JP2934295B2 - Ｎｍｄａ拮抗体 - Google Patents

Ｎｍｄａ拮抗体

Info

Publication number
JP2934295B2
JP2934295B2 JP2247635A JP24763590A JP2934295B2 JP 2934295 B2 JP2934295 B2 JP 2934295B2 JP 2247635 A JP2247635 A JP 2247635A JP 24763590 A JP24763590 A JP 24763590A JP 2934295 B2 JP2934295 B2 JP 2934295B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
phenyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2247635A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH03130295A (ja
Inventor
ポール ウィッテン ジェフリー
ミシェル バロン ブルース
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/553,431 external-priority patent/US5095009A/en
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of JPH03130295A publication Critical patent/JPH03130295A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2934295B2 publication Critical patent/JP2934295B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本願は1989年９月19日出願の出願番号409,478の部分
的続編である1990年４月11日出願の出願番号508,333の
部分的続編である。
本発明は新種のベータケトン、ベータオキシムおよび
ベータヒドラジンホスホナートNMDA拮抗体に向けられ
る。本発明のもうひとつの面は、てんかん；卒中、心停
止、低血糖、および脳または脊髄のいずれかへの物質的
損傷などの神経トラウマ；神経原性疾患；不安の治療お
よび苦痛の軽減に向けられる。さらに、本発明のもうひ
とつの面はこれらのNMDA拮抗体を含む薬学的組成物に向
られる。
NMDAレセプター複合体において作用する新種の興奮性
アミノ酸の拮抗体を発見したが、これは次式より表すこ
とができる。
式中Ｒは水素、C1-4アルキル、または−CF3により表
され;R1およびR2はそれぞれ独立に水素、C1-4アルキ
ル、シクロアルキル、フェニルアルキル−CF3または置
換されたフェニルにより表され;MはＮ−Ｏ−R3,フェニ
ルまたはＮ−NH−R3により表され、式中R3は水素、C1-4
アルキルまたはフェニルアルキルにより表され;Aはメチ
レンまたはトリメチレン橋かけ基により表され、そのい
ずれもを−CF3、C1-4アルキル、シクロアルキル、フェ
ニルアルキル、フェニル、置換されたフェニルからなる
群から選ばれる２つまでの置換基と任意付加的に置換す
ることができ;Bは次の置換基のいずれかにより表され
る。
式中Ｚは水素、C1-4アルキル、シクロアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アルキルフェニル、フェニル、
または置換されたフェニルにより表され;Xはアルキル、
フェニルアルキル、またはトリフルオロメチル；その製
薬上許容できる酸付加塩；その製薬上許容できる塩基付
加塩；その互変異性体、その光学異性体、およびその幾
何異性体により表わされるが、ただし、ａ）式Ｉにおい
て、Ｒ、R1、およびR2が水素であれば、Ａは置換されて
いないメチレンであり、かつＢはH2N−CH−COONにより
表され、式中Ｚは水素であり；この場合、化合物はその
Ｌ−異性体としては存在せず;b）Ｒ、R1およびR2により
表される置換基の少なくともひとつは水素原子でなけれ
ばならず;c）Ｂがピペラジン誘導体またはα−置換アミ
ノ酸のいずれかにより表される場合は、R1およびR22に
より表される置換基の少なくともひとつは水素原子でな
ければならず;d）Ｂがオキサゾロン誘導体により表され
る場合は、Ｒは水素でなければならない。
本出願における用語の定義： ａ）“低級アルキル基およびC1-4アルキル”という用語
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチルなどのような、１〜４個の炭素原
子を含む分枝または直鎖アルキル基を意味する。
ｂ）“低級アルコキシ基およびC1-4アルコキシ”という
用語は、メトキシ、エチキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシなどのような、
１〜４個の炭素元素を含む直鎖または分枝アルコキシ基
を意味する。
ｃ）“シクロアルキル”という用語はシクロヘキシルま
たはシクロペンチル基を意味する。
ｄ）“置換されたフェニル環”という用語は３つまでの
置換基と置換されるフェニル（C6H5）を意味する。それ
ぞれの置換基はハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、CF3、OCF3、OH、CN、NO2、COOR3、およびCONR3R4か
らなる群から独立に選ばれ、式中R3およびR4は水素また
はC1-4アルキルにより表される。これらの置換基は同じ
でも、異なってもよく、またオルト、メタ、またはパラ
のいずれの位置にあってもよい。
ｅ）“フェニルアルキル置換基”という用語は次の構造
−（CH2）ｍ−C6H5を意味し、式中ｍは１〜３の整数で
ある。このフェニル環は上記のように置換できる。
ｆ）“ピペラジン誘導体”という用語は次のものを意味
する。
ｇ）“α−置換アミノ酸”という用語はN2N−CX−COOZ
を意味する。
ｈ）“オキサゾロン”という用語は次のものを意味す
る。
ｉ）“ジアルキルアミノアルキル”という用語は次のも
のを意味する。
式中ｎは２−４からの整数により表され、AlkおよびA
lklはそれぞれ独立にC1−４アルキルにより表される。
ｊ）“オキシム”という用語はＭがＮ−Ｏ−R3により表
される化合物を意味する。
ｋ）“ヒドラジン”という用語はＭがＮ−NH−R3により
表される化合物を意味する。
ｍ）“ハゲロン”という用語は塩素、フッ素または臭素
原子を意味する。
“製薬上許容できる酸付加塩”という表現は、式Ｉ、
I aまたはその何らかの中間体により表される塩基化合
物の無毒性の有機または無機酸付加塩に適用するつもり
である。適当な塩を成形する無機酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびにオルト
リン酸単水素ナトリウムや硫化水素カリウムのような酸
金属塩がある。適当な塩を形成する有機酸の例として
は、モノー、ジー、およびトリカルボン酸がある。これ
ろの酸の例としては、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安
息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フ
ェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびメ
タンスルホン酸や２−ヒドロキシエタンスルホン酸のよ
うなスルホン酸がある。かかる塩は水和形成でも、ほぼ
無水の形式でも存在しうる。一般に、これらの化合物の
酸付加塩は水ならびに各種の親水性有機溶媒に溶解で
き、またそれらの自由塩基形式よりも高い融点を示すの
が普通である。
“製薬上許容できる塩基付加塩”という表現は、式
Ｉ、I aまたはその何らかの中間体により表される化合
物の無毒性の有機または無機塩基付加塩に適用するつも
りである。適当な塩を塩基の例としては、水酸化ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはバ
リウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物；アンモニア、脂肪族、脂環式、または芳香族
有機アミン（メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、およびピコリンなど）がある。
式ＩおよびI aの化合物の一部は光学異性体として存
在する。本出願において式ＩまたはI aにより表される
化合物のひとつに言及する場合は、特定の光学異性体ま
たは複数の光学異性体の混合物を包含する（明白に除外
する場合を除く）。特定の光学異性体を分割・回収する
には、キラル固定相に基づくクロマトグラフィー、もし
くはキラル塩形成を通しての分解およびその後の選択結
晶化による分離のような本技術において周知の技法を用
いることができる。また、始発物質として特定の光学異
性体を用いれば、それに対応する異性体が最終生成物と
して得られるだろう。
式Ｉを検討するならば、式Ｉのベータケトンホスホナ
ートは互変異性平衝状態で存在し、そこではカルボニル
基がケト−エノール平衝反応に関与することがわかる。
本技術に通じた者には明らかなように、化合物がそのエ
タノール形式でする場合は、R1とR2の両方が指示された
炭素原子に結合することはない。こうして、R1またはR2
のいずれかが水素であるような化合物だけがこの互変異
性を示すことになる。この互変異性は次のように表すこ
とができる。
エノール互変異性体は二重結合が存在するために幾何
異性体として存在するだろう。このエノールは次のシス
およびトランス異性体として存在するだろう。
Ａがトリメチレンの部分により表されるような式Ｉの
化合物では、もうひとつの平衝反応が成立し、そこでは
化合物が分子内縮合を受け、環状イミンが形成される。
こうしたケトン−イミンの平衝反応の１例を下図に示
す。
Ｍがオキシム誘導体であるような式I aの化合物で
は、オキシム置換基が２つの配置の一方（シン、アンチ
のいずれ）で存在しうる。
式ＩおよびI aの化合物に言及する場合は、それらの
化合物のケト形式、シスまたはトランス配置のいずれか
でのそれらの化合物のエノール形式、それらの化合物の
環状イミン形式、シンまたはアンチオキシム誘導体など
を包含すると解釈しなければならない。また、特許請求
の範囲にそれらの化合物を含めることも意図している。
式Ｉに包含される化合物の例としては次のものがあ
る。
ａ） Ｒ−４−オキソ−５−７−ホスホノノルバリン ｂ） Ｒ−２−アミノ−６−オキソ−ホスホノヘプタン
酸 ｃ） ４−（２−オキソ−３−ホスホノプロピル）−２
−ピペラジンカンボン酸 ｄ） Ｒ−４−（２−オキソ−３−ホスホノプロピル）
−５−オキソ−３−オキサゾリジン ｅ） ４−オキソ−５−ホスホノ−２−メチルノルバリ
ン ｆ） ４−オキソ−５−ホスホノ−３−メチルノルバリ
ン ｇ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノ−５−メチルノル
バリン ｈ） ４−オキソ−５−ホスホノ−3,5−ジメチルノル
バリン ｉ） ５−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）−４−
オキソノルバリン ｊ） ４−オキソ−５−ホスホノ−２−（２−フェニル
エチル）ノルバリン ｋ） ４−オキソ−５−ホスホノ−５−（２−フェニル
エチル）ノルバリン ｌ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエチル
エステル ｍ） Ｒ−２−アミノ−６−オキソ−７−ホスホノヘプ
タン酸エチルエステル ｎ） ４−オキソ−５−ホスホノ−２−メチルノルバリ
ンエチルエステル ｏ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノ−２−メチルノル
バリンベンジルエステル ｐ） ４−オキソ−５−ホスホノ−２−（４′−トリフ
ルオロメチルフェニルエチル）ノルバリン ｑ） ４−（２−オキソ−３−ホスホノプロピル）−２
−ピペラジンカラボン酸エチルエステル ｒ） ４−（ヒドロキシイミノ）−５−ホスホノノルバ
リン ｓ） ４−（メトキシイミノ）−５−ホスホノノルバリ
ン ｔ） ４−（ベンジルヒドラジノ）−５−ホスホノノル
バリン ｕ） ４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−５−ホス
ホノノルバリン ｖ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンメチル
エステル ｗ） ４−［（２′−フェニルエトキシ）イミノ］−５
−ホスホノノルバリン どのタイプの薬剤でもそうだが、式ＩおよびI aの化
合物のいくつかはすぐれた力価、生物学的利用性などを
もつために好ましい。Ａの場合はメチレンの部分により
表されるのが好ましく、Ｂの場合は任意付加的にα−位
置において置換できるピペラジン誘導体またはアミノ酸
のいずれかにより表されるのが好ましい。
好ましい化合物の例としては次のものがある。
ａ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン ｂ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエチル
エステル ｃ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノ−５−メチルノル
バリン ｄ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノ−５−メチルノル
バリンエチルエステル ｅ） ４−（２−オキソ−３−ホスホノプロピル）−２
−ピペラジンカルボン酸 ｆ） ４−（２−オキソ−３−ホスホノプロピル）−２
−ピペラジンカルボン酸エチルエステル ｇ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノ−２−メチルノル
バリン ｈ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノ−２−メチルノル
バリンエチルエステル ｉ） ４−（ヒドロキシイミノ）−５−ホスホノノルバ
リン ｊ） ４−（メトキシイミノ）−５−ホスホノノルバリ
ン ｋ） ４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−５−ホス
ホノノルバリン ｌ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンメチル
エステル ｍ） ４−［（２′−フェニルエトキシ）イミノ］−５
−ホスホノノルバリン 式Ｉの化合物は本技術においてよく知られた技術法を
用いて製造できる。
Ｂがアミノ酸またはアミノ酸の誘導体（すなわち、H2
N−CH−COOZ）により表され、Ｒが水素原子により表さ
れる化合物は以下の反応経路Ｉに示す方法を用いて製造
できる。
反応経路ＩのステップＡでは、Ａが式Ｉと同様である
式IIにより表されるアミノ酸は保護反応に付され、ここ
でベンジルカルバマート保護基（Pg）がアミノ酸の遊離
アミン上に置かれ、保護された状態の式IIIのアミノ酸
が生成される。反応経路ＩのステップＢでは、保護され
た状態の式IIIのアミノ酸をパラホルムアルデヒドに接
触させ、アミノ酸をIVにより表されるオキサゾロン誘導
体に転換させることによりアミノ酸をさらに保護する。
ステップＣでは、オキサゾロンを塩化チオニルと接触さ
せ、塩化チオニルは酸塩化物基を分子中に導入するた
め、式Ｖの酸塩化物が生成される。
ステップＤでは、式Ｖの酸塩化物を、任意付加的に遷
移金属触媒の存在下で、式VIのホスホナートと共役反応
させる。式VIにおけるR1とR2は式Ｉと同じで、Ｍは適当
な陽イオンにより表され、それぞれのＹは独立にC1-4ア
ルキルにより表される。この共役反応により式VIIの保
護された状態のベータケトンホスホナート誘導体が生成
され、式中のＡ、R1、R2、およびＹは上記のとおりであ
る。ステップＥでは、脱保護反応が行われ、これはベー
タケトホスホナート分子から保護基のすべてを除去する
役をする。この反応で除去されるのは、ベンジルカルバ
マート保護基、オキサゾロン保護基、およびＹにより表
されるアルキル基である。任意付加的なステップＦで
は、式Ｉの最終生成物のホスホン酸基にエステル基を導
入できる。
反応経路ＩのステップＡにおける適正な始発物質はア
ミノ酸であり、Ａは式Ｉの最終生成物において望ましい
のと同じメチレンまたはトリメチレン基により表され
る。ステップＡの保護反応は本技術において周知の技法
を用いて実施できる。通常は、式IIのアミノ酸を、水酸
化ナトリウムの約0.05〜0.2モル溶液中で、ほぼ室温で
１〜1.5等量のベンジルクロロホルマートと接触させ
る。これらの反応物は通常は約１〜３日間一緒に撹拌す
る。保護された状態の式IIIのアミノ酸は、有機溶媒を
用いる抽出や濃縮のような本技術において周知の技法を
用いて反応体から回収できる。
保護された状態の式IIIのアミノ酸上にオキサゾロン
保護基を置くステップＢの保護反応は本技術において周
知の方法を用いて実施できる。通常は、パラトルエンス
ルホン酸のような酸触媒の存在下で、式IIIのアミノ酸
を約２〜３等量のパラホルムアルデヒドと接触させる。
一般に、触媒は使用するアミノ酸量に対して約１〜3w/w
％の量で反応域に存在させる。これらの反応物は約１〜
４時間、40℃から還流までの温度範囲でベンゼンのよう
な有機溶媒中で一緒に撹拌する。
式IVのオキサゾロンは濃縮もしく抽出のいずれかのよ
うな本技術において周知の技法を用いて反応体から回収
できる。希望する場合は、保護された状態の式IVのアミ
ノ酸は選択的な酸、塩基、および有機溶媒抽出により精
製できる。
反応の次のステップはステップＣに示すように式Ｖの
酸塩化物を調製することである。この酸塩化物は本技術
において周知の技法を用いて調製できる。一般に、式IV
のオキサゾロンを約３〜４等量の塩化チオニルと接触さ
せる。この反応は直接実施しても、クロロホルムのよう
な溶媒中で実施してもよい。この反応は還流において10
〜20分間続けることができる。反応が完了したら、式Ｖ
の酸塩化物を減圧濃縮により反応体から回収できる。
反応のステップＤでは、式Ｖの酸塩化物を式VIに示す
ようにホスホナートと共役反応させる。R1とR2が式Ｉの
希望の生成物の場合と同じ置換基により表されるホスホ
ナートが適当である。ホスホナート中のＹにより表され
るアルキル基は最終生成物では保持されない。Ｍにより
表される陽イオンは通常はLiはZnである。式VIのホスホ
ナートならびにその製造法は本技術において周知であ
る。
この共役反応は本技術において周知の技法を用いて実
施できる。一般に、等モル量のホスホナートと適当な塩
基（ｎ−ブチルリチウムなど）を接触させ、ホスホナー
トの陽イオンを形成する。ついで、これをヨウ化銅のよ
うな遷移金属触媒の存在下で約10％モルの過剰な酸塩化
物を用いて処理する。触媒は通常は等量で反応域に存在
させる。これらの反応物は通常は約２〜16時間、約−78
゜から室温までの温度範囲で接触させる。結果的に得ら
れる保護された状態の式VIIのベータケトンホスホナー
ト誘導体は本技術において周知の濃縮または抽出のいず
れかにより反応域から回収できる。希望する場合は、ベ
ータケトンホスホナートはフラッシュクロマトグラフィ
ーのような本技術において周知のクロマトグラフィー技
法により精製できる。
ステップＥに示した脱保護反応は本技術において周知
の技法を用いて実施できる。この脱保護反応はベンジル
カルバマート保護基（Pg）、オキサゾロン保護基および
Ｙにより表されるアルキル基を除去する役をし、それに
より式Ｉのベータケトンホスホナートのいくつかを生成
する。
一般に、保護された状態の式VIIのベータケトンホス
ホナート誘導体を二塩化メチレンのような溶媒中で化学
量論に従う量のヨウ化トリメチルシリル（TMSI、約４等
量）と接触させる。通常、脱保護反応は約３〜５時間、
室温で実施する。使用するヨウ化トリメチルシリルの量
が重要である。化学量論に従う量でTMSIを使用しないな
らば、保護基のすべてが除去されない化合物が生じるだ
ろう。
Ｚを水素以外の置換基により表すつもりならば、任意
付加的なステップＦのエステル化を実施する必要があ
る。このエステル化は本技術において周知の技法を用い
て実施できる。適当なエステル化方法としては、たとえ
ば酸の存在下でアルコールとともにベータケトンホスホ
ナートを還流させる。このアルコールは構造的に希望の
エステルの部分に対応しなければならない。本技術にお
いて周知の他の方法も採用できる。
Ｒが水素により表され、Ｂがオキサゾロンにより表さ
れるような式Ｉの化合物 も本技術において周知の技法を用いて製造できる。これ
らの化合物は上記の反応経路Ｉに示したのと同じ合成を
用いて製造できるが、小さな変更点がひとつある。唯一
の変更点とは、ステップＥの脱保護反応において、使用
するTMSIの量を変更することである。約３等量のTMSIに
より式Ｉに示すようなベータケトホスホナートが生成さ
れるが、この場合、ベンジルカルバマート保護基および
Ｙにより表されるアルキル基は除去されるものの、オキ
サゾロンの部分は分子中に保持される。
Ｂがピペラジンの部分により表されるような式Ｉの化
合物も本技術において周知の技法に従って製造できる。
たとえば、これらの化合物は以下の反応経路IIIに示す
方法を用いて製造できる。
反応経路IIIの最初のステップは、式VIIIに示すピペ
ラジン誘導体（ＹがC1-4アルキルにより表される）と式
IXに示すハロ−エノールホスホナート誘導体（R1とＡが
式Ｉに示したとおりであり、ＥがC1-4アルキルまたはCF
3であり、それぞれのYSが独立にC1-4アルキルにより表
される）との間でＮ−アルキル化を実施することであ
る。このアルキル化によりＹ、Ｅ、R1、Ａが上記のとお
りであるような式Ｘのエノールホスホナート誘導体が生
成される。ついで、式Ｘのエノールホスホナート誘導体
を加水分解反応に付す。この反応はＹにより表される保
護基を除去する役をし、エノールの部分をカルボニル基
に転換させる。この加水分解は使用する酸の濃度しだい
でＥにより表される保護基も除去できる。式Ｉの希望の
化合物においてＲを水素原子により表わすつもりなら
ば、このような完全加水分解を実施する必要がある。ま
た、式Ｉにおける希望の生成物においてＺをエステルに
より表すつもりならば、任意付加的なステップＣのエス
テル化を実施する必要がある。
始発物質のひとつはＹがC1-4アルキルにより表される
ような式VIIIに示すピペラジンである。このアルキル基
は最終生成物において保持されないだろうから、その識
別確認は重要ではない。他方の始発物質は、それぞれの
Ｙが独立にC1-4アルキルにより表され、ＥがC1-4アルキ
ルまたはCF3により表され、R1およびＡが式Ｉのとおり
であるような式IXに示すハロ−エノールホスホナートで
ある。R1により表される置換基およびＡは最終生成物に
おいて保持されるだろう。このため、使用するハロ−エ
ノールホスホナートは式Ｉの最終生成物において望まし
いような位置に同じ置換基をもたねばならない。Ｙによ
り表されるアルキル基は最終生成物において保持されな
いだろうから、それらの識別確認は重要ではない。Ｅに
より表される置換基は、部分的加水分解を実施するか、
完全加水分解を実施するかに応じて最終生成物に保持す
ることができる。ＥをCF3またはC1-4アルキルのいずれ
かにより表すつもりならば、使用するハロ−エノールホ
スファートはＥ位置にこの置換基を含まねばならない。
式VIIIのピペラジン、式IXのハロ−エノールホスホナー
ト、ならびにそれらの製造法は本技術において周知であ
る。
Ｎ−アルキル化反応は本技術においてよく知られた技
法を用いて実施できる。通常、ほぼ等モル量のピペラジ
ン誘導体とハロ−エノールホスホナートを約0.5〜18時
間、水のような極性溶媒中で一緒に接触させる。Ｎ−ア
ルキル化は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で室
温で実施するのが普通である。通常、塩基は約１〜３等
量で存在させる。こうして生成される式Ｘのエノールピ
ペラジン誘導体は抽出や濃度のような本技術において周
知の技法を用いて反応域から回収できる。希望する場合
は、式Ｘのエノールピペラジン誘導体はイオン交換クロ
マトグラフィーのような本技術において周知のクロマト
グラフィー技法を用いて精製できる。
ついで、式Ｘのエノールピペラジンを加水分解脱保護
反応に付す。この反応はＹにより表される保護基を除去
する役をし、また反応条件しだいでＥにより表される保
護基も除去できる。ＹとＥにより表される保護基をとも
に除去するには、式Ｘのエノールピペラジン誘導体を塩
酸のような鉱酸の約６モル溶液と接触させる。この加水
分解は約１〜18時間、約60℃から還流までの温度範囲で
実施する。また、反応経路Ｉに示したようにTMSIを用い
れば、保護基のすべてを除去できる。Ｅが分子から除去
されない部分的加水分解では、１〜８時間、60℃から還
流までの温度範囲で、塩酸のような鉱酸の1Mモル溶液に
エノールピペラジンを接触させる。どの脱保護を採用す
るにせよ、濃度または抽出のいずれかにより式Ｉの希望
の化合物を反応体から回収できる。ついで、これを精製
するには、イオン交換クロマトグラフィーのようなクロ
マトグラフィー技法もしくは水およびアルコールなどの
溶媒系からの結晶化を用いる。
Ｚをエステル基により表すつもりならば、希望の置換
基をＺ位置に置くためにエステル化反応を実施する必要
がある。このエステル化は反応経路ＩのステップＦのエ
ステル化反応と同様に実施できる。エステル化された生
成物の回収と精製も同様に実施できる。
Ｂがα−置換アミノ酸（すなわち、H2N−CX−COOZ）
により表される式Ｉの化合物は以下の反応経路IVに示す
合成を用いて製造できる。
反応経路IVのステップＡでは、Ｘが式Ｉで定めるとお
りの式XIに示す3,6−ジメトキシ−ピペラジン誘導体と
先にIXに示したハロ−エノールホスホナート誘導体（R1
とＡが式Ｉのとおりであり、それぞれのＹが独立にC1-4
アルキルにより表され、ＥがC1-4アルキルまたはCF3で
ある）との間でアルキル化反応を実施する。このアルキ
ル化により、Ｘ、Ａ、R1、ＥおよびＹが上記のとおりで
あるような式XIIのピペラジンホスホナート誘導体が生
成される。ステップＢでは、式XIIのピペラジンホスホ
ナート誘導体を加水分解に付す。この加水分解はピペラ
ジンの環を開裂し、Ｙにより表されるアルキル基を除去
し、また加水分解の実施法しだいではＥにより表される
置換基を除去することもできる。この加水分解により、
Ｂがα−置換アミノ酸（すなわち、H2N−CX−ZOOZ）に
より表されるような式Ｉに示すベーターケントホスホナ
ート誘導体が生成される。Ｚをエステルの部分により表
すつもりならば、ステップＣのエステル化反応を実施す
る必要がある。
始発物質として使用する3,6−ジメトキシ−ピペラジ
ンは、式Ｉの最終生成物に望ましいものと同じ置換基を
Ｘ位置にもたねばならない。使用する式IXのハロ−エノ
ールホスホナートは式Ｉの最終生成物に望ましいものと
同じ置換基をＡおよR1位置にもたねばならない。Ｙによ
り表されるアルキル置換基は最終生成物に保持されない
だろうから、それらの特別な識別確認は重要ではない。
ＥをCF3またはC1-4アルキルのいずれにより表すつもり
ならば、使用するハロ−エノールホスファートはこの置
換基をＥ位置に含まねばならない。式IXのハロ−エノー
ルホスナート、式XIIの3,6−ジメトキシピペラジン、な
らびにそれらの製造法は本技術において周知である。
ステップＡに示すアルキル化反応は本技術においてよ
く知られた技法を用いて実施できる。通常、まず3,6−
ジメトキシ−ピペラジンをほぼ等量のＮ−ブチルリチウ
ムのような塩基と接触させる。一般に、これらはテトラ
ヒドロフランのような溶媒中で約0.5〜８時間、−78〜
０℃の温度範囲で接触させる。
ついで、反応域を約30℃まで温め、ほぼ等モル量の式
IXのハロ−エノールホスホナートを反応体に加える。つ
いで、反応物を約１〜18時間一緒に撹拌する。続いて反
応体を急冷し、式XIIのピペラジンホスホナート誘導体
を抽出または濃縮のいずれかにより反応域から回収す
る。希望する場合は、フラッシュクロマトグラフィーの
ような本技術において周知のクロマトグラフィー技法、
もしくは本技術において周知の酢酸エチル／ヘキサンの
ような溶媒系からの再結晶化により、式XIIのピペラジ
ンホスホナート誘導体を精製することができる。
反応手順における次のステップは式XIIのピペラジン
ホスホナート誘導体をステップＢに示す加水分解に付す
ことである。この加水分解反応は本技術において周知の
技法を用いて実施できる。完全加水分解が望ましい場合
（すなわち、ＲをＨにしたい場合）は、ピペラジンホス
ホナートをHCIのような鉱酸の0.25〜６モル溶液と接触
させる。脱保護反応は１〜18時間、約20〜100℃の温度
範囲で実施するのが普通である。
部分的加水分解が望ましい場合（すなわち、Ｅにより
表される置換基を最終生成物に保持したい場合）は、HC
Iの0.2〜1M溶液を用いて１〜２時間加水分解を実施す
る。いずれの加水分解でも、生成された式Ｉのベータケ
トンホスホナートは濃縮または抽出のいずれかにより反
応域から回収できる。その後、式Ｉのベータケトンホス
ホナートは反応経路IIIのステップＢに示す方法で精製
できる。
他の反応経路と同様に、Ｚをエステル基により表すつ
もりならば、ステップＣに示すエステル化反応を実施す
る必要がある。
Ｒが水素ではない置換基で、Ｂがアミノ酸またはアミ
ノ酸の誘導体（すなわち、H2N−CH−COOZ）であるよう
な式Ｉの化合物もまた、反応経路IVにおける前記の方法
を用いて製造できる。反応手順に対する唯一の変更点は
使用する開発物質である。使用する式XIIの3,6−ジメト
キシピペラジンはＸ位置に水素原子をもたねばならな
い。Ｒの水素ではない置換基であるから、ステップＢの
脱保護反応は部分的加水分解でなければならない。
Ｂがα−置換アミノ酸により表される式Ｉの化合物も
またアルキル化反応により製造できる。すなわち、先に
式IXに示したハロ−エノールホスホナートと下記の式XI
IIに示すイミン（Ｘが式Ｉで定めるとおりであり、Phが
フェニル環を表し、AlkがC1-4アルキルを表す）との間
のアルキル化反応である。
このアルキル化反応は反応経路IVステップＡに示した
アルキル化反応と同様に実施できる。このアルキル化に
より、R1、Ｘ及びＡが式Ｉにおいて定めたとおりであ
り、PhおよびAlkが上記のとおりであるような下記の式X
IVに示すイミンホスホナートが生成される。
ついで、反応経路IVのステップＢの脱保護反応と同様
に式XIVのイミンホスホナートを酸性加水分解に付すこ
とにより式Ｉのベータケトンホスホナートを生成でき
る。他の反応経路と同様に、Ｚをエステルの部分により
表すつもりならば、エステル化反応を実施する必要があ
る。このエステル化反応は反応経路ＩのステップＦのエ
ステル化反応と同様に実施できる。
式I aの化合物もまた本技術におて周知の技法を用い
て製造できる。これらの化合物を製造するための１方法
を以下の反応経路Ｖにおいて開示する。
反応経路Ｖでは、式Ｉのベータケトンホスホナートの
ひとつが、Ｍの式Iaで定めたとおりの式XVに示すよう
に、オキシムまたはヒドラジン誘導体のいずれかとの縮
合反応に付される。これにより式I aのベータヒドラジ
ンまたはベータオキシムのひとつが生成される。
縮合反応のための適当な反応物は、Ａ、Ｂ、R1、R2お
よびＲが最終生成物において望ましいものと同じ置換基
により表されるようなベータケントホスホナート、およ
びＭが最終生成物において望ましいものと同じ置換基に
より表されるような適当に置換されたオキシムまたはヒ
ドラジンである。縮合反応は本技術において周知の技法
を用いて実施できる。通常は、ほぼ等量の式XVの化合物
と式Ｉのベータケトンホスホナートを緩衝液中で接触さ
せる。適当な緩衝液のひとつは酢酸ナトリウムである。
一般に、反応は１〜24時間、25〜80℃の温度範囲で実施
される。その後、式Iaの希望の化合物を反応体から回収
し、ゲルろ過法またはイオン交換クロマトグラフィーの
いずれかにより精製することができる。
式ＩおよびI aの化合物は興奮性アミノ酸の拮抗体で
ある。これら興奮性アミノ酸がNMDAレセプター複合体に
及ぼす影響に拮抗する。これらの化合物はNMDAレセプタ
ー複合体上に位置するグルタミン結合部位に優先的に結
合する。これらの化合物は多数の病状の治療に有用であ
る。
これらの化合物は抗痙攀特性示し、てんかんの治療に
有用である。また、大発作、小発作、精神運動発作、お
よび自律神経発作の治療に有用である。抗てんかん特性
を立証する１方法はDBA/2マウスにおける聴原性に痙攀
に対する化合物の阻止能力によるものである。この試験
は次のように実施できる。
通常、６〜８匹の雄の音響に鋭敏なDBA/2Jマウスの１
グループに約0.01μｇ〜100μｇの試験化合物を投与す
る。試験化合物は大脳内で側脳質中に投与される。第２
のグループはマウスには同じ経路により同量の対称食塩
水を投与する。５分後にマウスを１匹ずつガラスびんに
入れれ30秒間110デシベルの音響刺激に暴露する。発作
の兆候がない音響への暴露中に各マウスを観察する。対
照群は試験化合物を与えたグループより統計的に高い発
作の発生率を示すことだろう。
これらの化合物の抗てんかん特性を立証するもうひと
つ方法はキノリン酸の投与により生じる発作に対する化
合物の阻止能力によるものである。この試験は次のよう
に実施することができる。
10匹のマウスからなる１グループには５μｌの食塩水
中で0.01〜100μｇの試験化合物を大脳脳質に投与す
る。同数のマウスからなる第２の対照群には対照物とし
て同量の食塩水を投与する。約５分後に、両グループに
５μｌの食塩水中で7.7μｇのキノリン酸を大脳脳質に
投与する。以後15分間間代性発作の兆候がない動物を観
察する。対照群は試験群より高率の間代性発作を起こす
ことだろう。
式ＩおよびIaの化合物は、CNS内に含まれた神経組織
が虚血、低酸素、または低血糖の状態のいずれかに晒さ
れた後に起こす障害を防止もしくは抑制するのに有用で
ある。こうして虚血、低酸素、または低血糖の状態の代
表的な例としては、発作または卒中、一酸化炭素中毒、
高インスリン症、心停止、水難事故、窒息、および新生
児の酸素欠乏トラウマなとがある。CNSの障害が患者に
生じるのをこれらの化合物が効果的に抑制できるように
するには、低酸素、虚血、または低血糖の状態の開始か
ら24時間以内にこれらの化合物を患者に投与する必要が
ある。
また、これらの化合物は、ハンチントン病、アルツハ
イマー病、老人性痴呆、グルタル酸血症タイプＩ、多梗
塞痴呆、および非管理状態の発作に関連する神経細胞の
損傷などのような神経原性の患者の治療にも有用であ
る。こうした病状をもつ患者にこれらの化合物を投与す
ると、患者がさらに神経変性を起こすのを防止したり、
神経変性の進行を遅らせるのに役立つだろう。
本技術に通じた者には明らかなように、患者もしくは
酸素または糖の欠乏の結果としてはすでに生じたCNSの
障害をこれらの化合物が回復させることはあるまい。
“治療する”という用語は、本出願で使用する場合、さ
らに障害が起きるのを防止するか、さらに障害が起きる
速度を遅らせる化合物の能力を意味する。
これらの化合物は不安除去効果を示すので、不安の治
療に有用である。これらの不安除去特性は子ラットにお
ける困窮発声に対するこれらの化合物の阻止能力により
立証できる。この試験は、１匹の子ラットを一腹の子か
ら引き離すときにその子ラットを超音波発声をするとい
う現象に基づくものである。試験方法は次の文献に記述
されている:C.R.ガードナー、「子ラットにおける困窮
発声：不安除去薬の簡単な選別方法」、J:Pharmacol.Me
thods,14:181−187（1985）、およびイン．セルら、
「子ラットの超音波分離鳴声：ベンゾジアピンレセプタ
ー複合体による可能は仲介」、Pharmacol.Biochem.Beha
v.,24:1263−1267（1986）。これらの化合物は鎮痛効果
も示すので、苦痛の抑制に有用である。
式ＩおよびIaの化合物は筋弛緩薬なので、筋肉の痙攀
の軽減に有用である。これらの化合物の筋弛緩薬として
の有用性を立証する１方法はストローブ・テイル試験に
よるものである。この選別方法は、マウスにモルヒネを
投与すると仙尾筋が持続的に収縮するため、約90゜の角
度でマウスの尻尾が持ち上がるという観察に基づくもの
である。筋弛緩薬はこの筋収縮を防止し、尻尾が持ち上
がらないようにする。これらの試験はK.O.エリスら、Ne
uropharmacology,Vol.13,pp.211−214（1974）に記述さ
れている。
以上の治療特性のいずれかを発揮するためにも、興奮
性アミノ酸がNMDAレセプター複合体に及ぼす影響を阻止
するのに十分な量の化合物を投与する必要がある。これ
らの化合物が拮抗効果を発揮する用量の範囲は、治療す
特定の疾患、患者の疾患の軽重、患者自体、投与する特
定の化合物、投与経路、および患者における他の潜在的
病状の存在などによって大きく変化するだろう。通常、
これらの化合物は、上記の疾患または病状のいずれかに
ついても約1mg/kg/day〜500mg/kg/dayの用量範囲で治療
効果を発揮する。毎日の反復投与が望ましいだろうが、
これは上記のような条件によって異なるだろう。
本発明の化合物はさまざまな経路で投与できる。経口
投与すれば効果的であるが、これらの化合物は非経口投
与（すなわち、皮下、静脈、筋内、腹腔内、くも膜下）
もできる。
製薬上の組成物は本技術において周知の技法を用いて
製造できる。通常は、拮抗量の化合物を製薬上許容でき
る担体と混合する。
経口投与の場合、これらの化合物はカプセル、ピル、
タブレット、ロゼンジ、溶解液、粉末、懸濁液、または
乳濁液などのような固体または液体状態に調製できる。
固体の単位投薬形式は、たとえば界面活性剤、潤滑剤、
およびラクトース、スクロース、およびコーンスターチ
のような不活性充填を含む通常のゼラチンタイプのカプ
セルにすることができ、また持続放出性の製剤もでき
る。別の実施例では、式ＩおよびIaの化合物はタブレッ
トにすることができ、この場合はアカシカ、コーンスタ
ーチ、またはゼラチンのような結合剤、ポテトスターチ
またはアルギン酸のような崩壊剤、およびステアリン酸
またはマグネシウムステアラートのような潤滑剤と組み
合わせて、ラクトース、スクロース、およびコーンスタ
ーチのような従来のダプレットベースを使用する。液状
製剤は水性または非水性の製薬上許容できる溶媒中に活
性成分を溶解させて行い、これには本技術において周知
の懸濁剤、甘味剤、香料、防腐剤を含めることもでき
る。
非経口投与の場合は、これらの化合物を生理学的に許
容できる薬学的担体中に溶解させ、溶液また懸濁液のい
ずれかとして投与することができる。適当は薬学的担体
の例としては、水、食塩水、ブドウ糖溶液、果糖溶液、
エタノール、または動物油、植物物または合成油などが
ある。また、薬学的担体には本技術において周知の防腐
剤、緩衝液などを含めることもできる。化合物をくも膜
下に投与している場合は、本技術において周知のように
髄液に化合物を溶解させることもできる。
本出願における用語の定義： ａ） 患者という用語は、たとえばモルモット、マウ
ス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジ
ー、およびヒトなどの温血動物を意味する。
ｂ） 治療するという用語は、患者の疾患の進行を軽
減、緩和、もしくは遅らせる化合物の能力を意味する。
ｃ） 神経変性という用語は、特定の病状に特有の様態
で生じ、脳の障害につながる多数の神経細胞のじょじょ
の死および消失を意味する。
本技術において周知のような患者の血清、尿などの中
の化合物の濃度を決定するため、これらの化合物を任意
の不活性担体と混合し、実験室の検定において使用する
こともできる。
神経変性疾患は一般にNMDAレセプターの損失に関連す
る。このため、式ＩおよびIaの化合物を診断手続きにお
いて使用すれば、医師の神経変性疾患の診断に役立つ。
これらの化合物は本技術において周知の技法により同位
体で標識を付け、造影剤として使用することができる。
これを患者に投与すれば、患者のNMDAレセプタのーの数
が減少しているがどうかを決定でき、またその損失の速
度を決定できる。
以下の例は本発明をさらに例示するために提示するも
のである。いかなる形でも本発明を限定するものとして
これらの例を解釈してはならない。
例Ｉ この例の目的は、反応経路ＩのステップＡで開示した
方法ならびにV.J.リー＆K.L.ラインハートJ.Am.Chem.So
c.1978,100,4237の方法を用いる、式IIIの保護された状
態のアミノ酸の製造を立証するものである。
Ａ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギ
ン酸 Ｄ−アスパラギン酸（25.0g,0.188mol）とベンジルク
ロロホルマート（34.3ml,0.282mol）を水中（600ml）の
水酸化ナトリウム（22.9g,0.564mol）に加えた。得られ
た混合物を３日間室温で撹拌した。ついで、混合物を6M
HClを用いてpH1に酸化し、酢酸エチル（３×250ml）を
用いて抽出した。抽出物の結合、乾燥（MgSO4）および
蒸発により、透明な油、wt50.2gを得た。1H NMR（90MN
z,CDCl3）：δ 3.05（2,bm）,4.65（1,bm）,5.25（2,
s）,6.2（1,bs）,7.4（5,s）,10（1,bs）． Ｂ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−D,
L−アスパラギン酸 上と同じ方法を用い、水中（125ml）の50％NaOH（16.
7g,208mmol）に３−メチル−Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸
（10.0g,67mmol）とベンジルクロロホルマート（12ml,1
00mmol）を加え、低融解固形物としてＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−３−メチル−D,L−アスパラギン酸19.0g
を得た。1H NMR（90MHz,CDCl3/d6DMSO）：δ 1.1（3,
d）,2.9（1,dt）,4.4（1,m）,4.95（2,s）,5.9（1,b
d）,7.2（5.6）7.9（1,bs）． Ｃ） Ｎ−ベンゾイルカルボニル−Ｄ−２−アミノアジ
ピン酸 上と同じ方法を用いて、水中のＤ−２−アミノ−アジ
ピン酸（4.0g,24.8mmol）、ベンジルクロロホルマート
（4.5ml,37.2mmol）および50％の水酸化ナトリウム（6.
0g,74.4mmol）から低融解固形物としてＮ−ベンゾイル
−カルボニル−Ｄ−２−アミノアジピン酸7.5gを得た。
1N NMR（300MNz,CDCl3）δ1.65（2,m）1.78（2,m）2.41
（2,t）3.8（1.t）5.1（2,s）7.4（5,m）． 例11 この例の目的は反応経路ＩのステップＢに開示した方
法ならびにM.イトウChem.Pharm.Bull.1969.17,1979の方
法による式IVのオキサゾロン誘導体の製造を立証するこ
とにある。
Ａ） Ｒ−５−オキソ−４−酢酸−３−オキワゾリジン
カルボン酸,3−（フェニルメチル）エステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸
（52g,195mmol）をベンゼン（1L）中のパラ−ホルムア
ルデヒド（16g）とパラ−トリエンスルホン酸（1g）に
加えた。溶解した混合物を沸騰するまで加熱し、水の共
沸除去（ディーン＆スタートのスタップ）を用いて4.5
時間還流させた。ついで、混合物を冷却し、1MHCl（500
ml）中に注いだ。この結果得られた混合物を酢酸エチル
（３×250ml）を用いて抽出し、抽出物を結合させ、５
％の炭酸水素ナトリウム（２×500ml）を用いて洗っ
た。炭素水素塩の抽出物を結合させ、6MHClを用いて酸
化し、ついで酢酸エチル（３×250ml）を用いて抽出し
た。酢酸エチルの抽出物の結合、乾燥（MgSO4）および
蒸発により、白い低融解固形物を得た、wt25.9g。1H NM
R（90MNz,CDCl3）δ 3.05（2,m）4.25（1,t）,5.05（2,
s）,5.25（2,dd）,7.2（5,s）,7.5（1,bs）． Ｂ） Ｓ−５−オキソ−４−酢酸−３−オキサゾリジン
カルボン酸,3−（フェニルメチル）エステル 上と同じ方法を用い、ベンゼン（250ml）中のＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸（10g,37
mmol）、パラ−ホルムアルデヒド（3g）およびパラ−ト
ルエンスルホン酸（0.25g）から10.1gの低融解固形物を
得た。1H NMR（90MNz,CDCl3）δ 3.05（2,m）,4.25（1,
t）,5.05（2,s）,5.25（2,bs）,7.2（5,s）,7.5（1,b
s）． Ｃ） R,S−５−オキソ−４−（α−メチル酢酸）−３
−オキサゾリジンカルボン酸,3−フェニル（メチル）エ
ステル 上と同じ方法を用い、ベンゼン（500ml）中のＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−メチル−Ｄ、Ｌ−アスパ
ラギン酸（18.8g,67mmol）、パラ−ホルムアルデヒド
（6g）およびパラ−トリンスルホルン酸（0.5g）から1
3.5gの低融解固形物を得た。1H NMR（90MNz,CDCl3）δ
1.5（3, ｄ）3.25（1,m）4.2（1,D）5.2（2,s）5.35
（2,dd）,7.2（5,6）,9.2（1,bs）． Ｄ） Ｒ−５−オキソ−４−酪酸−３−オキサゾリジン
カルボン酸,3−（フェニルメチル）エステル 上と同じ方法を用い、ベンゼン中のＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｄ−２−アミオアジピン酸（7.5g,24.8m
mol）、パラホルムアルデヒド（5g）およびパラトルエ
ンスルホン酸（0.5g）から5.83gの透明な油を得た。1H
NMR（90MNz,CDCl3）δ 1.7（2,m）1.95（2,m）2.35（2,
m）4.3（1,m）5.2（2,s）5.35（2,dd）7.4（5,s）． 例III この例の目的は反応経路ＩのステップＣに示す方法な
らびにB.H.リー＆M.J.ミラーTetrahadron Lett.1984,2
5,927の方法による式Ｖの酸塩化物の製造を立証するこ
とにある。
Ａ） Ｒ−５−オキソ−４−（塩化アセチル）−３−オ
キサゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメチル）エスチ
ル 塩化チオニル（20ml）をＲ−５−オキソ−４−酢酸−
３−オキサゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメチル）
エステル（9.8g,35.1mmol）に加え、10分間還流させ
た。ついで、溶液を冷却し、乾燥したN2流を用いるブロ
ー処理により残留物を得た。続いて、その残留物を減圧
濃縮し、淡い黄色の油を得た（10.4g）。1H NMR（90MN
z,CDCl3）δ3.5（2,d）4.2δ（1,t）5.1（2,s）5.25
（1,dd）7.2（5,s）． Ｂ） Ｓ−５−オキソ−４（塩化アセチル）−３−オキ
サゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメチル）エステル 上と同じ方法を用い、塩化チオニル（18ml）およびＳ
−５−オキソ−４−酢酸−３−オキサゾリジンカルボン
酸,3−（フェニルメチル）エステル（10.0g,36mmol）か
ら10.8gの黄色い油を得た。
Ｃ） R,S−５−オキソ−４−（α−メチル−塩化アセ
チル）−３−オキサゾリジンカルボン酸,3−（フェニル
メチル）エステル 上と同じ方法を用い、塩化チオニル（15ml）およびR,
S−５−オキソ−４−（α−メチル−塩化アセチル）−
３−オキサゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメチル）
エステルから7.4gの麦わら色の油を得た。
Ｄ） Ｒ−５−オキソ−４（塩化ブチル）−３−オキサ
ゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメチル）エステル 上と同じ方法を用い、塩化チオニル（8ml）およびＲ
−５−オキソ−４−ブチル酸−３−オキサゾリジンカル
ボン酸,3−（フェニルメチル）エステル（5.8g,18.9mmo
l）から6.1gの無色の油を得た。
例IV この例の目的は、反応経路ＩのステップＤに示す共役
技法ならびにJ.M.バスレット、N.コリニョン＆P.サビニ
ャックCan J.Chem.1979,57,3216の方法を用いる、保護
された状態の式VIIのベータケトンホスホナートの製造
を立証することにある。
Ａ） Ｒ−４−［３−（ジエトキシホスフィニル）−２
−オキソプロピル］−５−オキソ−３−オキサゾリジン
カルボン酸,3−（フェニルメチル）エステル N2でTHF（250ml）中にジエチルメチルホスホナート
（25.1g,165mmol）を溶解させ、−65℃まで冷却した。
へキサン中の2.7M nBuLi（61m,165mmol）を15分にわた
り滴下状態で溶液に加え、温度を−65℃に維持しなが
ら、さらに10分間撹拌した、ヨウ化銅（ｌ）（34.7g,18
2mmol）を加え、得られた混合物を−30℃まで温めてか
ら、もう１時間撹拌した。ついで、−30℃の温度を保つ
ように、エーテル（250ml）中のＲ−５−オキソ−４−
（塩化アセチル）−３−オキサゾリジンカルボン酸,3−
（フェニルメチル）エステル（54.2g,182mmol）を滴下
状態で加え、得られた混合物をさらに18時間撹拌した、
ついで、反応体を水中（750ml）に注ぎ、水性混合物を
ジクロロメタン（３×250ml）を用いて抽出した。つい
で、有機抽出物を結合させ、セライト床を通してろ過
し、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させて、淡い黄色の油を
得た。100％の酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより無色の油、wt.31.9gを
得た。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ 1.24（6,t）2.95（2,
d）3.32（2,m）3.98（4,m）,4.15（1,m）5.1（2,s）5.3
5（2,dd）7.28（5,5）;MS（Cl）,M/Z414（MN＋）． Ｂ） Ｓ−４−［３−（ジエトキシホスフィニル）−２
−オキソプロピル］−５−オキソ−３−オキサゾリジン
カルボン酸,3−（フェニルメチル）エステル 上と同じ方法を用い、THF（50ml）およびエーテル（5
0ml）中のＳ−５−オキソ−４−（塩化アセチル）−３
−オキサゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメチル）エ
ステル（10.8g,36.3mmol）、メチルジエチルホスホナー
ト（5.0g,33mmol）、2.7M nBuLi（12.2ml,33mmol）およ
びヨウ化銅（ｌ）（6.91g,36.3mmol）から無色の油、wt
5.0gを得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ 1.25（6,t）2.95（2,d）3.3
2（2,m）3.98（4,m）4.15（1,m）5.1（2,s）5.35（2,d
d）7.28（5,s）;MS（Cl）,M/Z414（MH＋）． Ｃ） ４−［３−（ジエトキシホスフィニル）−１−メ
チル−２−オシソプロピル］−５−オキソ−３−ジエチ
ルホスホナート）−３−オキサゾリジンカルボン酸,3−
（フェニルメチル）エステル 上と同じ方法を用い、THF（40ml）およびエーテル（4
0ml）中の５−オキソ−４−（α−メチル塩化アセチ
ル）−３−オキサゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメ
チル）エステル（7.4g,23.7mmol）、ジエチルメチルホ
スホナート（3.28g,21.5mmol）、2.7M nBuLi（8.0ml,2
1.5mmol）およびヨウ化銅（ｌ）（4.5g,23.7mmol）から
3.17gの無色の油を得た。1H NMR（90MHz,CDCl3）δ 1.2
（6,t）1.4（3,d）2.95（2,d）4.1（4,m）5.1（2,s）5.
25（2,dd）7.25（5,s）MS（CZ）,M/Z428（MH＋）． Ｄ） ４−［３−（ジエトキシホスフィニル）−1,3−
ジメチル−２−オシソプロピル］−５−オシソ−３−オ
キサゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメチル）エステ
ル 上と同じ方法を用い、THF（50ml）およびエーテル（5
0ml）中の５−オキソ−４−（α−メチル塩化アセチ
ル）−３−オキサゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメ
チル）エステル（6.9g,22mmol）、ジエチルエチルホス
ホナート（3.32g,20mmol）およびヨウ化銅（ｌ）（4.19
g,22mmol）から2.1gの無色の油を得た。1H NMR（300MH
z,CDCl3）1.1（6,m）1.12（3,m）1.96（3,m）3.4（1,
m）3.6（1,m）4.25（1,m）5.2（2,s）5.35（2,dd）7.4
（5,s）.MS（Cl）M/Z442（MH＋）． Ｅ） Ｒ−４［３−（ジエトキシホスフィニル）−３−
メチル−２−オキソプロピル］−５−オキソ−３−オキ
サゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメチル）エステル 上と同じ方法を用い、THF（30ml）およびエーテル（4
0ml）中のＲ−５−オキソ−４−（塩化アセチル）−３
−オキサゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメチル）エ
ステル（4.79g,16.1mmol）、エチルジエチルホスホナー
ト（2.43g,14.6mmol）、2.7M nBuLi（5.40ml,14.6mmo
l）およびヨウ化銅（ｌ）（31g,16.1mmol）から2.1gの
透明を油を得た。1H NMR（90MHz,CDCl3）1.2（6,m）1.2
5（3,s）3.1（1,m）3.8（1,m）4.05（4,m）5.1（2,s）
5.25（2,dd）7.2（5,s）MS Cl M/Z 482（MH＋）． Ｆ） Ｒ−４−［５−（ジエトキシホスフィニル）−４
−オキソペンチル］−５−オキソ−３−オキサゾリジン
カルボン酸,3−（フェニルメチル）エステル 上と同じ方法を用い、THF（50ml）およびエーテル（5
0ml）中のＲ−５−オキソ−４−（塩化ブチル）−３−
オキサゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメチル）エス
テル（6.1g,18.7mmol）、メチルジエチルホスホナート
（2.6g,17mmol）、2.7M nBuLi（6.3ml,17mmol）および
ヨウ化銅（ｌ）（3.6g,18.7mmol）から透明な油、wt.2.
51gを得た。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ 1.32（6,t）1.5
9（2,m）1.80（1,m）1.99（1,m）2.61（2,m）3.04（2,
d）4.13（4,m）4.35（1,m）5.2（2,s）5.35（2,dd）7.4
（5,s）． 例Ｖ この例の目的は反応経路ＩのステップＥに示した方法
による式Ｉのベータケントホスホナートの製造を立証す
ることにある。
Ａ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン CH2Cl2（750ml）およびアセトニトリル（750ml）中に
Ｒ−４−［３−（ジエトキシホスフィニル）−２−オキ
ソプロピル］−５−オキソ−３−オキサゾリジンカルボ
ン酸,3−（フェニルメチル）エステル（20.0g,48mmol）
を溶解させ、乾燥したN2の雰囲気下で０℃まで冷却し
た。ヨウ化トリメチルシリル（27.6ml.20.1mmol）を10
分にわたり滴下状態で加え、得られた溶液を室温まで温
め、4.5時間撹拌した。ついで、水（20ml）を加え、N2
流を用いて反応体をブロー処理して残留物を得た。その
残留物をCH2Cl2（250ml）および水（200ml）中に溶かし
た。ついで、水の層をCH2Cl2（10×20ml）で洗い、つい
でジエチルエーテル（３×300ml）で洗った後、凍結乾
燥により黄色の粉末を得た。この粉末を最少量の水に溶
かし、水を用いてバイオラド社のAG50W−X8 H＋形樹脂
上で溶離した。ニンヒドリンの正の留分を凍結乾燥し、
6.2gの灰色がかった白の固形物を得た。この固形物を最
少量の水に再び溶かし、水を用いてバイオラド社のAg50
W−X4 H＋形樹脂を通して再度溶離し、4.8gの白の固形
物、融点154゜（分解をともなう）を得た。1H NMR（300
MNz,D2O）3.05（2,dd）3.35（2,m）4.2（1,m）;31PNMR
（121MNz,D20）12.4（ｓ）;MS（FAB）M/Z212（MH＋）C5
H10NO6P 1/2 H2Oの場合の分析、算定:C,27.28;H,5.04;
N,6.45. 検出:C,27.27;H,4.82;N,6.35.熱重量分析による減量
は4.8wt.％の水に関連している。
Ｂ） Ｓ−４−オキソ−５ホスホノノルバリン 上と同じ方法を用い、ジクロロメタン（250ml）およ
びアセトニトリル（300ml）中のＳ−４−［３−（ジエ
トキシホスフィニル）−２−オキソプロピル］−５−オ
キソ−３−オキサゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメ
チル）エステル（5.0g,12mmol）およびヨウ化トリメチ
ルシリル（6.9ml,48mmol）から0.28gの白い固形物を得
た。融点155℃（分解をともなう）。1H NMR（300MHz.D2
0）3.05（2,dd）3.35（2,m）4.2（1,m）;31PNMR（121MH
z,D2O）12.4MS（FAB）m/z212（MH＋）.C5H10NO6P 1/2 H
2Oの場合の分析、算定:C,27.28;H,5.04,N,6.45.検出:C,
27.07;H,4.98;N,6.37. 熱重量分析による減量は3.9wt.％の水に関連してい
る。
Ｃ） 3,4−ジメチル−４−オキソ−５−ホスホノノル
バリン 上と同じ方法を用い、ジクロロメタン（100ml）およ
びアセトニトリル（100ml）中の４−［３−（ジエトキ
シホスフィニル）−1,3−ジメチル−２−オキソ−プロ
ピル］−５−オキソ−３−オシサゾリジンカルボン酸,3
−（フェニルメチル）エステル（2.0g,4.5mmol）および
ヨウ化トリメチルシリル（2.6ml,18・1mmol）から21.4m
gの白い固形物を得た。融点72゜（分解をともなう）。1
H NMR 1,25（6,m）2.49（1,m）4.22（1,m）;31PNMR（12
1 MHz,D2O）16.1（ｓ）;MS（FAB）m/z240（MH＋）.C7H1
4NO6P 1/2 H2Oの場合の分析、算定;C,35.15H,5.90,N,5.
86.検出:C,34.13;H,5.16;N,5.22. 熱重量分析による減量は7.3wt.％の水に関連してい
る。
Ｄ） ３−メチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリ
ン 上と同じ方法を用い、ジクロロメタン（200ml）およ
びアセトニトリル（200ml）中の４−［３−（ジエトキ
シホスフィニル）−１−メチル−２−オキソプロピル］
−５−オキソ−３−オシサゾリジンカルボン酸,3−（フ
ェニルメチル）エステル（3.17g,7.4mmol）およびヨウ
化トリメチルシリル（4.3ml,30.2mmol）から310mgの白
い固形物を得た。融点145゜（分解をともなう）。1H NM
R（300MHz,D2O）δ1.31（3,d）3.21（2,dd）3.61（6,
m）4.35（1,m）;31PNMR（121MHz,D2O）11.90;（MS FA
B）226（MH＋）.C6H12NO6P 1/2 H2Oの場合の分析、算
定:C,30.78;H,5.60,N,5.98.検出:C,30.90;H,5.48;N,5.9
3.熱重量分析による減量は4.3wt.％の水に関連してい
る。
Ｅ） Ｒ−５−メチル−４−オキソ−５−ホスホノノル
バリン 上と同じ方法を用い、ジクロロメタン（150ml）およ
びアセトニトリル（150ml）中のＲ−４−［３−（ジエ
トキシホスフィニル）−３−メチル−２−オキソプロピ
ル］−５−オキソ−３−オキサゾリジンカルボン酸,3−
（フェニルメチル）エステル（2.1g,4.9mmol）およびヨ
ウ化トリメチルシリル（2.9ml,20.4mmol）から70mgの白
い固形物を得た。融点140゜（分解をともなう）。1H NM
R（300 MNz,D2O）1.35（3,m）3.31（2,m）3.45（1,m）
4.28（1,m）31PNMR（121MHz,D2O）δ16.3（ｓ）;MS（FA
B）M/Z226（MH＋）.C6H12NO6P 1/2 H2Oのの場合分析、
算定;C,30.78;H,5.60,N,5.98.検出:C,30.45:H,5.24;N,
5.86.熱重量分析による減量は5.2モル％３の水に関連し
ている。
Ｆ） Ｒ−２−アミノ−６−オキソ−７−ホスホノヘプ
タン酸 上と同じ方法を用い、ジクロロメタン（150ml）およ
びアセトニトリル（150ml）中のＲ−４−［５−（ジエ
トキシホスフィニル）−４−オキソペンチル］−５−オ
キソ−３−オキサゾリジンカルボン酸,3−（フェニルメ
チル）エステル（2.5g,5.7mmol）およびヨウ化トリメチ
ルシリル（3.2ml,22.8mmol）から400mgの白い固形物を
得た。融点82゜（分解をともなう）。1H NMR（300MHz,d
6DMSO）1.65（2,m）1.90（2,m）2.8（2,m）3.1（2,D）
4.4（1,M）,31P NMR（121MHz,D2O）9.3（ｓ）;MS（FA
B）240（MH＋）.C7H14NO6Pの場合の分析、算定:C,35.1
5;H,5.90,N,5.86.検出:C,35.38;H,5.60;N,5.80. 例VI この例の目的は、反応経路IIIに示した方法を用い
る、Ｂがピペラジン誘導体により表される式Ｉのベータ
ケトンホスホナートの製造を立証することにある。
４−（２−オキソ−３−ホスホノプロピル）−２−ピペ
ラジンカルボン酸 水（25ml）および80％の水酸化ナトリウム（1.4g）中
にピペラジン−２−カルボン酸塩酸塩1.2g（7.2mmol）
を溶かし、ジメチル−１−ブロモ−２−メキシプロペニ
ルホスホナート（2.4g,9.3mmol）を加えた。得られた溶
液をN2の雰囲気下で18時間撹拌し、ついで1MHClを用い
てpH3.0まで酸性化した。N2流を用いて反応体をブロー
処理して残留物を得た。ついで、残留物を最少量の水に
溶かし、水を用いてバイオラド社のAgl−X8アセタート
形樹脂から溶離した。ニンヒドリンの正の留分を凍結乾
燥させ、還流する6MHCl（50ml）を用いて６時間加水分
解を実施した。反応体をブロー処理して得られた残留物
をアンバーライト社のCG−50イオン交換樹脂から水を用
いて溶離し、凍結乾燥により71mgの白い固形物を得た。
1H NMR（300MHz,D2O）δ3.02（2,d）3.3−3.6（3,m）3.
6−3.8（2,m）3.7（1,m）3.71（2,m）.31PNMR（121MHz,
D2O）12.25. 例VII この例の目的は、U.ショリコフ,V.グロス、k.−O.ウ
エストファーレンおよびC.デング、Synthesis 1981,969
に開示された方法を用いる、式Ｉにおけるベータ置換ベ
ータケトンホスホナートすべての製造に立証することに
ある。
２−メチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンの合
成 ジクロロメタン（50ml）中のベンズアルデヒド（6.6m
l:65.1mmol）、硫酸マグネシウム（6g）およびトリエチ
ルアミン（20ml）にD,L−アラニンエチルエステル塩酸
塩（10.0g;65.1mmol）を加え、18時間室温で撹拌した。
固形物をフィルターで除去し、ろ過液をエーテル（250m
l）と水（250ml）の間に分配した。有機層の分離、乾
燥、蒸発により透明な油、wt11.3g得た。1H NMR（90MH
z,CDCl3）δ1.2（3,t）1.4（3,d）4.0（1,m）4.1（2,
q）7.4（5,m）8.2（1,s）． 油（2.62g;12.8mmol）をTHF（200ml）に加え、1/2時
間−78゜に冷却した。リチウムヘキサメチルシリルアミ
ン（ヘキサン中の1.0M;12.8mmol）を加え、1/2時間撹拌
した。THF（75ml）中のジメチル−３−ブロモ−２−メ
トキシプロペニルホスホナート（3.3g,12.8mmol）を1/2
時間にわたり液下状態で加え、得られた溶液を18時間に
わたり撹拌し、室温まで温めた。ついで、反応体を水中
（500ml）に注じ、酢酸エチル（２×500ml）を用いて抽
出した。有機抽出物の結合、乾燥（MgSO4）および蒸発
により得られた残留物に対して酢酸エチルを用いてシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを実施し、1.
8gの透明な油を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）1.23（3,6）1.49（3,s）3.3−
3.8（11,m）4.19（1,q）4.49（1,D）7.5（m,5）8.32
（1,s）． 6MHCl（400ml）を油（1.8g,4.6mmol）に加え、混合物
を沸騰するまで加熱し、６時間N2の雰囲気下で還流させ
た。ついで、液体を蒸発させて残留物を得た。残留物を
エタノール（10ml）中に溶かし、イソプロピルアルコー
ル（3ml）およびプロピレンオキシド（1ml）を加えた。
こうして得られた固形物をろ過し、乾燥させた。wt.0.7
5g.融点130゜（分解をともなう）。1H NMR（300MHz,D
2O）1.55（3,s）3.05（1,ddd）3.45（1,dd）;MS（FAB）
M/Z226（MH＋）． 例VIII この例の目的は、ホスホナートエステルの部分が最終
生成物に保持されるような部分的加水分解を立証するこ
とにある。
５−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）−４−オキソ
ノルバリン Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル
（3.1g,11.6mmol）をTHF（50ml）中に溶かし、N2の乾燥
雰囲気で−78゜まで冷却した。ヘキサン（12ml,12mmo
l）中の1Mのリチウムヘキサメチルシリルアミンを加
え、得られたオレンジ色の溶液を1/2時間−78゜で撹拌
した。ジメチル−３−ブロモ−２−メトキシプロペニル
ホスファート（3g,12mmol）を加え、溶液を撹拌し、18
時間にわたり室温まで温めた。ついで、反応体を水中
（200ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×250ml）を用いて抽
出した。有機抽出物の結合、乾燥（MgSO4）および蒸発
により残留物を得た。酢酸エチル、ヘキサン（75:25）
を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
により3.2gの明るい黄色の油が得られた。
1MHCl（50ml）を油（2.63g,5.9mmol）に加え、1.5時
間還流させた。この溶液を蒸発させて得た残留物を水を
用いてバイオラド社の50W:X8H＋樹脂上で溶離し、0.65g
の白い固形物を得た。融点111゜（分解をともなう）、1
H NMR（300MHz,D2O）δ3.15（1,d）3.45（1,m）3.61
（3,d）4.31（1,m）;MS（FAB）M/Z226（MH＋）C6H12NO6
P 1/2 H2Oの場合の分析、算定:C,30.78;H,5.60,N,5.98.
検出:C,31.11;H,5.57;N,6.07. 例IX この例は式I aのオキシムの製造を立証するものであ
る。
Ａ） ４−（ヒドロキシイミノ）−５−ホスホノノルバ
リン 5mlの水中で、1.0gの酢酸ナトリウム（12.2mmol）お
よび0.50gのヒドロキシルアミン・HCl（7.2mmol）とと
もに、0.25gのＲ−４−オキソ−５−ホスホノノリバリ
ン（1.1mmol）を40℃で一晩撹拌した。HRLCにより始発
物質が消えたことで反応が完了したことが判明した。反
応混合物をD.l.水を用いてセファデックスＧ−10カラム
を通して溶離した。ついで、ニンヒドリンの正の留分の
結合、および凍結乾燥による縮合により、153mg（59
％）の４−（ヒドロキシイミノ）−５−ホスホノノルバ
リンを白い吸湿性固形物として得た。融点128℃（分解
をともなう）。無水物として算定:C,26.56;H,4.90;N,1
2.39.検出:C,21.13;H,4.45,N,9.85.TGA:9.7％の減量.FA
B MS M＋H 227.1;300MHz NMR（D2O）1H:4.25M,4.15M
（合計1H）30M（2H）,3.1M（2H）31P（1Hデカップル）:
14.8,15.75;13C:32−34D,38,55,157D,177. Ｂ） ４−（メトキシイミノ）−５−ホスホノノルバリ
ン 0.21gのＲ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンと
0.5gのＯ−メチルヒドロキシルアミン・HClを例IX
（Ａ）と同様に反応させ、４−（メトキシイミノ）−５
−ホスホノノルバリンを白い吸湿性固形物として得た。
融点170℃（分解をともなう）。（52％）。算定:C,30.0
1;H,5.46;N,11.67.検出:C,21.22;H,4.48;N,8.10,Tg分析
で61％の減量.FAB MS:M＋H241.1.300MHz:1H（D2O）:4.1
M（1H）,3.85Dシン／アンチ（3H）,3.0M（2H）2.9M（2
H）31P（1H デカップル）15＋16.4（シン／アンチ）． Ｃ） ４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−５−ホス
ホノノルバリン 0.2gのＲ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン、0.
5gのＯ−ベンジルヒドロキシアミン・HClを例IX（Ａ）
と同様に反応させ、４−［（フェニルメトキキ）イミ
ノ］−５−ホスホノノルバリンを白い吸湿性の粉末とし
て得た。融点153゜（分解をともなう）、100mg（33
％）。算定:C,45.58;H,5.42;N,8.86.検出:C,40.08:H,4.
81;N,7.67;Tg分析で9.8％の減量.FAB MS:M＋H317.1.300
MHz1H（D2O）7.45M（5H）5.15D（2H）4.1M（1H）,3.0M
（2H）,2.9M（2H）． Ｄ） ４−［（２′−フェニルエトキシ）イミノ］−５
−ホスホノノルバリン ４−［（２′−フェニルエトキシ）イミノ］−５−ホ
スホノノルバリンは、例IX（Ａ−Ｃ）に示した方法を用
いて製造できるが、始発物質としてＲ−４−オキソ−５
−ホスホノノルバリンとＯ−（２−フェニルエチル）ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩を置換する。
例Ｘ この例はＭがヒドラゾンであるような式Iaの化合物の
製造を立証するものである。
４−（ベンジルヒドラジノ）−５−ホスホノノルバリ
ンは、例IX（Ａ−Ｃ）の方法を用いて製造できるが、始
発物質としてＲ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン
とベンジルヒドラジン二塩酸塩を置換する。
例IX この例は式I aのエステルの製造を立証するものであ
る。
Ａ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンメチル
エステル 新たに蒸留した塩化アセチル（25ml）を15分にわたり
N2の下で０℃で無水のメタノール（500ml）に滴下状態
で加えた。Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン
（1.25g）を加え、得られた混合物を沸騰するまで加熱
し、16時間還流させた。この溶液の縮合により得られた
油を無水のメタノール（500ml）に溶かし、さらに溶液
を16時間還流させながら、ゆっくりしたHClの流れを溶
液中に通した。こうして得られた溶液を冷却し、N2流を
用いるブロー処理により残留物を得た。ついで、この残
留物を水を用いてバイロラド社のAG1X8200−400メッシ
ュの樹脂（アセタート形）を通して溶離した。希望の生
成物を含む留分を凍結乾燥させ、590mgの白い固形物を
得た。融点88℃（分解をともなう）。分析、算定:C,32.
01;H,5.37;N,6.22.検出:C,30/17％;H,5.90％;N,5.87％.
TGA減量5.7mol％.MS（FAB）M/Z226（MH＋）.300MHz1H N
MR（D2O）4.42（1H,e）3.82（3H,2）3.51（2H,m）3.14
（2H,dd）.31P NMR（D2O1,1Hデカップル）11.4ppm. Ｂ） Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエチル
エステル Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン（0.5g）を
無水のエタノール（250ml）に加え、得られた混合物を
無水のHClを用いて飽和させた。この場合物を５時間還
流させ、ついで冷却と蒸発により残留物を得た。この残
留物を水中（100ml）に溶かし、ついで凍結乾燥により
白い固形物を得た。融点98℃（分解をともなう）。分
析、算定:C,30.50;H,5.49;N,5.08.検出:C,29.51;H,5.6
9;N,5.04.TGA減量0.4mol％.MS（FAB）M/Z240（MH＋）.3
00MHz 1H NMR（CD2O）4.42（1H,t）4.29（2H,q）3.51
（2H,m）3.25（2M,d）1.28（3H,t）.31P NMR（D2O,1Hデ
カップル）14.6ppm.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏ ｐｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，708（1982）, ｐ203〜209 Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙ ｓｉｃｓ．Ｖｏｌ．202，Ｎｏ．２，ｐ 482〜490（1980) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07F 9/00 - 9/6596 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式の化合物： 〔式中 Ｒは水素、C1-4アルキル、または−CF3を表わし； R1およびR2はそれぞれ独立に水素、C1-4アルキル、シク
    ロアルキル、フェニルアルキル、−CF3、フェニルまた
    は置換されたフェニルを表わし； ＭはＮ−Ｏ−R3またはＮ−NH−R3を表わし、式中R3は水
    素、C1-4アルキルまたはフェニルアルキルを表わし； Ａはメチレン又はトリメチレン橋かけ基を表わし、その
    いずれもを−CF3、C1-4アルキル、シクロアルキル、フ
    ェニルアルキル、フェニル、置換されたフェニルからな
    る群から選ばれる２つまでの置換基で任意付加的に置換
    することができ、 Ｂは次の置換基 のひとつを表わすが、ここでＺは水素、C1-4アルキル、
    シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニル
    アルキル、フェニル、または置換されたフェニルを表わ
    し:Xはアルキル、フェニルアルキル、またはトリフルオ
    ロメチルであり、 但し、 ａ）Ｉにおいて、Ｒが水素又はメチルであり、R1、およ
    びR2が水素であり、ＢがH2N−CH−COOZを表わし、式中
    Ｚが水素であれば、その場合Ａが置換されていないメチ
    レンを表わさないことを条件とし； ｂ）Ｒ、R1およびR2を表わす置換基の少なくともひとつ
    は水素原子でなければならず、 ｃ）Ｂがピペラジン誘導体またはα−置換アミノ酸のい
    ずれかを表わす場合は、R1およびR2により表わされる置
    換基の少なくともひとつは水素原子でなければならず、 ｄ）Ｂがオキサゾロン誘導体を表わす場合は、Ｒは水素
    でなければならないことを条件とする〕、又はその製薬
    上許容できる酸付加塩、その製薬上許容できる塩基付加
    塩、その光学異性体、その幾何異性体およびその互変異
    性体。
  2. 【請求項２】Ａがメチレンを表わす請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】Ａがトリメチレンを表わす請求項１に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒが水素またはC1-4アルキルを表わす請求
    項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1が水素またはC1-4アルキルを表わす請求
    項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＢがH2N−CX−COOZを表わす請求項１に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｂが次式を表わす請求項１に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】Ｂが次式を表わす請求項１に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】Ｚが水素を表わす請求項６に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】ＡがC1-4アルキルで置換されたメチレン
    を表わす請求項２に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】次式の化合物、 〔式中 Ｒは水素、C1-4アルキル、または−CF3を表わし； R1およびR2はそれぞれ独立に水素、C1-4アルキル、シク
    ロアルキル、フェニルアルキル、−CF3、フェニルまた
    は置換されたフェニルを表わし； ＭはＮ−Ｏ−R3またはＮ−NH−R3を表わし、式中R3は水
    素、C1-4アルキルまたはフェニルアルキルを表わし； Ａはメチレン又はトリメチレン橋かけ基を表わし、その
    いずれもを−CF3、C1-4アルキル、シクロアルキル、フ
    ェニルアルキル、フェニル、置換されたフェニルからな
    る群から選ばれる２つまでの装置基と任意付加的に置換
    することができ、 Ｂは次の置換基のひとつを表わすが、 ここで、Ｚは水素、C1-4アルキル、シクロアルキル、ジ
    アルキアミノアルキル、フェニルアルキル、フェニル、
    または置換されたフェニルを表わし;Xはアルキル、フェ
    ニルアルキル、またはトリフルオロメチルであるが、但
    し、 ａ）式中Ｉにおいて、Ｒが水素又はメチルであり、R1、
    およびR2が水素であり、ＢがH2N−CH−COOZを表わし、
    Ｚが水素である場合は、Ａは置換されていないメチレン
    ではなく； ｂ）Ｒ、R1およびR2により表される置換基の少なくとも
    ひとつは水素原子でなければならず、 ｃ）Ｂがピペラジン誘導体またはα−置換アミノ酸のい
    ずれかを表わす場合は、R1およびR2により表わされる置
    換基の少なくともひとつは水素原子でなければならず； ｄ）Ｂがオキサゾロン誘導体を表わす場合は、Ｒは水素
    でなければならないことを条件とする〕その製薬上許容
    できる酸付加塩、その製薬上許容できる塩基付加塩、そ
    の互変異性体、その光学異性体、およびその幾何異性体
    の製造方法であって、 Ａ） Ｂがアミノ酸、アミノ酸の誘導体（すなわち、H2
    N−CH−COOZ）又はオキサゾロン誘導体を表わし、Ｒが
    水素を表わす式Ｉの化合物の場合には、Pgがベンジルカ
    ルバメート保護基で、段階ＤのＭ′＋が適当な陽イオン
    で、ＹがC1-4アルキルで、R1、R2、ＡおよびＺが上記の
    とおりである反応経路Ｉに示す反応を実施し、 Ｂ） Ｂがピペラジンの部分を表わし、Ｙ、Ｅ、R1、Ａ
    およびＺが上記のとおりである化合物の場合には、反応
    経路IIIに示した反応を実施し、 行う場合もある段階Ｃ、 Ｃ） Ｂがα−置換アミノ酸（すなわち、H2N−CX−COO
    Z）を表わし、Ｘ、Ｙ、Ｅ、Ａ、R1、ＡおよびＺが上記
    のとおりである化合物の場合には、反応経路IVに示した
    反応を実施し、 行う場合もある段階Ｃ Ｄ） 式I aの化合物の場合には、Ｒ、R1、R2、Ａ、
    Ｂ、およびＭが上記のとおりである下記の反応経路Ｖを
    実施し、 反応経路Ｖ Ｅ） Ｂが置換されたアミノ酸である化合物の場合に
    は、 （式中AlkはC1-4アルキルであり、Phはフェニルであ
    り、Ｙ、Ｅ、Ａ、R2およびＸは下記のとおりである）の
    間でアルキル化反応を実施し、その生成物を酸性加水分
    解を受けさせることからなる方法。
JP2247635A 1989-09-19 1990-09-19 Ｎｍｄａ拮抗体 Expired - Lifetime JP2934295B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40947889A 1989-09-19 1989-09-19
US409,478 1989-09-19
US50833390A 1990-04-11 1990-04-11
US508,333 1990-04-11
US553,431 1990-07-20
US07/553,431 US5095009A (en) 1990-04-11 1990-07-20 NMDA antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03130295A JPH03130295A (ja) 1991-06-04
JP2934295B2 true JP2934295B2 (ja) 1999-08-16

Family

ID=27410806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2247635A Expired - Lifetime JP2934295B2 (ja) 1989-09-19 1990-09-19 Ｎｍｄａ拮抗体

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0418863B1 (ja)
JP (1) JP2934295B2 (ja)
KR (2) KR100191116B1 (ja)
CN (1) CN1027694C (ja)
AR (2) AR247889A1 (ja)
AT (1) ATE116653T1 (ja)
AU (1) AU632362B2 (ja)
CA (1) CA2025326C (ja)
DE (1) DE69015745T2 (ja)
DK (1) DK0418863T3 (ja)
ES (1) ES2069644T3 (ja)
FI (1) FI102613B (ja)
GR (1) GR3015656T3 (ja)
HU (1) HU207523B (ja)
IE (1) IE65118B1 (ja)
IL (1) IL95718A (ja)
MX (1) MX9203696A (ja)
NO (1) NO178375C (ja)
NZ (1) NZ235322A (ja)
PT (1) PT95344B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554773A (en) * 1991-11-15 1996-09-10 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-trityl protected aspartic acid derivatives for the preparation of phosphonate NMDA antagonists
HU214055B (en) * 1991-11-15 1997-12-29 Merrell Dow Pharma Process for preparing aspartic acid derivs. and process to prepare (r)-4-oxo-5-phosphonorvaline derivs. from the said compds.
GB9325368D0 (en) * 1993-12-10 1994-02-16 Univ Bristol Organic compounds
EP0684238A3 (en) * 1994-04-27 1997-01-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of dicarboxamides.
EP3427729A1 (en) 2017-07-13 2019-01-16 Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3970684A (en) * 1973-07-06 1976-07-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Polyunsaturated prostaglandin derivatives
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ．Ｖｏｌ．２０２，Ｎｏ．２，ｐ４８２〜４９０（１９８０）
Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，７０８（１９８２），ｐ２０３〜２０９

Also Published As

Publication number Publication date
EP0418863A2 (en) 1991-03-27
PT95344A (pt) 1991-06-25
IL95718A (en) 1998-03-10
HU207523B (en) 1993-04-28
AR248028A1 (es) 1995-05-31
ES2069644T3 (es) 1995-05-16
AU6247490A (en) 1991-03-28
EP0418863A3 (en) 1991-06-12
IE65118B1 (en) 1995-10-04
NO178375B (no) 1995-12-04
NZ235322A (en) 1993-02-25
DE69015745T2 (de) 1995-05-11
CN1050387A (zh) 1991-04-03
AR247889A1 (es) 1995-04-28
FI102613B1 (fi) 1999-01-15
AU632362B2 (en) 1992-12-24
EP0418863B1 (en) 1995-01-04
FI102613B (fi) 1999-01-15
PT95344B (pt) 1998-02-27
IE903380A1 (en) 1991-04-10
MX9203696A (es) 1992-09-01
CA2025326A1 (en) 1991-03-20
GR3015656T3 (en) 1995-07-31
CN1027694C (zh) 1995-02-22
DK0418863T3 (da) 1995-03-20
CA2025326C (en) 2001-04-24
NO904061L (no) 1991-03-20
DE69015745D1 (de) 1995-02-16
NO904061D0 (no) 1990-09-18
KR100196265B1 (ko) 1999-06-15
KR100191116B1 (ko) 1999-06-15
FI904588A0 (fi) 1990-09-18
JPH03130295A (ja) 1991-06-04
ATE116653T1 (de) 1995-01-15
HUT54699A (en) 1991-03-28
NO178375C (no) 1996-03-13
KR910006311A (ko) 1991-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2264171T3 (es) Acidos aminoalcanofosfonicos sustituidos.
TW200819460A (en) Antiviral phosphinate compounds
JP3058688B2 (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
US5095009A (en) NMDA antagonists
JP2934295B2 (ja) Ｎｍｄａ拮抗体
CA2323047C (en) Prodrugs of benzofuranylmethyl carbamate nk, antagonists
US5326756A (en) R-4-oxo-5 phosphononorvaline used as NMDA antagonists
US5538958A (en) NMDA antagonists
US5194430A (en) Heterocyclic-nmda antagonists
US5710139A (en) Heterocyclic compounds
JP2868914B2 (ja) α−アミノ酸誘導体
HU210202A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-12. és 20. igénypontra vonatkozik.
JPH07629B2 (ja) （シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン酸）および該化合物を有効成分とする医薬
MXPA99003819A (en) Substituted aminoalkane phosphonic acids
JPH03193756A (ja) ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体