HU207523B - Process for producing nmda antagonistic phosphonous acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing nmda antagonistic phosphonous acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU207523B HU207523B HU905945A HU594590A HU207523B HU 207523 B HU207523 B HU 207523B HU 905945 A HU905945 A HU 905945A HU 594590 A HU594590 A HU 594590A HU 207523 B HU207523 B HU 207523B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compounds
- hydrogen
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 title abstract description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title description 4
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical class OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- -1 H 2 N-CH-COO 2) Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 28
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 6
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical group NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N (e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enamide Chemical group [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/C(N)=O MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N 0.000 claims description 2
- BZGPXHAAJRUWDY-ZCFIWIBFSA-N [(4R)-4-amino-5-ethoxy-2,5-dioxopentyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@H](N)CC(=O)CP(O)(O)=O BZGPXHAAJRUWDY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- UBGXLZNBYCXSPR-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.NN Chemical compound P(O)(O)=O.NN UBGXLZNBYCXSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 19
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 18
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- MVKZITSHNBRWMA-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.N1CCNCC1 Chemical class P(O)(O)=O.N1CCNCC1 MVKZITSHNBRWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical class O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- OLCWOBHEVRCMLO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-amino-4-oxo-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(=O)CP(O)(O)=O OLCWOBHEVRCMLO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- KKBVWQQYRSBBBY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxypiperazine Chemical class COC1CNC(OC)CN1 KKBVWQQYRSBBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- WYTSBQASQOGSLB-SNVBAGLBSA-N benzyl (4r)-4-(2-chloro-2-oxoethyl)-5-oxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC(=O)Cl)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WYTSBQASQOGSLB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XYXYXSKSTZAEJW-SECBINFHSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYXYXSKSTZAEJW-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- SFOMJKAHGVQMPU-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SFOMJKAHGVQMPU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- BVUSJSHRRIWZPI-SRBOSORUSA-N (2r)-2-amino-4-oxo-5-phosphonohexanoic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)C(=O)C[C@@H](N)C(O)=O BVUSJSHRRIWZPI-SRBOSORUSA-N 0.000 description 2
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVLQSKYXABJJAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BVLQSKYXABJJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- VNKVWNHYLBVQIH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-3-phosphonopropyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(CC(=O)CP(O)(O)=O)CCN1 VNKVWNHYLBVQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical class CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBIIZPDOTBXYIJ-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-[(2-oxo-2-phenylacetyl)amino]hexanedioic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C(=O)N[C@@H](C(=O)O)CCCC(=O)O JBIIZPDOTBXYIJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CFLIOWTWSRRDGF-ZCFIWIBFSA-N (2R)-2-amino-2-methyl-4-oxo-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound C[C@@](N)(CC(=O)CP(O)(O)=O)C(O)=O CFLIOWTWSRRDGF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- YMLXOXRINSBPDQ-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-6-oxo-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCC(=O)CP(O)(O)=O YMLXOXRINSBPDQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CFLIOWTWSRRDGF-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-2-methyl-4-oxo-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC(=O)CP(O)(O)=O CFLIOWTWSRRDGF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UOEFJADYIKGHDM-YCXLAJEKSA-N (2s)-2-amino-3-methyl-4-oxo-5-phosphonohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(C)C(=O)C(C)P(O)(O)=O UOEFJADYIKGHDM-YCXLAJEKSA-N 0.000 description 1
- FMBLMNGZGBZHDV-PVPKANODSA-N (2s)-2-amino-3-methyl-4-oxo-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(C)C(=O)CP(O)(O)=O FMBLMNGZGBZHDV-PVPKANODSA-N 0.000 description 1
- FRYCDIGASWYZFG-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-4-hydroxyimino-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=NO)CP(O)(O)=O FRYCDIGASWYZFG-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGNNOKSIFRVHHA-SNVBAGLBSA-N 2-[(4r)-5-oxo-3-phenylmethoxycarbonyl-1,3-oxazolidin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC(=O)O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XGNNOKSIFRVHHA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LXRUAYBIUSUULX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(N)C(O)=O LXRUAYBIUSUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVQHNMBMPLEFAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-dimethoxyphosphoryl-2-methoxyprop-1-ene Chemical compound COC(CBr)=CP(=O)(OC)OC WVQHNMBMPLEFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXRJTVQEHNKGE-GFCCVEGCSA-N 4-[(4r)-5-oxo-3-phenylmethoxycarbonyl-1,3-oxazolidin-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CCCC(=O)O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AYXRJTVQEHNKGE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- VOROEQBFPPIACJ-UHFFFAOYSA-N 5-Phosphononorvaline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010049612 Autonomic seizure Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSJKSZQPWBJNNH-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(CN(CC1)CC(CP(=O)(O)O)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)N1C(CN(CC1)CC(CP(=O)(O)O)=O)C(=O)O DSJKSZQPWBJNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIESXECELIAXRJ-UHFFFAOYSA-N C(C)OCC.P(O)(O)=O Chemical compound C(C)OCC.P(O)(O)=O VIESXECELIAXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKZCAKJOTMVICR-UHFFFAOYSA-N COC(=COP(=O)(OC)OC)CBr Chemical compound COC(=COP(=O)(OC)OC)CBr RKZCAKJOTMVICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-SCSAIBSYSA-N D-2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 1
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LOVWCIWDGTTXSN-MRVPVSSYSA-N [(4R)-4-amino-5-ethoxy-4-methyl-2,5-dioxopentyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@](C)(N)CC(=O)CP(O)(O)=O LOVWCIWDGTTXSN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LDQBEVWMQZRXAY-RXMQYKEDSA-N [(4r)-4-amino-5-methoxy-2,5-dioxopentyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)[C@H](N)CC(=O)CP(O)(O)=O LDQBEVWMQZRXAY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDZBTAJNFIBRJU-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(4-diethoxyphosphoryl-3-oxopentan-2-yl)-5-oxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C1OC(=O)C(C(C)C(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MDZBTAJNFIBRJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNOFWBYSLROPCL-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-oxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C1OC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CNOFWBYSLROPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- QUGJYNGNUBHTNS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 QUGJYNGNUBHTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C(C)[NH3+] JCXLZWMDXJFOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ULAHIHHGQVIRTO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 ULAHIHHGQVIRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- MUPSJLRUCGYRTR-UHFFFAOYSA-N o-(2-phenylethyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCCC1=CC=CC=C1 MUPSJLRUCGYRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KIUVRQJNCIUBJN-UHFFFAOYSA-N piperazine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1CNCCN1 KIUVRQJNCIUBJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új béta keton és béta oxim foszfonátok, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós és bázisaddíciós sóik, optikai izomerjeik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógysfcerkészítmc- 10 nyék előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyiiletcsoport vegyiiletei NMDA antagonisták, amelyek az epilepszia, ütés okozta idegrendszeri traumák, szívmegállás, hipoglikémia, az agy vagy gerincvelő 15 fizikai sérülései, neurogeneritív betegségek, szorongás, valamint fájdalomcsillapítás esetén alkalmazhatók. Az NMDA receptor komplexen ható, serkentő aminosav antagonisták új csoportjába az (1) és (la) általános képletekkel jellemezhető vegyületek tartoznak. 20
Az (I) és (la) képletű vegyületek serkentő aminosav antagonisták, vagyis antagonizálják a serkentő aminosavaknak az NMDA (N-metil-D-aszparaginsav) receptor komplexre gyakorolt hatásait. Ez az antagonista hatás a vegyületeknek azon képességével demonstrál- 25 ható, hogy képesek megelőzni az NMDA-stimulált ciklikus GMP felgyülemlését újszülött patkány kisagyi szövetekben. Ez a vizsgálat azon a jelenségen alapul, hogy amikor újszülött patkány kisagyi szövetet az agonista, az NMDA hatásának teszünk ki, akkor a szőve- 30 len belül felemelkednek a ciklikus GMP szintek. Az NMDA antagonisták gátolják vagy csökkentik ezt az emelkedést. A vizsgálatot Báron és társai [J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 250 p. 162 (1989)] ismertették.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyüle- 35 lek (I) és (la) általános képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénalomos alkilcsoport;
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; 40
M jelentése N-O~R3 csoport, ahol R-, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
A jelentése metilén- vagy trimetilén áthiclaló csoport, amelyek bármelyike adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva; 45
B jelentése (a), (c) vagy (d) csoport, ahol
Z hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy 50
a) az (I) általános képletben, ha R, R, és R2 jelentése hidrogénatom, A jelentése szubsztit uálatlan metiléncsoport és B jelentése H2N-CH-COOZ csoport, ahol Z hidrogénatomot jelent; ez esetben a vegyület L-izomer formában nem lehet jelen; 55
b) R, R, és R2 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom kell legyen; és
c) ha B jelentése piperazin-származék, vagy aszubsztituált aminosav, akkor R, és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomot kell jelentsen. 60
Az általános képletekben a szubsztituensek jelentése az alábbi;
a) az 1-4 szénatomos alkil-csoport kifejezés 1-4 szénalomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-csoportot stb. jelentenek;
b) a „piperazin származék” kifejezés (a) általános képletű csoportot jelent;
c) az „α-szubszliluáll aminosav” kifejezés (cl) általános kcplctű csoportot jelent;
d) az „oxim” kifejezés olyan vegyületeket jelent, ahol M jelentése N-O-R3-csoport;
e) a „halogén” kifejezés klór-, fluor- vagy brómatomot jelent.
A „gyógyászatilag alkalmazható só” kifejezés gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót és bázis addíciós sőt jelent. A savaddíciós sók a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen addíciós sóit jelentik. Sóképzés céljára alkalmas szervetlen sók például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, valamint a savas fémsók, így a nátrium-monohidi'ogén-ortofoszfát és kálium-hidrogén-szulfát. Megfelelő szerves savak lehetnek a mono-, di- és trikarbonsavak, így például az ecetsav. glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borkősav, glutársav, fumársav, almasav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, hidroxi-benzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, p-toluol-szulfonsav, valamint a szulfonsavak, így a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszuIfOnsav.
Ezek a savak hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek. Általában a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízoklhslők és különféle szerves oldószerekben is oklódnak. Ezt a tényt szabad bázis formájukkal összehasonlítva magasabb olvadáspontjuk bizonyítja.
A gyógyászatilag alkalmazható bázis addíciós sók a találmány szerinti vegyületek bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen bázisos addíciós sóit jelentik. A sóképzés céljára megfelelő bázisok az alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidok, így a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy bárium-hidroxidok; ammónia, valamint az alifás, aliciklusos vagy aromás szerves aminok, mint amilyen a metil-amm, dimetilamin, trimetil-amin és pikolin.
Bizonyos (1) és (la) általános képletéi vegyületek optikai izomerek formájában létezhetnek. Bármilyen, az (I) vagy (la) általános képlet oltalmi körébe eső vegyület optikai izomer vagy az optikai izomerek keveréke lehet, hacsak nincs inasként jelölve. Az optikai izomereket az irodalomban ismert módokon, így királis stacioner fázisokban való kromatografálással vagy királis sóképzéssel, majd az ezt követó', a szelektív kristályosodáson alapuló elválasztással különíthetjük el.
HU 207 523 Β
Ha optikai izomert használunk kiindulási anyagként, akkor a megfelelő izomert kapjuk végtermékként.
Az (I) általános képlet tanulmányozásából látszik, hogy az (I) általános képletű béta keton foszfonátok tautomer egyensúlyban vannak, amelyikben a karbonil funkció egy keto-enol egyensúlyi reakcióban oszlik meg. A szakember számára nyilvánvaló, hogy amikor a vegyület enol formában látszik, akkor R, és R2 egyidejűleg nem kötődhet a megjelölt szénatomhoz. így csak azok a' vegyületek mutatják ezt a tautomériát, ahol R] és R2 közül az egyik hidrogénatomot jelent. Ezt a tautomériát jelöli az 1. ábra.
Az enol tautomer a kettős kötés következtében geometriai izomerek formájában létezik. Az enol cisz és transz izomerjeit a 2. ábra mutatja be.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése trimetilén-csoport, egy másik egyensúlyi reakciót mutatnak, ahol a vegyületek egy intramolekuláris kondenzáción át ciklikus imint képeznek. A ketonimin egyensúlyi reakció a 3. ábrán látható.
Az (la) általános képletű vegyületekben, ahol M jelentése oxim-szánnazék, az oxim szubsztituens a szín vagy anti konfigurációk valamelyikében létezhet.
A gyógyszereknél szokásos módon, bizonyos (I) és (la) általános képletű vegyületek előnyösebbek jobb hatásuk, értékesülési tulajdonságaik stb. következtében. Az A szubsztituens esetében előnyös a metiléncsoport, a B szubsztituens esetében pedig a piperazin származékok, vagy az adott esetben az a helyen szubsztituált aminosav jelentés az előnyös.
Az előnyös vegyületek körébe tartoznak az alábbiak:
a) R-4-Oxo-5-foszfono-norvalin
b) R-4-Oxo-5-foszfono-norvalin-etilészter
c) R-4-Oxo-5-foszfono-5-metil-norvalin
d) R-4-Oxo-5-foszfono-5 -meti I-norv al in
e) 4-(2-Oxo-3-foszfono-propil)-2-piperazin-karbonsav
f) 4-(2-Oxo-3-foszfono-propil)-2-piperazin-karbonsav-etilészter
g) R-4-Oxo-5-foszfono-2-metil-norvalin
h) R-4-Oxo-5-foszfono-2-metil-norvalin-etilészter
i) R-4-Oxo-5-foszfono-norvaIin-metilészter.
Az (I) általános képletű vegyületeket az irodalomban ismert módon állíthatjuk elő.
Az olyan vegyületeket, ahol B jelentése aminosav vagy valamilyen aminosav származék (H2N-CH-COOZ), és R jelentése hidrogénatom, az (I) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő:
védőcsoport
A) lépés (II) -> (III) bevitele védőcsoport bevitele
B) lépés (III) -> (IV) paraformaldehid savklorid előállítás
C) lépés (IV) -> (V) s°ci2 kapcsolás
D) lépés (V)+M+CR,R2-PO-(OY)2--> (VE) védőcsoport
E) lépés (VII) -> (I), R és Z=H eltávolítás észterezés
F) lépés (I) -> (I), észter kívánt lépés
Az (I) reakcióvázlat A) lépésében valamilyen (II) általános képletű aminosavat, ahol A jelentése az (I) általános képletnél megadott, védünk a Pg benzil-karbamát védőcsoportnak az aminosav szabad amin funkciójára való bevitelével, a (III) általános képletű védett aminosav keletkezése közben. AB) lépésben a (III) védett aminosavat paraformaldehiddel kezeljük, miáltal tovább védjük az aminosavat a (IV) általános képletű oxázolon származékká való átalakítással. A C) lépésben az oxazolont tionilkloriddal reagáltatjuk, ezáltal egy savklorid funkciót viszünk be a molekulába, az (V) általános képletű savklorid keletkezése közben. A D) lépésben az (V) általános képletű savklorídot kapcsolási reakcióban a (VI) általános képletű foszfonáttal - ahol R| és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, M jelentése megfelelő kation, és mindegyik Y egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent - reagáltatjuk, adott esetben átmenetifém katalizátor jelenlétében. Ebben a kapcsolási reakcióban keletkezik a (VII) általános képletű védett béta keton foszfonát származék, ahol A, R,, R2és Yjelentése a fenti. Az E) lépésben végrehajtjuk a védőcsoport eltávolítás) reakciót, ekkor a béta ketofoszfonát molekuláról eltávolítjuk az összes védőcsoportot, vagyis ebben a reakcióban eltávozik a benzil-karbamát védőcsoport, az oxázolon védőcsoport és az A-nál jelölt alkil-csoportok. A kívánt esetben végrehajtott F) lépésben egy észter funkciót vihetünk be az (I) általános képletű végtermék foszfonsav funkciójába.
Az (I) reakcióvázlat A) lépésében a megfelelő kiindulási anyag valamely olyan aminosav, ahol A jelentése ugyanolyan metilén- vagy trimetilén-csoport, mint ami az (I) általános képletű végtermékben kívánatos. Az A) lépést az irodalomban ismert módon hajthatjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű aminosavat 1-1,5 ekvivalens benzil-klór-formiáttal reagáltatjuk közelítőleg szobahőmérsékleten, körülbelül 0,05-0,2 mólos nátrium-hidroxid oldatban. A reakciópartnereket körülbelül 1-3 napig keverjük. A (III) általános képletű védett aminosavat ismert módon, például valamilyen szerves oldószerrel való extrahálással vagy koncentrálással nyerhetjük ki.
A 8. lépést, ahol az oxázolon védőcsoportot bevisszük a (III) általános képletű védett aminosav molekulába, ismert módokon hajthatjuk végre. A (III) általános képletű aminosavat általában körülbelül 2-3 ekvivalens paraformaldehiddel reagáltatjuk valamilyen sav katalizátor, így para-toluol-szulfonsav jelenlétében. A katalizátort általában az aminosav mennyiségére vonatkoztatva, körülbelül 1-3 súly/súly% mennyiségben alkalmazzuk. A reakciópartnereket valamilyen szerves oldószerben, így benzolban, körülbelül 40 °C-tól az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, körülbelül 1-4 óra hosszáig keverjük.
HU 207 523 Β
A (IV) általános képletű oxazolont a reakcióközegből ismert módon koncentrálással vagy extrahálással nyerhetjük ki. Kívánt esetben a (IV) védett aminosavat szelektív savas, bázisos és szerves oldószeres extrakciókkal tisztíthatjuk.
A következő C) lépésben az (V) általános képletű savkloridot állítjuk elő. Ezt a savkloridot ismert módokon állíthatjuk elő. Általában úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű oxazolont körülbelül 3-4 ekvivalens tionil-kloriddal reagáltatjuk. A reakciót valamilyen oldószerben, így kloroformban, vagy oldószer nélkül is végrehajthatjuk. A reakcióidő 10-20 perc, viszszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A reakció lejátszódásával az (V) általános képletű savkloridot vákuumban való bepárlással nyerhetjük ki a reakcióelegyből.
A D) lépésben az (V) általános képletű savkloridot valamilyen (VI) általános képletű foszfonáttal kapcsoljuk, Megfelelő foszfonát az a vegyület, ahol Rj és R2 jelentése ugyanaz a szubsztituens, mint ami az (I) általános képletű végtermékben kívánatos. Az Y = alkilcsoportok nem maradnak meg a végtermékben. Az M kation általában Li vagy Zn. A (VI) általános képletű foszfonátok és előállításuk az irodalomban ismert.
A kapcsolási reakciót ismert módokon hajthatjuk végre. Általában ekvimoláris mennyiségű foszfonátot és valamilyen megfelelő bázist, így n-butil-lítiumot reagáltatunk a foszfonát kationjának keletkezése közben. Ezt aztán közelítőleg 10% mólfeleslegű savkloriddal kezeljük valamilyen átmenetifém katalizátor, így réz-jodid jelenlétében. A katalizátor általában ekvivalens mennyiségben van jelen a reakcióban. A reakciópartnereket körülbelül -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, körülbelül 2-16 óra hosszat reagáltatjuk. A kapott (VII) általános képletű védett béta keton foszfonát származékot a reakcióelegyből ismert módon, bepárlással vagy extrakcióval nyerhetjük ki. Kívánt esetben a béta keton foszfonátot valamilyen ismert kromatográfiás eljárással, így gyors folyadékkromatográfiával tisztíthatjuk.
Az E) lépésben a védőcsoportok eltávolítását ismert módokon végezhetjük el. Ebben a reakciólépésben a Pg benzil-karbamát védőcsoportot, az oxazolon védőcsoportot és az Y-nal jellemzett alkil-csoportokat távolítjuk el, az (I) általános képletű béta keton foszfonátok keletkezése közben. Általában úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű védett béta keton foszfonát származékot sztöchiometrikus mennyiségű trimetil-szilil-jodiddal (TMSI, körülbelül 4 ekvivalens) reagáltatjuk valamilyen oldószerben, így metilén-dikloridban. Ezt a reakciót általában szobahőmérsékleten, körülbelül 3-5 óra alatt hajtjuk végre. Fontos az alkalmazott trimetil-szilil-jodid mennyisége. A TMSI sztöchiometrikus mennyiségétől való eltérés olyan vegyületet eredményez, amelyről nem távolítunk el minden védőcsoportot.
Ha Z jelentése hidrogénatomtól eltérő, szükség van a kívánt esetben végrehajtandó F) észterezési lépés végrehajtására. Az észterezést ismert módokon hajthatjuk végre. Megfelelő észterezési módszer, ha a béta keton foszfonátot valamilyen alkohollal forraljuk visszafolyató hűtő alatt, egy sav jelenlétében. Ez az alkohol strukturálisan meg kell feleljen a kívánt észter csoportnak. Természetesen más, az irodalomból jól ismert módszerek is alkalmazhatók.
A B helyén piperazin-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket is ismert módon, így például a (III) reakcióvázlatban leírtak szerint állíthatjuk elő.
(III) reakcióvázlat
A) lépés
N-alkilezés (VIH) + (IX) -> (X)
B) lépés védőcsoport eltávolítás (X)-—7-.-> ®’/=H hidrolízis
C) lépés, kívánt eset észterezés (I), Z=H -> (I), észter
A (III) reakcióvázlat első A) lépésében N-alkilezést végzünk a (VIII) általános képletű piperazin származék
- ahol Y = 1-4 szénatomos alkil-csoport - és valamilyen (IX) általános képletű halo-enol foszfát származék
- ahol Rj és A jelentése az (I) általános képletnél megadott, E jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy CF3 csoport és mindegyik Y egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent - reagáltatásával. Ezzel az M-alkilezéssel az (X) általános képletű enol foszfonát származékot állítjuk elő, ahol Y, E, Rj és A jelentése a fenti. Ezt a (X) általános képletű enol foszfonát származékot azután hidrolizáljuk, ezzel eltávolítjuk az Y védőcsoportokat és az enol csoportot karbonil funkcióvá alakítjuk. Az alkalmazott sav koncentrációjától függően ezzel a hidrolízissel eltávolíthatjuk az E védőcsoportot is. Ha az (I) végtermékben R jelentése hidrogénatom kell legyen, akkor ezt a teljes hidrolízist kell végrehajtanunk. Ha az (I) végtermékben Z jelentése észter-csoport kell legyen, akkor a C) lépéssel jelölt, kívánt esetben végrehajtandó észterezést végre kell hajtanunk.
A kiindulási anyagok egyike a (VIII) általános képletű piperazin, ahol Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ennek az alkil-csoportnak nem kell megmaradnia a végtermékben, így azonossága lényegtelen. A másik kiindulási anyag a (IX) általános képletű haloenol foszfonát, ahol mindegyik Y jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy CF3 csoport, Rj és A jelentése pedig az (I) általános képletnél megadott. Az R, és A szubsztituensek megmaradnak a végtermékben, ezért az alkalmazott halo-enol foszfonát szubsztituensei ezeken a helyeken ugyanolyanok kell legyenek, mint az (I) végtermék kívánt szubsztituensei. Az Y-nal reprezentált szubsztituensek nem maradnak meg a végtermékben, így azonosságuk lényegtelen. Az E szubsztituens megmaradhat a végtermékben attól függően, hogy részleges vagy teljes hidrolízist hajtunk-e végre. Ha E jelentése CF3 vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, az alkalmazott halo-enol
HU 207 523 Β foszfonátnak ezeket a szubsztituenseket kell tartalmaznia az E helyén. A (VIII) általános képletű piperazinok és a (IX) általános képletű halo-enol foszfonátok és előállításuk az irodalomban ismert.
Az N-alkilezési reakciót ismert módokon hajthatjuk végre. Általában ekvimoláris mennyiségű piperazin származékot és halo-enol foszfonátot reagáltatunk valamilyen poláros oldószerben, például vízben, a reakcióidő körülbelül 0,5-18 óra. Az N-alkilezést általában szobahőmérsékleten, valamilyen bázis, így nátriumhidroxid jelenlétében hajtjuk végre. A bázis általában körülbelül 1-3 ekvivalens mennyiségben van jelen. A reakcióban keletkezett (X) általános képletű enol piperazin származékot ismert módon, így extrahálással vagy bepárlással nyerhetjük ki a reakciózónából. Kívánt esetben a (X) általános képletű enol piperazin származékot valamilyen ismert kromatográfiás eljárással, így ioncserés kromatográfiával tisztíthatjuk.
A (X) általános képletű enol piperazin vegyületet ezután hidrolitikus védőcsoport eltávolító reakciónak vetjük alá, amelynek célja az Y védőcsoportok eltávolítása. A reakcióban, a reakciókörülményektől függően eltávolíthatjuk az E védőcsoportot is. Ha mind az Y, mind az E védőcsoportokat el akarjuk távolítani, a (X) enol piperazin származékot körülbelül 6 mólos ásványi sav, így sósav oldattal kezeljük. Ezt a hidrolízist körülbelül 60° és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő körülbelül 1-18 óra. Minden védőcsoportot eltávolíthatunk TMSI-vel is, az (I) reakcióvázlatban ismertetett módon eljárva. A részleges hidrolízist - amikor az E csoportot nem távolítjuk el - úgy hajtjuk végre, hogy az enol piperazint 1 mólos ásványi sav, így sósav oldattal reagáltatjuk 60° és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten. A reakcióidő 18 óra. Bármelyik fajta hidrolízist alkalmazzuk, a kívánt (I) általános képletű vegyületet bepárlással vagy extrahálással nyerhetjük ki. A kapott vegyületet ezután valamilyen kromatográfiás módszerrel, így például ioncserés kromatográfiával, vagy valamilyen oldószerrendszerből, így például víz/alkohol rendszerből való átkristályosítással tisztíthatjuk.
Ha Z jelentése észter funkció kell legyen, végre kell hajtanunk az észterezési reakciót. Ezt az észterezést ugyanúgy hajthatjuk végre, mint azt az (I) reakcióvázlat F) lépésében ismertettük. Az észterezett terméket is ugyanolyan módon nyerhetjük ki és tisztíthatjuk.
A B helyén α-szubsztituált aminosavat (H2N-CXCOOZ) tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánjuk előállítani, a szintézist a (IV) reakcióvázlat szerint is végrehajthatjuk.
(IV) reakcióvázlat
A) lépés alkilezés (XI) + (IX) -> (XII)
BuLi
B) lépés védőcsoport eltávolítás (XII) -> (I),Z=H hidrolízis
C) lépés, kívánt eset észterezés (I),Z=H-> (I), észter
A (IV) reakcióvázlat A) lépésében alkilezési reakciót hajtunk végre a (XI) általános képletű 3,6-dimetoxipiperazin származék - ahol X jelentése az (I) általános képletnél megadott - és a (IX) általános képletű haloenol foszfonát származék - ahol R, és A jelentése az (I) általános képletnél megadott, az Y mindegyike egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, E jelentése pedig 1-4 szénatomos alkil- vagy CF3 csoport - reagáltatásával. Ezzel az alkilezéssel állítjuk elő a (ΧΠ) általános képletű piperazin származékot, ahol X, A, R|, E és Y jelentése a fenti. A B) lépésben a (XII) általános képletű piperazin foszfonát származékot hidrolizáljuk, miáltal a piperazin gyűrű hasad, az Y = alkil-csoportok eltávoznak és a hidrolízis körülményeitől függően eltávolíthatjuk az E szubsztituenst is. Ezzel a hidrolízissel állítjuk elő az olyan (I) általános képletű béta-keton foszfonát származékokat, ahol B jelentése α-szubsztituált aminosav (H2N-CX-COOZ). Ha Z jelentése észter csoport kell legyen, akkor végre kell hajtanunk a C) lépést is.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3,6-dimetoxipiperazin az X helyén ugyanolyan szubsztituenst kell tartalmazzon, mint amely az (I) végtermékben kívánatos. A (IX) halo-enol foszfonátnak ugyanolyan szubsztituenst kell tartalmaznia az A és R, helyén, mint amely az (I) végtermékben kívánatos. Az Y helyén lévő alkil szubsztituensek nem maradnak meg a végtermékben, így azonosságuk nem kritérium. Ha E jelentése CF3 vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport kell legyen, akkor az alkalmazott halo-enol foszfonátnak ezeket a szubsztituenseket kell tartalmaznia az E helyén. A (IX) képletű halo-enol foszfonátok és a (XII) képletű 3,6-dimetoxi-piperazinok és előállításuk az irodalomban jól ismert.
Az A) lépés alkilezési reakcióját ismert módon hajthatjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy a 3,6dimetoxi-piperazint először valamilyen közelítőleg ekvivalens mennyiségű bázissal, így N-butil-lítiummal reagáltatjuk. Ezt a reakciót általában -78 °C és 0 °C között, körülbelül 0,5-8 óra reakcióidővel, oldószerben, így tetrahidrofuránban hajtjuk végre.
Ezután a reakcióelegyet körülbelül 30 °C-ra melegítjük és körülbelül ekvimoláris mennyiségű halo-enol foszfonátot (IX) adunk az elegyhez. A reakciópartnereket ezután körülbelül 1-18 óra hosszat keverjük, majd a reakciót vízzel lefojtjuk és a kapott (XII) általános képletű piperazin foszfonát származékot extrakcióval vagy koncentrálással nyerjük ki. Kívánt esetben a (XII) piperazin foszfonát származékot valamilyen ismert kromatográfiás módszerrel, így gyors folyadékkromatográfiával, vagy valamilyen oldószerrendszerből, így etil-acetát/hexán rendszerből való átkristályosítással tisztíthatjuk.
A következő lépés: a (XII) általános képletű piperazin foszfonát származékot hidrolizáljuk, a B) lépés szerint. Ezt a hidrolízist ismert módon hajthatjuk végre.
HU 207 523 Β
Ha teljes hidrolízis a cél (azaz R helyén hidrogénatom kell legyen), akkor a piperazin foszfonátot 0,25-6 mólos ásványi sav, így sósav oldattal kezeljük. A védőcsoport eltávolítást általában körülbelül 20°-100 °C közötti hőmérsékleten 1-18 óra alatt hajtjuk végre.
Ha részleges hidrolízis a cél (azaz, az E szubsztituens meg kell maradjon a végtermékben), akkor a hidrolízist 0,2-1 mólos sósav oldattal hajtjuk végre, 1-2 óra alatt.
Bármelyik hidrolízist végezzük, a kapott (I) általános képletű béta keton foszfonátot bepárlással vagy extrakcióval nyerhetjük ki. A vegyületet a (ül) reakcióvázlatban ismertetett módon tisztíthatjuk.
A többi reakcióvázlatban ismertetettekhez hasonlóan, ha Z helyén észter funkció kell legyen, akkor végre kell hajtanunk a C) lépés szerinti észterezési reakciót.
Az R helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst, B helyén pedig aminosavat vagy aminosav származékot (H2N-CH-COOZ) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén ezeket a vegyületeket ugyanúgy állíthatjuk elő, mint az előbbi (IV) reakcióvázlatban ismertettük. Az egyetlen módosítás a kiindulási anyagokban van. Az alkalmazott (XII) általános képletű 3,6-dimetoxi piperazin hidrogénatomot kell tartalmazzon az X helyén. Mivel R helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituens kell legyen, a B) lépésben részleges hidrolízist kell végeznünk.
A B helyén α-szubsztituált aminosavat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket is alkilezési reakcióval állíthatjuk elő, valamely (IX) általános képletű halo-enol foszfonát és egy (ΧΙΠ) általános képletű imin ahol X jelentése az (I) képletnél megadott. Ph jelentése fenil-csoport, Alk pedig 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent - reagáltatásával.
Ezt az alkilezési reakciót ugyanolyan módon hajthatjuk végre, ahogy a (IV) reakcióvázlat A) lépésében ismertettük. Ebben a reakcióban a (XTV) általános képletű imin keletkezik, ahol Rb X és A jelentése az (I) általános képletnél megadott, Ph és Alk jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű béta keton foszfonátokat ezután úgy állítjuk elő, hogy a (XIV) imin foszfonátot savas hidrolízisnek vetjük alá, a (IV) reakcióvázlat B) lépése szerint eljárva. Amint a többi reakcióvázlatban is, ha Z helyén észter-csoport kell legyen, az észterezési reakciót ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az (I) reakcióvázlat F) lépésében ismertetettük.
Az (la) általános képletű vegyületeket szintén az irodalomban ismert módokon állíthatjuk elő. Egy előállítási módszert ismertet az (V) reakcióvázlat:
kondenzáció RXN (XV)
Az (V) reakcióvázlat szerint, valamilyen (I) általános képletű béta keton foszfonátot kondenzációs reakcióban, valamilyen (XV) képletű oxim vagy hidrazin származékkal - ahol M jelentése az (la) képletnél megadott - reagáltatjuk. A reakcióban valamilyen (la) általános képletű béta hidrazon vagy béta oxim keletkezik.
A kondenzációs reakció megfelelő reakciópartnerei: valamilyen béta keton foszfonát, ahol A, B, Rb R2 és R jelentése ugyanaz, mint ami a végtermékben szükséges, és valamilyen megfelelően szubsztituált oxim vagy hidrazin, ahol M jelentése a végtermékben megkívánt. A kondenzációs reakciót ismert módon hajthatjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy körülbelül ekvivalens mennyiségű (XV) általános képletű vegyületet és (I) általános képletű béta keton foszfonátot reagáltatunk egy pufferolt oldatban. Például nátriumacetát megfelelő puffer. A reakciót általában körülbelül 25°-80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő 1-24 óra. A kívánt (la) általános képletű vegyületet ezután szűréssel vagy ioncserés kromatográfiával nyerjük ki és tisztítjuk.
A találmány szerinti (I) és (la) általános képletű vegyületek serkentő aminosav antagonisták: antagonizálják a serkentő aminosavaknak az NMDA receptor komplexekre gyakorolt hatását. Ezek a vegyületek előnyösen az NMDA receptor komplexen elhelyezhető glutamát kötő helyekhez kötődnek. Számtalan betegségi állapot kezelésében hatásosak.
A találmány szerinti vegyületek görcsellenes tulajdonságúak és az epilepszia kezelésében hatásosak; használhatók a nagyrohamok, kisrohamok, pszichomotoros rohamok és az autonóm rohamok esetén. Az antiepilepsziás tulajdonságok bizonyítására szolgáló egyik módszer a vegyületek audiogén görcsökkel szembeni gátló képessége, DBA/2 egereken mérve. Ezt a vizsgálatot az alábbiak szerint hajtjuk végre.
Általában 1 csoport, 6-8 hím DBA/2J audiogén ingerekre érzékeny egérnek körülbelül 0,01 pg-körülbelül 100 pg vizsgálandó vegyületet adunk be. A vegyületet intracerebrálisan, az agy oldalsó agykamrájába adjuk be. Egy másik egércsoportnak egyenlő térfogatú sóoldatot adunk be ugyanazon az úton, 5 perccel később az egereket egyenként üvegedényekbe helyezzük és 30 másodpercig tartó 110 decibeles hanghatásnak tesszük ki őket. Az egereket megfigyeljük, hogy a hanghatás a roham milyen jeleit váltja ki belőlük. A kontrollcsoport esetében statisztikusan magasabb a rohamok bekövetkeztének száma, mint a vizsgálandó vegyületet kapott csoport esetében.
Egy másik módszer a vegyületek antiepileptikus tulajdonságainak bizonyítására a kinolinsav hatására bekövetkező rohamokkal szembeni gátló képességük. Ezt a vizsgálatot a következő módon hajtjuk végre.
Tíz egérből álló csoportnak 0,01-100 pg vizsgálandó vegyületet adunk be intracerebroventrikulárisan, 5 mikroliter sóoldatos térfogatban. Egy másik, tíztagú kontrollcsoport ugyanolyan térfogatú sóoldatot kap. Körülbelül 5 perccel később mindkét csoportnak beadunk 7,7 mikrogramm kinolinsavat intracerebroventrikulárisan, 5 mikroliter sóoldatos térfogatban. Az állatokat 15 perccel később megfigyeljük, mennyire jelentkezik náluk a rángásos roham.
A találmány szerinti (I) és (la) általános képletű vegyületek megelőzik vagy minimálisra csökkentik az idegszövetek iszkémiás, hypoxiás vagy hypoglikémiás körülmények hatására bekövetkező sérüléseit is. Ilyen körülmények az ütések vagy cerebrovaszkuláris bal6
HU 207 523 Β esetek, szénmonoxid mérgezés, hiperinzulinémia, szívmegállás, vízbe fulladás, fulladás, valamint neonatális anoxiás trauma. A vegyületeket az esemény bekövetkeztekor 24 órán belül be kell adni a betegnek, hogy hatásosan minimálisra csökkentsék a CNS ártalmat.
A vegyületek hatásosak különböző neurodegeneratív betegségek, így a Huntington-féle és Alzheimer-féle betegség, öregkori elbutulás, I típusú glutársavas acidémia, többinfarktusos elbutulás, és a szabályozatlan rohamok hatására bekövetkező neuronális Sérülések. A vegyületek beadásának célja egyrészt megelőzni az ilyen körülmények bekövetkeztét, másrészt csökkenteni a neurodegeneráció mértékét.
Amint a szakember számára nyilvánvaló, a vegyületek nem küszöbölnek ki bármilyen CNS károsodást, ami akár betegség, akár oxigén vagy cukorhiány miatt már bekövetkezett. A leírásban használt „kezel” kifejezés a vegyületek azon képességére vonatkozik, hogy megelőzik a további károsodást, vagy késleltetik azt a sebességet, amivel a következő károsodás bekövetkezik.
A vegyületek szorongásgátló hatásuk következtében a szorongásos betegségek kezelésére is alkalmasak. A szorongásgátló tulajdonságok a vegyületek azon képességével demonstrálhatók, hogy blokkolni tudják a veszélyhelyzet által kiváltott hangkibocsátást patkánykölykök esetében. Ez a teszt azon a jelenségen alapul, hogy ha a patkánykölyköket elveszik az alomból, akkor azok ultrahangot bocsátanak ki. A vizsgálati módszert Gardner, C. R. [Distress vocalization in rat pups: a simple screening method fór anxiolytic drugs. J. Pharmacol. Methods, 14:181-187 (1985)] és Insel és társai [Rat púp ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiazepine receptor complex, Pharmacol. biochem. Behav., 24:1263-1267 (1986)] írták le.
A találmány szerinti vegyületek analgetikus hatást is mutatnak, így fájdalomcsillapításra is alkalmasak.
A fentieken kívül a találmány szerinti (I) és (la) általános képletű vegyületek izomlazító tulajdonságokkal is bírnak és így alkalmasak izomfeszülések lazítására. Ennek a tulajdonságnak bizonyítására szolgál például a Straub Tail teszt. Ez a módszer azon a jelenségen alapul, hogy egereknél morfin beadásakor egy késleltetett farokcsonti izom összehúzódás következik be, amelynek hatására farkuk körülbelül 90°-os szögben felemelkedik. Izomlazító beadása megelőzi ezen izom feszülését és gátolja a farok megemelkedését. A vizsgálati módszert K. 0. Ellis és társai [Neuropharmacology, Vol. 13, pp. 211-214 (1974)] írták le.
A fenti terápiás tulajdonságok elérése céljából a találmány szerinti vegyületeket olyan mennyiségben kell beadni, amely elegendő a serkentő aminosavak NMDA receptor komplexre gyakorolt hatásának gátlásához. A dózistartomány, amelynél ezek a vegyületek antagonista hatásukat mutatják, nagymértékben változik a kezelendő betegségtől, a betegség komolyságától, a betegtől, a konkrét beadott vegyülettól, a beadás módjától, a betegnél esetleg fennálló másik betegségtől stb. függően. A találmány szerinti vegyületek általában körülbelül 1 mg/kg/nap - körülbelül 500 mg/kg/nap dózistartományban fejtik ki terápiás hatásukat. Szükség lehet az ismételt napi beadásra, ez a fent felsorolt körülmények szerint változhat.
A találmány szerinti vegyületeket különböző módokon adhatjuk be. Orálisan beadva hatásosak, de beadhatjuk őket parenterálisan (vagyis szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, valamint intrathecálisan) is.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Általában úgy járunk el, hogy a vegyületek antagonista hatást biztosító mennyiségét valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal keverjük.
Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készítjük ki. Szilárd egységdózis formák lehetnek a közönséges zselatin típusú kapszulák, amelyek például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inért töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt is tartalmaznak vagy lehetnek késleltetett hatóanyagleadású készítmények is. Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületeket ismert módon, közönséges tabletta alapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel tablettázhatjuk. A fenti tabletta alapanyagok tartalmazhatnak még kötőanyagokat, így akácmézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint, szétesést elősegítő szereket, így burgonyakeményítőt vagy alginsavat, valamilyen lubrikánst, így sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot is.
A folyékony készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen vizes vagy nemvizes, gyógyászatilag alkalmazható oldószerben oldjuk: ez az oldószer tartalmazhat még ismert szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és konzerválószereket is.
Parenterális beadás céljára a vegyületeket feloldhatjuk valamilyen fiziológiásán alkalmazható, a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozóanyagban, és oldat vagy szuszpenzió alakjában adhatjuk be. Megfelelő hordozóanyagok lehetnek a víz, sóoldat, dextróz oldatok, fruktóz oldatok, etanol, vagy állati olajok, növényi olajok, szintetikus olajok. Ahordozóanyag tartalmazhat még konzerválószereket, puffereket stb., az irodalomból jól ismert módon. Ha a vegyületeket intrathecálisan adjuk be, akkor valamilyen, az irodalomból ismert cerebrospinális folyadékban is feloldhatjuk őket.
A leírásban használt néhány kifejezés magyarázata:
a) a „páciens” kifejezés melegvérű állatokat, így például tengerimalacokat, egereket, patkányokat, macskákat, nyulakat, kutyákat, majmokat, csimpánzokat és embert jelenthet;
b) a „kezel” kifejezés a vegyületek azon képességére vonatkozik, hogy képesek enyhíteni vagy lassítani a páciens betegségének előrehaladását;
c) a „neurodegeneráció” kifejezés a szóban forgó betegség miatt, idegsejtek elhatalmasodó elhalását és eltűnését jelenti, amely jelenség agyi károsodáshoz vezet.
HU 207 523 Β
A találmány szerinti vegyületeket bármilyen közömbös hordozóanyaggal összekeverhetjük és laboratóriumi mérésekben is felhasználhatjuk őket azon célból, hogy megállapítsuk a páciens szérumában, vizeletében stb. lévő vegyületek koncentrációját.
A neurodegeneratív betegségek tipikusan a NMDA receptorok fogyásával kapcsolatosak. így az (I) és (la) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk diagnosztikai célra is, a neurodegeneratív betegségek megállapítása céljából. A vegyületeket izotóp szerekkel keverhetjük és kimutató szerekként használhatjuk őket. Beadhatjuk továbbá a vegyületeket a betegeknek azon tény megállapítása céljából, vajon NMDA receptoraik csökkentek-e, és segítségükkel megállapítható a csökkenés sebessége is.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
7. példa (III) általános képletű vegyület előállítása (I) reakcióvázlat A) lépés, V. J. Lee és K. L. Rinehart módszere, J. Am. Chem. Soc. 1978, 700 4237.
A) N-benziloxikarbonil-D-aszparaginsav
25,0 g (0,188 mól) D-aszparaginsavat és 34,3 ml (0,282 mól) benzil-klór-formiátot 22,9 g (0,564 mól) 600 ml vízben oldott nátrium-hidroxidhoz adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük, majd 6 mólos sósavval pH - 1 értékig savanyítjuk és háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és tiszta olajig bepároljuk.
Termelés: 50,2 g.
Ή NMR (90 MHz, CDC13): δ 3,05 (2, bm), 4,65 (1, bm), 5,25 (2, s), 6,2 (1, bs), 7,4 (5, s), 10 (1, bs).
B) N-benziloxikarbontt-3-metil-D,L-aszparaginsav
Az A) pontban leírtakhoz hasonló módon eljárva, 10,0 g (67 mmól) 3-metil-D,L-aszparaginsav, 12 ml (100 mmól) benzil-klór-formiát, 16,7 g (208 mmól) 50%-os nátrium-hidroxid 125 ml vízben való reagáltatásával 19,0 g N-benziloxikarbonil-3-metil-D,L-aszparaginsavat kapunk, alacsony olvadáspontú szilárd anyag formájában.
Ή NMR (90 MHz, CDC13, d6 DMSO): δ 1,1 (3, d), 2,9 (1, dt), 4,4 (1, m), 4,95 (2, s), 5,9 (1, db), 7,2 (5,6),
7,9 (1, bs).
C) N-benziloxikarbonÍl-D-2 -amino-adipinsav
A fentiekhez hasonló módon eljárva, 4,0 g (24,8 mmól) D-2-amino-adipinsav, 4,5 ml (37,2 mmól) benzil-klór-formiát és 6,0 g (74,4 mmól) nátrium-hidroxid vízben való reagáltatásával 7,5 g N-benzoil-karbonil-D-2-amino-adipinsavat kapunk, alacsony olvadáspontú szilárd anyag formájában.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,65 (2, m), 1,78 (2, m), 2,41 (2, t), 3,8 (1, t), 5,1 (2, s), 7,4 (5, ra).
2. példa (IV) általános képletű oxazolon származék előállítása, (I) reakcióvázlat, B) lépés.
Módszer: Μ. ΓΤΟΗ Chem. Pharm. Bull. 1969 77, 1679.
A) R-5-Oxo-4-karboxi-metil-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil )ész.ter g (195 mmól) N-benziloxi-karbonil-D-aszparaginsavat adunk 16 g p-formaldehidhez és 1 g, 11 benzinben oldott p-toluol-szulfonsavhoz. A kapott elegyet forrásig melegítjük és 4,5 órán át visszafolyató hűtő alatt, a víz azeotróp eltávolításával (Dean-Starke kondenzedény). Az elegyet ezután lehűtjük és 500 ml 1 mólos sósavba öntjük. A kapott elegyet háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumokat egyesítjük, majd kétszer 500 ml nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk. A hidrogénkarbonátos extraktumokat egyesítjük, 6 mólos sósavval megsavanyítjuk, majd háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 25,9 g alacsony olvadáspontú szilárd anyagot kapunk.
Ή NMR (90 MHz, CDC13): δ 3,05 (2, m), 4,25 (1, t),
5,05 (2, s), 5,25 (2, dd), 7,2 (5, s), 7,5 (1, bs).
B) S-5-Oxo-4-karboxi-metil-3-oxazolidln-karbonsav-3-(fenil-metil)észter
A fentiek szerint eljárva, 10 g (37 mmól) N-benziloxi-karbonil-L-aszparaginsav, 3 g p-formaldehid és 0,25 g p-toluol-szulfonsav 250 ml benzolban való reagáltatásával 10,1 g alacsony olvadáspontú szilárd anyagot kapunk.
Ή NMR (90 MHz, CDC13): δ 3,05 (2, m), 4,25 (1, t),
5,05 (2, s), 5,25 (2, dd), 7,2 (5, s), 7,5 (1, bs).
C) R,S-5-Oxo-4-(a.-metil-ecetsav)-3-oxazolidinkarbonsav-3-(feni.l-meíil)észter
Hasonló módon eljárva, 18,8 g (67 mmól) Nbenziloxi-karbonil-3-metil-D,L-aszparaginsav, 6 g pformaldehid és 0,5 g p-toluol-szulfonsav 500 ml benzolban történő reagáltatásával 13,5 g alacsony olvadáspontú szilárd anyagot kapunk.
Ή NMR (90 MHz, CDC13): δ 1,5 (3, d), 3,25 (1, m), 4,2 (1, D), 5,2 (2, s), 5,35 (2, dd), 7,2 (5,6), 9,2 (1, bs).
D) R-5-Oxo-4-(3-karboxi-propil)-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter
A fentiekhez hasonló módon eljárva, 7,5 g (24,8 mmól) N-benziloxi-karbonil-D-2-amino-adipinsav, 5 g p-formaldehid és 0,5 g p-toluol-szulfonsav benzolban való reagáltatásával 5,83 g tiszta olajat kapunk. Ή NMR (80 MHz, CDC13): δ 1,7 (2, m), 1,95 (2, m),
2,35 (2, m), 4,3 (1, m), 5,2 (2, s), 5,35 (2, dd), 7,4 (5, s).
3. példa (V) általános képletű savklorid előállítása, (I) reakcióvázlat C) lépés. Módszer: B. H. Lee és M. J. Miller, Tetrahedron Letter, 1984,25,927.
HU 207 523 Β
A) R-5-Oxo-4-klór-karbonil-metil-3-oxazolidinkarbonsav-3-(fenil-metil)észter ml tionil-kloridot adunk 9,8 g (35,1 mmól) R-5oxo-4-karboximetil-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenilmetil)észterhez és 10 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután lehűtjük és száraz nitrogéngázt áramoltatunk át rajta. A maradékot ezután vákuummal koncentráljuk, így 10,4 g világos sárga olajat kapunk.
’H NMR (90 MHz, CDC13): δ 3,5 (2, d), 4,2 δ (1, t), 5,1 (2, s), 5,25 (1, dd), 7,2(5,5).
B) S-5-Oxo-4-(klór-karbonil-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-3-(fenil-metil)észter
A fentiekhez hasonló módon eljárva, 18 ml tionilklorid és 10,1 g (36 mmól) S-5-oxo-4-karboximetil-3oxazolidin-karbonsav-3 -(fenil-metil)észter reagáltatásával 10,8 g sárga olajat kapunk,
C) R,S-5-Oxo-4-(l-klór-karbonÍl-etil)-3-oxazolidin karbonsav-3-(fenil-metil)észter
A fentiekhez hasonló módon eljárva, 15 ml tionilklorid és R,S-5-oxo-4-(l-klór-karbonil-etil)-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter reagáltatásával 7,4 g szalma színű olajat kapunk.
D) R-5-Oxo-4-(4-klór-karbonil-butil)-3-oxazolidin karbonsav -3-(fenil-metH)észter
A fentiek szerint eljárva, 8 ml tionil-klorid és 5,8 g (18,9 mmól) R-5-oxo-4-karboxibutil-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter reagáltatásával 6,1 g színtelen olajat kapunk.
4. példa (VII) általános képletű védett béta keton foszfonátok előállítása, (I) reakcióvázlat D) lépés. Módszer: J. M. Vaslet, N. Collignon és P. Savignac Can. J. Chem. 1979,57,3216.
A) R-4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-2-oxo-propil]-5-oxo3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter
25,1 g (165 mmól) dietil-metil-foszfonátot 250 ml tetrahidrofuránban feloldunk nitrogén atmoszférában és -65 °C-ra hűtjük. Ezután 61 ml (165 mmól) 2,7 mólos hexános nBuLi-t (n-butil-lítium) adunk hozzá cseppenként 15 perc alatt, és további 10 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet -65 °C-on tartjuk. Ezt követően réz(I)-jodidot (34,7 g, 182 mmól) adunk az elegyhez és -30 °C-ra melegítjük, majd további 1 órán át keverjük. Ezután cseppenként 54,2 g (182 mmól) R-5oxo-4-(klór-karbonil-metil)-3-oxazolidin-karbonsav-3(fenil-metil)észtert adunk a reakcióelegyhez 250 ml éterben oldva, a hőmérsékletet -30 °C-on tartva, s az elegyet 13 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 750 ml vízre öntjük, és a vizes elegyet háromszor 250 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, celiten átszűrjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és világos sárga olajig bepároljuk. Szilikagélen gyors folyadékkromatográfiával (eluens: 100% etil-acetát) 31,9 g színtelen olajat kapunk.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,24 (6, t), 2,95 (2, d)
3.32 (2, m), 3,98 (4, m), 4,15 (1, m) 5,1 (2, s), 5,34 (2, dd), 7,28 (5,5).
MS (Cl), M/Z 424 (MH+).
B) S-4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-2-oxo-propÍl]-5-oxo3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter
A fenti módon eljárva, 10,8 g (36,3 mmól) S-5oxo-4-(klór-karbonil-metil)-3-oxazolidin-karbonsav-3(fenil-metil)észter, 5,0 g (33 mmól) metil-dietil-foszfonát, 12,2 ml (33 mmól) 2,7 mólos nBuLi és 6,91 g (36,3 mmól) réz(I) jodid 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml éter elegyében való reagáltatásával 5,0 g színtelen olajat kapunk.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,25 (6, t), 2,95 (2, d),
2.32 (2, m), 3,98 (4, m) 4,15 (1, m), 5,1 (2, s), 5,35 (2, dd), 7,28 (5, s);
MS (CI),M/Z414(MH+).
C) 4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-l -metil-2 -oxo-propil] -5oxo-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter
A fentiekhez hasonló módon eljárva, 7,4 g (23,7 mmól) 5-oxo-4-(l-klórkarbonil-etil)-3-oxazolidinkarbonsav-3-(fenil-metil)észtert, 3,28 g (21,5 mmól) dietil-metil-foszfonátot, 8,0 ml (21,5 mmól) 2,7 mólos nBuLi-t és réz(I)jodidot (4,5 g, 23,7 mmól) 40 ml tetrahidrofuránban és 40 ml éterben reagáltatva 3,17 g színtelen olajat kapunk.
‘H NMR (90 MHz, CDC13): δ 1,2 (6, t), 1,4 (3, d), 2,95 (2, d), 4,1 (4, m), 5,1 (2, s), 5,25 (2, dd), 7,25 (5,5) MS (CCZ), M/Z 428 (MH+).
D) 4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-l,3-dimetil-2-oxo-propil]-5-oxo-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter
A fentiekhez hasonló módon eljárva, 6,9 g (22 mmól) 5-oxo-4-(l-klórkarbonil-etil)-3-oxazolidinkarbonsav-3-(fenil-metil)-észter, 3,32 g (20 mmól) dietil-éter-foszfonát és 4,19 g (22 mmól) réz(I)-jodid 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml éter elegyében való reagáltatásával 2,1 g színtelen olajat kapunk.
>H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,1 (6, m), 1,12 (3, m),
1,96 (3, m), 3,4 (1, m), 3,6 (1, m), 4,25 (1, m), 5,2 (2, s),5,35 (2, dd), 7,4 (5, s).
MS (Cl) M/Z 442 (MH+).
E) R-4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-3-metil-2-oxo-propil]5-oxo-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter
A fentiekhez hasonló módon eljárva, 4,79 g (16,1 mmól) R-5-oxo-4-(klórkarbonil-metil)-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter, 2,43 g (14,6 mmól) etil-dietil-foszfonát, 5,40 ml (14,6 mmól)
2,7 mólos nBuLi és 3,1 g (16,1 mmól) réz(I) jodid '30 ml tetrahidrofurán és 40 ml éter reagáltatásával
2,1 g színtelen olajat kapunk.
Ή NMR (90 MHz, CDC13): δ 1,2 (6, m), 1,25 (3, s),
3,1 (1, m), 3,8 (1, m), 4,05 (3, m), 5,1 (2, s), 5,25 (2, dd), 7,2 (5, s)
MS (Cl) M/Z 428 (MH+).
HU 207 523 Β
F) RM-ft-lDíetoxi-foszfiniDM-oxo-pentilJ-S-oxoS-oxazolidin-karbonsav-S-lfenil-metiljészter
Hasonló módon eljárva, 6,1 g (18,7 mmól) 5-5-oxo4-(klórkarbonil-butil)-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenilmetil)észter, 2,6 g (17 mmól) metil-dietil-foszfonát, 6,3 ml (17 mmól) 2,7 mólos nBuLi és 3,6 g (18,7 mmól) réz(I)jodid 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml éter elegyében való reagáltatásával 2,51 g tiszta olajat kapunk.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,32 (6, t), 1,59 (2, m),
1,80 (1, m), 1,99 (1, m), 2,61 (2, m),' 3,04 (2, d),
4,13 (4, m), 4,35 (1, m), 5,2 (2, s), 5,35 (2, dd), 7,4 (5, s).
5. példa (I) általános képletű béta keton foszfonátok előállítása, az (I) reakcióvázlat E) lépése szerint
A) R-4-oxo-5-foszfononorvalin
2,0 g (48 mmól) R-4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-2-oxopropil]-5-oxo-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észtert 750 ml diklór-metánban és 750 ml acetonitrilben feloldunk és száraz nitrogén atmoszférában 0 °C-ra hűtjük. Ezután cseppenként, 10 perc alatt 27,6 ml (20,1 mmól) trimetil-szilil-jodidot adunk hozzá és a kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, majd 4 1/2 óra hosszat keverjük. Ezt követően 20 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet nitrogén áramban bepároljuk. A maradékot 250 ml diklór-metánban és 200 ml vízben felvesszük. A vizes fázist tízszer 20 ml diklór-metánnal, majd háromszor 300 ml dietil-éterrel mossuk és liofilizálva sárga port kapunk. A sárga port minimális mennyiségű vízben felvesszük és BIORAD AG50W-X8 H+ formájú gyantán vízzel eluáljuk. A ninhidrin pozitív frakciókat liofilizáljuk, így 6,2 g fehéres szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot minimális mennyiségű vízben felvesszük és BIORAD Ag50W-X4 H+ formájú gyantán vízzel eluáljuk, így 4,8 g fehéres szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 154 °C, bomlással.
Ή NMR (300 MHz, D,O): 3,05 (2, dd), 3,35 (2, m),
4,2(1, m), 31PNMR(121 MHz, D2O) 12,4 (s);
MA (FAB) M/Z 212 (MH+).
Elemanalízis eredmények a C5H10NO6P 1/2 H2O képletre:
számított: C%=27,28, H%=5,04, N%=6,45; talált: C%=27,27, H%=4,82, N%=6,35.
A tennogravimetriás méréssel talált súlyveszteség
4.8 súly% víznek felel meg.
B) S-4-oxo-5-foszfononorvalin
A fentiekhez hasonló módon eljárva, 5,0 g (12 mmól) S-4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-2-oxo-propil]-5oxo-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter, és
6.9 ml (48 mmól) trimetil-szilil-jodid 250 ml diklórmetánban és 300 ml acetonitrilben végzett reakciójával 0,28 g fehér szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 155 °C (bomlás).
Ή NMR (300 MHz, D2O): 3,05 (2, dd), 3,35 (2, m),
4,2 (l,m);
31P NMR (121 MHz, D2O) 12,4
MS (FAB) M/Z 212 (MH+).
Elemanalízis eredmények a C5H10NO6P 1/2 H2O képletre:
számított: C%=27,28, H%=5,04, N%=6,45; talált: C%=27,07, H%=4,98, N%=6,37.
A termogravimetriás méréssel talált súlyveszteség
3,9 súly% víznek felel meg.
C) 3,5-dimetÍT4-oxo-5-foszfononorvalin A fentiekhez hasonló módon eljárva, 2,0 g (4,5 mmól) 4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-l,3-dimetiI-2-oxopropil]-5-oxo-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter és 2,6 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-jodid 100 ml diklór-metánban és 100 ml acetonitrilben végzett reakciójával 21,4 mg fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 72 °C bomlással.
Ή NMR 1,25 (6, m), 2,49 (1, m), 4,22 (1, m);
31P NMR (121 MHz, D2O) 16,1 (s);
MS (FAB) M/Z 240 (MH+).
Elemanalízis eredmények a C7H14NO6P 1/2 H2O képletre:
számított: C%=35,15, H%=5,90, N%=5,86; talált: C%=34,13, H%=5,16, N%=5,22.
A termogravimetriás méréssel talált súlyveszteség
7,3 súly% víznek felel meg.
D) 3-metil-4-oxo-5-foszfononorvalin
A fentiekhez hasonló módon eljárva, 3,17 g (7,4 mmól) 4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-l-metil-2-oxo-propil]-5-oxo-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter és 4,3 ml (30,2 mmól) trimetil-szilil-jodid 200 ml diklór-metánban és 200 ml acetonitrilben végzett reakciójával 310 mg fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 145 °C, bomlással.
Ή NMR (300 MHz, D2O): δ 1,35 (3, d), 3,21 (2, dd),
3,61 (6, m), 4,35 (1, rn);
31PNMR (121 MHz, D2O) 11,90;
MS (FAB) 226 (MH+).
Elemanalízis eredmények a C6H12NO6P 1/2 H2O képletre:
számított: C%=30,75, H%=5,60, N%=5,98; talált: C%=30,90, H%=5,48, N%=5,93.
A termogravimetriás méréssel talált súlyveszteség
4,3 súly% víznek felel meg.
E) R-5-metil-4-oxo-5-foszfononorvalin
A fentiekhez hasonló módon eljárva, 2,1 g (4,9 mmól) R-[4-(3-Dietoxi-foszfinil)-3-metil-2-oxopropil]-5-oxo-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter és 2,9 ml (20,4 mmól) trimetil-szilil-jodid 150 ml diklór-metánban és 150 ml acetonitrilben végzett reakciójával 70 mg fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 140 °C (bomlással).
‘H NMR (300 MHz, D2O): 1,35 (3, m), 3,31 (2, m)
3,54 (1, m), 4,28 (1, m).
31PNMR (121 MHz, D20) 16,3 (s);
MS (FAB) M/Z 226 (MH+).
HU 207 523 Β
Elemanalízis eredmények a C6H12NO6P 1/2 H2O képletre:
számított: C%=30,78, H%=5,60, N%=5,98; talált: C%=30,45, H%=5,24, N%=5,86.
A termogravimetriás méréssel talált súlyveszteség
5.2 mól% víznek felel meg.
F) R-2-amino-6-oxo-7-foszfono-heptánsav A fentiekhez hasonló módon eljárva, 2,5 g (5,7 mmól) R-4-(5-dietoxi-foszfinil)-4-oko-pentil]-5oxo-3-oxazolidin-karbonsav-3-(fenil-metil)észter és
3.2 ml (22,8 mmól) trimetil-szilil-jodid 150 ml diklórmetánban és 150 ml acetonitrilben végzett reagáltatásával 400 mg fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 82 °C, bomlással.
Ή NMR (300 MHz, dőDMSO): 1,65 (2, m), 1,90 (2, m), 2,8 (2, m), 3,1 (2, D), 4,4(1, M);
31P NMR (121 MHz, D2O) 9,3 (s);
MS (FAB) 240 (MH+).
Elemanalízis eredmények a C7HI4NO6P képletre: számított: C%=35,15, H%=5,90, N%=5,86; talált: C%=35,38, H%=5,60, N%=5,80.
6. példa
B helyén piperazin csoportot viselő (I) általános képletű béta-keton-foszfonát előállítása a (ΠΙ) reakcióvázlat szerint
4-(2-oxo-3-foszfono-propil)-2-piperazin-karbonsav
1,2 g (7,2 mmól) piperazin-2-karbonsav hidrokloridot 25 ml vízben és 1,4 g 80%-os nátrium-hidroxid oldatban feloldunk és 2,4 g (9,3 mmól) dimetil-1bróm-2-metoxi-propenil-foszfonátot adunk hozzá. A kapott oldatot 18 órán át keverjük nitrogén atmoszférában, majd pH - 3 értékig megsavanyítjuk 1 mólos sósav oldattal. A reakcióelegyet nitrogénárammal átbuborékoltatva bepároljuk, minimális mennyiségű vízben felvesszük és BIORAD Agl-X8 acetát formájú gyantán vízzel eluáljuk. A ninhidrin pozitív frakciókat liofilizáljuk és 50 ml 6 mólos sósavval hidrolizáljuk, 6 órán át forralva, visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és Amberlite CG-50 ioncserélő gyantán vízzel eluáljuk. Ilyen módon 71 g fehér szilárd anyagot kapunk.
Ή NMR (300 MHz, D2O): δ 3,02 (2, d), 3,3-3,6 (3, m), 3,6-3,8 (2, m), 3,7 (1, m), 3,71 (2, m).
31P NMR (121 MHz, D2O) 12,25.
7. példa (I) általános képletű béta-szubsztituált béta-ketonfoszfonátok előállítása, U. Schollkopf és V. Groth módszere (K. —O. Westphalen and C. Deng, Synthesis 1981,969) szerint eljárva
2-metil-4-oxo-5-foszfononorvalin szintézis
10,0 g (65,1 mmól) D,L-Alanin etilészter hidrokloridot adunk 6,6 ml (65,1 mmól) benzaldehid, 6 g magnézium-szulfát és 20 ml trietil-amin 50 ml diklór-metánban készült oldatához, s az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűrjük, a szűrletet 250 ml éter és 250 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist szeparáljuk, szárítjuk és bepároljuk: 11,3 g tiszta olajat kapunk.
‘H NMR (90 MHz, CDC13): δ 1,2 (3, t), 1,4 (3, d), 4,0 (1, ra), 4,1 (2, q), 7,4 (5, m), 8,2 (1, s).
Az olajat (2,62 g, 12,8 mmól) 200 ml tetrahidrofuránhoz adjuk és -78°-ra hűtjük 1/2 óra alatt. Ezután
12,8 mmól 1,0 mólos hexános lítium-hexametil-szilil-amin oldatot adunk hozzá és 1/2 órán át keverjük. Az elegyhez 3,3 g (12,8 mmól) dimetil-3-bróm-2metoxi-propenil-foszfonátot adunk 75 ml tetrahidrofuránban, cseppenként, 1/2 óra alatt és a kapott oldatot keverjük és 18 óra alatt felmelegítjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízre öntjük és kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként etil-acetátot alkalmazva, 1,6 g tiszta olajat kapunk.
*H NMR (300 MHz, CDC13) 1,23 (3, 6), 1,49 (3, s),
3,3-3,8 (11, m), 4,19 (1, q), 4,49 (1, D), 7,5 (m, 5),
8,32 (1, s).
Az 1,8 g (4,6 mmól) olajhoz 400 ml 6 mólos sósavat adunk és az elegyet forráspontig melegítjük, majd nitrogén atmoszférában 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldatot bepároljuk. A maradékot 10 ml etanolban felvesszük és 3 ml izopropil-alkoholt és 1 ml propilén-oxidot adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, így 0,75 g anyagot kapunk, mélynek olvadáspontja 130 °C bomlással.
Ή NMR (300 MHz, D2O) 1,55 (3, s), 3,05 (1, ddd),
3,45 (1, dd);
MS (FAB) M/Z 226 (MH+).
8. példa
Parciális hidrolízis, amelynek eredményeképpen a foszfonát-észter-csoport rajta marad a végterméken
5-(Hidroxi-metoxi-foszfiml)-4-oxo-norvalin
3,1 g (11,6 mmól) N-(Difenil-metilén)glicin etilésztert 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és -78 °C-ra hűtjük száraz nitrogéngáz atmoszférában. Ezután 12 ml, (12 mmól) 1 mólos hexános lítium-hexametil-szilil-amint adunk az elegyhez és a kapott narancs színű oldatot -78 °C-on 1/2 órán át keverjük. Ezt követően 3 g (12 mmól) dimetil-3bróm-2-metoxi-propenil-foszfátot adunk a reakcióelegyhez és az oldatot keverés után 18 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 200 ml vízre öntjük és kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/hexán 75:25 arányú elegye) 3,2 g világos barna olajat kapunk. Ehhez az olajhoz 50 ml (5,9 mmól) 1 mólos sósavat adunk és 1 1/2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldatot bepároljuk és BIORAD 50 W: X8H+ gyantán vízzel eluáljuk, így 0,65 g fehér szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 111 °C, bomlással.
HU 207 523 Β
Ή NMR (300 MHz, D2O) δ 3,15 (1, d), 3,45 (1, m), 3,61 (3, d), 4,31 (l,m);
MS (FAB) M/Z 226 (MH+).
Elemanalízis eredmények a C6H12NO6P 1/2 H2O képletre:
számított: C%=30,78, H%=5,60, N%=5,98; talált: C%=31,11, H%=5,57, N%=6,07.
9. példa (la) általános képletű oximok előállítása
A) 4-(HidwxÍ-im.ino)-5-foszfononoi-valin
0,25 g (1,1 mmól) R-4-Oxo-5-foszfononorvalint egy éjszakán át keverünk 40 °C-on 1,0 g (12,2 mmól) nátrium-acetáttal és 0,5 g (7,2 mmól) hidroxilaminhidrokloriddal együtt, 5 ml vízben. A reakciót HPLCvel követjük, és a kiindulási anyag eltűnése jelzi a reakció lejátszódását. Ezután a reakcióelegyet SephadexR G-10 oszlopon, D. I. vízzel eluáljuk. A ninhidrin pozitív frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. Ilyen módon 153 mg (59%) 4-(hidroxi-imino)-5-foszfOnonorvalint kapunk fehér higroszkópos szilárd anyag fonnájában, melynek olvadáspontja 128 °C bomlással. Elemanalízis eredmények a vízmentes termékre:
számított: C%=26,56, H%=4,90, N%= 12,39; talált: C%=21,13, H%=4,45, N%= 9,85.
TGA: 9,7% veszteség
FAB MS M+H 227,1; 300 MHz NMR D2O-ban
Ή: 4,25 M, 4,15 M (totális IH) 30 Μ (2H), 3,1 Μ (2H) 3lP(lHdec.) 14,8, 15,75;
,3C: 32-34 D, 38,55, 157 D, 177.
B) 4-(Metoxi-imino)-5-fos-fononorvaIin
0,21 g R-4-oxo-5-foszfOnonorvalint és 0,5 g 0-metil-bidroxil-amin hidrokloridot reagáltatunk a 9A példában leírtak szerint; így fehér higroszkópos szilárd anyag formájában 4-(meloxi-imino)-5-foszfononorvalint kapunk. Olvadáspontja 170 °C, bomlással (52%). Elemanalízis eredmények:
számított: C%=30,01. H%=5,46, N%=11.67; talált: C%=21,22, H%=4,48, N%= 8.10.
Termogravimetriás (Tg) analízis alapján a veszteség
6,1%/
FAB MS:M+H 241,1.
300 MHz: 'H (D2O): 4,1 M (IH), 3,85 D szin/anti (3H), 3,0 Μ (2H), 2,9 Μ (2H) 31P (IH dec.) 15+16,4 (szin/anti).
C) 4-[(Feníl-metoxi)-imino]-5-fos7fononoi'valin
0,2 g R-4-oxo-5-foszfononorvalint és 0,5 g O-benzil-hidroxil-amin hidrokloridot reagáltatunk a 9A példában leírtak szerint, így fehér higroszkópos por formában 4-[(fenil-metoxi)-imino]-5-foszfononorvalint kapunk. Olvadáspontja 153 °C, bomlással.
Termelés: 100 mg (33%).
Elemanalízis eredmények:
számított: C%=45,58, H%=5,42. N%=8.86; talált: C%=40,08, H%=4,81, N%=7,67.
Termogravimetriás analízissel talált veszteség 9,8%. FAB MS:M+H 317,1
300 MHz Ή (D2O) 7,45 Μ (5M) 5,15 D (2H), 4,1 M (IH), 3,0 Μ (2H), 2,9 Μ (2M).
D) 4-[(2'-Fenil-eloxij-imino]-5-foszfonanorvalin A cím szerinti vegyületet a 9A-C) példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, de kiindulási anyagként R-4-oxo-5-foszfononorvalint cs O-(2-fenil-etil)-hidroxilamin hidrokloridot alkalmazunk,
10. példa (la) általános képletű vegyületek észtereinek előállítása
A) R-4-Oxo-5-fos<ftmonorvalin metilészter ml frissen desztillált acetil-kloridot adunk cseppenként 500 ml száraz metanolhoz 0 °C-on, nitrogéngáz atmoszférában, 15 perc alatt. Ezt követően 1,25 g R-4oxo-foszfononorvalint adunk hozzá és a kapott elegyet forrásig melegítjük és 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldatot olajig kondenzáljuk, 500 ml száraz metanolban felvesszük, és lassú áramban sósavat áramoltatunk át az oldaton, miközben további 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldatot lehűtjük, nitrogéngáz árammal bepároljuk, a maradékot Biorad AG1X8 200-400 gyantán (acetát fonna) vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk, így 590 mg fehér szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 88 °C, bomlással.
Elemanalízis eredmények:
számított: C%=32,01, H%=5,37, N%=6,22; talált: C%=30,17, H%=5,90. N%=5,87.
Termogravimetriás veszteség: 5.7 mól%.
MS (FAB) M/Z 226 (MlT)/00 MHz Ή NMR (D2O) 4,42 (IH, s), 3,82 (311, 5,3. 51 (2H. m), 3,14 (211, dd).
3iP NMR (D2O|, Ή (dec.) 11,4 ppm.
B) R-4-CJ\x>-5-foszfonnnorv(ilin etilészter
0,5 g R-4-oxo-5-foszfononorvalint adunk 250 ml vízmentes etanolhoz és a kapott elegyet vízmentes sósavval telítjük. Ezt az elegyet 5 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük cs bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml vízben felvesszük, majd liofilizáljuk, így fehér szilárd port kapunk, melynek olvadáspontja 98 °C. bomlással.
Claims (11)
1. El járás az (I) és (la) általános képletű vegyületek
- ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
HU 207 523 Β
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése N-O-R3 csoport, ahol R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
A jelentése metilén vagy trimetilén áthidaló csoport, amelyek bármelyike adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
B jelentése (a), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol Z hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és X 1-4 szénatomos'alkilcsoportot jelent;
a következő feltételekkel;
- ha az (I) általános képletben R, Rj és R2 hidrogénatom, A jelentése szubsztituálatlan metilén-csoport, B jelentése H2N-CH-COOZ általános képletű csoport, ahol Z hidrogénatomot jelent, akkor a vegyület L-izomer formájában nem lehet jelen;
- R, Rj és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomot kell jelentsen; és
- ha B jelentése piperazin-származék vagy aszubsztituált aminosav, akkor Rj és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomot kell jelentsen;
és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, gyógyászatilag alkalmazható bázis addíciós sóik, valamint optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol B jelentése aminosav vagy aminosav-származék (azaz H2N-CH-COOZ általános képletű csoport), R jelentése hidrogénatom, A, Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletű savkloridot egy (VI) általános képletű foszfonáttal kapcsolunk, ahol a képletekben Pg jelentése benzilkarbamát védőcsoport, M jelentése megfelelő kation, Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rj, R2, A és Z jelentése a tárgyi körben megadott, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben észterezési reakciót hajtunk végre;
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol B jelentése piperazin csoport, A, R, Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VIH) általános képletű piperazin-származékot egy (IX) általános képletű foszfát-származékkal alkilezünk, ahol az általános képletekben Rj és A jelentése a tárgyi körben megadott, E jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy CF3csoport, és Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben észterezési reakciót hajtunk végre;
c) az (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, Rj, R2, A, B és M jelentése a tárgyi körben megadott, egy (I) általános képletű vegyületet egy H2M általános képletű oxim vagy hidrazin származékkal kondenzálunk, ahol az általános képletekben M, A, B, R, Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott;
d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol B jelentése szubsztituált aminosav, A, R, Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IX) általános képletű vegyületet egy (XHI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletekben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport, X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Y, E, A, R2 jelentése a tárgyi körben megadott, majd a kapott vegyületet savasan hidrolizáljuk, és kívánt esetben észterezési reakciót végzünk. (Elsőbbsége: 1990.04.11.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése metilén-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.04.11.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése trimetilén-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.04.11.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, ahol B jelentése H2N-CX-COOZ általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.04.11.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, ahol B jelentése (a) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 04.11.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, ahol B jelentése (c) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.04.11.)
7. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, ahol Z jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.04.11.)
8. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, ahol a metilén-csoport 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.04.11.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás R-4-oxo-5-foszfono-norvalin-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.07.20.)
10. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése metilén vagy trimetilén áthidaló csoport, amelyek bármelyike adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
B jelentése (a), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol
Z hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és X 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
a következő feltételekkel:
- ha az (I) általános képletben R, Rj és R2 hidrogénatom jelentése esetén A jelentése szubsztituálatlan metilén-csoport, B jelentése H2N-CHCOOZ általános képletű csoport, ahol Z hidrogén13
HU 207 523 Β atomot jelent; akkor a vegyület L-izomer formájában nem lehet jelen;
- R, Rj és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomot kell jelentsen; és
- ha B jelentése piperazin-származék vagy ctszubsztituált aminosav, akkor Rj és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomot kell jelentsen;
és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, gyógyászatilag alkalmazható bázis addíciós sóik, valamint optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol B jelentése aminosav vagy aminosav-származék (azaz H2N-CH-COOZ általános képletu csoport), R jelentése hidrogénatom, A, Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletű savkloridot egy (VI) általános képletű foszfonáttal kapcsolunk, ahol a képletekben Pg jelentése benzilkarbamát védőcsoport, M jelentése megfelelő kation, Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rb R2, A és Z jelentése a tárgyi körben megadott, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben észterezési reakciót hajtunk végre;
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol B jelentése piperazin csoport, A, R, R) és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VIH) általános képletű piperazin-származékot egy (IX) általános képletű foszfát-származékkal alkilezünk, ahol az általános képletekben Rj és A jelentése a tárgyi körben megadott, E jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy CF3csoport, és Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben észterezési reakciót hajtunk végre;
c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol B jelentése szubsztituált aminosav, A, R, Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IX) általános képletű vegyületet egy (XHI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletekben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport, X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Y, E, A, R2 jelentése a fenti, majd a kapott vegyületet savasan hidrolizáljuk, és kívánt esetben észterezési reakciót végzünk. (Elsőbbsége: 1989. 09. 19.)
11. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) vagy (la) általános képletű vegyületet ahol R, R,, R2, M, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy optikai izomerjét a gyógyszeriparban szokásos inért hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990.04. 11.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40947889A | 1989-09-19 | 1989-09-19 | |
| US50833390A | 1990-04-11 | 1990-04-11 | |
| US07/553,431 US5095009A (en) | 1990-04-11 | 1990-07-20 | NMDA antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT54699A HUT54699A (en) | 1991-03-28 |
| HU207523B true HU207523B (en) | 1993-04-28 |
Family
ID=27410806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905945A HU207523B (en) | 1989-09-19 | 1990-09-18 | Process for producing nmda antagonistic phosphonous acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0418863B1 (hu) |
| JP (1) | JP2934295B2 (hu) |
| KR (2) | KR100191116B1 (hu) |
| CN (1) | CN1027694C (hu) |
| AR (2) | AR247889A1 (hu) |
| AT (1) | ATE116653T1 (hu) |
| AU (1) | AU632362B2 (hu) |
| CA (1) | CA2025326C (hu) |
| DE (1) | DE69015745T2 (hu) |
| DK (1) | DK0418863T3 (hu) |
| ES (1) | ES2069644T3 (hu) |
| FI (1) | FI102613B (hu) |
| GR (1) | GR3015656T3 (hu) |
| HU (1) | HU207523B (hu) |
| IE (1) | IE65118B1 (hu) |
| IL (1) | IL95718A (hu) |
| MX (1) | MX9203696A (hu) |
| NO (1) | NO178375C (hu) |
| NZ (1) | NZ235322A (hu) |
| PT (1) | PT95344B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0613459B1 (en) * | 1991-11-15 | 1996-03-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-trityl aspartic acid derivatives for preparing phosphonate nmda antagonists |
| US5554773A (en) * | 1991-11-15 | 1996-09-10 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | N-trityl protected aspartic acid derivatives for the preparation of phosphonate NMDA antagonists |
| GB9325368D0 (en) * | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Bristol | Organic compounds |
| EP0684238A3 (en) * | 1994-04-27 | 1997-01-15 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of dicarboxamides. |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3970684A (en) * | 1973-07-06 | 1976-07-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polyunsaturated prostaglandin derivatives |
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
-
1990
- 1990-09-13 AU AU62474/90A patent/AU632362B2/en not_active Ceased
- 1990-09-13 CA CA002025326A patent/CA2025326C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-14 NZ NZ235322A patent/NZ235322A/en unknown
- 1990-09-17 IL IL95718A patent/IL95718A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 PT PT95344A patent/PT95344B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 IE IE338090A patent/IE65118B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 FI FI904588A patent/FI102613B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 NO NO904061A patent/NO178375C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 KR KR1019900014729A patent/KR100191116B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 HU HU905945A patent/HU207523B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 JP JP2247635A patent/JP2934295B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-19 AT AT90118033T patent/ATE116653T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 EP EP90118033A patent/EP0418863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-19 ES ES90118033T patent/ES2069644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-19 CN CN90104580A patent/CN1027694C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-19 AR AR90317901A patent/AR247889A1/es active
- 1990-09-19 DK DK90118033.1T patent/DK0418863T3/da active
- 1990-09-19 DE DE69015745T patent/DE69015745T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-25 AR AR91318918A patent/AR248028A1/es active
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203696A patent/MX9203696A/es unknown
-
1995
- 1995-04-03 GR GR950400800T patent/GR3015656T3/el unknown
-
1998
- 1998-09-29 KR KR1019980040434A patent/KR100196265B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0539057B1 (en) | Benzimidazole phosphono-amino acids | |
| JPH08502287A (ja) | 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸 | |
| US5095009A (en) | NMDA antagonists | |
| HU204058B (en) | Process for producing phosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU213205B (en) | Process for producing 3-carboxy-alkyl-thio-indol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| HU204532B (en) | Process for the production of unsaturated amino acids and of medical preparations containing them | |
| HU207523B (en) | Process for producing nmda antagonistic phosphonous acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5500419A (en) | NMDA antagonists | |
| US5326756A (en) | R-4-oxo-5 phosphononorvaline used as NMDA antagonists | |
| JP2672262B2 (ja) | 新規２（１ｈ）−キノロン化合物 | |
| AU663394B2 (en) | Quaternary nitrogen-containing phosphonate for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| AU641657B2 (en) | Heterocyclic-NMDA antagonists | |
| HU210202A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-12. és 20. igénypontra vonatkozik. | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU207336B (en) | Process for producing unsaturated amino-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4900860A (en) | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |