol) in Dichlormethan (200 ml) und Acetonitril (200 ml) 310 mg eines weißen Feststoffs, Schmelzpunkt 145ºC (unter Zersetzung). ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O): δ 1,35 (3, d); 3,2 (2, dd); 3,61 (6, m); 4,35 (1, m); ³¹P-NMR (121 MHz, D&sub2;O): δ 11,90. MS(FAB): m/z 226 (MH&spplus;). Elementaranalyse: berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub2;NO&sub6;P ½ H&sub2;O: C, 30,78; H, 5,60; N, 5,98. Gefunden: C, 30,90; H, 5,48; N, 5,93. Der Gewichtsverlust bei der Thermogravimetrie entspricht 4,3 Gew.-% Wasser.

E) R-5-Methyl-4-oxo-5-phosphononorvalin

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben R-4-[3-(Diethoxyphosphinyl)-3-methyl-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (2,1 g: 4.9 mmol) und Trimethylsilyliodid (2,9 ml; 20,4 mmol) in Dichlormethan (150 ml) und Acetonitril (150 ml) 70 mg eines weißen Feststoffs, Schmelzpunkt 140ºC (unter Zersetzung). ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O): δ 1,35 (3, m); 3,31(2, m); 3,54 (1, m); 4,28 (1, m): ³¹P-NMR (121 MHz, D&sub2;O): δ 16,3 (s). MS(FAB): m/z 226 (MH&spplus;). Elementaranalyse: berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub2;NO&sub6;P ½ H&sub2;O: C, 30,78; H, 5,60; N, 5,98. Gefünden: C, 30,45; H, 5,24; N, 5,86. Der Gewichtsverlust bei der Thermogravimetrie entspricht 5,2 Gew.-% Wasser.

F) R-2-Amino-6-oxo-7-phosphonoheptansäure

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend, ergaben R-4-[5-(Diethoxyphosphinyl)-4-oxopentyl]-5-oxo-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)ester (2,5 g; 5,7 mmol) und Trimethylsilyliodid (3,2 ml; 22,8 mmol) in Dichlormethan (150 ml) und Acetonitril (150 ml) 400 mg eines weißen Feststoffs, Schmelzpukt 82ºC (unter Zersetzung). ¹H-NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO): δ 1,65 (2, m): 1,90 (2, m); 2,8 (2, m); 3,1 (2, d): 4,4 (1, m): ³¹P-NMR (121 MHz, D&sub2;O): δ 9,3 (s). MS(FAB): m/z 240 (MH&spplus;). Elementaranalyse: berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub4;NO&sub6;P: C, 35,15; H, 5,90; N, 5,86. Gefunden: C, 35,38; H, 5,60; N, 5,80.

Beispiel VI

Der Zweck dieses Beispiels ist die Herstellung des beta-Ketonphosphonats der Formel I, bei welchem B ein Piperazin-Derivat ist, unter Verwendung des im Reaktionschema III gezeigten Verfahrens, zu demonstrieren.

4-(2-Oxo-phosphonopropyl)-2-piperazincarbonsäure

Piperazin-2-carbonsäure-hydrochlorid (1,2 g; 7,2 mmol) wurde in Wasser (25 ml) und 80%iger Natriumhydroxidlösung (1,4 g) gelöst, und Dimethyl-1-bromo-2-methoxypropenylphosphonat (2,4 g; 9,3 mmol) wurde zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 18 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann mit 1-molarer HCl auf ein pH von 3,0 angesäuert. Die Umsetzung wurde im Stickstoffstrom bis auf einen Rückstand trockengeblasen und dann in einer kleinstmöglichen Menge Wasser aufgenommen und an einer BIORAD Ag1-X8 Acetatform in Harz mit Wasser eluiert. Die Fraktionen, welche eine positive Ninhydrinprobe zeigten, wurden gefriergetrocknet und 6 Stunden lang mit refluxierender 6-molarer HCl (50 ml) hydrolysiert. Die Umsetzung wurde bis auf einen Rückstand trockengeblasen und an einem Amberlite CG-50 Ionenaustauschharz mit Wasser eluiert. Gefriertrocknen ergab 78 mg eines weißen Feststoffs. ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O): δ 3,02 (2, d); 3,3 - 3,6 (3, m); 3,6 - 3,8 (2, m); 3,7 (1, m); 3,71 (2, m); ³¹P-NMR (121 MHz, D&sub2;O): δ 12,25.

Beispiel VII

Der Zweck dieses Beispiels ist die Herstellung von allen beta-substituierten beta- Ketonphosphonaten der Formel I, unter Verwendung des von U. Schollkopf, V. Groth, K.-O. Westphalen und C. Deng, Synthesis, (1981), 969, offenbarten Verfahrens, zu demonstrieren.

Synthese von 2-Methyl-4-oxo-5-phosphononorvalin

D,L-Alanin-ethylester-hydrochlorid (10,0 g; 65,1 mmol) wurde zu Benzaldehyd (6,6 ml; 65,1 mmol), Magnesiumsulfat (6 g) und Triethylamin (20 ml) in Dichlormethan (50 ml) gegeben und bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat in Ether (250 ml) und Wasser (250 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, um ein klares Öl zu erhalten, Masse 11,3 g. ¹H- NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,2 (3, t); 1,4 (3, d); 4,0 (1, m): 4,1 (2, q); 7,4 (5, m); 8,2 (1, s).
Das Öl (2,62 g: 12,8 mmol) wurde zu THF (200 ml) gegeben und ½ Stunde lang auf -78ºC abgekühlt. Lithlum-hexamethylsilylamin (1,0-molar in Hexan; 12,8 mmol) wurde zugegeben und ½ Stunde lang gerührt. Dimethyl-3-bromo-2-methoxypropenylphosphonat (3,3 g; 12,8 mmol) in THF (75 ml) wurde während ½ Stunde tropfenweise zugegeben und die sich ergebende Lösung gerührt und während 18 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Umsetzung wurde dann in Wasser (500 ml) geschüftet und mit Ethylacetat (2 x 500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden veremigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und bis auf einen Rückstand verdampft. Dieser wurde an Kieselgel mit Ethylacetat blitzchromatographiert, um 1,8 g eines klaren Öls zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,23 (3, 6); 1,49 (3, s); 3,3 - 3,8 (11, m); 4,19 (1, q); 4,49 (1, d); 7,5 (m, 5); 8,32 (1,s).
6-molare HCl (400 ml) wurde zu dem Öl (1,8 g; 4,6 mmol) gegeben und das Gemisch bis zum Sieden erhitzt und unter einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden lang refluxiert. Die Lösung wurde dann bis auf einen Rückstand verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) aufgenommen und Isopropylalkohol (3 ml) und Propylenoxid (1 ml) zugegeben. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, Masse 0,75 g, Schmelzpunkt 130ºC (unter Zersetzung). ¹H-NMR (300 MHz, DO): δ 1,55 (3, s); 3,05 (1, ddd); 3,45 (1, dd). MS(FAB): m/z 226 (MH&spplus;).

Beispiel VIII

Der Zweck dieses Beispiels ist eine teilweise Hydrolyse, bei welcher die Phosphonatester-Einheit im Endprodukt erhalten bleibt, zu demonstrieren.

5-(Hydroxymethoxyphosphinyl)-4-oxonorvalin

N-(Diphenylmethylen)glycin-ethylester (3,1 g; 11,6 mmol) wurden in THF (50 ml) gelöst und unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -78ºC gekühlt. 1-molares Lithiumtrimethylsilylamin in Hexan (12 ml; 12 mmol) wurde zugegeben und die sich ergebende orange-farbene Lösung bei -78ºC ½ Stunde lang gerührt. Dimethyl-3-bromo-2-methoxypropenylphosphat (3 g; 12 mmol) wurde zugegeben, die Lösung wurde gerührt und man ließ sie während 18 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Umsetzung wurde dann in Wasser (200 ml) geschüttet und mit Ethylacetat (2 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und bis auf einen Rückstand verdampft. Blitzchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (75:25) ergaben 3,2 g eines hellgelben Öls. 1-molare HCl (50 ml) wurde zu dem Öl (2,63 g; 5,9 mmol) hinzugefügt und für 1,5 Stunden refluxiert. Die sich ergebende Lösung wurde bis auf einen Rückstand verdampft und an einem BIORAD 50W:X8H+ Harz mit Wasser eluiert, um 0,65 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmelzpunkt 111ºC (unter Zersetzung). ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O): δ 3,15 (1, d); 3,45 (1, m); 3.61 (3, d); 4,31 (1, m). MS(FAB): m/z 226 (MH&spplus;). Elementaranalyse: berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub2;NO&sub6;P ½ H&sub2;O: C, 30,78; H, 5,60; N, 5,98. Gefunden: C, 31,11; H, 5,57; N, 6,07.

Beispiel IX

Dieses Beispiels demonstriert die Herstellung der Oxime der Formel Ia.

A) 4-(Hydroxyimino)-5-phosphononorvalin

0,25 g R-4-Oxo-5-phosphononorvalin (1,1 mmol) wurde über Nacht bei 40ºC mit 1,0 g Natriumacetat (12,2 mmol) und 0,50 g Hydroxylamin HCl (7,2 mmol) in 5 ml Wasser gerührt. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials in der HPLC zeigte die Vollständigkeit der Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Sephadex G-10 Säule mit D.I.- Wasser eluiert. Die Fraktionen, welche eine positive Ninhydrinprobe zeigten, wurden vereinigt und gefriergetrocknet, um 153 mg (59%) 4-(Hydroxyimino)-5-phosphononorvalin als weißen, hygroskopischen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 128ºC (unter Zersetzung). Elementaranalyse: wasserfrei berechnet: C, 26,56; H, 4,90; N, 12,39. Gefunden: C, 21,13; H, 4,45; N, 9,85. TGA: 9,7% Verlust. MS(FAB): m/z 227,1 (MH&spplus;). ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O): δ 4,25(m); 4,15 (insgesamt 1H, m); 3,0 (2, m); 3,1 (2, m); ³¹P-NMR (¹H-entkoppelt): δ 14,8; 15,75; ¹³C-NMR: δ 32 - 34 (d); 38; 55; 157 (d); 177.

B) 4-(Methoxyimino)-5-phosphononorvalin

0,21 g R-4-Oxo-5-phosphononorvalin und 0,5 g O-Methylhydroxylamin HCl wurden wie in Beispiel IX(A) umgesetzt und 4-(Methoxyimino)-5-phosphononorvalin wurde als weißer, hygroskopischer Feststoff erhalten (52%), Schmelzpunkt 170ºC (unter Zersetzung). Elementaranalyse: berechnet: C, 30,01; H, 5,46; N, 11,67. Gefunden: C, 21,22; H, 4,48; N, 8,10. TG-Analyse: 6,1% Verlust. MS(FAB): m/z 241,1 (MW). ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O): δ 4,1 (1, m); 3,85 syn/anti (3, d); 3,0 (2, m); 2,9 (2, m); ³¹P-NMR (¹H-entkoppelt): δ 15 und 16,4 (syn/anti).

C) 4-[(Phenylmethoxy)imino]-5-phosphononorvalin

0,2 g R-4-Oxo-5-phosphononorvalin und 0,5 g O-Benzylhydroxylamin HCl wurden wie in Beispiel IX(A) umgesetzt und 4-[(Phenylmethoxy)imino]-5-phosphononorvalin wurde als weißes, hygroskopisches Pulver (100 mg; 33%) erhalten, Schmelzpuikt 153ºC (unter Zersetzung). Elementaranalyse: berechnet: C, 45,85; H, 5,42; N, 8,86. Gefunden: C, 40,08; H, 4,81; N, 7,67. TG-Analyse: 9,8% Verlust. MS(FAB): m/z 317,1 (MH&spplus;). ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O): δ 7,45 (5, m): 5,15 (2, d); 4,1 (1, m); 3,0 (2, m); 2,9 (2, m).

D) 4-[(2'-Phenylethoxy)imino]-5-phosphononorvalin

4-[(2'-Phenylethoxy)imino]-S-phosphononorvalin kann unter Verwendung des in den Beispielen IX(A-C) beschriebenen Verfahrens, aber durch Substitution mit R-4-Oxo-5-phosphononorvalin und O-(2-Phenylethyl)hydroxylamin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien, hergestellt werden.

Beispiel X

Dieses Beispiels demonstriert die Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, bei welcher M ein Hydrazon ist.
4-(Benzylhydrazino)-5-phosphononorvalin kann unter Verwendung des Verfahrens der Beispiele IX(A-C), aber durch Substitution mit R-4-Oxo-5-phosphononorvalin und Benzalhydrazin-dihydrochlorid als Ausgangsmaterialien, hergestellt werden.

Beispiel XI

Dieses Beispiels demonstriert die Herstellung der Ester der Formel Ia.

A) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin-methylester

Frisch destilliertes Acetylchlorid (25 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC unter N&sub2; während 15 Minuten zu trockenem Methanol (500 ml) gegeben. R-4-Oxo-5-phosphononorvalin (1,25 g) wurde hinzugefügt und das sich ergebende Reaktionsgemisch bis zum Sieden erhitzt und 16 Stunden lang refluxiert. Die sich ergebende Lösung wurde zu einem Öl kondensiert, welches mit trockenem Methanol aufgenommen wurde (500 ml), und ein langsamer HCl- Strom wurde durch die Lösung geleitet, während die Lösung weitere 16 Stunden lang refluxiert wurde. Die sich ergebende Lösung wurde abgekühlt, mit einem Stickstoffstrom bis auf einen Rückstand trockengeblasen und dann wurde der Rückstand an einem BIORAD AG1X8 200-400 Maschen Harz (Acetatform) mit Wasser eluiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthielten, wurden gefriergetrocknet, um 590 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, Schmelzpunkt 88ºC (unter Zersetzung). Elementaranalyse: berechnet: C, 32,01; H, 5,37; N,6,22. Gefunden: C, 30,17; H, 5,90; N, 5,87. TGA: 5,7 Mol-% Verlust. MS(FAB): m/z 226 (MH&spplus;). ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O): δ 4,42 (1, e); 3,82 (3, s); 3,51 (2, m); 3,14 (2. dd); ³¹P-NMR (¹H-entkoppelt, D&sub2;O): δ 11.4 ppm.

B) R-4-Oxo-S-phosphononorvalin-ethylester

R-4-Oxo-5-phosphononorvalin (0,5 g) wurde zu wasserfreiem Ethanol (250 ml) gegeben und das sich ergebende Gemisch mit wasserfreiem HCl gesättigt. Das Gemisch wurde S Stunden lang refluxlert, dann abgekühlt und bis zu einem Rückstand verdampft. Der gebildete Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen und dann gefriergetrocknet, um einen weißen Feststoffs zu ergeben, Schmelzpunkt 98ºC (unter Zersetzung). Elementaranalyse: berechnet: C, 30,50; H, 5,49; N, 5,08. Gefunden: C, 29,51; H, 5,69; N, 5,04. TGA: 0,4 Mol-% Verlust. MS(FAB): m/z 240 (MH&spplus;). ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O): δ 4,42 (1, t); 4,29 (2, q); 3,51 (2, m); 3,25 (2, d); 1,28 (3, t); ³¹P-NMR (D&sub2;O, ¹H-entkoppelt,): δ 14,6 ppm.

Claims

1.Verbindung der Formeln I oder Ia Formel I Formel Ia

wobei R ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder -CF&sub3; bedeutet: R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, ein Cycloalkylrest, ein Alkylphenylrest, -CF&sub3;, die Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest sind; M für N-O-R&sub3; oder N-NH-R&sub3; steht, wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder ein Alkylphenylrest ist; A eine verbrückende Methylen- oder Trimethylengruppe ist, von welchen jede gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten substituiert sein kann, die gewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus -CF&sub3;, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, Cycloalkylrest, Alkylphenylrest, Phenylgruppe, substituierter Phenylrest; und B für einen der folgenden Substituenten steht:

wobei Z ein Wasserstoffatom, emen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Trialkylaminorest, einen Alkylphenylrest, eine Phenylgruppe oder einen substituierten Phenylrest bedeutet; und X für einen Alkylrest, einen Alkylphenylrest oder die Trifluormethylgruppe steht; die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon; die pharmazeutisch verträglichen Baseadditionssalze davon; die optischen Isomeren davon; die geometrischen Isomeren davon und die Tautomeren davon; mit den folgenden Bedingungen:

a) wenn in Formel I R, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind, A eine unsubstituierte Methylengruppe ist und B für H&sub2;N-CX-COOZ steht. wobei Z und N Wasserstoffatome sind; dann liegt die Verbindung nicht als ihr L-Isomer vor;

b) wenigstens einer der Substituenten R, R&sub1; und R&sub2; muß ein Wasserstoffatom sein;

c) wenn B entweder für ein Piperazin-Derivat oder eine α-substituierte Aminosäure steht, dann muß wenigstens einer der Substituenten R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom sem: und

d) wenn B ein Oxazolon-Derivat ist, muß R ein Wasserstoffatom sein.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine Methylengruppe darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine Trimethylengruppe darstellt.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei B für H&sub2;N- X-COOZ steht.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei B für

steht.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei B für

steht.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Z ein Wasserstoffatom darstellt.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3 bis 9, wobei die Methylengruppe mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest substituiert ist.

11. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2, 4, 5 und 9, wobei R ein Wasserstoffatom darstellt, R&sub1; und R&sub2; beide Wasserstoffatome sind, A eine Methylengruppe bedeutet, B für H&sub2;N-CH-COOZ steht und Z ein Wasserstoffatom darstellt, nämlich (R)-4-Oxo-5-phosphononorvalin.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I oder Ia Formel I Formel Ia

wobei R ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder -CF&sub3; bedeutet: R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, ein Cycloalkylrest, ein Alkylphenylrest, -CF&sub3;, die Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest sind; M für N-O-R&sub3; oder N-NH-R&sub3; steht, wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder ein Alkylphenylrest ist; A eine verbrückende Methylen- oder Trimethylengruppe ist, von welchen jede gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten substituiert sein kann, die gewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus -CF&sub3;, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, Cycloalkylrest, Alkylphenylrest, Phenylgruppe, substituierter Phenylrest: und B für einen der folgenden Substituenten steht:

wobei Z ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Trialkylaminorest, einen Alkylphenylrest, eine Phenylgruppe oder einen substituierten Phenylrest bedeutet; und N für einen Alkylrest, einen Alkylphenylrest oder die Trifluormethylgruppe steht; die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon; die pharmazeutisch verträglichen Baseadditionssalze davon; die optischen Isomeren davon; die geometrischen Isomeren davon und die Tautomeren davon; mit den folgenden Bedingungen:

a) wenn in Formel I R, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind, A eine unsubstituierte Methylengruppe ist und B für H&sub2;N-CH-COOZ steht, wobei Z ein Wasserstoffatom ist: dann liegt die Verbindung nicht als ihr L-Isomer vor;

c) wenn B entweder für ein Piperazin-Derivat oder eine α-substituierte Aminosäure steht, dann muß wenigstens einer der Substituenten R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom sein; und

d) wenn B für ein Oxazolon-Derivat steht, muß R ein Wasserstoffatom sein,

dadurch gekennzeichnet, daß:

A) von Verbindungen der allgemeinen Formel VII in an sich bekannter Weise Schutzgruppen abgespalten werden

wobei R&sub1;, R&sub2; und A wie vorstehend definiert sind, Y unabhängig ein C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest ist und Pg eine Benzylcarbamat-Schutzgruppe ist,

wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet werden. wobei B eines der Radikale der folgenden Formeln ist

und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verestert werden,

wobei Z ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, ein Cycloalkylrest, ein Trialkylaminorest ein Alkylphenylrest, die Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest ist und R, R&sub1;, R&sub2;, A und B wie vorstehend definiert sind: oder

B) Verbindungen der allgemeinen Formel X in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden

wobei R&sub1; und A wie vorstehend definiert sind, jedes Y unabhängig ein C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest ist und E ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder -CF&sub3; ist,

wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet werden,

wobei B für

steht; oder

C) Verbindungen der allgemeinen Formel XII in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden

wobei R&sub1;, A und X wie vorstehend definiert sind, jedes Y unabhängig ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist und E ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder -CF&sub3; ist,

wodurch die Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet werden,

wobei B für

H&sub2;N- X-COOZ

steht, R, R&sub1;, A und N wie vorstehend definiert sind und R&sub2; und Z beide Wasserstoffatome sind,

und gegebenenfalls diese Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verestert werden,

wobei Z ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, ein Cycloalkylrest, ein Trialkylaminorest, ein Alkylphenylrest, die Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest ist und R, R&sub1;, R&sub2;, A, B und X wie vorstehend definiert sind; oder

D) Verbindungen der allgemeinen Formel XIV in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden

wobei R, R&sub1;, X und A wie vorstehend definiert sind, Ph eine Phenylgruppe bedeutet und Y und Alk unabhängig voneinander ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest sind,

wodurch die Verbindungen der Formel I gebildet werden,

wobei B für

H&sub2;N- X-COOZ

steht, R, R&sub1;, A und X wie vorstehend definiert sind und R&sub2; und Z beide Wasserstoffatome sind,

und gegebenenfalls diese Verbindwigen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verestert werden.

wobei Z ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, ein Cycloalkylrest ein Trialkylaminorest, ein Alkylphenylrest, die Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest ist und R, R&sub1;, R&sub2;, A und B wie vorstehend definiert sind: oder

E) Verbindungen der allgemeinen Formel XV

H&sub2;M (XV)

wobei M wie vorstehend definiert ist, kondensiert werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel I,

wobei R, R&sub1;, R&sub2;, A und B wie vorstehend definiert sind,

wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel Ia hergestellt werden,

wobei R, R&sub1;, R&sub2;, A, B und M wie vorstehend definiert sind.

13. Verwendung der Verbindungen der Formeln I oder Ia nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels.

14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Arzneimittel zur Hemmung der Wirkungen von exzitatorischen Aminosäuren am NMDA-Rezeptorkomplex nützlich ist.

15. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie nützlich ist.

16. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von neurodegenerativen Krankeiten nützlich ist.

17. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Arzneimittel zur Vorbeugung gegen ischemischenl/hypoxischen Schaden auf das zerebrale Gewebe nützlich ist.

18. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Angstzuständen nützlich ist.

19. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Arzneimittel zur Erzeugung einer analgetischen Wlrkung nützlich ist.

20. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Muskelkrämpfen nützlich ist.

21. Arzneimittel, welches eine Verbindung der Formeln I oder Ia nach einem der Ansprüche 1 bis 11 enthält, und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglicher Träger und/oder ein Verdünnungsmittel.

22. Arzneimittel nach Anspruch 21 zur Hemmung der Wirkungen von exzitatorischen Aminosäuren am NMDA-Rezeptorkomplex.

23. Arzneimittel nach Anspruch 21 zur Behandlung von Epilepsie.

24. Arzneimittel nach Anspruch 21 zur Behandlung von neurodegenerativen Krankeiten.

25. Arzneimittel nach Anspruch 21 zur Vorbeugung gegen ischemischen/hypoxischen Schaden auf das zerebrale Gewebe.

26. Arzneimittel nach Anspruch 21 zur Behandlung von Angstzuständen.

27. Arzneimittel nach Anspruch 21 zur Erzeugung einer analgetischen Wirkung.

28. Arzneimittel nach Anspruch 21 zur Behandlung von Muskelkrämpfen.