HU210202A9 - Az átmeneti oltalom az 1-12. és 20. igénypontra vonatkozik. - Google Patents

Description

A jelen bejelentés az 508 333 számú (1990. április 11-én benyújtott) bejelentés CIP-je, az 508 333 számú bejelentés pedig a 409 478 számú (1989. szeptember 19-én benyújtott) bejelentés CIP-je.

A találmány tárgya vegyületek egy új csoportja, amely az NMDA béta-keto-, béta-oxim- és béta-hidrazin-foszfonát típusú antagonistáiból áll.

A találmány további tárgya az epilepszia, idegrendszeri - például hú'dés okozta - traumák, szívmegállás, hipoglikémia, az agy vagy gerincvelő fizikai sérülései, neurogén betegségek, szorongás kezelése, valamint fájdalomcsillapítás. A találmány további tárgyát képezik az ilyen NMDA antagonistákat tartalmazó gyógyszerkészítmények.

Vizsgálataink során az NMDA komplexen ható excitátoros aminosav antagonistáknak egy új csoportját fedeztük fel, amely az (I) és az (la) képlettel jellemezhető. Az (I) és (la) képletben, amelyeknek oltalmi körébe a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sói, tautomer alakjai, optikai és geometriai izometjei is beleértendők,

R jelentése hidrogénatom, 1^· szénatomos alkilvagy -CF₃ csoport;

Rj és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, cikloalkil-, alkil-fenil-, -CF₃, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport;

M jelentése N-O-R₃ vagy N-NH-R₃ csoport, ahol R₃ hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkilfenil -csoportot jelent;

A jelentése metilén- vagy trimetilén áthidaló csoport, amelyek bármelyike adott esetben legfeljebb két -CF₃ csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-, cikloalkil-, alkil-fenil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoporrtal lehet szubsztituálva;

B jelentése (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoport, ahol Z hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, cikloalkil-, trialkil-amino-, alkil-fenil-, fenil- vagy szubsztituált fenti-csoportot jelent, X jelentése pedig alkil-, alkilfenil- vagy trifluor-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy

a) az (I) általános képletben, ha R, η és R₂ jelentése hidrogénatom, A jelentése szubsztituálatlan metilén-csoport és B jelentése H₂N-CH-COOZ csoport, ahol Z hidrogénatomot jelent; ez esetben a vegyület L-izomer formában nem lehet jelen;

b) R, R] és R₂ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom kell legyen;

c) ha B jelentése piperazin-származék, vagy aszubsztituált aminosav, akkor R, és R₂ közül legalább az egyik hidrogénatomot kell jelentsen; és

d) ha B jelentése oxazolon-származék, R jelentése hidrogénatom kell legyen.

Az általános képletekben a szubsztituensek jelentése az alábbi:

a) az 1-4 szénatomos alkil- és rövidszénláncú alkilcsoport kifejezések 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil-csoportot, így metil-, etil-, npropil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-csoportot, stb. jelentenek;

b) az „1-4 szénatomos alkoxi- és a rövidszénláncú alkoxi-csoport” kifejezések 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoportot, így metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-csoportot, stb. jelentenek.

c) a „cikloalkil” kifejezés ciklohexil- vagy ciklopentil-csoportot jelent;

d) a „szubsztituált fenil-csoport” kifejezés fenil(C₆H₅)-csoportot jelent, amely maximálisan három szubsztituenssel lehet szubsztituálva, ezek a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatomok, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, valamint CF₃, OCF₃, OH, CN, NO₂, COOR₃ és CONR3R4 csoportok lehetnek, ahol R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport. Ezek a szubsztituensek ugyanolyanok vagy különbözőek lehetnek a bármelyik orto, méta vagy para helyen kapcsolódhatnak;

e) az „alkil-fenil” kifejezés -(CH₂)_m-C₆H₅ képletű csoportot jelent, ahol m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3 lehet. Ez a fenil-csoport a d) pontban leírt módon lehet szubsztituálva.

f) a „piperazin származék” kifejezés (a) általános képletű csoportot jelent;

g) az „α-szubsztituált aminosav” kifejezés (d) általános képletű csoportot jelent,

h) az „oxazolon” kifejezés (b) általános képletű csoportot jelent;

i) a „trialkilamino” kifejezés (e) általános képletű csoportot jelent, ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 2-4, és Alk, és ΑΗς egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent;

j) az „oxim” kifejezés olyan vegyületeket jelent, ahol M jelentése N-O-R₃-csoport;

k) a „hidrazin” kifejezés olyan vegyületeket jelent, ahol M jelentése N-NH-R₃ csoport, és

m) a „halogén” kifejezés klór-, fluor- vagy bróm-atomot jelent.

A „gyógyászatilag alkalmazható só” kifejezés gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót és bázis addíciós sót jelent. A savaddíciós sók a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek - (I), (la) és az intermedierek - bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen addíciós sóit jelentik. Sóképzés céljára alkalmas szervetlen sók például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, valamint a savas fémsók, így a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és kálium-hidrogén-szulfát. Megfelelő szerves savak lehetnek a mono-, di- és trikarbonsavak, így például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borkősav, glutársav, fumársav, almasav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, hidroxi-benzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, p-toluol-szulfonsav, valamint a szulfonsavak, így a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav.

Ezek a savak hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek. Általában, a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízoldhatók és különféle szerves oldószerekben is oldódnak. Ezt a tényt szabad bázis formájukkal összehasonlítva magasabb olvadáspontjuk bizonyítja.

HU 210 202 A9

A gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sók a találmány szerinti vegyületek - (I), (la) és intermedierek - bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen bázisos addíciós sóit jelentik. A sóképzés céljára megfelelő' bázisok az alkálifém- vagy alkáliföldfém- 5 hidroxidok, így a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy báriumhidroxidok; ammónia, valamint az alifás, aliciklusos vagy aromás szerves aminok, mint amilyen a metil-amin, dimetil-amin, trimetil-amin és pikolin. 10

Bizonyos (I) és (la) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában léteznek. Bármilyen, az (I) vagy (la) általános képlet oltalmi körébe esó' vegyület optikai izomer vagy az optikai izomerek keveréke lehet, hacsak nincs másként jelölve. Az optikai izomé- 15 reket az irodalomban ismert módokon, így királis stacioner fázisokon való kromatografálással vagy királis sóképzéssel, majd az ezt követő, a szelektív kristályosodáson alapuló elválasztással különíthetjük el.

Ha optikai izomert használunk kiindulási anyagként, 20 akkor a megfelelő izomert kapjuk végtermékként.

Az (I) általános képlet tanulmányozásából látszik, hogy az (I) általános képletű béta keton foszfonátok tautomer egyensúlyban vannak, amelyikben a karbonil funkció egy keto-enol egyensúlyi reakcióban oszlik 25 meg. A szakember számára nyilvánvaló, hogy amikor a vegyület enol formában létezik, akkor R[ és R₂ egyidejűleg nem kötődhet a megjelölt szénatomhoz. így csak azok a vegyületek mutatják ezt a tautomériát, ahol R! és R₂ közül az egyik hidrogénatomot jelent. Ezt a 30 tautomériát jelöli az 1. ábra.

Az enol tautomer a kettős kötés következtében geometriai izomerek formájában létezik. Az enol cisz és transz izomereit a 2. ábra mutatja be.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A 35 jelentése trimetilén-csoport, egy másik egyensúlyi reakciót mutatnak, ahol a vegyületek egy intramolekuláris kondenzáción át ciklikus imint képeznek. A ketonimin-egyensúlyi reakció a 3. ábrán látható.

Azokban az (la) általános képletű vegyületekben, 40 ahol M jelentése oxim-származék, az oxim szubsztituens a szín vagy anti konfigurációk valamelyikében létezhet.

Az igénypontok a keto, enol formákat, a vegyületeket cisz vagy transz konfigurációit, a ciklikus imin formát, a szín vagy anti oxim származékot, stb. egy- 45 aránt magukban foglalják.

Az (I) általános képletű vegyületek illusztratív példái az alábbiak:

a) R-4-Oxo-5-foszfono-norvalin

b) R-2-Amino-6-oxo-7-foszfono-heptánsav 50

c) 4-(2-Oxo-3-foszfono-propil)-2-piperazin karbonsav

d) R-4-(2-Oxo-3-foszfono-propil)-5-oxo-3-oxazolidin

e) 4-Oxo-5-foszfono-2-metil-norvalin

f) 4-Oxo-5-foszfono-3-metil-norvalin

g) R-4-Oxo-5-foszfono-5-metil-norvalin 55

h) 4-Oxo-5-foszfono-3,5-dimetil-norvalin

i) 5-(Hidroxi-metoxi-foszfonil)-4-oxo-norvalin

j) 4-Oxo-5-foszfono-2-(2-fenil-etil)norvalin

k) 4-Oxo-5-foszfono-5-(2-fenil-etil)norvalin

l) R-4-Oxo-5-foszfono-norvalin etilészter 60

m) R-2-Amino-6-oxo-7-foszfono-heptánsav etilészter

n) 4-Oxo-5-foszfono-5-metil-norvalin etilészter

o) R-4-Oxo-5-foszfono-5-metil-norvalin benzilészter

p) 4-Oxo-foszfono-2-(4'-trifluor-metil-fenil-etil)norvalin

q) 4-(2-Oxo-3-foszfono-propil)-2-piperazin karbonsav etilészter

r) 4-(Hidoxiimino)-5-foszfono-norvalin

s) 4-(Metoxiimino)-5-foszfono-norvalin

t) 4-(Benzil-hidrazin)-5-foszfono-norvalin

u) 4-[(Fenil-metoxi)imino]-5-foszfono-norvalin

v) R-4-Oxo-5-foszfono-norvalin metilészter

w) 4-[(2'-Fenil-etoxi)imino]-5-foszfono-norvalin

A gyógyszereknél szokásos módon, bizonyos (I) és (la) általános képletű vegyületek előnyösebbek jobb hatásuk, értékesülési tulajdonságaik, stb. következtében. Az A szubsztituens esetében előnyös a metiléncsoport, a B szubsztituens esetében előnyös a metiléncsoport, a B szubsztituens esetében pedig a piperazin származékok, vagy az adott esetben az a helyen szubsztituált aminosav jelentés az előnyös.

Az előnyös vegyületek körébe tartoznak az alábbiak:

a) R-4-Oxo-5-foszfono-norvalin

b) R-4-Oxo-5-foszfono-norvalin etilészter

c) R-4-Oxo-5-foszfono-5-metil-norvalin

d) R-4-Oxo-5-foszfono-5-metil-norvalin

e) 4-(2-Oxo-3-foszfono-propil)-2-piperazin-karbonsav

f) 4-(2-oxo-3-foszfono-propil)-2-piperazin-karbonsav etilészter

g) R-4-Oxo-5-foszfono-2-metil-norvalin

h) R-4-Oxo-foszfono-2-metil-norvalin etilészter

i) 4-(Hidroxiimino)-5-foszfono-norvalin

j) 4-(Metoxiimino)-5-foszfono-norvalin

k) 4-[(Fenil-metoxi)imino]-5-foszfono-norvalin

l) R-4-Oxo-5-foszfono-norvalin metilészter

m) 4-[(2'-Fenil-etoxi)imino]-5-foszfono-norvalin.

Az (I) általános képletű vegyületeket az irodalomban ismert módokon állíthatjuk elő.

Az olyan vegyületeket, ahol B jelentése aminosav vagy valamilyen aminosav származék (H₂N-CH-COOZ), és R jelentése hidrogénatom, az (I) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő:

A) lépés (II) védőcsoport bevitele (III)

B) lépés (III)

C) lépés (IV) védőcsoport bevitele paraformaldhid savklorid előállítás -5ÜCI (IV) (V)

D) lépés (V) +M⁺CR,R₂-PO-(OY)₂ ^kapCS°^laS> (VII) (I),RésZ = H , ,_T. észterezés _/T, , ,

F) lépés (I) -► (I), eszter kívánt lépés

HU 210 202 A9

Az (I) reakcióvázlat A) lépésében valamilyen (Π) általános képletü aminosavat, ahol A jelentése az (I) általános képletnél megadott, védünk, a Pg benzil-karbamát védőcsoportnak az aminosav szabad amin funkciójára való bevitelével, a (IH) általános képletü védett aminosav keletkezése közben. A B) lépésben a (ΙΠ) védett aminosavat paraformaldehiddel kezeljük, miáltal tovább védjük az aminosavat, a (IV) általános képletű oxazolon származékká való átalakítással. A C) lépésben az oxazolont tionil-kloriddal reagáltatjuk, ezáltal egy savklorid funkciót viszünk be a molekulába, az (V) általános képletü savklorid keletkezése közben. A D) lépésben az (V) általános képletü savkloridot kapcsolási reakcióban a (VI) általános képletü foszfonáttal - ahol R, és R₂ jelentése az (I) általános képletnél megadott, M jelentése megfelelő kation, és mindegyik Y egymástól függetlenül 164 szénatomos alkilcsoportot jelent - reagáltatjuk, adott esetben átmeneti fém katalizátor jelenlétében. Ebben a kapcsolási reakcióban keletkezik a (VII) általános képletü védett béta keton foszfonát származék, ahol A, R_b R₂ és Y jelentése a fenti. Az E) lépésben végrehajtjuk a védőcsoport eltávolítási reakciót, ekkor a béta ketofoszfonát molekuláról eltávolítjuk az összes védőcsoportot, vagyis ebben a reakcióban eltávozik a benzil-karbamát védőcsoport, az oxazolon védőcsoport és az A-nal jelölt alkil-csoportok. A kívánt esetben végrehajtott F) lépésben egy észter funkciót vihetünk be az (I) általános képletü végtermék foszfonsav funkciójába.

Az (I) reakcióvázlat A) lépésében a megfelelő kiindulási anyag valamely olyan aminosav, ahol A jelentése ugyanolyan metilén- vagy trimetilén-csoport, mint ami az 61) általános képletü végtermékben kívánatos. Az A) lépést az irodalomban ismert módon hajthatjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy a (II) általános képletü aminosavat 1-1,5 ekvivalens benzil-klór-formiáttal reagáltatjuk közelítőleg szobahőmérsékleten, körülbelül 0,05-0,2 mólos nátrium-hídroxid oldatban. A reakciópartnereket körülbelül 1-3 napig keveijük. A (III) általános képletü védett aminosavat ismert módon, például valamilyen szerves oldószerrel való extrahálással vagy koncentrálással nyerhetjük ki.

A b) lépést, ahol az oxazolon védőcsoportot bevisszük a (III) általános képletü védett aminosav molekulába, ismert módokon hajthatjuk végre. A (ΙΠ) általános képletü aminosavat általában körülbelül 2-3 ekvivalens paraformaldehiddel reagáltatjuk valamilyen sav katalizátor, így para-toluol-szulfonsav jelenlétében. A katalizátort általában az aminosav mennyiségére vonatkoztatva körülbelül 1-3 súly/súly% mennyiségben alkalmazzuk. A reakciópartnereket valamilyen szerves oldószerben, így benzolban, körülbelül 40 °C-tól az alkalmazott oldószer forráshó'mérsékletéig terjedő hőmérsékleten, körülbelül 1-4 óra hosszáig keverjük.

A (IV) általános képletü oxazolont a reakcióközegből ismert módon koncentrálással vagy extrahálással nyerhetjük ki. Kívánt esetben a (IV) védett aminosavat szelektív savas, bázisos és szerves oldószeres extrakciókkal tisztíthatjuk.

A következő C) lépésben az (V) általános képletü savkloridot állítjuk elő. Ezt a savkloridot ismert módokon állíthatjuk elő. Általában úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletü oxazolont körülbelül 3-4 ekvivalens tionil-kloriddal reagáltatjuk. A reakciót valamilyen oldószerben, így kloroformban, vagy oldószer nélkül is végrehajthatjuk. A reakcióidő 10-20 perc, visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A reakció lejátszódásával az (V) általános képletü savkloridot vákuumban való bepárlással nyerhetjük ki a reakcióelegyből.

A D) lépésben az (C) általános képletü savkloridot valamilyen (VI) általános képletü foszfonáttal kapcsoljuk. Megfelelő foszfonát az a vegyület, ahol R! és R₂ jelentése ugyanaz a szubsztituens, mint ami az (I) általános képletü végtermékben kívánatos. Az Y = alkilcsoportok nem maradnak meg a végtermékben. Az M kation általában Li vagy Zn. A (VI) általános képletü foszfonátok és előállításuk az irodalomban ismert.

A kapcsolási reakciót ismert módokon hajthatjuk végre. Általában ekvimoláris mennyiségű foszfonátot és valamilyen megfelelő bázist, így n-butil-lítiumot reagáltatunk, a foszfonát kationjának keletkezése közben. Ezt aztán közelítőleg 10% molfeleslegű savkloriddal kezeljük valamilyen átmeneti fém katalizátor, így réz-jodid jelenlétében. A katalizátor általában ekvivalens mennyiségben van jelen a reakcióban. A reakciópartnereket körülbelül -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, körülbelül 2-16 óra hosszat reagáltatjuk. A kapott (VII) általános képletü védett béta keton foszfonát származékot a reakcióelegyből ismert módon, bepárlással vagy extrakcióval nyerhetjük ki. Kívánt esetben a béta keton foszfonátot valamilyen ismert kromatográfiás eljárással, így gyors folyadékkromatográfiával tisztíthatjuk.

Az E) lépésben a védőcsoportok eltávolítását ismert módokon végezhetjük el. Ebben a reakciólépésben a Pg benzil-karbamát védőcsoportot, az oxazolon védőcsoportot és az Y-nal jellemzett alkil-csoportokat távolítjuk el, az (I) általános képletü béta keton foszfonátok keletkezése közben. Általában úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletü védett béta keton foszfonát származékot sztöchiometrikus mennyiségű trimetil-szilil-jodiddal (TMSI, körülbelül 4 ekvivalens) reagáltatjuk valamilyen oldószerben, így metilén-dikloridban. Ezt a reakciót általában szobahőmérsékleten, körülbelül 3-5 óra alatt hajthatjuk végre. Fontos az alkalmazott trimetil-szilil-jodid mennyisége. A IMSI sztöchimetrikus mennyiségétől való eltérés olyan vegyületet eredményez, amelyről nem távolítunk el minden védőcsoportot.

Ha Z jelentése hidrogénatomtól eltérő, szükség van a kívánt esetben végrehajtandó F) észterezési lépés végrehajtására. Az észterezést ismert módokon hajthatjuk végre. Megfelelő észterezési módszer, ha a béta keton foszfonátot valamilyen alkohollal forraljuk visszafolyató hűtő alatt, egy sav jelenlétében. Ez az alkohol strukturálisan meg kell feleljen a kívánt észter csoportnak. Természetesen más, az irodalomból jól ismert módszerek is alkalmazhatók.

Az R helyén hidrogénatomot és B helyén (b) képle4

HU 210 202 A9 tű oxazolon csoportot viselő (I) általános képletű vegyületeket is ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ezeket a vegyületeket kis módosítással az (I) reakcióvázlatban ismertetettek szerint állíthatjuk elő. A módosítás csupán az, hogy az E) lépésben alkalmazott TMSI mennyiségét változtatjuk. Körülbelül 3 ekvivalens TMSI alkalmazásával olyan (I) általános képletű béta keto foszfonátot kapunk ahol a benzil-karbamát védőcsoportot és az Y-nal jelzett alkil-csoportokat eltávolítjuk a molekuláról, míg az oxazolon-csoport a helyén marad.

A B helyén piperazin-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket is ismert módon, így például a (II) reakcióvázlatban leírtak szerint állíthatjuk elő.

(III) reakcióvázlat

A) lépés (Vni)+(IX) ^N~^alkilezés, (X)

B) lépés védőcsoport eltávolítás ,_TX , _TT ^W -hidrolízis-* ^(I)’^/=H

C) lépés, kívánt eset

A (III) reakcióvázlat első A) lépésében N-alkilezést végzünk a (VIII) általános képletű piperazin származék - ahol Y = 1-4 szénatomos alkil-csoport és valamilyen (IX) általános képletű halo-enol foszfát származék - ahol R! és A jelentése az (I) általános képletnél megadott, E jelentése 1-4 szénatomos alkilvagy CF₃ csoport és mindegyik Y egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent - reagáltatásával. Ezzel az N-alkilezéssel a (X) általános képletű enol foszfonát származékot állítjuk elő, ahol Y, F, R, és A jelentése a fenti. Ezt a (X) enol foszfonát származékot azután hidrolizáljuk, ezzel eltávolítjuk az Y védőcsoportokat és az enol csoportot karbont! funkcióvá alakítjuk. Az alkalmazott sav koncentrációjától függően ezzel a hidrolízissel eltávolítjuk az E védőcsoportot is. Ha az (I) végtermékben R jelentése hidrogénatom kell legyen, akkor ezt a teljes hidrolízist kell végrehajtanunk. Ha az (I) végtermékben Z jelentése észter-csoport kell legyen, akkor a C) lépéssel jelölt, kívánt esetben végrehajtandó észterezést végre kell hajtanunk.

A kiindulási anyagok egyike a (VIII) általános képletű piperazin, ahol Y jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport. Ennek az alkil-csoportnak nem kell megmaradnia a végtermékben, így azonossága lényegtelen. A másik kiindulási anyag a (IX) általános képletű halo-enol foszfonát, ahol mindegyik Y jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy CF₃ csoport, R, és A jelentése pedig az (I) általános képletnél megadott. Az R, és A szubsztituensek megmaradnak a végtermékben, ezért az alkalmazott halo-enol foszfonát szubsztituensei ezeken a helyeken ugyanolyanok kell legyenek, mint az (I) végtermék kívánt szubsztituensei. Az Y-nal reprezentált szubsztituensek nem maradnak meg a végtermékben, így azonosságuk lényegtelen. Az E szubsztituens megmaradhat a végtermékben attól függően, hogy részletes vagy teljes hidrolízist hajtunk-e végre. Ha E jelentése CF₃ vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, az alkalmazott halo-enol-foszfonátnak ezeket a szubsztituenseket kell tartalmaznia az E helyén. A (VIII) általános képletű piperazinok és a (IX) általános képletű halo-enal foszfonátok és előállításuk az irodalomban ismert.

Az N-alkilezési reakciót ismert módokon hajthatjuk végre. Általában ekvimoláris mennyiségű piperazin származékot és halo-enol foszfonátot reagáltatunk valamilyen poláros oldószerben, például vízben, a reakcióidő körülbelül 0,5-18 óra. Az N-alkilezést általában szobahőmérsékleten, valamilyen bázis, így nátriumhidroxid jelenlétében hajtjuk végre. A bázis általában körülbelül 1-3 ekvivalens mennyiségben van jelen. A reakcióban keletkezett (X) általános képletű enol piperazin származékot ismert módon, így extrahálással vagy bepárlással nyerhetjük ki a reakciózónából. Kívánt esetben a (X) általános képletű enol piperazin származékot valamilyen ismert kromatográfiás eljárással, így ioncserés kromatográfiával tisztíthatjuk.

A (X) általános képletű enol piperazin vegyületet ezután hidrolitikus védőcsoport eltávolító reakciónak vetjük alá, amelynek célja az Y védőcsoportok eltávolítása. A reakcióban, a reakciókörülményektől függően eltávolíthatjuk az E védőcsoportot is. Ha mind az Y, mind az E védőcsoportokat el akarjuk távolítani, a (X) enol piperazin származékot körülbelül 6 mólos ásványi sav, így sósav oldattal kezeljük. Ezt a hidrolízist körülbelül 60° és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő körülbelül 1-18 óra. Minden védőcsoportot eltávolíthatunk TMSI-vei is, az (I) reakcióvázlatban ismertetett módon eljárva. A részleges hidrolízist - amikor az E csoportot nem távolítjuk el - úgy hajtjuk végre, hogy az enol piperazint 1 mólos ásványi sav, így sósav oldattal reagáltatjuk 60° és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten. A reakcióidő 1-8 óra. Bármelyik fajta hidrolízist alkalmazzuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet bepárlással vagy extrahálással nyerhetjük ki. Á kapott vegyületet ezután valamilyen kromatográfiás módszerrel, így például ioncserés kromatográfiával, vagy valamilyen oldószerrendszerből, így például víz/alkohol rendszerből való átkristályosítással tisztíthatjuk.

Ha Z jelentése észter funkció kell legyen, végre kell hajtanunk az észterezési reakciót. Ezt az észterezést ugyanúgy hajthatjuk végre, mint azt az (I) reakcióvázlat F) lépésében ismertettük. Az észterezett terméket is ugyanolyan módon nyerhetjük ki és tisztíthatjuk.

A B helyén α-szubsztituált aminosavat (H₂N-CXCOOZ) tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánjuk előállítani, a szintézist a (IV) reakcióvázlat szerint hajtjuk végre.

HU 210 202 A9 (IV) reakcióvázlat

A) lépés (XI) + (IX) ^alg_a“^és. (XII)

B) lépés (XII) ^,ét‘^fe°_l!’^''°¹''‘~(1),Z = H

C) lépés kívánt eset /t\ «-z tt eszterezes _ZT\ (I), Ζ = H -- (I), eszter

A (IV) reakcióvázlat A) lépésében alkilezési reakciót hajtunk végre az (XI) általános képletű 3,6-dimetoxi-piperazin származék - ahol X jelentése az (I) általános képletnél megadott - és a (IX) általános képletű halo-enol foszfonát származék - ahol Rj és A jelentése az (I) általános képletnél megadott, az Y mindegyike egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, E jelentése pedig 1-4 szénatomos alkil- vagy CF₃ csoport - reagáltatásával. Ezzel az alkilezéssel állítjuk eló' a (ΧΠ) általános képletű piperazin származékot, ahol X, A, R_b E és Yjelentése a fenti. AB) lépésben a (ΧΠ) általános képletű piperazin foszfonát származékot hidrolizáljuk, miáltal a piperazin gyűrű hasad, az Y = alkil-csoportok eltávoznak és a hidrolízis körülményeitől függően eltávolíthatjuk az E szubsztituenst is. Ezzel a hidrolízissel állítjuk elő az olyan (I) általános képletű béta-keton foszfonát származékokat, ahol B jelentése -szubsztituált aminosav (H₂N-CX-COOZ), Ha Z jelentése észter csoport kell legyen, akkor végre kell hajtanunk a C) lépést is.

A kiindulási anyagként alkalmazott 3,6-dimetoxipiperazin az X helyén ugyanolyan szubsztituenst kell tartalmazzon, mint amely az (I) végtermékben kívánatos. A (IX) halo-enol foszfonátnak ugyanolyan szubsztituenst kell tartalmaznia az A és R( helyén, mint amely az (I) végtermékben kívánatos. Az Y helyén lévő alkil szubsztituensek nem maradnak meg a végtermékben így azonosságuk nem kritérium. Ha E jelentése CF₃ vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport kell legyen, akkor az alkalmazott halo-enol foszfonátnak ezeket a szubsztituenseket kell tartalmaznia az E helyén. A (IX) képletű halo-enol foszfonátok és a (XII) képletű 3,6-dimetoxi-piperazinok és előállításuk az irodalomban jól ismert.

Az A) lépés alkilezési reakcióját ismert módon hajthatjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy a 3,6-dimetoxi-piperazint -először valamilyen közelítőleg ekvivalens mennyiségű bázissal, így N-butil-lítiummal reagáltatjuk. Ezt a reakciót általában -78 °C és 0 °C között, körülbelül általános képletű vegyület 0,5-8 óra reakcióidővel, oldószerben, így tetrahidrofuránban hajtjuk végre.

Ezután a reakcióelegyet körülbelül 30 °C-ra melegítjük és körülbelül ekvimoláris mennyiségű halo-enol foszfonátot (IX) adunk az elegyhez. Az reakciópartnereket ezután körülbelül 1-18 óra hosszat keverjük, majd a reakciót vízzel lefojtjuk és a kapott (ΧΠ) általános képletű piperazin foszfonát származékot extrakcióval vagy koncentrálással foszfonát származékot extrakcióval vagy koncentrálással nyeljük ki. Kívánt esetben a (XH) piperazin foszfonát származékot valamilyen ismert kromatográfiás módszerrel, így gyors folyadékkormatográfiával, vagy valamilyen oldószerrendszerből, így etil-acetát/hexán rendszerből való átkristályosítással tisztíthatjuk.

A következő lépés: a (XII) általános képletű piperazin foszfonát származékot hidrolizáljuk, a B) lépés szerint. Ezt a hidrolízist ismert módon hajtjuk végre. Ha teljes hidrolízis a cél (azaz R helyén hidrogénatom kell legyen), akkor a piperazin foszfonátot 0,25-6 mólos ásványi sav, így sósav oldattal kezeljük. A védőcsoport eltávolítását általában körülbelül 20-100 °C közötti hőmérsékleten, 161 óra alatt hajtjuk végre.

Ha részleges hidrolízis a cél (azaz az E szubsztituens meg kell maradjon a végtermékben), akkor a hidrolízist 0,2-1 mólos sósav oldattal hajtjuk végre, 1-2 óra alatt. Bármelyik hidrolízist végezzük, a kapott (I) általános képletű béta keton foszfonátot bepárlással vagy extrakcióval nyerhetjük ki. A vegyületet a (ΠΙ) reakcióvázlatban ismertetett módon tisztíthatjuk.

A többi reakcióvázlatban ismertetettekhez hasonlóan, ha Z helyén észter funkció kell legyen, akkor végre kell hajtanunk a C) lépés szerinti észterezési reakciót.

Az R helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst, B helyén pedig aminosavat vagy aminosav származékot (H₂N-CH-COOZ) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén ezeket a vegyületeket ugyanúgy állíthatjuk elő, mint az előbbi (IV) reakcióvázlatban ismertettük. Az egyetlen módosítás a kiindulási anyagokban van. Az alkalmazott (XII) általános képletű 3,6-dimetoxi piperazin hidrogénatomot kell tartalmazzon az X helyén. Mivel R helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituens kell legyen, a B) lépésben részletes hidrolízist kell végeznünk.

A B helyén α-szubsztituált aminosavat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket is alkilezési reakcióval állíthatjuk elő, valamely (IX) általános képletű halo-enol foszfonát és egy (XIII) általános képletű imin ahol X jelentése az (I) képletnél megadott, Ph jelentése fenil-csoport, Alk pedig 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent - reagáltatásával.

Ezt az alkilezési reakciót ugyanolyan módon hajthatjuk végre, ahogy a (IX) reakcióvázlat A) lépésében ismertettük. Ebben a reakcióban a (XIV) általános képletű imin keletkezik, ahol Rl, X és A jelentése az (I) általános képletben megadott, Ph és Alk jelentése a fenti.

Az (I) általános képletű béta keton foszfonátokat ezután úgy állítjuk elő, hogy a (XIV) imin foszfonátot savas hidrolízisnek vetjük alá, a (IV) reakcióvázlat B) lépése szerint eljárva. Amint a többi reakcióvázlatban is, ha Z helyén észter-csoport kell legyen, végre kell hajtani az észterezési reakciót ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az (I) reakcióvázlat F) lépésében ismertettük.

Az (la) általános képletű vegyületeket szintén az irodalomban ismert módokon állíthatjuk elő. Egy előállítási módszert ismertet az (V) reakcióvázlat:

... kondenzáció RXN _/T .

® -iffl--^(Ia) (XV)

Az (V) reakcióvázlat szerint, valamilyen (I) általános képletű béta keton foszfonátot kondenzációs reak6

HU 210 202 A9 cióban, valamilyen (XV) képletű oxim vagy hidrazin származékkal - ahol M jelentése az (la) képletnél megadott - reagáltatjuk. A reakcióban valamilyen (la) általános képletű béta hidrazon vagy béta oxim keletkezik.

A kondenzációs reakció megfelelő reakciópartnerei: valamilyen béta keton foszfonát, ahol A, B, R_b R₂ és R jelentése ugyanaz, mint ami a végtermékben szükséges, és valamilyen megfelelően szubsztituált oxim vagy hidrazin, ahol M jelentése a végtermékben megkívánt. A kondenzációs reakciót ismert módon hajthatjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy körülbelül ekvivalens mennyiségű (XV) általános képletű vegyületet és (I) általános képletű béta keton foszfonátot reagáltatunk egy pufferolt oldatban. Például nátriumacetát megfelelő puffer. A reakciót általában körülbelül 25-80 °C között hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő 1-24 óra. A kívánt (la) általános képletű vegyületet ezután szűréssel vagy ioncserés kromatográfiával nyerjük ki és tisztítjuk.

A találmány szerinti (I) és (la) általános képletű vegyületek serkentő aminosav antagonisták: antagonizálják a serkentő aminosavaknak az NMDA receptor komplexekre gyakorolt hatását. Ezek a vegyületek előnyösen az NMDA receptor komplexen elhelyezhető glutamát kötő helyekhez kötődnek. Számtalan betegségi állapot kezelésében hatásosak.

A találmány szerinti vegyületek görcsellenes tulajdonságnak és az epilepszia kezelésében hatásosak; használhatók a nagy rohamok, kisrohamok, pszichomotoros rohamok és az autonóm rohamok esetén. Az anti-epilepsziás tulajdonságok bizonyítására szolgáló egyik módszer a vegyületek audiogén görcsökkel szembeni gátló képessége, DBA/2 egereken mérve. Ezt a vizsgálatot az alábbiak szerint hajtjuk végre.

Általában 1 csoport, 6-8 hím DBA/2J audiogén ingerekre érzékeny egérnek körülbelül 0,01 pg-körülbelül 100 pg vizsgálandó vegyületet adunk be. A vegyületet intracerebrálisan, az agy oldalsó agykamrájába adjuk be. Egy másik egércsoportnak egyenlő térfogatú sóoldatot adunk be, ugyanazon az úton, 5 perccel később az egereket egyenként üvegedényekbe helyezzük és 30 másodpercig tartó 110 decibeles hanghatásnak tesszük ki őket. Az egereket megfigyeljük, hogy a hanghatás a roham milyen jeleit váltja ki belőlük. A kontrollcsoport esetében a statisztikusan magasabb a rohamok bekövetkeztének száma, mint a vizsgálandó vegyületet kapott csoport esetében.

Egy másik módszer a vegyületek anti-epileptikus tulajdonságainak bizonyítására a kinolinsav hatására bekövetkező rohamokkal szembeni gátló képességük. Ezt a vizsgálatot a következő módon hajtjuk végre.

Tíz egérből álló csoportnak 0,01-100 pg vizsgálandó vegyületet adunk be intracerebroventrikulárisan, 5 mikroliter sóoldatos térfogatban. Egy másik, tíztagú kontrollcsoport ugyanolyan térfogatú sóoldatot kap. Körülbelül 5 perccel később, mindkét csoportnak beadunk 7,7 mikrogramm kinolinsavat intracerebroventrikulárisan, 5 mikroliter sóoldatos térfogatban. Az állatokat 15 perccel később megfigyeljük, mennyire jelentkezik náluk a rángásos roham.

A találmány szerinti (I) és (la) általános képletű vegyületek megelőzik vagy minimálisra csökkentik az idegszövetek iszkémiás, hypoxiás vagy hypoglikémiás körülmények hatására bekövetkező sérüléseit is. Ilyen körülmények az ütések vagy cerebrovaszkuláris balesetek, szénmonoxid mérgezés, hiperinzulinémia, szívmegállás, vízbe fulladás, fulladás, valamint neonatális anoxiás trauma. A vegyületeket az esemény bekövetkeztekor 24 órán belül be kell adni a betegnek, hogy hatásosan minimálisra csökkentsék a CNS ártalmat.

A vegyületek hatásosak különböző neurodegeneratív betegségek, így a Huntington-féle és Alzheimer-féle betegség, öregkori elbutulás, I típusú glutársavas acidémia, több-infarktusos elbutulás, és a szabályozatlan rohamok hatására bekövetkező neuronális sérülések. A vegyületek beadásának célja egyrészt megelőzni az ilyen körülmények bekövetkeztét, másrészt csökkenteni a neurodegeneráció mértékét.

Amint a szakember számára nyilvánvaló, a vegyületek nem küszöbölnek ki bármilyen CNS károsodást, ami akár betegség, akár oxigén vagy cukorhiány miatt már bekövetkezett. A leírásban használ „kezel” kifejezés a vegyületek azon képességére vonatkozik, hogy megelőzik a további károsodást, vagy késleltetik azt a sebességet, amivel a következő károsodás bekövetkezik.

A vegyületek szorongásgátló hatásuk következtében a szorongásos betegségek kezelésére is alkalmasak. A szorongásgátló tulajdonságok a vegyületek azon képességével demonstrálhatók, hogy blokkolni tudják a veszélyhelyzet által kiváltott hangkibocsátást patkánykölykök esetében. Ez a teszt azon a jelenségen alapul, hogy a patkánykölyköket elveszik az alomból akkor azok ultrahangot bocsátanak ki. A vizsgálati módszert Gardner, C. R. [Distress vocalization in rat pups: a simple screening method fór anxiolytic drugs. J. Pharmacol. Methods, 14:181-187 (1985)] és Inselés társai [Rat púp ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiazepine receptor complex, Pharmacol, biochem. Behav., 24: 1263-1267 (1986)] írták le.

A találmány szerinti vegyületek analgetikus hatást is mutatnak, így fájdalomcsillapításra is alkalmasak.

A fentieken kívül a találmány szerinti (I) és (la) általános képletű vegyületek izomlazító tulajdonságokkal is bírnak és így alkalmasak izomfeszülések lazítására. Ennek a tulajdonságnak bizonyítására szolgál például a Straub Tail teszt. Ez a módszer azon a jelenségen alapul, hogy egereknél morfin beadásakor egy késleltetett farokcsonti izom összehúzódás következik be, amelynek hatására farkuk körülbelül 90°-os szögben felemelkedik. Izomlazító beadása megelőzi ezen izom feszülését és gátolja a farok megemelkedését. A vizsgálati módszert K. O. Ellis és társai [Neuropharmacology, Vol. 13, pp. 211-214 (1974)] írták le.

A fenti terápiás tulajdonságok elérése céljából a találmány szerinti vegyületeket olyan mennyiségben kell beadni, amely elegendő a serkentő aminosavak NMDA receptor komplexre gyakorolt hatásának gátlásához. A dózistartomány, amelynél ezek a vegyületek antagonista hatásukat mutatják, nagymértékben válto7

HU 210 202 A9 zik a kezelendő betegségtől, a betegség komolyságától, a betegtől, a konkrét beadott vegyülettől, a beadás módjától, a betegnél esetleg fennálló másik betegségtől, stb. függően. A találmány szerinti vegyületek általában körülbelül 1 mg/kg/nap - körülbelül 500 mg/kg/nap dózistartományban fejtik ki terápiás hatásukat. Szükség lehet az ismételt napi beadásra, ez a fent felsorolt körülmények szerint változhat.

A találmány szerinti vegyületeket különböző módokon adhatjuk be. Orálisan beadva hatásosak, de beadhatjuk őket parenterálisan (vagyis szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, valamint intrathecálisan) is.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Általában úgy járunk el, hogy a vegyületek antagonista hatást biztosító mennyiségét valamilyen gyógyászatílag alkalmazható hordozóanyaggal keverjük.

Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, pasztillák, ömledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készítjük ki. Szilárd egységdózis formák lehetnek a közönséges zselatin típusú kapszulák, amelyek például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inért töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt is tartalmaznak vagy lehetnek késleltetett hatóanyagleadású készítmények is. Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületeket ismert módon, közönséges tabletta alapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel tablettázhatjuk. A fenti tabletta alapanyagok tartalmazhatnak még kötőanyagokat, így akácmézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint, szétesést elősegítő szereket, így burgonyakeményítőt vagy alginsavat, valamilyen lubrikánst, így sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot is.

A folyékony készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen vizes vagy nem vizes gyógyászatilag alkalmazható oldószerben oldjuk: ez az oldószer tartalmazhat még ismert szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és konzerválószereket is.

Parenterális beadás céljára a vegyületeket feloldhatjuk valamilyen fiziológiásán alkalmazható, a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozóanyagban és oldat vagy szuszpenzió alakjában adhatjuk be. Megfelelő hordozóanyagok lehetnek a víz, sóoldat, dextróz oldatok, fruktóz oldatok, etanol, vagy állati olajok, növényi olajok, szintetikus olajok. A hordozóanyag tartalmazhat még konzerválószereket, puffereket, stb. az irodalomból jól ismert módon. Ha a vegyületeket intrathecálisan adjuk be, akkor valamilyen, az irodalomból ismert cerebrospinális folyadékban is feloldhatjuk őket.

A leírásban használt néhány kifejezés magyarázata:

a) a „páciens” kifejezés melegvérű állatokat, így például tengerimalacokat, egereket, patkányokat, macskákat, nyulakat, kutyákat, majmokat, csimpánzokat és embert jelenthet;

b) a „kezel” kifejezés a vegyületek azon képességére vonatkozik, hogy képesek enyhíteni vagy lassítani a páciens betegségének előrehaladását;

c) a „neurodegeneráció” kifejezés a szóban forgó betegség miatt, idegsejtek elhatalmasodó elhalását és eltüntetését jelenti, amely jelenség agyi károsodáshoz vezet.

A találmány szerinti vegyületeket bármilyen közömbös hordozóanyaggal összekeverhetjük és laboratóriumi mérésekben is felhasználhatjuk őket azon célból, hogy megállapítsuk a páciens szérumában, vizeletében, stb. lévő vegyületek koncentrációját.

A neurodegeneratív betegségek tipikusan a NMDA receptorok fogyásával kapcsolatosak. így, az (I) és (la) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk diagnosztikai célra is, a neurodegeneratív betegségek megállapítása céljából. A vegyületeket izotóp szerekkel keverhetjük és kimutató szerként használhatjuk őket. Beadhatjuk továbbá a vegyületeket a betegeknek azon tény megállapítása céljából, vajon NMDA receptoraik csökkentek-e, és segítségükkel megállapítható a csökkenés sebessége is.

Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa (III) általános képletű vegyület előállítása (I) reakcióvázlat A) lépés, V. J. Lee és K. L. Rinehart, módszere, J. Am. Chem. Soc. 1978,100 4237.

A) N-benziloxikarbonil-D-aszparaginsav

25,0 g (0,180 mól) D-aszparaginsavat és 34,3 ml (0,282 mól) benzil-klór-formiátot 22,9 g (0,564 mól) 600 ml vízben oldott nátrium-hidroxidhoz adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük, majd 6 mólos sósavval pH = 1 értékig savanyítjuk és háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és tiszta olajig bepároljuk.

Termelés: 50,2 g.

’H NMR (90 MHz, CDC1₃): δ 3,05 (2, bm), 4,65 (1, bm), 5,25 (2, s), 6,2 (1, bs) 7,4 (5, s), 10 (1, bs).

B) N-benziloxikarbonil-3-metil-D, L-aszparaginsav

Az A) pontban leírtakhoz hasonló módon eljárva,

10,0 g (67 mmol) 3-metil-D,L-aszparaginsav, 12 ml (100 mmol) benzil-klór-formiát, 16,7 g (208 mmol) 50%-os nátrium hidroxid 125 ml vízben való reagáltatásával 19,0 N-benziloxi-karbonil-3-metil-D,L-aszparaginsavat kapunk, alacsony olvadáspontú szilárd anyag formájában.

>H NMR (90 MHz, CDC1₃, D₆ DMSO): δ 1,1 (3, d),

2,9 (1, dt), 4,4 (1, m), 4,95 (2, s), 5,9 (1, db) 7,2 (5,6)7,9 (l,bs).

C) N-benzoil-karbonil-D-amino-adipinsav

A fentiekben hasonló módon eljárva, 4,0 g (24,8 mmol) D-2-amino-adipinsav, 4,5 ml (37,2 mmol) benzil-klór-formiát és 6,0 g (74,4 mmol) nátrium-hidroxid vízben való reagáltatásával 7,5 g N-benzoil-karbonil-D-2-amino-adipinsavat kapunk, alacsony olvadáspontú szilárd anyag formájában.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,65 (2, m) 1,78 (2, m)

2,41 (2, t) 3,8 (1, t) 5,1(2, s) 7,4 (5, m).

HU 210 202 A9

2. példa (IV) általános képletű oxazolon származék előállítása, (I) reakcióvázlat, B) lépés.

Módszer: Μ. ITOH Chem. Pharm, Bull. 1969 17,

1679.

A) R-5-Oxo-4-karboxi-metil-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-metil)észter g (195 mmol) N-benziloxi-karbonil-D-aszparaginsavat adunk 16 g p-formaldehidhez és 1 g, 11 benzinben oldott p-toluol-szulfonsavhoz. A kapott elegyet forrásig melegítjük és 4,5 órán át visszafolyató hűtő alatt, a víz azeotrop eltávolításával (Dean Starke kondenzedény). Az elegyet ezután lehűtjük és 500 ml 1 mólos sósavban öntjük. A kapott elegyet háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumokat egyesítjük, majd kétszer 500 ml nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk. A hidrogénkarbonátos extraktumokat egyesítjük, 6 mólos sósavval megsavanyítjuk, majd háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 25,9 g alacsony olvadáspontú szilárd anyagot kapunk.

>H NMR (90 MHz, CDC1₃) δ 3,05 (2, m) 4,25 (1, t),

5,05 (2, s), 5,25 (2, dd), 7,2 (5, s), 7,5 (1, bs).

B) S-5-Oxo-4-karboxi-metil-3-oxazolidin-karbonsav, 2-(fenil-metil)észter

A fentiek szerint eljárva, 10 g (37 mmol) N-benziloxi-karbonil-L-aszparaginsav, 3 g p-formaldehid és 0,25 g p-toluol-szulfonsav 250 ml benzolban való reagáltatásával 10,1 g alacsony olvadáspontú szilárd anyagot kapunk.

Ή NMR (90 MHz, CDC1₃) 3,05 (2, m), 4,25 (1, t),

5,05 (2, s), 5,25 (2, dd), 7,2 (5, s), 7,5 (1, bs).

C) R,S-5-Oxo-4-(a-metil ecetsav)-3-oxazolidin karbonsav, 3-(fenil-metil)-észter

Hasonló módon eljárva 18,8 g (67 mmol) N-benziloxi-karbonil-3-metil-D,L-aszparaginsav, 6 g p-formaldehid és 0,5 g p-toluol-szulfonsav 500 ml benzolban történő reagáltatásával 13,5 g alacsony olvadáspontú szilárd anyagot kapunk.

Ή NMR (90 MHz, CDC1₃) δ 1,5 (3, d), 3,25 (1, m), 4,2 (1, D), 5,2 (2, s), 5,35 (2, dd), 7,2 (5,6), 9,2 (1, bs).

D) R-5-Oxo-4-karboxi-propil-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-metil)észter

A fentiekhez hasonló módon eljárva, 7,5 g (24,8 mmol) N-benziloxi-karbonil-D-2-amino-adipinsav, 5 g p-formaldehid és 0,5 g p-toluol-szulfonsav benzolban való reagáltatásával 5,83 g tiszta olajat kapunk.

‘H NMR (80 MHz, CDC1₃) δ 1,7 (2, m), 1,95 (2, m), 2,35 (2, m), 4,3 (1, m) 5,2 (2, s) 5,35 (2, dd) 7,4 (5, s).

3. példa (V) általános képletű savklorid előállítása, (I) reakcióvázlat C) lépés

Módszer: Β. H. Lee és M. J. Miller, Tetrahedron Letter. 1984. 25, 927.

A) R-5-Oxo-4-(acetil-klorid)-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-metil)észter ml tionil-kloridot adunk 9,8 g (35,1 mmol) R-5oxo-4-aceto-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-metil)észterhez és 10 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután lehűtjük és száraz nitrogéngázt áramoltatunk át rajta. A maradékot ezután vákuummal koncentráljuk, így 10,4 g világos sárga olajat kapunk. >H NMR (90 MHz, CDC1₃) δ 3,5 (2, d) 4,2 δ (1, t) 5,1 (2, s) 5,25 (1, dd) 7,2 (5,5).

B) S-5-Oxo-4-(acetil-klorid)-3-oxazolidin karbonsav, 3-(fenil-metil)észter

A fentiekhez hasonló módon eljárva, 18 ml tionilklorid és 10,1 g (36 mmol) S-5-oxo-4-aceto-3-oxazolidin karbonsav, 3-(fenil-metil) észter reagáltatásával

10,8 g sárga olajat kapunk.

C) /?,5'-5-Oxo-4-(a-metil-acetil-klorid)-3-oxazolidin karbonsav, 3-(fenil-metil)észter

A fentiekhez hasonló módon eljárva, 15 ml tionilklorid és R,S-5-oxo-4-(a-metil-acetil-klorid)-3-oxazolidin karbonsav, 3-(fenil-metil)észter reagáltatásával

7,4 g szalmaszínű olajat kapunk.

D) R-5-Oxo-(butiril-klorid)-3-oxazolidin karbonsav, 3-(fenil-metil)észter

A fentiek szerinti eljárva, 8 ml tionil-klorid és 5,8 g (18,9 mmol) R-5-oxo-4-butiro-3-oxazolidin karbonsav,

3-(fenil-metil)észter reagáltatásával 6,1 g színtelen olajat kapunk.

4. példa (VII) általános képletű védett béta keton foszfonátok előállítása, (I) reakcióvázlat D) lépés.

Módszer: J. M. Vaslet, N. Collignon és P. Savignax

Can. J. Chem. 1979, 57, 3216.

A) R-4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-2-oxo-propil]-5-oxo3- oxazolidin karbonsav, 3-(fenil-metil)észter

25,1 g (165 mmol) dietil-metil-foszfonátot 250 ml tetrahidrofuránban feloldunk nitrogén atmoszférában és -65 ’C-ra hűtjük. Ezután 61 ml (165 mmol) 2,7 mólos hexános nBuLi-t (n-butil-lítium) adunk hozzá cseppenként, 15 perc alatt és további 10 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet -65 ’C-on tartjuk. Ezt követően réz(I)-jodidot (34,7 g, 182 mmol) adunk az elegyhez és -30 ’C-ra melegítjük, majd további 1 órán át keverjük. Ezután cseppenként 54,2 g (182 mmol) R-5oxo-4-(acetil-klorid)-3-oxazolidin karbonsav, 3-(fenilmetil)észtert adunk a reakcióelegyhez 250 ml éterben oldva, a hőmérsékletet -30 ’C-on tartva, s az elegyet 18 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután 750 ml vízre öntjük, és a vizes elegyet háromszor 250 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, celliten átszűijük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és világos sárga olajig bepároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfiával (eluens: 100% etilacetát) 31,9 g színtelen olajat kapunk.

>H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,24 (6, t) 2,95 (2, d)

3,32 (2, m) 3,98 (4, m) 4,15 (1, m) 5,1 (2, s) 5,34 (2, dd) 7,28 (5,5).

MS (Cl), M_2 414 (MH⁺).

B) S-4-(3-(Dietoxi-foszfinil)-2-oxo-propil)-5-oxo-3oxazolidin karbonsav, 3-(fenil-metil)észter

A fenti módon eljárva, 10,8 g (36,3 mmol) S-5-οχο4- (acetil-klorid)-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-me9

HU 210 202 A9 til)-észter, 5,0 g (33 mmol) metil-dietil-foszfonát,

12,2 ml (33 mmol) 2,7 mólos nBuLi és 6,91 g (36,3 mmol) réz(I) jodid 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml éter elegyében való reagáltatásával 5,0 g színtelen olajat kapunk.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,25 (6, t) 2,95 (2, d)

3,32 (2, m) 3,98 (4, m) 4,15 (1, m) 5,1 (2, s) 5,35 (2, dd) 7,28 (5, s);

MS (Cl), M/Z 414 (MH⁺).

C) 4-[3-(Dimetoxi-foszfinil)-1 -metil-2-oxo-propil)5-oxo-3-dietil-foszfonát)-3-oxazolidin karbonsav, 3(fenil-metil)-észter

A fentiekben hasonló módon eljárva, 7,4 g (23,7 mmol) 5-oxo-4-(a-metil-acetil-klorid)-3-oxazolidin karbonsav, 3-(fenil-metil-észtert, 3,28 g (21,5 mmol) 2,7 mólos nBuLi-t és réz(I)jodidot (4,5 g, 23,7 mmol) 40 ml tetrahidrofuránban és 40 ml éterben reagáltatva 3,17 g színtelen olajat kapunk.

Ή NMR (90 MHz, CDC1₃) δ 1,2 (6, t) 1,4 (3, d) 2,95 (2, d) 4,1 (4, m) 5,1 (2, s) 5,25 (2, dd) 7,25 (5,5)

MS (CCZ), M/Z 426 (MH⁺).

D) 4-[3-) Dietoxi-foszfinil)-l,3-dimetil-2-oxo-propil)J-5-oxo-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-metil)észter

A fentiekben hasonló módon eljárva, 6,9 g (22 mmol) 5-oxo-4-(a-metil-acetil-klorid)-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-metil-észter, 3,32 g (20 mmol) dietil-etil-foszfonát és 4,19 g (22 mmol) réz(I)-jodid 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml éter elegyében való reagáltatásával 2,1 g színtelen olajat kapunk.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) 1,1, (6, m) 1,12 (3, m)

1,96 (3, m) 3,4 (1, m) 3,6 (1, m) 4,25 (1, m) 5,2 (2, s) 5,35 (2, dd) 7,4 (5, s).

MS (Cl) M/Z 442 (MH⁺/

E) R-4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-3-metil-2-oxo-propil]5-oxo-3-oxazolidin karbonsav, 3-(fenil-metil)észter

A fentiekhez hasonló módon eljárva, 4,79 g (16,1 mmol) R-5-oxo-4-(acetil-klorid)-3-oxazolidinkarbonsav, 3-(fenil-metil)észter, 2,43 g (14,6 mmol) etil-dietil-foszfonát, 5,40 ml (14,6 mmol) 2,7 mólos nBuLi és 31 g (16,1 mmol) 30 ml tetrahidrofurán és 40 ml éter reagáltatásával 2,1 g színtelen olajat kapunk.

’HNMR (90 MHz, CDC1₃) 1,2 (6, m) 1,25 (3, s) 3,1 (1, m) 3,8 (1, m) 4,05 (3, m) 5,1 (2, s) 5,25 (2, dd) 7,2 (5, s).

MS (Cl) M/Z 428 (MH⁺).

F) R-4-[5-(Dietoxi-foszfinil)-4-oxo-pentil)-5-oxo-3oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-metil)észter

Hasonló módon eljárva, 6,1 g (18,7 mmol) 5-5oxo-4-(butiril-klorid-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenilmetil)észter, 2,6 g (17 mmol) metil-dietil-foszfonát,

6,3 ml (17 mmol 2,7 mólos nBuLi és 3,6 g (18,7 mmol) réz(I)jodid 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml éter elegyében való reagáltatásával 2,51 g tiszta olajat kapunk.

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,32 (6, t) 1,59 (2, m)

1,80 (1, m) 1,99 (1, m) 2,61 (2, m) 3,04 (2, d) 4,13 (4, m) 4,35 (1, m) 5,2 (2, s) 5,35 (2, dd) 7,4 (5, s).

5. példa (I) általános képletű béta keton foszfonátok előállítása, az (I) reakcióvázlat E) lépése szerint

A) R-4-oxo-5-foszfononorvalin

2,0 g (48 mmol) R-4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-2-oxopropíl)-5-oxo-3-oxazoIidin-karbonsav, 3-(fenil-metil)észtert 750 ml diklór-metánban és 750 ml acetonitrilben feloldunk és száraz nitrogén atmoszférában 0 °C-ra hűtjük. Ezután cseppenként, 10 perc alatt

27,6 ml (20,1 mmol) trimetil-szilil-jodidot adunk hozzá és a kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, majd 4 1/2 óra hosszat keveijük. Ezt követően 20 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet nitrogén áramban bepároljuk. A maradékot 250 ml diklór-metánban és 200 ml vízben felvesszük. A vizes fázist tízszer 20 ml diklór-metánnal, majd háromszor 300 ml dietil-éterrel mossuk és liofilizálva sárga port kapunk. A sárga port minimális mennyiségű vízzel felvesszük és BIORAD AG50 W-X8 H⁺ formájú gyantán, vízzel eluáljuk. a ninhidrin pozitív frakciókat liofilizáljuk, így 6,2 g fehéres szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot minimális mennyiségű vízben felvesszük és Biorad Ag50W-X4 H+D formájú gyantán vízzel eluáljuk, így 4,8 g fehéres szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 154 °C, bomlással. Ή NMR (300 MHz, D₂O) 3,05 (2, dd) 3,35 (2, m) 4,2 (l,m), ³¹PNMR (121 MHz, D₂O) 12,4 (s);

Ma (FAB)M/Z 212 (MH⁺)

Elemanalízis eredmények a C₅HioN0₆P 1/2 H₂O képletre.

számított: C 27,2; H 5,4; N 6,45% talált: C 27,27; H4,82; N6,35%

A termogravimetriás méréssel talált súlyveszteség

4.8 súly % víznek felel meg.

B) S-4-oxo-5-foszfononovalin

A fentiekhez hasonló módon eljárva, 5,0 g (12 mmol) S-4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-2-oxo-propil]-5oxo-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-metil)észter, és

6.9 ml (48 mmol) trimetil-szilil-jodid 250 ml diklórmetánban és 300 ml acetonitrilben végzett reakciójával 0,28 g fehér szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 155 °C (bomlás).

Ή NMR (300 MHz, D₂O) 3,05 (2, dd) 3,35 (2, m) 4,2 (l.m);

^3IPNMR (121 MHz, D₂O) 12,4

MS (FAB) m/z 212 (MH⁺).

Elemanalízis eredmények a C₅H₁₀NO₆P 1/2H₂O képletre:

számított: C 27,28; H 5,04; N 6,45% talált: C 27,07; H 4,98; N 6,37%.

A termogravimetriás méréssel talált súlyveszteség

3.9 súly% víznek felel meg.

C) 3,4-dimetil-4-oxo-5-foszfononorvalin

A fentiekhez hasonló módon eljárva, 2,0 g (4,5 mmol) 4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-l,3-dimetil-2-oxopropil)-5-oxo-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-metil)észter és 2,6 ml (18,1 mmol) trimetil-szilil-jodid 100 ml diklór-metánban és 100 ml acetonitrilben végzett reakciójával 21,4 mg fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 72 °C bomlással.

HU 210 202 A9

Ή NMR 1,25 (6, m) 2,49 (1, m) 4,22 (1, m);

³¹PNMR (121 MHz, D₂O), 16,1 (s);

MS (FAB) m/z 240 (MH⁺).

Elemanalízis eredmények a C₇H₁₄NO₆P 1/2H₂O képletre:

számított: C 35,15; H 5,90; N 5,86% talált: C 34,13; H 5,16; N 5,22%.

termogravimetriás méréssel talált súlyveszteség

7.3 súly % víznek felel meg.

D) 3-metil-4-oxo-5-foszfononorvalin

A fentiekhez hasonló módon eljárva, 3,17 g (7,4 mmol) 4-[3-(Dietoxi-foszfinil)-l-metil-2-oxo-propil)-5-oxo-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-metil)észter és 4,3 ml (30,2 mmol) trimetil-szilil-jodid 200 ml diklór-metánban és 200 ml acetonitrilben végzett reakciójával 310 mg fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 145 °C, bomlással.

’H NMR (300 MHz, D₂O) δ 1,35 (3, d) 3,21 (2, dd) 3,61(6, m) 4,35 (l,m);

³¹PNMR(121 MHz, D₂O) 11,90;

MS (FAB) 226(MH⁺).

Elemanalízis eredmények a C₆H₁₂NO₆P 1/2H₂O képletre:

számított: C 30,75; H 5,60; N 5,98% talált: C 30,90; H 5,48; N 5,93%.

A termogravimetriás méréssel talált súlyveszteség

4.3 súly % víznek felel meg.

E) R-5-metil-4-oxo-5-foszfononorvalin

A fentiekhez hasonló módon eljárva, 2,1 g (4,9 mmol) R-[4(3-Dietoxi-foszfinil)-3-metil-2-oxopropil]-5-oxo-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-metil)észter és 2,9 ml (20,4 mmol) trimetil-szilil-jodid 150 1 diklór-metánban és 150 1 acetonitrilben végzett reakciójával 70 mg fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 140 °C (bomlással)-.

Ή NMR (300 MHz, D₂O) 1,35 (3, m) 3,31 (2, m) 3,54 (1, m) 4,28 (1, m).

³¹PNMR (121 MHz, D₂O) 16,3 (s);

MS (FAB) M/Z 226(MH⁺).

Elemanalízis eredmények a C₆H₁₂NO₆P 1/2H₂O képletre számított: C 30,78; H 5,60; N 5,98% talált: C 30,45; H5,24; N5,86%.

A termogravimetriás méréssel talált súlyveszteség

5.2 mól% víznek felel meg.

F) R-2-amino-6-oxo-7-foszfono-heptánsav

A fentiekhez hasonló módon eljárva, 2,5 g (5,7 mmol) R-[4-(5-dietoxi-foszfinil)-4-oxo-pentil]-5oxo-3-oxazolidin-karbonsav, 3-(fenil-metil)észter és

3.2 ml (22,8 mmol) trimetil-szilil-jodid 150 ml diklórmetánban és 150 ml acetonitrilben végzett reagáltatásával 400 mg fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 82 °C, bomlással.

>H NMR (300 MHz, d₆DMSO) 1,65 (2, m) 1,90 (2, m) 2,8(2, m)3,l(2, D)4,4(1,M);

³¹PNMR (121 MHz, D₂O) 9,3 (s);

MS (FAB) 240 (MH³).

Elemanalízis eredmények a C₇H₁₄NO₆P képletre: számított: C 35,15; H 5,90; N 5,86% talált: C 35,38; H 5,60; N 5,80%

6. példa

B helyén piperazincsoportot viselő (I) általános képletű béta-keton-foszfonát előállítása a (III) reakcióvázlat szerint 4-(2-oxo-3-foszfono-propil-2piperazinkarbonsav)

1,2 g (7,2 mmol) piperazin-2-karbonsav-hidrokloridot 25 ml vízben és 1,4 g 80%-os nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk, és 2,4 g (9,3 mmol) dimetil-l-bróm2-metoxi-propenil-foszfonátot adunk hozzá. A kapott oldatot 18 órán át keverjük nitrogén atmoszférában, majd 1 mólos sósav-oldattal pH = 3 értékig megsavanyítjuk. A reakcióelegyet nitrogénáram átbuborékoltatásával bepároljuk, minimális mennyiségű vízzel felvesszük, és BIORAD Agl-XB acetát formájú gyantáról vízzel eluáljuk. A ninhidrin pozitív frakciókat liofilizáljuk, és 50 ml 6 mólos sósav-oldattal 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizáljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és Amberlite CG-50 ioncserélő gyantán vízzel eluáljuk. Ilyen módon 71 g fehér szilárd anyagot kapunk.

>H NMR (300 MHz, D₂O) δ 3,02 (2, d) 3,3-3,6 (3, m)

3,6-3,8 (2, m) 3,7 (1, m) 3,71 (2, m).

³¹PNMR (121 MHz, D₂O) 12,25.

7. példa (I) általános képletű béta-szubsztituált béta-ketonfoszfonátok előállítása, U. Schollkopfés V. Groth módszere (K. O. Westphalen And C. Deng, Synthesis 1981, 969) szerint eljárva

2-metil-4-oxo-5-foszfononorvalin szintézis

10,0 g (65,1 mmol) D,L-Alanin etilészter hidrokloridot adunk 6,6 ml (65,1 mmol) benzaldehid, 6 g magnézium-szulfát és 20 ml trietil-amin 50 ml diklór-metánba készült oldatához, s az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűrjük, a szűrletet 250 ml éter és 250 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist szeparáljuk, szárítjuk és bepároljuk: 11,3 g tiszta olajat kapunk.

‘HNMR (90 MHz, CDC1₃) δ 1,2 (3, t) 1,4 (3, d) 4,0(1,

M) 4,1 (2, q) 7,4 (5, m) 8,2 (1, s).

Az olajat (2,62 g, 12,8 mmol) 200 ml tetrahidrofuránhoz adjuk és -78°-ra hűtjük 1/2 óra alatt. Ezután

12,8 mmol 1,0 mólos hexános lítium-hexametil-szililamin oldatot adunk hozzá és 1/2 órán keverjük. Az elegyhez 3,3 g (12,8 mmol) dimetil-3-bróm-2-metoxipropenil-foszfonátot adunk 75 ml tetrahidrofuránban, cseppenként, 1/2 óra alatt és a kapott oldatot keverjük és 18 óra alatt felmelegítjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízre öntjük és kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként etil-acetátot alkalmazva, 1,8 g tiszta olajat kapunk.

>H NMR (300 MHz, CDC1₃), 1,23 (3,6) 1,49 (3, s)

3,3-3,8 (11, m) 4,19 (1, q) 4,49 (1, D) 7,5 (m, 5)

8,32 (1, s).

Az 1,8 g (4,6 mmol) olajhoz 400 ml 6 mólos sósavat adunk és az elegyet forráspontig melegítjük, majd nitrogén atmoszférában 6 óra hosszat forraljuk vissza11

HU 210 202 A9 folyató hűtő alatt. Ezután az oldatot bepároljuk. A maradékot 10 ml etanolban felvesszük és 3 ml izopropil-alkoholt és 1 ml propilén-oxidot adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, így 0,75 g anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 130 °C bomlással.

>H NMR (300 MHz, D₂O) 1,55 (3, s) 3,05 (1, ddd) 3,45 (1, dd);

MS(FAB) M/Z 226 (MH⁺⁾·

8. példa

Parciális hidrolízis, amelynek eredményeképpen a foszfonát-észter-csoport rajta marad a végterméken

5-(Hidroxi-metoxi-foszfonil)-4-oxo-norvalin

3,1 g (11,6 mmol) N-(Difenil-metilén)glicin etilésztert 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk és -78 °C-ra hűtjük száraz nitrogéngáz atmoszférában. Ezután 12 ml, (12 mmol) 1 mólos hexános lítium-hexametilszilil-amint adunk az elegyhez és a kapott narancsszínű oldatot -78 °C-on 1/2 órán át keverjük. Ezt követően 3 g (12 mmol) dimetil-3-bróm-2-metoxi-propenil-foszfátot adunk a reakcióelegyhez és az oldatot keverés után 10 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 200 ³¹PNMR (1 vízre öntjük és kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagéles gyors folyadékromatográfia (eluens: etil-acetát /hexán 75:25 arányú elegye) 3,2 g világos sárga színű olajat kapunk. Ehhez az olajhoz 50 ml (5,9 mmol) 1 mólos sósavat adunk és 1 1/2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldatot bepároljuk és BIOARD 50 W:X8H⁺ gyantán vízzel eluáljuk, így 0,65 g fehér szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 111 °C bomlással.

*H NMR (300 MHz, D₂O) δ 3,15 (1, d) 3,45 (1, m)

3,61 (3, d) 4,31 (l,m);

MS (FAB) M/Z 226 (MH⁺)

Elemanalízis eredmények a C₆H₁₂NO₆P 1/2H₂O képletre:

számított C 30,78; H 5,60; N 5,98% talált: C 31,11; H 5,57; N 6,07%.

9. példa (la) általános képletű oximok előállítása A) 4-(Hidroxi-imino)-5-foszfononorvalin 0,25 g (1,1 mmol) R-4-Oxo-5-foszfonorvalint egy éjszakán át keverjük 40 °C-on, 1,0 g (12,2 mmol) nátrium-acetáttal és 0,5 g (7,2 mmol) hidroxilamin-hidrokloriddal együtt, 5 ml vízben. A reakciót HPLC-vel követjük, és a kiindulási anyag eltűnése jelzi a reakció lejátszódását. Ezután a reakcióelegyet Sephadex^R G10 oszlopon, D. I. vízzel eluáljuk. A ninhidrin pozitív frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. Ilyen módon 153 mg (59%) 4-(hidroxi-imino)-5-foszfononorvalint kapunk fehér higroszkópos szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 128 °C bomlással.

Elemanalízis eredmények a vízmentes termékre: számított: C 26,56; H 4,90; N 12,39% talált: C 21,13; H 4,45; N 9,58%.

TGA: 9,7% veszteség

FAB MS M+H 227,1; 300 MHz NMR D₂O-ban

Ή: 4,25 M, 4,15 M (totális IH) 30 Μ (2H), 3,1 M (2H) ³¹P(lHdec): 14,8, 15,75;

¹³C: 32-34 D, 38,55, 157 D, 177.

B) 4-(Metoxi-imino)-5-foszfononorvalin

0,21 g R-4-oxo-4-foszfonorvalint és 0,5 g O-metilhidroxil-amin hidrokloridot reagáltatunk a 9A) példában leírtak szerint; így fehér higroszkópos szilárd anyag formájában 4-(metoxi-imino)-5-foszfonorvalint kapunk. Olvadáspontja 170 °C, bomlással (52%).

Elemanalízis eredmények: számított: C 30,01; H 5,46; N 11,67% talált: C 21,22; H 4,48; N 8,10%. Termogravimetriás (Tg) analízis alapján a veszteség 6,1%. FAB MS: M+H 241,1.

300 MHz: ‘H (D₂O): 4,1 Μ (IH), 3,85 D szín/anti (3H), 3,0

Μ (2H) 2,9 M(2H) ³¹P (IH dec.) 15+16,4 (szín/anti).

C. 4-[(Fenil-metoxi-imino)-5-foszfononorvalin

0,2 g R-4-oxo-5-foszfonorvalint és 0,5 g O-benzilhidroxil-amin hidrokloridot reagáltatunk a 9A) példában leírtak szerint, így fehér higroszkópos por formában 4-[(fenil-metoxi)imino]-5-foszfonorvalint kapunk. Olvadáspontja 153 °C, bomlással.

Termelés: 100 mg (33%).

Elemanalízis eredmények:

Számított: C 45,58; H 5,42; N 8,86% talált: C 40,08; H 4,81; N 7,67%.

Termogravimetriás analízis talált veszteség 9,8 %. FAB MS: M+H 317,1

300 MHz >H (D₂O) 7,45 Μ (5M) 5,15 D (2H)

4,1 Μ (IH), 3,0 Μ (2H), 2,9 Μ (2M)

D) 4-[(2'-fenil-etoxi)imino]-5-foszfononorvalin

A cím szerinti vegyületet a 9 (A-C) példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, de kiindulási anyagként R-4-oxo-5-foszfononorvalint és O-(fenil-etil)hidroxilamin-hidrokloridot alkalmazunk.

10. példa

Az M helyén hidrazon-csoportot viselő (la) vegyület előállítása

A 9 (A-C) példában ismertetettek szerint 4-(Benzilhidrazino)-5-foszfono-norvalint állíthatunk elő, de kiindulási anyagként R-4-oxo-5-foszfononorvalint és benzil-hidrazin dihidrokloridot alkalmazunk.

11. példa (la) általános képletű vegyületek észtereinek előállítása

A) R-4-Oxo-5-foszfononorvalin metilészter ml frissen desztillált acetil-kloridot adunk cseppenként 500 ml száraz metanolhoz 0 °C-on, nitrogéngáz atmoszférában, 15 perc alatt. Ezt követően 1,25 g R-4-oxo-foszfononorvalint adunk hozzá és a kapott elegyet forrásig melegítjük és 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldatot olajig kondenzáljuk, 500 ml száraz metanolban felvesszük és

HU 210 202 A9 lassan áramban sósavat áramoltatunk át az oldaton, miközben további 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldatot lehűtjük, nitrogéngáz árammal bepároljuk, a maradékot Biorad AG1X8 200-400 gyantán (acetát forma) vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk, így 590 mg fehér szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 88 °C, bomlással.

Elemanalízis eredmények: számított: C 32,01; H 5,37; N 6,22% talált: C 30/17%; H 5,90; N 5,87%. Termogravitmetriás veszteség: 5,7 mol%.

MS (FAB) M/Z 226 (MH⁺), 300 MHz ‘H NMR (D₂O) 4,42 (1H, e) 3,82 3H, 5,3, 51 (2H, m) 3,14 (2H, dd).

³¹PNMR (D₂O„ >H (dec.) 11,4 ppm.

B) R-4-Oxo-5-foszfononorvalin etilészter

0,5 g R-4-oxo-5-foszfononorvalint adunk 250 ml vízmentes etanolhoz és a kapott elegyet vízmentes sósavval telítjük. Ezt az elegyet 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml vízben felvesszük, majd liofilizáljuk, így fehér szilárd port kapunk, melynek olvadáspontja 98 °C, bomlással.

Elemanalízis eredmények: számított: C 30,50; H 5,49; N 5,08% talált: C 29,51; H 5,69; N 5,04%.

Termogravimetriás veszteség: 0,4 mol%.

MS (FAB) M/Z 240 (MH³) 300 MHz >H NMR (CD₂O) 4,42 (1H, t) 4,29 (2H, q) 3,51 (2H, m) 3,25 (2M, d) ³¹PNMR (D₂O, Ή dec.) 14,6 ppm.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (20)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) és (la) képletű vegyületek - ahol

   R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy -CF₃ csoport;

   Rj és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, az alkilláncban 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-fenil-csoport, amelyben a fenolgyűrű adott esetben szubsztituált, -CF₃, fenil- vagy szubsztituált fenil-csoport;

   M jelentése N-0-R₃ vagy N-NH-R₃ csoport, ahol R₃ hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy olyan, az alkilláncban 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-fenil-csoportot jelent, amelyben a fenolgyűrű adott esetben szubsztituált;

   A jelentése metilén- vagy trimetilén áthidaló csoport, amelyek bármelyike adott esetben legfeljebb két szubsztituenssel, éspedig -CF₃ csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, az alkilláncban 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-fenil-csoporttal - amelynek fenolgyűrűje adott esetben szubsztituált -, fenil-, vagy szubsztituált fenilcsoporttal lehet szubsztituálva;

   B jelentése (a), általános képletű csoport, ahol Z hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, 2-4 szénatomos trialkil-amino-, az alkilláncban 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-fenilcsoportot, - amelyben a fenolgyűrű adott esetben szubsztituált -, fenil- vagy szubsztituált fenil- csoportot jelent-, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik, gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sóik, tautomer alakjaik, optikai és geometriai izomerjeik, a következő feltételekkel:

   a) R, R, és R₂ közül legalább egy hidrogénatomot jelent,

   b) ha B egy piperazin-származékot jelent, akkor az R, és R₂ szubsztituens körül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, és

   c) ha B egy oxazolon-származékot jelent, akkor R jelentése hidrogénatom.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése metiléncsoport.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése trimetiléncsopot.
4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben R! jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben a mondott metiléncsoport egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rj és R₂ jelentése hidrogénatom.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Z jelentése hidrogénatom.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 4-(2-oxo-3-foszfono-propil)-2-piperazinkarbonsav.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 4-(2-oxo-3-foszfono-propil)-2-piperazinkarbonsav-etil-észter.
13. 13. Eljárás epilepszia kezelésére, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló páciensnek egy, az 1. igénypont szerinti vegyületből antiepileptikus mennyiséget adunk be.
14. 14. Eljárás az agyszövet iszkémiás/hipoxiás károsodásának megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló páciensek egy, az 1. igénypont szerinti vegyületből hatásos mennyiséget adunk be.
15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, amelyben az iszkémiás/hipoxiás károsodás hűdés vagy agyvérzés következtében lép fel.
16. 16. Eljárás szorongás kezelésére, azzal jellemezve, hogy a páciensek egy, az 1. igénypont szerinti vegyületből szorongásoldóként hatásos mennyiséget adunk be.
17. 17. Fájdalomcsillapítási eljárás, azzal jellemezve, hogy a páciensnek egy, az 1. igénypont szerinti vegyületből fájdalomcsillapítóként hatásos mennyiséget adunk be.

    HU 210 202 A9
18. 18. Eljárás izomgörcs kezelésére, azzal jellemezve, hogy a páciensnek egy, az 1. igénypont szerinti vegyületből görcsoldóként hatásos mennyiséget adunk be.
19. 19. Eljárás azon hatás antagonizálására, amelyet az excitátoros aminosavak az NMDA receptorkomplexre 5 gyakorolnak, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló páciensnek egy, az 1. igénypont szerinti vegyületből

    NMDA-antagonisztikus mennyiséget adunk be.
20. 20. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal öszszekeverve egy 1. igénypont szerinti vegyületből NMDA-antagonisztikus mennyiséget tartalmaz.