NO178375B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive NMDA-antagonister - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive NMDA-antagonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO178375B NO178375B NO904061A NO904061A NO178375B NO 178375 B NO178375 B NO 178375B NO 904061 A NO904061 A NO 904061A NO 904061 A NO904061 A NO 904061A NO 178375 B NO178375 B NO 178375B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- mmol
- formula
- oxo
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 title description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical group NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- -1 -CF Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 6
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical class O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- BVLQSKYXABJJAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BVLQSKYXABJJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JBIIZPDOTBXYIJ-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-[(2-oxo-2-phenylacetyl)amino]hexanedioic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C(=O)N[C@@H](C(=O)O)CCCC(=O)O JBIIZPDOTBXYIJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- XYXYXSKSTZAEJW-SECBINFHSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYXYXSKSTZAEJW-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- KVOQAXOHLDTKFS-YGPZHTELSA-N (4R)-4-(3-diethoxyphosphoryl-2-oxobutyl)-5-oxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)C(=O)C[C@H]1N(COC1=O)C(O)=O KVOQAXOHLDTKFS-YGPZHTELSA-N 0.000 description 2
- RYPMZUBHBLZQQE-SECBINFHSA-N (4r)-4-(3-diethoxyphosphoryl-2-oxopropyl)-5-oxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)C[C@H]1N(C(O)=O)COC1=O RYPMZUBHBLZQQE-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- JOFLEDZVPMEYLS-LLVKDONJSA-N (4r)-4-(5-diethoxyphosphoryl-4-oxopentyl)-5-oxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)CCC[C@H]1N(C(O)=O)COC1=O JOFLEDZVPMEYLS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZYBXGWXMUGPCHT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-diethoxyphosphoryl-3-oxopentan-2-yl)-5-oxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)C(=O)C(C)C1N(C(O)=O)COC1=O ZYBXGWXMUGPCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFOMJKAHGVQMPU-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SFOMJKAHGVQMPU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BVUSJSHRRIWZPI-SRBOSORUSA-N (2r)-2-amino-4-oxo-5-phosphonohexanoic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)C(=O)C[C@@H](N)C(O)=O BVUSJSHRRIWZPI-SRBOSORUSA-N 0.000 description 1
- OLCWOBHEVRCMLO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-amino-4-oxo-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(=O)CP(O)(O)=O OLCWOBHEVRCMLO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FMBLMNGZGBZHDV-PVPKANODSA-N (2s)-2-amino-3-methyl-4-oxo-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(C)C(=O)CP(O)(O)=O FMBLMNGZGBZHDV-PVPKANODSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(ethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CC)OCC AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRUAYBIUSUULX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(N)C(O)=O LXRUAYBIUSUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKIUPDSWEUXXOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-diethoxyphosphoryl-3-oxobutan-2-yl)-5-oxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)C(C)C1N(C(O)=O)COC1=O WKIUPDSWEUXXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical class CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-SCSAIBSYSA-N D-2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- 238000011767 DBA/2J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108700006770 Glutaric Acidemia I Proteins 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Nye forbindelser av formlene. hvori R betegner H, C^-alkyl eller -CF; Rog Rer hver H, C_-alkyl, cycloalkyl, alkylfenyl, -CF, fenyl eller substituert fenyl; M er representert ved N-0-Reller N-NH-Rhvori Rbetegner H, C^-alkyl eller alkylfenyl; A betegner en methylen- eller trimethylen-brogruppe, hvor hver av disse eventuelt kan være substiutert med opptil 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av -CF3, C1_4~alkyl, cycloalkyl, alkylfenyl, fenyl, substituertfenyl; og B er representert ved én av følgende substituenter:. hvori Z betegner H, C_alkyl, cycloalkyl, trialkylamino, alkylfenyl, fenyl eller substituert fenyl; og X betegner alkyl, alkylfenyl eller trifluormethyl,. og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, og farmasøytisk akseptable basiske addisjonssalter derav, tautomerer derav, optiske isomerer derav og geometriske isomerer derav.
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremstilling av en ny klasse av NMDA-antagonister som kan anvendes ved behandling av epilepsi, nervetrauma slik som den som er for-årsaket av slag, hjertestans, hypoglycemi, og fysikalsk skade på enten hjerne eller spinalkanal, neurodegenerative sykdommer, angst og lindring av smerte.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
hvori A betegner en usubstituert methylen- eller trimethylen-brogruppe, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, og farmasøytisk akseptable, basiske addisjonssalter, tautomerer, optiske isomerer og geometriske isomerer, med den forutsetning at forbindelsen ikke er til stede som dens L-isomer.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er beregnet på å gjelde et hvilket som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av baseforbindel-sene representert ved formel I eller et hvilket som helst av dets mellomprodukter. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobrom-syre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenorthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrene. Eksempler på slike syrer er f.eks. eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, sali-cylsyre, 2-fenoxybenzosyre, p-toluensulfonsyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Slike
i salter kan være i enten hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige hydrofile løsningsmidler og utviser sammenlignet med sine frie baseformer, generelt høyere smeltepunkter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable, basiske addisjonssalter" er beregnet på å gjelde hvilket som helst av ikke-toksiske, organiske eller uorganiske, basiske addisjonssalter av forbindelsene representert ved formel I eller hvilket som helst av dets mellomprodukter. Eksempler på baser som danner egnede salter, innbefatter alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxyder slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- eller bariumhydroxyder; ammoniakk, og alifatiske, alicykliske eller aromatiske, organiske aminer slik som methylamin, dimethylamin, trimethylamin og picolin.
Enkelte av forbindelsene av formel I eksisterer
som optiske isomerer. Enhver henvisning i foreliggende søknad til en av forbindelsene representert ved formel I,
er ment å omfatte enten en spesifikk optisk isomer eller en blanding av optiske isomerer (med mindre den er klart ute-lukket) . De spesifikke, optiske isomerer kan separeres og gjenvinnes ved teknikker kjent innen faget slik som kromato-grafi på chirale, stasjonære faser eller oppløsning via chiral saltdannelse og etterfølgende separering ved selektiv krystal-lisering. Alternativ utnyttelse av en spesifikk, optisk isomer som utgangsmaterialet vil gi den tilsvarende isomer som sluttproduktet .
Undersøkelse av formel I viser at beta-ketonfosfonatene av formel I vil eksistere i en tilstand av tautomer likevekt hvori carbonylfunksjonen vil delta i en keto-enol-likevektsreaksjon. Denne tautomerisme kan avbildes som følger:
Enoltautomeren vil eksistere som genetiske isomerer på grunn av nærvær av dobbeltbindingen. Denne enol vil eksistere som følgende cis- og transisomerer:
I de forbindelser av formel I hvori A betegner en tri-methylengruppe, vil en annen likevektsreaksjon være etablert hvori forbindelsene gjennomgår en intramolekylær kondensasjon under dannelse av et cyklisk imin. Ett eksempel på en slik keton-imin-likevektsreaksjon er avbildet i det etterfølgende:
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at utførelse av reaksjonene A og B i reaksjonsskjerna I, hvori Pg er en benzylcarbamatbeskyttende gruppe, M<+ >er et egnet kation, og A er som ovenfor angitt-
Fremstilling av utgangsmaterialene er illustrert i reaksjonsskjerna II.
I trinn A av reaksjonsskjerna n underkastes en aminosyre som beskrevet ved formel II hvori A er som i formel I, en be-skyttelsesreaksjon hvori en benzylcarbamatbeskyttende gruppe (Pg) anbringes på det frie amin av aminosyren for derved å danne den beskyttede aminosyre av formel III. I trinn B i reaksjonsskjema II bringes den beskyttede aminosyre av formel III i kontakt med paraformaldehyd for ytterligere å beskytte aminosyren ved omdannelse av denne til et oxazolonderivat som beskrevet ved formel IV. I trinn C bringes oxazolonet i kontakt med thionylklorid som innfører en syrekloridfunksjon i molekylet og derved danner syrekloridet av formel V.
I trinn A i reaksjonsskjema I underkastes syrekloridet av formel V en koplingsreaksjon, eventuelt i nærvær av en overgangsmetallkatalysator, med fosfonatet av formel VI hvori M betegner et egnet kation. Denne koplingsreaksjon gir det beskyttede beta-ketonfosfonatderivat av formel VII. I trinn B utføres en avbeskyttélsesreaksjon som tjener til å fjerne alle de beskyttende grupper fra beta-ketofosfonat-molekylet. Denne reaksjon fjerner den benzylcarbamatbeskyttende gruppe, oxazolonbeskyttende gruppe og alkylgruppene.
Det riktige utgangsmateriale i trinn A i reaksjons-sk jerna Iler en aminosyre hvori A er representert ved den samme methylen- eller trimethylenfunksjon som ønskes i sluttproduktet av formel I. Beskyttelsesreaksjonen i trinn A kan ut-føres under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk bringes aminosyren av formel II i kontakt med fra 1 til 1,5 ekvivalenter benzylklorformiat ved ca. romtemperatur i en 0,05 til 0,2 molar løsning av natriumhydroxyd.- Reaktantene om-røres typisk i et tidsrom fra 1 til 3 dager. Den beskyttede aminosyre av formel III kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen under anvendelse av *teknikker velkjente innen faget slik som ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel eller konsentrering.
Beskyttelsesreaksjonen i trinn B hvori den oxazolonbeskyttende gruppe plasseres på den beskyttede aminosyre av formel III, kan utføres under anvendelse av metoder velkjente innen faget. Aminosyren av formel III bringes typisk i kontakt med fra 2 til 3 ekvivalenter av paraformaldehyd i nærvær av en syrekatalysator slik som paratoluensulfonsyre. Katalysatoren er typisk til stede i reaksjonssonen i en mengde på fra 1 til 3 vekt/vekt% i forhold til mengden av anvendt aminosyre. Reaktantene omrøres typisk i et organisk løsningsmiddel slik som benzen ved et temperaturområde på fra 40°C til tilbake-løpstemperaturen i et tidsrom varierende fra 1 til 4 timer.
Oxazolonet av formel IV kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen under anvendelse av teknikker velkjente innen faget slik som enten konsentrering eller ekstraksjon. Om ønsket, kan den beskyttede aminosyre av formel IV renses ved selektiv syre-, base- og organiske løsningsmiddelekstrak-sjoner.
Det neste trinn i reaksjonen er å fremstille syrekloridet av formel V som vist i trinn C. Dette syreklorid kan fremstilles under anvendelse av teknikker kjent i faget. Typisk bringes oxazolonet av formel IV i kontakt med fra 3 til 4 ekvivalenter thionylklorid. Reaksjonen kan utføres bar eller i et løsningsmiddel slik som kloroform. Reaksjonen til-lates å forløpe i et tidsrom varierende fra 10 til 20 minutter ved tilbakeløpstemperaturen. Etter at reaksjonen er fullført, kan syrekloridet av formel V gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved konsentrering under vakuum.
I trinn A av reaksjonen i reaksjonsskjema I underkastes syrekloridet av formel V en koplingsreaksjon med et fosfonat som beskrevet ved formel VI. Alkylfunksjonene bibeholdes ikke i sluttproduktet. Kationet representert ved M, er typisk Li eller Zn. Fosfonatene av formel VI er kjent innen faget, såvel som metoder for fremstilling av disse.
Denne koplingsreaksjon kan utføres under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk bringes ekvimolare mengder av fosfonatet og en egnet base slik som n-butyllitium, i kontakt under dannelse av et kation av fosfonatet. Dette behandles deretter med ca. et 10% mol-overskudd av syrekloridet i nærvær av en overgangsmetallkatalysator slik som kopperjodid. Katalysatoren er typisk til stede i reaksjonssonen i en ekvivalent mengde. Reaktantene bringes typisk i kontakt ved et temperaturområde på fra -78°C til romtemperatur i et tidsrom varierende fra 2 til 16 timer. Det resulterende, beskyttede beta-ketonfosfonatderivat av formel VII kan gjenvinnes fra reaksjonssonen enten ved konsentrering eller ekstraksjon, hvilket er velkjent innen faget. Om ønsket, kan beta-ketonfosfonatet renses ved kromatografiske teknikker velkjente innen faget, slik som flashkromatografi.
Avbeskyttelsesreaksjonen vist i trinn B, kan utføres under anvendelse av kjente teknikker. Denne avbeskyttelses-reaksjon tjener til å fjerne den benzylcarbamatbeskyttende gruppe (Pg), den oxazolonbeskyttende gruppe og alkylgruppene for derved å gi enkelte av beta-ketonfosfonatene av formel I. Typisk bringes det beskyttede beta-ketonfosfonatderivat av formel VII i kontakt med en støkiometrisk mengde av trimethylsilyljodid (TMSI, ca. 4 ekvivalenter) i et løsningsmiddel slik som methylendiklorid. Avbeskyttelsesreaksjonen utføres typisk ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 3 til 5 timer. Mengden av trimethylsilyljodid som anvendes, er viktig. Mangel på anvendelse av støkiometriske mengder av TMSI vil danne en forbindelse hvori ikke alle av de beskyttende grupper er blitt fjernet.
Forbindelsene av formel I er eksitatoriske aminosyreantagonister. De antagoniserer effektene som eksitatoriske aminosyrer har på MMDA-reseptorkomplekset. De bindes preferensielt til glutamatbindingsstedet lokalisert på MMDA-reseptorkomplekset. De er'anvendbare ved behandling av et utall sykdomstilstander.
Forbindelsene utviser antikonvulsive egenskaper og er anvendbare ved behandling av epilepsi. De er anvendbare ved behandling av grand mal-slag, petit mal-slag, psykomotoriske slag og autonome slag. En metode som viser deres anti-epileptiske egenskaper, er forbindelsenes evne til å inhibere audiogene konvulsjoner i DBA/2-mus. Denne test kan ut-føres på følgende måte.
Typisk administreres en gruppe på fra 6 til 8 hann-DBA/2J audiogene, mottagelige mus med fra 0,01 /ug til 100 /ug av testforbindelsen. Testforbindelsen administreres intra-cerebralt i den laterale ventrikkel av hjernen. En andre gruppe av mus administreres et likt volum av en saltvanns-kontroll på samme måte. Fem minutter senere anbringes musene individuelt i glasskår og eksponeres for en lydstimulus på 110 desibel i 30 sekunder. Hver mus observeres under lydeks-^ poneringen med hensyn til tegn på anfallsaktivitet. Kontrollgruppen vil ha et statistisk høyere tegn på anfall enn gruppen som mottar testforbindelsen.
En annen metode for å vise de anti-epileptiske egenskaper av disse forbindelser, er ved deres evne til å inhibere de anfall som forårsakes av administrering av kinolinsyre. Denne test kan utføres på følgende måte.
En gruppe inneholdende 10 mus, administreres 0,01 - 100 /ug av testforbindelsen intracerebroventrikulært i et volum på 5 /ul saltvann. En andre kontrollgruppe inneholdende et likt antall mus, administreres et likt volum saltvann som kontroll. Ca. 5 minutter senere administreres begge grupper 7,7 /ug kinolinsyre intracerebroventrikulært i et volum på 5 /ul saltvann. Dyrene observeres i 15 minutter deretter med hensyn til tegn på kloniske anfall. Kontrollgruppen vil ha en statisk høyere grad av kloniske anfall enn testgruppen.
Forbindelsene av formel I er anvendbare for å forhindre eller minimere skade som nervevev inneholdt innen CNS, lider av etter eksponering for enten ischemiske, hypoksiske eller hypoglycemiske betingelser. Representative eksempler på slike ischemiske, hypoksiske eller hypoglycemiske betingelser innbefatter slag eller cerebrovaskulære skader, carbonmonoxydforgiftning, hyperinsulinemi, hjertestans, druk-ninger, kvelning og neonatal anoksisk trauma. Forbindelsene skal administreres til pasienten innen 24 timer etter starten av den hypoksiske, ischemiske eller hypoglycemiske tilstand for at forbindelsene effektivt skal minimere CNS-skaden som pasienten vil oppleve.
Forbindelsene er også anvendbare ved behandling av neurodegenerative sykdommer slik som Huntingtons sykdom, Alzheimers sykdom, senil demens, glutarsyre-acidemi type I, multi-infarktdemens og neuronal skade forbundet med ukontrol-lerte anfall. Administrering av disse forbindelser til en pasient som lider av en slik tilstand, vil tjene til enten å hindre pasienten i å oppleve ytterligere neurodegenerering eller vil nedsette graden ved hvilken neurodegenereringen oppstår .
Som det vil fremgå for fagmannen, vil ikke forbindelsene korrigere en hvilken som helst CNS-skade som allerede har oppstått som et resultat av sykdomstilstand eller mangel på oxygen eller sukker. Som anvendt i foreliggende beskriv-else, angir uttrykket "behandle" forbindelsenes evne til å forhindre ytterligere skade eller forsinke graden ved hvilken enhver ytterligere skade oppstår.
Forbindelsene utviser en anxiolytisk effekt og er således anvendbare ved behandling av angst. Disse anxiolytiske egenskaper kan demonstreres ved deres evne til å blokkere nødlidende vokaliseringer i rotteunger. Denne test er basert på det fenomen at når en rotteunge fjernes fra dets for, vil den utstøte en ultrasonisk vokalisering. Det ble oppdaget at anxiolytiske midler blokkerer disse vokaliseringer. Test-metoden er blitt beskrevet av J. Pharmacol. Methods, 14: 181-187 (1985) og Insel et al., Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiapine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav. , 7A. ' 1263-1267 (1986). Forbindelsene utviser også en analgesisk effekt og er anvendbare ved regulering av smerte.
Forbindelsene av formel I er muskelrelakserende midler og er derfor anvendbare for å lindre muskelspasmer. En metode for demonstrering av deres evne som muskelrelakserende midler, er via Straub Tail-testen. Denne screeningprosedyre er basert på den observasjon at administrering av morfin til mus gir en forlenget kontraksjon av deres sacrococcygeus-muskel som forårsaker at halen heves i en vinkel på ca. 90°. Et muskelrelakserende middel forhindrer kontraksjon av denne muskel og inhiberer halehevning. Disse tester er blitt beskrevet av K.O. Ellis et al., Neuropharmacology, vol. 13,
s. 211-214 (1974).
For å utvise hvilke som helst av disse terapeutiske egenskaper må forbindelsene administreres i en mengde til-strekkelig til å inhibere effekten som de eksitatoriske aminosyrer har på NMDA-reseptorkomplekset. Doseringsområdet ved hvilket disse forbindelser utviser denne antagonistiske effekt, kan variere vidt avhengig av den bestemte sykdom som skal^ehandles, strengheten av pasientens sykdom, pasienten, den bestemte forbindelse som administreres, administrerings-måte og nærvær av andre underliggende sykdomstilstander i pasienten etc. Typisk utviser forbindelsene sin terapeutiske
effekt ved et doseringsområde på fra 1 mg/kg/dag til ca.
500 mg/kg/dag for hvilke som helst av de sykdommer eller tilstander som er angitt ovenfor. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere alt etter de ovenfor an-gitte tilstander.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan administreres på et utall måter. De er effektive når de administreres oralt. Forbindelsene kan også administreres parenteralt (dvs. subkutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt eller intratekalt).
Farmasøytiske preparater kan fremstilles under anvendelse av teknikker kjent innen faget. Typisk vil en antagonist-isk mengde av forbindelsen bli blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres i fast eller væskeform med preparater slik som kapsler, piller,
tabletter, smelter, pulvere, suspensjoner eller emulsjoner. Faste enhetsdoseringsformer kan være kapsler av vanlig gela-tintype inneholdende f.eks. overflateaktive midler, smøre-midler og inerte fyllstoffer slik som lactose, sucrose og maisstivelse, eller de kan være preparater med forlenget fri-givelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av formlene I og Ia tabletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som lactose, sucrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, opp-brytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat. Væskeformige preparater fremstilles ved oppløsning av den aktive bestanddel i et vandig eller ikke-vandig, farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel som også kan inneholde suspender-ingsmidler, søtningsmidler, smaksgivende midler og konserveringsmidler, hvilket er velkjent innen faget.
For parenteral administrering kan forbindelsene opp-løses i en fysiologisk akseptabel farmasøytisk bærer og administreres som enten en løsning eller suspensjon. Eksempler på egnede farmasøytiske bærere er vann, saltvann, dextrose-løsninger, fruktoseløsninger, ethanol eller oljer av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse. Den farmasøytiske >ærer kan også inneholde konserveringsmidler, buffere, etc, ;om kjent innen faget. Når forbindelsene skal administreres .ntratekalt, kan de også oppløses i cerebrospinalvæsken,
lvilket er kjent innen faget.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
<f>remstilling 1
Formålet med dette eksempel er å demonstrere fremstilling av de beskyttede aminosyrer av formel III under anvendelse av metodene beskrevet i reaksjonstrinn A i reaksjonsskjema II og metoden ifølge V. J. Lee & K. L. Rinehart, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 4237.
A) N- benzyloxycarbonyl- D- asparaginsyre
25,0 g, (0,188 mol) D-asparaginsyre og 34,3 ml (0,282 mol) benzylklorformiat ble tilsatt til 22,9 g (0,564 mol) natriumhydroxyd i 600 ml vann. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 dager. Blandingen ble deretter surgjort med 6M HC1 til pH 1 og ekstrahert med 3 x 250 ml ethylacetat. Ekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04) og fordampet til en klar olje med vekt 50,2 g. <1>H NMR (90 MHz, CDCI3): £ 3,05 (2, bm), 4,65 (1, bm), 5,25 (2, s), 6,2 (1, bs), 7,4 (5, s), 10 (1, bs).
B) N- benzyloxycarbonyl- 3- methyl- D, L- asparaginsyre
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 10,0 g (67 mmol) 3-methyl-D,L-asparaginsyre, 12 ml (100 mmol) benzylklorformiat i 16,7 g (208 mmol) 50% NaOH i 125 ml vann 19,0 g N-benzyloxycarbonyl-3-methyl-D,L-asparaginsyre som et lavtsmeltende, fast materiale. NMR (90 MHz, CDCl3/d6DMSO): £1,1 (3, d), 2,9 (1, dt), 4,4 (1, m), 4,95 (2, s) 5,9 (1, bd) 7,2 (5,6) 7,9 (1, bs).
C) N- benzoylcarbonyl- D- 2- aminoadipinsyre
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 4,0 g (24,8 mmol) D-2-aminoadipinsyre, 4,5 ml (37,2 mmol) benzylklorformiat og 6,0 g (74,4 mmol) 50% natriumhydroxyd i vann 7,5 g N-benzoylcarbonyl-D-2-aminoadipinsyre som et lavtsmeltende, fast materiale. ■'■H NMR (300 MHz, CDCI3) Sl,65 (2, m), 1,78 (2, m) 2,41 (2, t) 3,8 (1, t) 5,1 (2, s) 7,4 (5, m).
Fremstilling 2
Formålet med dette eksempel er å demonstrere fremstilling av oxazolonderivatene av formel IV ved metoden beskrevet i trinn B i reaksjonsskjema II og metoden ifølge M. Itoh, Chem. Pharm. Bull. 1969, 17, 1679.
A) R- 5- oxo- 4- eddiksyre- 3- oxazolidincarboxylsyre, 3-( fenylmethyl)- ester 52 g (195 mmol) N-benzyloxycarbonyl-D-asparaginsyre ble tilsatt til 16 g paraformaldehyd og 1 g paratoluensulfonsyre i 1 liter benzen. Den resulterende blanding ble oppvarmet til kokning og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 1/2 time med azeotrop fjerning av vann (Dean & Starke-felle). Blandingen
ble deretter avkjølt og helt over i 500 ml IM HC1. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 3 x 250 ml ethylacetat, og ekstraktene ble kombinert og vasket med 2 x 500 ml 5% natrium-bicarbonat. Bicarbonatekstraktene ble kombinert, surgjort med 6M HC1 og deretter ekstrahert med 3 x 250 ml ethylacetat. Ethylacetatekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04) og fordampet til 25,9 g av et lavtsmeltende, hvitt, fast materiale. ^ NMR (90MHz, CDCI3) $3,05 (2, m)'4,25 (1, t), 5,05 (2,
s), 5,25 (2, dd), 7,2 (5, s), 7,5 (1, bs).
B) S- 5- oxo- 4- eddiksyre- 3- oxazolidincarboxylsyre, 3-( fenylmethyl)- ester
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 10 g (37 mmol) N-benzyloxycarbonyl-L-asparaginsyre, 3 g paraformaldehyd og 0,25 g paratoluensulfonsyre i 250 ml benzen 10,1 g av et lavtsmeltende, fast materiale.
<1>H NMR (90 MHz, CDClj) 5 3,05 (2, m), 4,25 (1, t), 5,05
(2, s), 5,25 (2, dd), 7,2 (5, s), 7,5 (1, bs) .
C) R, S- 5- OXO- 4-( g- methyleddiksyre)- 3- oxazolidincarboxylsyre, 3- fenyl( methyl)- ester
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 18,8 g (67 mmol) N-benzyloxycarbonyl-3-methyl-D,L-asparaginsyre, 6 g paraformaldehyd og 0,5 g paratoluensulfonsyre i 500 ml benzen 13,5 g av et lavtsmeltende, fast materiale. <1>H NMR (90 MHz, CDCI3) Sl,5 (3, d), 3,25 (1, m), 4,2 (1, D), 5,2 (2, s), 5,35 (2, dd), 7,2 (5,6), 9,2 (1, bs).
D) R- 5- oxo- 4- smørsyre- 3- oxazolidincarboxylsyre, 3-( fenylmethyl)- ester
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 7,5 g (24,8 mmol) N-benzyloxycarbonyl-D-2-aminoadipinsyre, 5 g paraformaldehyd og 0,5 g paratoluensulfonsyre i benzen 5,83 g av en klar olje. <1>H NMR (90 MHz, CDCI3) S 1,7 (2, m), 1,95 (2, m), 2,35 (2, m), 4,3 (1, m), 5,2 (2, s),
5,35 (s, dd), 7,4 (5, s).
Fremstilling 3
Formålet med dette eksempel er å demonstrere fremstilling av syrekloridene av formel V ved metodene vist i trinn C i reaksjonsskjema II og metoden ifølge B. H. Lee & M. J. Miller, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 927.
A) R- 5- oxo- 4-( acetylklorid)- 3- oxazolidincarboxylsyre, 3-( fenylmethyl)- ester
20 ml thionylklorid ble tilsatt til 9,8 g (35,1 mmol) R-5-oxo-4-eddiksyre-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenylmethyl)-ester og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 minutter. Løs-ningen ble deretter avkjølt og blåst til et residuum med en strøm av tørt N2. Residuet ble deretter konsentrert under vakuum under dannelse av 10,4 g av en lys, gul olje. ■'"H NMR (90 MHz, CDCI3) $3,5 (2, d), 4,2 £ (1, t), 5,1 (2, s), 5,25
(1, dd), 7,2 (5, s).
B) S- 5- oxo- 4-( acetylklorid)- 3- oxazolidincarboxylsyre, 3-( fenylmethyl)- ester
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 18 ml thionylklorid og 10,1 g (36 mmol) S-5-oxo-4-eddiksyre-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenylmethyl)-ester 10,8 g av en gul olje.
C) R, S- 5- oxo- 4-( g- methyl- acetylklorid)- 3- oxazolidincarboxylsyre, 3-( fenylmethyl)- ester
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 15 ml thionylklorid og R, S-5-oxo-4-(cc-methyl-acetylklorid)-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenylmethyl)-ester 7,4 av en stråfarget olje.
D) R- 5- oxo- 4-( butyrylklorid)- 3- oxazolidincarboxylsyre, 3-( fenylmethyl)- ester
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 8 ml thionylklorid og 5,8 g (18,9 mmol) R-5-oxo-4-smørsyre-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenylmethyl)-ester 6,1 g av en fargeløs olje.
Eksempel I
Formålet med dette eksempel er å demonstrere frem-stillingen av de beskyttede beta-ketonfosfonater av formel VII under anvendelse av koplingsteknikkene vist i trinn D i reaksjonsskjema I og metoden ifølge J. M. Vaslet, N. Collignon & P. Savignac, Can J. Chem. 1979, 5J7, 3216.
A) R- 4-[ 3-( diethoxyfosfinyl)- 2- oxopropyl]- 5- oxo- 3-oxazolidincarboxylsyre, 3-( fenylmethyl)- ester
25,1 g (165 mmol) diethylmethylfosfonat ble oppløst i 250 ml THF under N2 og ble avkjølt til -65°C. 61 ml (165 mmol) 2,7 M nBuLi i hexan ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter til løsningen og ble omrørt i ytterligere 10 minutter mens temperaturen ble holdt ved -65°C. 34,7 g (182 mmol) kopper I-jodid ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til -30°C og ble deretter omrørt i ytterligere 1 time. 54,2 g (182 mmol) R-5-oxo-4-(acetylklorid)-3-oxazolidincarboxylsyre , 3-(fenylmethyl)-ester ble deretter dråpevis tilsatt for å opprettholde en temperatur på -30°C, og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 750 ml vann, og den vandige blanding ble ekstrahert med 3 x 250 ml diklormethan. De organiske ekstrakter ble kombinert, filtrert gjennom en pute av celitt, tørket (MgSO^) og fordampet til en lys, gul olje. Flashkromatografi på silicagel med 100% ethylacetat ga 31,9 g av en fargeløs olje. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) i" 1,24 (6, t), 2,95 (2, d), 3,32 (2, m), 3,98 (4, m), 4,15 (1, m), 5,1
(2, s), 5,35 (2, dd), 7,28 (5,5); MS (CI), M/Z (MH+).
B) S- 4-[ 3-( diethoxyfosfinyl)- 2- oxopropyl]- 5- oxo- 3-oxazolidincarboxylsyre, 3-( fenylmethyl)- ester
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 10,8 g (36,3 mmol) S-5-oxo-4-(acetylklorid)-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenylmethyl)-ester, 5,0 g (33 mmol) methyldiethylfosfonat, 12,2 ml (33 mmol) 2,7 M nBuLi og 6,91 g (36,3 mmol) kopper I-jodid i 50 ml THF og 50 ml ether 5,0 g av en fargeløs olje; <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) £ 1,25 (6, t), 2,95
(2, d), 3,32 (2, m), 3,98 (4, m), 4,15 (1, m), 5,1 (2, s), 5,35 (s, dd), 7,28 (5, s); Ms (CI), M/Z 414 (MH+).
C) 4- [ 3-( diethoxyfosfinyl)- l- methyl- 2- oxopropyl] - 5- oxo- 3-diethylfosfonat)- 3- oxazolidincarboxylsyre, 3-( fenyl-methyl )- ester
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 7,4 g (23,7 mmol) 5-oxo-4-(a-methylacetylklorid)-3-oxazolidincarboxylsyre, 3,28 g (21,5 mmol) diethylmethylfosfonat, 8,0 ml (21,5 mmol) 2,7 M nBuLi og 4,5 g (23,7 mmol) kopper I-jodid i 40 ml THF og 40 ml ether 3,17 g av en farge-løs olje. <1>H NMR (90 MHz, CDCI3) J 1,2 (6, t), 1,4 (3, d), 2,95 (2, d), 4,1 (4, m), 5,1 (2, s), 5,25 (2, dd), 7,25 (5,
s) MS CCZ), M/Z 428 (MH+).
D) 4- [ 3-( diethoxyfosfinyl)- 1, 3- dimethyl- 2- oxopropyl]- 5-oxo- 3- oxazolidincarboxylsyre, 3-( fenylmethyl)- ester
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 6,9 g (22 mmol) 5-oxo-4-(a-methylacetylklorid)-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenylmethyl)-ester, 3,32 g (20 mmol) diethylethylfosfonat og 4,19 g (22 mmol) kopper I-jodid i 50 ml THF og 50 ml ether 2,1 g av en fargeløs olje. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,1 (6, m), 1,12 (3, m), 1,96 (3, m), 3,4
(1, m), 3,6 (1, m), 4,25 (1, m), 5,2 (2, s), 5,35 (2, dd), 7,4 (5, s). MS (CI) M/Z 442 (MH+). E) R- 4-[ 3-( diethoxyfosfinyl)- 3- methyl- 2- oxopropyl] - 5- oxo-3- oxazolidincarboxylsyre, 3-( fenylmethyl)- ester Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 4,79 g (16,1 mmol) R-5-oxo-4-(acetylklorid)-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenylmethyl)-ester, 2,43 g (14,6 mmol) ethyldiethylfosfonat, 5,40 ml (14,6 mmol) 2,7 M nBuLi og 31 g (16,1 mmol) kopper I-jodid i 30 ml THF og 40 ml ether 2,1 g av en klar olje. 1H NMR (90 MHz, CDCI3), 1,2 (6, m), 1,25 (3, s), 3,1 (1, m), 3,8 (1, m), 4,05 (4, m), 5,1 (2, s), 5,25 (2, dd), 7,2 (5, s), MS CI M/Z 428 (MH+). F) R- 4-[ 5-( diethoxyfosfinyl)- 4- oxopentyl]- 5- oxo- 3- oxazolidincarboxylsyre , 3-( fenylmethyl)- ester
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 6,1 g (18,7 mmol) R-5-oxo-4-(butyrylklorid)-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenylmethyl)-ester, 2,6 g (17 mmol) methyldiethylfosfonat, 6,3 ml (17 mmol) 2,7 M nBuLi og 3,6 g (18,7 mmol) kopper I-jodid i 50 ml THF og 50 ml ether 2,51 g av en klar olje. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) £1,32 (6, t), 1,59 (2, m), 1,80 (1, m), 1,99 (1, m), 2,61 (2, m), 3,04 (2, d), 4,13 (4, m), 4,35 (1, m)., 5,2 (2, s), 5,35 (2, dd), 7,4
(5, s).
Eksempel II
Formålet med dette eksempel er å demonstrere fremstilling av beta-ketonfosfonatene av formel I via metodene beskrevet i trinn E av reaksjonsskjema I.
A) R- 4- oxo- 5- fosfononorvalin
20,0 g (48 mmol) R-4-[3-(diethoxyfosfinyl)-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenylmethyl)-ester ble oppløst i 750 ml CH2CI2 og 750 ml acetonitril og ble avkjølt under en atmosfære av tørt N2 til 0°C. 27,6 ml (20,1 mmol) trimethylsilyljodid ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter, og den resulterende løsning ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 4,5 time. 20 ml vann ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble blåst til et residuum med en strøm av N2. Residuet ble tatt opp i 250 ml CH2C12 og 200 ml
vann. Det vandige lag ble deretter vasket med 10 x 20 ml CH2CI2 og deretter vasket med 3 x 300 ml diethylether og deretter lyofilisert under dannelse av et gult pulver. Pulveret ble tatt opp i et minimalt volum vann og eluert på en "Biorad AG50W-X8" H+-form harpiks med vann. Ninhydrinpositive frak-sjoner ble lyofilisert under dannelse av 6,2 g av et off-hvitt, fast materiale. Det faste materiale ble tatt opp i en minimal mengde vann og eluert gjennom en "Biorad AG50W-X4" H+-form harpiks med vann under dannelse av 4,8 g av et hvitt, fast materiale med smp. 154° (under spaltning). NMR (300 MHz, D20) , 3,05 (2, dd), 3,35 (2, m), 4,2 (1, m); 31PNMR (121 MH2, D20), 12,4 (s); MS (FAB) M/Z 212 (MH+).
Anal. beregn, for C5H10N0gP 1/2 H20:
C 27,28 H 5,04 N 6,45
Funnet: C 27,27 H 4,82 N 6,35
Vekttap ved termogravimetri korrelerer med 4,8 vekt% vann.
B) S- 4- oxo- 5- fosfononorvalin
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 5,0 g (12 mmol) S-4-[3-(diethoxyfosfinyl)-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenylmethyl)-ester og 6,9 ml (48 mmol) trimethylsilyljodid i 250 ml diklormethan og 300 ml acetonitril 0,28 g av et hvitt, fast materiale.
Smp. 155°C (under spaltning). <1>H NMR (300 MH2, D2<0>), 3,05 (2, dd), 3,35 (2, m), 4,2 (1, m); 31PNMR (121 MH2, <D>2<0>), 12,4 M S (FAB) m/z 212 (MH+).
Anal. beregn, for C5<H>10N06P 1/2 H20:
C 27,28 H 5,04 N 6,45
Funnet: C 27,07 H 4,98 N 6,37
Vekttap ved termogravimetri korrelerer med 3,9 vekt% vann.
C) 3,, 4- dimethyl- 4- oxo- 5- f osf ononorvalin
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 2,0 g (4,5 mmol) 4-[3-(diethoxyfosfinyl)-1,3-dimethyl-2-oxopropyl ]-5-oxo-3-oxazolidincarboxylsyre og 2,6 ml (18,1 mmol) trimethylsilyljodid i 100 ml diklormethan og 100 ml acetonitril 21,4 mg av et hvitt, fast materiale med smp.
72°C under spaltning. <1>H NMR 1,25 (6, m), 2,49 (1, m), 4,22 (1, m); <31>PNMR (121 MHz, D20), 16,1 (s); Ms (FAB) m/z 240
(MH+).
Anal. beregn, for C7H14N06P 1/2 H20:
C 35,15 H 5,90 N 5,86
Funnet: C 34,13 H 5,16 N 5,22.
Vekttap ved termogravimetri korrelerer med 7,3 vekt% vann.
D) 3- methyl- 4- oxo- 5- fosfononorvalin
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 3,17 g (7,4 mmol) 4-[3-(diethoxyfosfinyl)-1-methyl-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenyl-methyl ) -ester og 4,3 ml (30,2 mmol) trimethylsilyljodid i 200 ml diklormethan og 200 ml acetonitril 310 mg av et hvitt, fast materiale med smp. 145°C (under spaltning). ^H NMR (300 MHz, D20) $1,35 (3, d), 3,21 (2, dd), 3,61 (6, m), 4,35 (1, m); <31>PNMR (121 MHz, D20) 11,90; (MS FAB) 226 (MH+).
Anal. beregn, for Cg<H>12N0gP 1/2 H20:
C 30,78 H 5,60 N 5,98.
Funnet: C 30,90 H 5,48 N 5,93.
Vekttap ved termogravimetri korrelerer med 4,3 vekt% vann.
E) R- 5- methyl- 4- oxo- 5- fosfononorvalin
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 2,1 g (4,9 mmol) R-4-[3-(diethoxyfosfinyl)-3-methyl-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenyl-methyl ) -ester og 2,9 ml (20,4 mmol) trimethylsilyljodid i 150 ml diklormethan og 150 ml acetonitril 70 mg av et hvitt, fast materiale med smp. 140°C (under spaltning). <1>H NMR (300 MH2, D20) 1,35 (3, m), 3,31 (2, m), 3,54 (1, m), 4,28 (1, m) 31P NMR (121 MH2, D20) 6 16,3 (s); M S (FAB) M/Z 226 (MH+).
Anal. beregn, for CgH12N<0>g<P> 1/2 H20:
C 30,78 H 5,60 N 5,98
Funnet: C 30,45 H 5,2 4 N 5,86
Vekttap ved termogravimetri korrelerer med 5,2 mol% vann.
F) R- 2- amino- 6- oxo- 7- fos fonoheptansyre
Under anvendelse av en lignende metode som ovenfor beskrevet, ga 2,5 g (5,7 mmol) R-4-[5-(diethoxyfosfinyl)-4-oxo-pentyl ]-5-oxo-3-oxazolidincarboxylsyre, 3-(fenylmethyl)-ester og 3,2 ml (22,8 mmol) trimethylsilyljodid i 150 ml diklormethan og 150 ml acetonitril 400 mg av et hvitt, fast materiale med smp. 82°C under spaltning. <1>H NMR (300 MHz, dgDMSO) 1,65 (2, m), 1,90 (2, m), 2,8 (2, m), 3,1 (2, D), 4,4 (Cl, M); <31>PNMR (121 MHz, D20), 9,3 (s); M S (FAB) 240 (MH+) .
Anal. beregn, for CyH^NOgP.
C 35,15 H 5,90 N 5,86
Funnet: C 35,38 H 5,60 N 5,80
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelenhvori A betegner en usubstituert methylen- eller trimethylen-brogruppe, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, og farmasøytisk akseptable, basiske addisjonssalter, tautomerer, optiske isomerer og geometriske isomerer, med den forutsetning at forbindelsen ikke er til stede som dens L-isomer,karakterisert ved utførelse av reaksjonene A og B i reaksjonsskjema I, hvori Pg er en benzylcarbamatbeskyttende gruppe, M<+> er et egnet kation, og A er som ovenfor angitt,
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40947889A | 1989-09-19 | 1989-09-19 | |
| US50833390A | 1990-04-11 | 1990-04-11 | |
| US07/553,431 US5095009A (en) | 1990-04-11 | 1990-07-20 | NMDA antagonists |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO904061D0 NO904061D0 (no) | 1990-09-18 |
| NO904061L NO904061L (no) | 1991-03-20 |
| NO178375B true NO178375B (no) | 1995-12-04 |
| NO178375C NO178375C (no) | 1996-03-13 |
Family
ID=27410806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO904061A NO178375C (no) | 1989-09-19 | 1990-09-18 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive NMDA-antagonister |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0418863B1 (no) |
| JP (1) | JP2934295B2 (no) |
| KR (2) | KR100191116B1 (no) |
| CN (1) | CN1027694C (no) |
| AR (2) | AR247889A1 (no) |
| AT (1) | ATE116653T1 (no) |
| AU (1) | AU632362B2 (no) |
| CA (1) | CA2025326C (no) |
| DE (1) | DE69015745T2 (no) |
| DK (1) | DK0418863T3 (no) |
| ES (1) | ES2069644T3 (no) |
| FI (1) | FI102613B1 (no) |
| GR (1) | GR3015656T3 (no) |
| HU (1) | HU207523B (no) |
| IE (1) | IE65118B1 (no) |
| IL (1) | IL95718A (no) |
| MX (1) | MX9203696A (no) |
| NO (1) | NO178375C (no) |
| NZ (1) | NZ235322A (no) |
| PT (1) | PT95344B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5554773A (en) * | 1991-11-15 | 1996-09-10 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | N-trityl protected aspartic acid derivatives for the preparation of phosphonate NMDA antagonists |
| ES2087555T3 (es) * | 1991-11-15 | 1996-07-16 | Merrell Pharma Inc | Derivados de acido n-tritilo aspartico utilizados para la preparacion de antagonistas de fosfonato nmda. |
| GB9325368D0 (en) * | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Bristol | Organic compounds |
| EP0684238A3 (en) * | 1994-04-27 | 1997-01-15 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of dicarboxamides. |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3970684A (en) * | 1973-07-06 | 1976-07-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polyunsaturated prostaglandin derivatives |
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
-
1990
- 1990-09-13 CA CA002025326A patent/CA2025326C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-13 AU AU62474/90A patent/AU632362B2/en not_active Ceased
- 1990-09-14 NZ NZ235322A patent/NZ235322A/en unknown
- 1990-09-17 IL IL95718A patent/IL95718A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 FI FI904588A patent/FI102613B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 IE IE338090A patent/IE65118B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 KR KR1019900014729A patent/KR100191116B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 NO NO904061A patent/NO178375C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 HU HU905945A patent/HU207523B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 PT PT95344A patent/PT95344B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 ES ES90118033T patent/ES2069644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-19 CN CN90104580A patent/CN1027694C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-19 AT AT90118033T patent/ATE116653T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 DK DK90118033.1T patent/DK0418863T3/da active
- 1990-09-19 DE DE69015745T patent/DE69015745T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-19 EP EP90118033A patent/EP0418863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-19 JP JP2247635A patent/JP2934295B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-19 AR AR90317901A patent/AR247889A1/es active
-
1991
- 1991-01-25 AR AR91318918A patent/AR248028A1/es active
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203696A patent/MX9203696A/es unknown
-
1995
- 1995-04-03 GR GR950400800T patent/GR3015656T3/el unknown
-
1998
- 1998-09-29 KR KR1019980040434A patent/KR100196265B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT70485A (en) | Substituted mono- and bipyridyl-methyl-pyridone derivatives and process for producing them | |
| RU2073004C1 (ru) | Альфа-амино-1-(фосфонометил)-1н-бензимидазол-2-пропановая кислота и способ ее получения | |
| NO178857B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-indolylthioacetatderivater | |
| NO176761B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive P-substituerte aminoalkylfosfinsyrer | |
| US5095009A (en) | NMDA antagonists | |
| NO178375B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive NMDA-antagonister | |
| NO151319B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive beta-mono-fluormetyl-beta-alanin- og beta-difluormetyl-beta-alanin-forbindelser | |
| US5500419A (en) | NMDA antagonists | |
| US5326756A (en) | R-4-oxo-5 phosphononorvaline used as NMDA antagonists | |
| AU641657B2 (en) | Heterocyclic-NMDA antagonists | |
| US7498319B2 (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| HU210202A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-12. és 20. igénypontra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MARCH 2001 |