HU217425B - Eljárás NMDA antagonista hatású kinolinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás NMDA antagonista hatású kinolinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217425B
HU217425B HU9302433A HU9302433A HU217425B HU 217425 B HU217425 B HU 217425B HU 9302433 A HU9302433 A HU 9302433A HU 9302433 A HU9302433 A HU 9302433A HU 217425 B HU217425 B HU 217425B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carboxylic acid
dihydroquinoline
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU9302433A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302433D0 (en
HUT67301A (en
Inventor
Bruce Michael Baron
Boyd Lynn Harrison
Ian A. Mcdonald
David Martin Stemerick
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Publication of HU9302433D0 publication Critical patent/HU9302433D0/hu
Publication of HUT67301A publication Critical patent/HUT67301A/hu
Publication of HU217425B publication Critical patent/HU217425B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás új (I) általánős képletű vegyületek – ahőlD jelentése C(O)OR1 általánős képletű csőpőrt, ahől R1 hidrőgénatőmőtvagy 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrtőt jelent; Z jelentése egy vagy kéthalőgénatőm vagy 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt; X jelentése triflűőr-metil-csőpőrt, (a) vagy (b) képletű csőpőrt vagy (c) általánős képletűcsőpőrt, ahől A jelentése hidrőgénatőm, halőgénatőm, –CF3 csőpőrt, 1–6 szénatőmős alkil- vagy 1–6 szénatőmős alkőxicsőpőrt, –NH2 csőpőrt,vagy NHC(O)OR3 vagy NHC(O)NHR3 általánős képletű csőpőrt, melyeknél R3jelentése 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt – előállítására. A találmányszerinti vegyületek excitátőrős aminősav antagőnista hatást műtatnak. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az excitátoros aminosav antagonisták új osztályát képviselik. Farmakológiai hatásuk alapján a vegyületek az epilepszia különféle neurodegeneratív betegségek, így a Huntington-kór kezelésében, valamint a központi idegrendszer idegszöveteinek iszkémiás/hipoxiás károsodása megelőzésében alkalmazhatók.
Közelebbről, a találmány (I) általános képletű új, az NMDA receptor komplexen ható, excitátoros aminosav antagonisták, gyógyászatilag alkalmazható sóik és tautomeijeik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben
D jelentése C(O)OR[ általános képletű csoport, melynél R, hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
Z jelentése 1 vagy 2 halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése trifluor-metil-csoport, (a) vagy (b) képletű csoport, vagy (c) általános képletű csoport, melynél A jelentése hidrogénatom, halogénatom, -NH2 csoport, -CF3 csoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1 -6 szénatomos alkoxicsoport, vagy -NHC(O)OR3 vagy -NHC(O)NHR3 általános képletű csoport, melynél R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy ha D jelentése C(O)OCH3 csoport, X jelentése (c) képletű p-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, akkor Z jelentése 5,7-diklór szubsztituenstől eltérő.
A találmány szerinti eljárás során
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol X jelentése trifluor-metil-csoport, (a) vagy (b) képletű csoport, vagy (c) általános képletű csoport, melynél A jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy -CF3 csoport, D és Z jelentése a fentiekben megadott, a megfelelő (5) általános képletű szulfonil-izocianátot egy (6) általános képletű 4-oxo-l,4-dihidrokinolin vegyülettel reagáltatjuk, és a kapott (7) általános képletű vegyületet, melynél D” jelentése C(O)ORt és R] jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, X és Z jelentése a fentiekben megadott, kívánt esetben hidrolizáljuk, és a kapott (8) általános képletű karbonsavat kívánt esetben észterezzük;
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése (c) általános képletű csoport, melynél A jelentése -NH2, -NHC(O)OR3 vagy -NHC(O)NHR3 csoport, R3, D és Z jelentése a tárgyi körben megadott, egy (11) képletű izocianátot egy (6) általános képletű 4-oxo-l,4-dihidrokinolin-származékkal reagáltatunk, és a kapott izocianátszármazékot R3OH vagy R3NH2 képletű vegyülettel reagáltatjuk, a kapott olyan (1) általános képletű vegyületet, melynél A’ jelentése -NHC(O)OR3 vagy -NHC(O)NHR3 csoport, és D” jelentése C(O)OR[ és R] jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése a fenti, kívánt esetben hidrolizáljuk, és a kapott (13) általános képletű vegyületet kívánt esetben észterezzük vagy acilezzük, és az acilezéssel kapott (14) általános képletű vegyületet, melynél A’ jelentése NHC(O)OR3 vagy NHC(O)NHR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése a tárgyi körben megadott, kívánt esetben észterezzük.
A feltételnek megfelelő vegyület (vagyis az 5,7diklór-4-(p-toluol-szulfonil-imino)-1,4-dihidro-kinolin2-karbonsav-metil-észter) - a leírásban 5,7-diklór-4[(4-metil)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter néven - excitátoros aminosav antagonista hatást mutat. Ezt a vegyületet intermedierként a 0,398,283 számú európai szabadalmi leírás ismerteti.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.
A leírásban használt kifejezések:
a) a „halogén” kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomot jelent;
b) a „rövidszénláncú alkilcsoport” és „1-6 szénatomos alkil” kifejezés 1 -6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoportot, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, η-pentil-, n-hexil- stb. csoportot jelent;
c) a „rövidszénláncú alkoxicsoport” és „1-6 szénatomos alkoxi” kifejezés 1-6 szénatomos egyenesvagy elágazó láncú alkoxicsoportot, így metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, i-propoxi-, η-butoxi-, i-butoxi-, n-pentoxi, n-hexoxi- stb. csoportot jelent;
d) a „fenilszármazék” vagy „fenilcsoport” kifejezés (c) általános képletű csoportot jelent;
e) a „2-tiofén-származék” kifejezés (a) általános képletű csoportot jelent;
f) a „3-tiofénszármazék” kifejezés (b) általános képletű csoportot jelent;
g) a „gyógyászatilag alkalmazható só” kifejezés savaddíciós és bázisaddíciós sót egyaránt jelent;
h) a „C6H5” jelzés szubsztituálatlan fenilgyűrűt jelent.
A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók az (I) általános képletű bázisvegyületek vagy intermedierjeik bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját jelenthetik. A megfelelő sók képzésére alkalmas szervetlen savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav; a savas fémsók, így a nátrium-monohidrogén- vagy kálium-hidrogén-szulfát.
Megfelelő sók képzésére alkalmas szerves sók a mono-, di- és trikarbonsavak, így például az ecetsav, glikolsav, tej sav, piruvinsav, malonsav, borkősav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoésav, hidroxi-benzoésav, fenilecetsav, fahéj sav, szalicilsav, 2fenoxi-benzoésav, p-toluol-szulfonsav, valamint a szulfonsavak, így a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. A sók hidráit és gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek. Általában, a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízben és különféle hidrofil oldószerekben oldhatók: ezt a szabad bázisvegyülettel összehasonlítva magasabb olvadáspontjuk bizonyítja.
A gyógyászatilag alkalmazható bázisaddíciós sók az (I) általános képletű vegyületek vagy intermedierjeik bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen bázis
HU 217 425 Β addíciós sóit jelenthetik. A megfelelő sók képzésére alkalmas bázisok az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnéziumvagy bárium-hidroxid; ammónia, valamint az alifás, aliciklusos vagy aromás szerves aminok, így a metilamin, dimetil-amin, trimetil-amin és pikolin. Ezekkel a vegyületekkel mono- vagy dibázisos sók egyaránt képezhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek az (la) és (lb) tautomer formában létezhetnek. Amint a képletekből látható, a kinolingyűrű egy vagy két Z csoporttal szubsztituált, továbbá a 2-es helyen szubsztituált egy karbonsavval vagy karbonsavszármazékkal (D), a 4-es helyen pedig a rajz szerinti szulfonimiddel. AZ- mely adott esetben az 5, 6, 7 vagy 8 helyen - legfeljebb két szubsztituens lehet, amelyek azonosak vagy eltérőek.
X jelentheti a (c) általános képletű fenilgyűrűt. Ha X jelentése fenilgyűrű, ez adott esetben az A szubsztituenssel szubsztituált lehet.
X jelenthet (a) vagy (b) képletű tioféncsoportot is.
A találmány oltalmi körébe eső vegyületek közé tartoznak például az alábbiak:
5.7- diklór-4-[4-(trifluor-metil)-benzolszulfonimid]-1,5dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter;
5.7- diklór-4-[4-(trifluor-metil)-benzolszulfonimid]-1,4dihidrokinolin-2-karbonsav;
5.7- diklór-4-[4-(fluor)-benzolszulfonimid]-1,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter;
5.7- diklór-4-[4-(fluor)-benzolszulfonimid]-1,4dihidrokinolin-2-karbonsav;
5.7- diklór-4-[(2-tiofén)-szulfonimid]-1,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter;
5.7- diklór-4-[(2-tiofén)-szulfonimid]-1,4dihidrokinolin-2-karbonsav;
5.7- diklór-4-(benzolszulfonimid)-l,4-dihidrokinolin-2karbonsav-metil-észter;
5.7- diklór-4-(benzolszulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2karbonsav;
5.7- diklór-4-[(4-metil)-benzolszulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav;
5.7- diklór-4-[(4-klór)-benzolszulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter;
5.7- diklór-4-[(4-klór)-benzolszulfonimid]-1,4dihidrokinolin-2-karbonsav;
5.7- diklór-4-(trifluor-metil-szulfonimid)-1,4dihídrokinolin-2-karbonsav-metil-észter;
5.7- diklór-4-(trifluor-metil-szulfonimid)-1,4dihidrokinolin-2-karbonsav;
5.7- diklór-4-(2-klór-benzolszulfonimid)-1,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter;
5.7- diklór-4-(2-klór-benzolszulfonimid)-1,4dihidrokinolin-2-karbonsav;
5.7- diklór-4-(3-klór-benzolszulfonimid)-1,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter;
5.7- diklór-4-(3-klór-benzolszulfonimid)-1,4dihidrokinolin-2-karbonsav;
5.7- diklór-4-[4-amino-2-klór-benzolszulfonimid]-1,4dihidrokinolin-2-karbonsav.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek excitátoros aminosav antagonisták. Ez azt jelenti, hogy gátolják az excitátoros aminosavak NMDA-receptor-komplexekre gyakorolt hatásait. Preferenciálisan kötődnek az NMDA-receptorkomplexhez társuló strichninérzéketlen glicin kötőhelyekhez. Számos betegség kezelésében alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antikonvulzív tulajdonságot mutatnak, és az epilepszia kezelésében használhatók. Alkalmazhatók nagyrohamok, kisrohamok, pszichomotoros rohamok, autonóm rohamok stb. esetében. Az epilepszia elleni tulajdonságok kimutatására szolgáló módszerek egyike kinolinsav adásával kiváltott rohamok gátlásának bizonyítása. A tesztet a következő módon hajtottuk végre.
egérből álló csoportnak 0,01 -100 pg vizsgálandó vegyületet adtunk be intracerebroventrikulárisan 5 mikroliter sóoldat térfogatban. Egy azonos számú egérből álló második kontrollcsoportnak kontrollként ugyanilyen térfogatú sóoldatot adtunk be. Körülbelül 5 perccel később, mindkét csoportnak 7,7 mikrogram kinolinsavat adtunk be intracerebroventrikulárisan, 5 mikroliter sóoldatban. Az állatoknál 15 percen át figyeltük a rángásostónusos rohamok megjelenését. A kontrollcsoport statisztikusan magasabb arányban mutatta a rángásos-tónusos rohamok jeleit, mint a vizsgálandó vegyülettel kezelt csoport.
A vegyületek antiepileptikus tulajdonságainak bizonyítására szolgáló másik módszerrel az audiogén - hang által kiváltott rohamok - gátlásának képességét vizsgáltuk DBA/2 egerek esetén.
Ezt a tesztet a következő módon hajtottuk végre. Egy csoport, 6-8 hím állatból álló DBA/2J hangra érzékeny egérnek körülbelül 0,01 pg - körülbelül 100 pg vizsgálandó vegyületet adtunk be intracerebrálisan, az oldalsó agykamrába. Egy másik egércsoportnak azonos térfogatú sóoldatot adunk be, ugyanolyan úton. 5 perccel később az egereket külön-külön üvegedénybe raktuk, és 110 decibel erősségű, 30 másodperces hangimpulzusnak tettük ki őket. Az állatoknál megfigyeltük a bekövetkező rohamokat a hangimpulzus kihatása alatt. A kontrollcsoport statisztikusan magasabb százalékban produkálta a rohamokat, mint a vizsgálandó vegyület csoportja.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak annak a károsodásnak megelőzésére vagy kivédésére, amelyet az idegszövetek szenvednek ischémiás, hipoxiás vagy hipoglikémiás körülmények között vagy fizikai trauma következtében. Ilyen körülmények az ütések vagy cerebrovaszkuláris balesetek, hiperinzulinémia, szívmegállás, fizikai trauma, vízbefulladás, fulladás, valamint a neonatális anoxiás trauma. A vegyületeket a hipoxiás, ischémiás vagy hipoglikémiás esemény bekövetkezte után 24 órán belül be kell adni a betegeknek ahhoz, hogy hatékonyan minimalizáljuk a CNS-károsodást.
A találmány szerinti vegyületek neurodegeneratív betegségek, így Huntington-féle betegség, Alzheimerkór, öregkori elbutulás, I típusú glutár-acidémia, Parkinson-kór, multi-infarktusos elbutulás, Lathyrizmus, izomsorvadásos sclerosis laterális, olivaponta agysorvadásos atrophia, motoneuronos betegség, valamint szabályozhatatlan rohamokhoz kapcsolódó neuronális
HU 217 425 Β károsodások kezelésében is alkalmazhatók. Az ilyen körülmények hatásának kitett páciensek esetén a találmány szerinti vegyületek beadása arra szolgál, hogy megvédje a beteget a további neurodegradációtól vagy a kezelés hatására csak több ilyen esemény után következik be neurodegradáció.
A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek nem gyógyítanak meg minden betegség, illetőleg oxigén- vagy cukorhiány következtében bekövetkező CNS-károsodást. A leírásban használt „kezelés” kifejezés a vegyületek azon képességére vonatkozik, hogy képesek megelőzni a további károsodást, vagy késleltetik a további károsodás bekövetkezésének idejét. A vegyületek neurenális eredetű vázizomzati rendellenességek, így izomfeszülés vagy izomclonus kezelésében is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeknek anxiolitikus hatásuk is van, és így szorongásos állapotok kezelésében is alkalmazhatók. Az anxiolitikus tulajdonságokat a vegyületek azon képességével bizonyíthatjuk, hogy mennyire képesek patkánykölykök esetén a „vészhelyzethang” blokkolására. Ez a teszt azon a jelenségen alapul, hogy amikor egy patkánykölyköt kivesznek az alomból, egy ultraszonikus hangot ad ki. Az anxiolitikus szerek blokkolják ezeket a hangokat. A vizsgálati módszereket Gardner C. R. [Distress vocalization in rat pumps: a simple screening method fór anxiolytic drugs. J. Pharmacol. Methods, 14:181-187 (1985)] és Insel és társai [Rat púp ultrasonic isolation calls: Possible médiádon by the benzodiazepine receptor complex Pharmacol. Biochem. Behav; 24:1263-1267 (1986)] ismertette.
A vegyületek analgetikus hatással is rendelkeznek, így fájdalomcsillapítóként alkalmazhatók. A vegyületek narkotikus analgetikus szerekkel együtt is beadhatók, ilyen szerek például a morfín, demerol stb. Ilyen szerekkel együtt beadva a vegyületek csökkentik a mértéket, amelynél a beteg képes tolerálni a narkotikumok farmakológiai hatásait. Az a vélemény, hogy az együttes beadás segít a narkotikumhoz való hozzászokás kivédésében is. A vegyületek hatásosak a migrén kezelésében is: egyaránt alkalmazhatók profílaktikusan, vagy migrénes rohamok esetén a roham tüneteinek enyhítésére.
A megfelelő terápiás tulajdonságok kifejtéséhez a vegyületeket olyan mennyiségben kell beadni, amely elegendő az excitátoros aminosavaknak az NMDA-receptor-komplexre gyakorolt hatása gátlásához. Azon dózistartomány, amelynél a vegyületek képesek az antagonista hatás kifejtésére, nagymértékben változhat a kezelendő betegség, a betegség komolysága, a beteg, a szóban forgó vegyület, a beadás módja, más meglévő betegség stb. függvényében. Általában a vegyületek terápiás hatásukat körülbelül 0,1 mg/kg/nap és körülbelül 50 mg/kg/nap közti dózistartományban fejtik ki a fent felsorolt betegségek esetében. Célszerű az ismételt napi beadás, ez az előzőekben felsorolt körülményektől függ, és meghatározása a szakember feladata.
A probenicid felerősíti a találmány szerinti excitátoros aminosav antagonista vegyületek terápiás aktivitását. Ez azt jelenti, hogy probenicid jelenlétében a vegyületek kisebb dózisoknál és hosszabb ideig fejtik ki terápiás hatásukat. A probenicid potenciáló hatásának mechanizmusa még nem teljesen ismeretes, de az a vélemény, hogy a probenicid csökkenti azt a sebességet, amellyel a vegyületek elhagyják a központi idegrendszert, valamint csökkenti a veséken keresztül való kiválasztódás sebességét. A probenicid növeli a találmány szerinti vegyületek hatásos koncentrációját mind a központi idegrendszerben, mind a keringési rendszerben.
A probenicid az irodalomban ismert szer. A kereskedelemben a Merck Sharp and Dohme termékeként BenemidR néven, valamint egyéb forrásokból is rendelkezésre áll. A probenicid húgysavképződés elleni szer, és a köszvény kezelésében használatos. A probenicid renális tubuláris transzport blokkoló szer és a penicillin plazmaszintek emelésére használatos. A probenicid farmakológiáját részletesen a következő irodalom ismerteti: Physicians Desk reference 45. kiadás, 1379. o. A probenicid napjainkban a kereskedelemben tablettaformában kapható. Nátriumsója vízben jól oldódik, belőle ismert gyógyszer-technológiai módszerekkel injektálható gyógyszerformák készíthetők.
A találmány szerinti vegyületek probeniciddel együtt beadva jól alkalmazhatók az előzőekben felsorolt betegségek kezelésében. A potenciáló hatás kifejtéséhez szükséges probenicid mennyiség nagymértékben változhat és olyan körülményektől függ, mint a beadott vegyület, a beteg, egyéb betegségek megléte stb. Általában a probenicid dózistartománya 0,5-3 g/nap között van. Kívánatos lehet az ismételt napi beadás, ez is az előzőekben felsorolt körülményektől függően változhat. Általában a napi 2-4-szeres beadás a szokásos.
Probeniciddel együtt beadva az excitátoros aminosav antagonisták dózistartománya egy 2-10-es faktorral csökkenthető. Hasonlóképpen, az (I) általános képletű vegyületek ugyanolyan dózisban beadva erőteljesebb hatást fejtenek ki a kapott magasabb terápiás koncentrációk következtében.
A találmány szerinti vegyületek különböző utakon adhatók be. Hatásosak orálisan beadva, de beadhatók parenterálisan (szubkután, intravénásán, íntramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy intrathecalisan) is.
A vegyületekből ismert módokon készíthetünk gyógyszerkészítményeket. Általában a vegyületeket egy antagonista hatású mennyiségét valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal összekeverve adjuk be.
Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítményformákban, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük ki. Szilárd egységdózis formák lehetnek például a zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyag mellett például még felületaktív szereket, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat is, mint amilyen a laktóz, szacharóz vagy kukoricakeményítő. Lehetnek ezek késleltetett hatású készítmények is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket ismert módon, általánosan alkalmazott tabletta-alap4
HU 217 425 Β anyagokkal, mint amilyen a laktóz, szacharóz és kukoricakeményítő; kötőanyagokkal, így akácmézgával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal; szétesést elősegítő szerekkel, mint amilyen a burgonyakeményítő vagy alginsav; lubrikánsokkal, így sztearinsawal vagy magnéziumsztearáttal összekeverve tablettákká sajtolhatjuk. Folyékony készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen vizes vagy nemvizes, gyógyászatilag alkalmazható oldószerben feloldjuk, amely tartalmazhat még ismert szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és konzerválószereket is.
Parenterális beadás céljára a vegyületeket feloldhatjuk valamilyen fiziológiásán alkalmazható hordozóanyagokban és oldat vagy szuszpenzió formájában adhatjuk be. Megfelelő hordozó lehet a víz, sóoldat, dextróz oldatok, fruktóz oldatok, etanol, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A hordozó tartalmazhat még tartósítószereket, puffereket stb. is. Intrathecalis beadás esetén a vegyületeket ismert módon valamilyen cerebrospinális folyadékban oldhatjuk fel.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és a probenicidet két különböző dózisformában, valamint egyetlen dózisformában is beadhatjuk. Ezeket a gyógyszerkészítményeket az irodalomban ismert módon állíthatjuk elő. Általában úgy járunk el, hogy valamilyen (I) általános képletű vegyületet és a probenicid hatásos mennyiségét valamilyen, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal összekeveqük.
A leírásban használt néhány kifejezés magyarázata:
a) „páciens”: melegvérű állatokra, így például tengerimalacokra, egérre, patkányra, nyúlra, kutyákra, majmokra, csimpánzokra vonatkozó, valamint emberekre is;
b) „kezelés”: a vegyületek azon képességét jelenti, hogy képesek késleltetni vagy lelassítani a páciens betegségének előrehaladását vagy profilaktikusan alkalmazva képesek megelőzni a tünetek manifesztálódását;
c) „neurodegradáció”: az idegsejtek eltűnésével járó, agykárosodáshoz vezető folyamat;
d) „egyidejű beadás”: a probenicid olyan megfelelő időpontban való beadására vonatkozik, amellyel az képes az (I) általános képletű vegyületek hatásának potenciálására. Ez jelenthet szimultán beadást, de jelenthet megfelelő, azonban nem azonos időben történő beadást egyaránt. Meghatározása a szakember feladata.
Az (I) általános képletű vegyületeket valamilyen inért hordozóanyagokkal összekeverve laboratóriumi mérésekben is alkalmazhatjuk, az (I) általános képletű vegyületeknek a szérumban, vizeletben stb. lévő koncentrációja meghatározása esetén.
A neurodegeneratív betegségek típusosán az NMDA receptorok fogyásával járnak. így a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek diagnosztikus eljárásokban is alkalmazhatók, ahol a szakember a vegyületek segítségével állapítja meg az esetleges neurodegeneratív betegség diagnózisát. A vegyületeket ismert képalkotó szerekkel, így izotóp atomokkal is megjelölhetjük: beadva a páciensnek meghatározható, vajon mutatkozik-e az NMDA receptorok számának csökkenése, és meghatározható a csökkenés mértéke és sebessége is.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése trifluor-metil-, 2-tiofén- vagy 3-tiofén-csoport, vagy (c) általános képletű csoport, melynél A jelentése hidrogénatom, halogénatom, -CF3 csoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, továbbá D és Z jelentése az előzőekben megadott - találmány szerinti előállítását, a kiindulási vegyületek egy általános előállítási módjával együtt az A reakcióvázlat ismerteti.
Az A reakcióvázlat a lépésében az (1) általános képletű megfelelő szulfonil-kloridot a (2) ammónium-hidroxiddal amidáljuk, a megfelelő (3) általános képletű szulfonamid keletkezése közben.
Például, az (1) általános képletű megfelelő szulfonil-kloridot mólfeleslegben vett (2) ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk keverés közben, szobahőmérsékleten, 10-24 óra hosszat. A kapott (3) általános képletű szulfonamid-származékot az illékony anyagok elpárologtatásával, vagy adott esetben valamilyen megfelelő savval, így sósavval történő megsavanyítás után szűréssel nyerhetjük ki a reakcióelegyből.
A b lépésben a (3) általános képletű megfelelő szulfonamidot oxalil-kloriddal, foszgénnel vagy trifoszgénnel, előnyösen oxalil-kloriddal acilezzük, a (4) általános képletű megfelelő N-[(l-oxo-2-oxo-2-klór)-etiljszulfonamid keletkezése közben.
Például úgy járhatunk el, hogy a (3) általános képletű megfelelő szulfonamidot mólfeleslegben vett oxalilkloriddal, foszgénnel vagy trifoszgénnel reagáltatjuk, visszafolyató hűtő alatt, keverés közben. A reakcióidő 5-24 óra. A kapott (4) általános képletű vegyületet bepárlással nyerhetjük ki a reakcióelegyből.
A c lépésben a (4) általános képletű megfelelő N-[(l oxo-2-oxo-2-klór)-etil]-szulfonamidot az (5) általános képletű megfelelő szulfonil-izocianáttá redukáljuk.
Például úgy járunk el, hogy a (4) általános képletű vegyületet valamilyen megfelelő vízmentes szerves oldószerrel, így o-diklór-benzollal kezeljük visszafolyató hűtő alatt, 5-24 óra reakcióidővel. Az (5) általános képletű szulfonil-izocianátot frakcionált kristályosítással nyerjük ki a reakcióelegyből.
Hasonlóképpen, a (3) általános képletű megfelelő szulfonamidból is előállíthatjuk az (5) általános képletű megfelelő szulfonil-izocianátot a b és c lépések kombinálásával, katalitikus mennyiségű 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-izocianátot alkalmazva, a J. Org. Chem 31, 2658-61 (1966) szerint eljárva.
A d lépésben az (5) általános képletű szulfonil-izocianátot a (6) általános képletű megfelelő 4-oxo-l,4dihidrokinolinnal reagáltatjuk a megfelelő (7) általános képletű 4-szulfonimid-l,4-dihidrokinolin keletkezése közben.
Például ekkor úgy járunk el, hogy az (5) általános képletű megfelelő szulfonil-izocianátot a (6) általános képletű vegyület kis mólfeleslegben vett mennyiségével reagáltatjuk. A reakciót valamilyen poláros vízmentes szerves oldószerben, így acetonitrilben vagy propionitrilben hajtjuk végre, keverés közben. A reakcióidő 4-24 óra, szobahőmérséklettől a visszafolyó hűtő alatti forralás hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten.
HU 217 425 Β
A kapott (7) általános képletű 4-szulfonimid-l,4-dihidrokinolint szűréssel vagy más ismert módon nyeljük ki a reakcióelegyből. Tisztítása szintén ismert módon történhet.
A kívánt esetben végrehajtandó e lépésben a (7) általános képletű vegyület észter funkciós csoportját hidrolizáljuk, a (8) általános képletű megfelelő 4-szulfonimid-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav keletkezése közben.
Például úgy járunk el, hogy az olyan (7) általános képletű vegyületet, ahol D jelentése C(O)OR, csoport és R, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, valamilyen megfelelő bázissal, így lítium-hidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal reagáltatjuk keverés közben, 2-24 óra hosszat, szobahőmérséklettől a visszafolyató hűtő alatti forralás hőmérsékletéig teijedő hőmérsékleten. A kapott (8) általános képletű 4-szulfonimid-l,4-dihidrokinolin2-karbonsavat megsavanyítás után szűréssel nyeljük ki a reakciózónából.
A kívánt esetben végrehajtott e lépés szerint eljárva az A csoporton adott esetben jelen lévő bármilyen védőcsoport eltávolítható.
Az A reakcióvázlatban használt kiindulási anyagok a szakember számára jól hozzáférhető anyagok. Bizonyos 4-oxo-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsavakat és amidokat, valamint 4-benziloxi-5,7-diklór-kinolin-2-karbonsavakat és savkloridot a 0,303,387 számú európai szabadalmi leírás ismerteti. A trifluor-metil-izocianátot a J. Fluorine Chemistry 4, 83-98 (1974) írta le, míg bizonyos (3) általános képletű szulfonamidokat a J. Org. Chem. 31, 2658-61 (1966) ismertet.
Az alább következő példák az A reakcióvázlat szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A jelölések magyarázata:
g gramm;
Hgmm higanymilliméter;
mmol millimól;
μΐ mikroliter;
ml milliliter;
Mg mikrogramm;
foiráspont forráspont;
μΜ mikrontól;
Op. olvadáspont;
°C Celsius-fok.
1. példa
5,7-diklór-4-[4-(trifluor-metil)-benzolszulfommid]l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter a lépés: 4-(Trifluor-metil)-benzolszulfonamid 2,5 g (0,1 mól) 4-(trifluor-metil)-benzolszulfonilkloridot és 80 ml koncentrált ammónium-hidroxidot összeöntünk. Lezáquk, és 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően 90 °C-ra melegítjük az ammónia eltávolítása céljából, majd sósavat adunk hozzá (1 ml, 12 normál oldatban). Lehűtjük, szüljük, és szárítás után megkapjuk az 1,61 g cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában. Termelés 72%, olvadáspont: 175-176 °C.
Elemanalízis-eredmények a C7H6F3NO2S összegképletre :
számított: C, 37,33; H, 2,69; N, 6,22;
talált: C, 37,13; H,2,45; N, 6,13%.
b lépés: N-[(l-oxo-2-oxo-2-klór)-etil]-4-(trifluormetil)-benzolszulfonamid
1,44 g (6,4 mmol) 4-(trifluor-metil)-benzolszulfonamidot és 15 ml oxaiil-kloridot összekeverünk, és 9 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően az oxalil-klorid feleslegét vákuumban bepároljuk, és megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
c lépés: [4-(Trifluor-metil)-benzolszulfonil]izocianát g (6,4 mmol) N-[(l-oxo-2-oxo-2-klór)-etil]-4(trifluor-metil)-benzolszulfonamidot és 25 ml o-diklórbenzolt összekeverünk. 16 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd frakcionált desztillációval eltávolítjuk az oldószert (6 Hgmm vákuum üveghengerekkel töltött oszlopon keresztül). Desztillációval való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 1,15 g, 72%; forráspont: 62-64 °C, 0,075 mm.
d lépés: 5,7-Diklór-4-[4-(trifluor-metil)benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
1,15 g (4,5 mmol) [4-(trifluor-metil)-benzolszulfonil]-izocianátot, 1,03 g (3,8 mmol) 5,7-diklór-4-hidroxi-kinolin-2-karbonsav-metil-észtert és 8 ml acetonitrilt összekeverünk. 16 órán át forraljuk, lehűtjük és szűrés után megkapjuk a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában. Termelés 1,47 g, 87%; olvadáspont 252-253 °C (acetonitril).
Elemanalízis-eredmények a C18H! |C12F3N2O4S összegképletre :
számított: C, 45,11; H, 2,31; N, 5,85;
talált: C, 45,04; H, 2,23; N, 5,85%.
2. példa
5.7- Diklór-4-[4-(trifluor-metíl)-benzolszulfonimid]-l ,4-dihidrokinolin-2-karbonsav
1,40 g (2,9 mmol) 5,7-diklór-4-[4-(trifluor-metil)benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsavmetil-észtert, 245 mg (5,8 mmol) lítium-hidroxid hidrátot és 30 ml metanolt összekeverünk. Nitrogénatmoszférában 6 óra hosszat keverjük. Vízzel (100 ml) hígítjuk, és 12 normál sósavval pH=2 értékre állítjuk be. A világossárga szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk, és szárítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet világossárga, szilárd anyag formájában. Termelés 1,05 g, 72%, olvadáspont: 246-247 °C (bomlás) (aceton/víz).
Elemanalízis-eredmények a C17H9C12F3N2O4S összegképletre :
számított: C, 43,89; H, 1,95; N, 6,02;
talált: C, 43,82; H, 1,76; N, 5,97%.
3. példa
5.7- Diklór-4-[4-(fluor)-benzolszulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter a lépés: 4-(Fluor)-benzolszulfonamid g (0,03 mól) 4-(fluor)-benzolszulfonil-kloridot és 80 ml koncentrált ammónium-hidroxidot összekeverünk. Lefedjük, és 16 órán át keveijük szobahőmérsék6
HU 217 425 Β létén. Ezt követően 90 °C-ra melegítjük az ammónia eltávolítása céljából, majd sósavat adunk hozzá (1 ml, 12 normál oldatban). Lehűtjük, szűrjük, és szárítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehéres, szilárd anyag formájában. Termelés 4,4 g, 85%; olvadáspont: 124-125°C.
Elemanalízis-eredmények a C7H6FNO2S összegképletre :
számított: C, 41,13; H, 3,45; N, 8;
talált: C, 41,19; H, 3,39; N, 7,92%.
b lépés: N-[(l-Oxo-2-oxo-2-klór)-etil]-4-(fluor)benzolszulfonamid
1,12 g (6,4 mmol) 4-(fluor)-benzolszulfonamidot és 15 ml oxalil-kloridot összekeverünk, majd 9 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oxalil-klorid feleslegét vákuumban bepároljuk, és megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
c lépés: [4-(Fluor)-benzolszulfonil]-izocianát
1,70 g (6,4 mmol) N-[(l-oxo-2-oxo-2-klór)-etil]-4(fluor)-benzolszulfonamidot és 25 ml o-diklór-benzolt összekeverünk. 16 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert frakcionált desztillációval eltávolítjuk (6 Hgmm-es vákuum üveghengerekkel töltött oszlopokon keresztül). Desztillációval való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 1,15 g, 32%; forráspont: 80 °C 0,075 mm.
d lépés 5,7-Diklór-4-[4-(fluor)-benzolszulfonimid]l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
905 mg (4,5 mmol) [4-(fluor)-benzolszulfonil]-izocianátot, 1,03 g (3,8 mmol) 5,7-diklór-4-hidroxikinolin2-karbonsav-metil-észtert és 8 ml acetonitrilt összekeverünk. 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és szűrés után megkapjuk a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában. Termelés 1,56 g, 83%; olvadáspont: 234-135 °C.
4. példa
5.7- Diklór-4-[4-(fluor)-benzolszulfonimid]-l, 4dihidrokinolin-2-karbonsav
1,21 g (2,9 mmol) 5,7-diklór-4-[4-(fluor)-benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metilésztert, 245 mg (5,8 mmol) lítium-hidroxid hidrátot, 6 ml vizet és 30 ml metanolt összekeverünk. Nitrogénatmoszférában 6 óra hosszat keveijük. Ezt követően 100 ml vízzel meghígítjuk és pH=2 értékre állítjuk 12 normál sósavval. Szűrés után a kapott világossárga anyagot vízzel mossuk, és szárítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 457 mg, 39%; olvadáspont: 225,5-223 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C16H9C12FN2O4S1.1H2O összegképletre:
számított: C, 44,17; H, 2,60; N, 6,44;
talált: C, 44,26; H,2.41; N, 5.20%.
5. példa
5.7- Diklór-4-[(2-tiofén)-szulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter a lépés: (2-Tiofén)-szulfonamid g (0,01 mól) 2-tiofén-szulfonil-kloridot és 80 ml koncentrált ammónium-hidroxidot összekeverünk. Lezárjuk, és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően 90 °C-ra melegítjük az ammónia eltávolítása céljából, majd 1 ml 12 normál sósavoldatot adunk hozzá. Lehűtjük, szűrjük és szárítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában. Termelés 4 g 90%; olvadáspont: 137-138 °C. Elemanalízis-eredmények:
számított: C, 29,43; H, 3,09; N, 8,58;
talált: C, 29,34; H, 2,97; N, 8,52%.
b lépés: N-[(l-Oxo-2-oxo-2-klór)-etil]-(2-tiofén)szulfonamid
1,04 g (6,4 mmol) (2-tiofén)-szulfonamidot és 15 ml oxalil-kloridot összekeverünk és 9 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oxalil-klorid feleslegét vákuumban bepároljuk, és megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
c lépés: [(2-Tiofén)-szulfonil]-izocianát
1,63 g (6,4 mmol) N-[(l-oxo-2-oxo-2-klór)-etil]-(2tiofén)-szulfonamidot és 25 ml o-diklór-benzolt összekeverünk. 16 órán át keveijük visszafolyató hűtő alatt, majd desztillációval eltávolítjuk az oldószert (6 Hgmmes vákuum üveghengerekkel töltött oszlopon keresztül). A desztillációval való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 680 mg, 30%; forráspont: 80-90 °C, 0,075 mm.
d lépés: 5,7-Diklór-4-[(2-tiofén)-szulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metilészter
680 mg (3,1 mmol) [(2-tiofén)-szulfonil]-izocianátot, 0,85 g (3,6 mmol) 5,7-diklór-4-hidroxikinolin-2karbonsav-metil-észtert és 8 ml acetonitrilt összekeverünk. 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és szüljük. így megkapjuk a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában. Termelés 1,03 mg, 80%; olvadáspont: 215-216 °C.
Elemanalízis-eredmények a Ci5H10Cl2N2O4S összegképletre :
számított: C, 43,17; H, 2,42; N, 6,71;
talált: C, 43,21; H, 2,19; N,6,73%.
6. példa
5.7- Diklór-4-[(2-tiofén)-szulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav
0,93 g (2,2 mmol) 5,7-diklór-4-[(2-tiofén)-szulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észtert, 187 mg (4,4 mmol) lítium-hidroxid hidrátot, 4,5 ml vizet és 22 ml metanolt összekeverünk. Nitrogénatmoszférában 6 óra hosszat keveijük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és pH=2 értékre állítjuk be 12 normál sósavval. A világossárga szilárd anyagot kiszűijük, vízzel mossuk, és szárítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 0,80 g, 91%; olvadáspont: 156-158 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C14H8C12N2O4S.H2O összegképletre:
számított: C, 39,92; H, 2,39; N, 6,65;
talált: C, 39,95; H,2,21; N, 6,70%.
7. példa
5.7- Diklór-4-[4-(metoxi)-benzolszulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
HU 217 425 Β a lépés: 4-(metoxi)-benzolszulfonamid
8,24 g (0,04 mmol) 4-(metoxi)-benzolszulfonil-kloridot és 80 ml koncentrált ammónium-hidroxidot összekeverünk. Lezárjuk, és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően 90 °C-ra melegítjük az ammónia eltávolítása céljából, majd sósavat adunk hozzá (1 ml 12 normál oldat). Lehűtjük, szűrjük és szárítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehéres, szilárd anyag formájában. Termelés 5,63 g, 76%; olvadáspont: 109-110 °C.
b lépés: N-[(l-Oxo-2-oxo-2-klór)-etil]-4-(metoxi)benzolszulfonam id
1,20 g 4-(metoxi)-benzolszulfonamidot és 15 ml oxalil-kloridot összekeverünk, és 9 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oxalil-klorid feleslegét vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
c lépés: [4-(Metoxi)-benzolszulfonil]-izocianát
1,78 g (6,4 mmol) N-[(l-oxo-2-oxo-2-klór)-etil]-4(metoxi)-benzolszulfonamidot és 25 ml o-diklór-benzolt összekeverünk. 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd desztillációval eltávolítjuk az oldószert (6 Hgmm-es vákuum üveghengerekkel töltött oszlopokon keresztül). A desztillációval való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 1,67 g, 79%; forráspont: 111-112 °C, 0,075 mm.
dlépés: 5,7-Diklór-4-[4-(metoxi)benzolszulfonimid]-l ,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
1,06 g (7,8 mmol) [4-(metoxí)-benzolszulfonil]-izocianátot, 1,03 g (3,8 mmol) 5,7-diklór-4-hidroxikinolin-2-karbonsav-metil-észtert és 8 ml acetonitrilt összekeverünk. 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és szűrjük, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában. Termelés 1,56 g, 91%; olvadáspont: 224-225 °C.
8. példa
5.7- Diklór-4-[4-(metoxi)-benzolszulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav
1,45 g, (3,3 mmol) 5,7-diklór-4-[4-(metoxibenzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsavmetil-észtert, 350 mg (8,2 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot, 6 ml vizet és 30 ml metanolt összekeverünk. Nitrogénatmoszférában 6 óra hosszat keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk és pH=2 értékre állítjuk 12 normál sósavval. A kapott sárga, szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 1,20 g, 85%; olvadáspont: 206-208 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C17H)2C12N2O5S összegképletre :
számított: C, 47,79; H, 2,84; N, 6,76;
talált: C, 47,65; H, 2,85; N, 6.45%.
9. példa
5.7- Diklór-4-[benzolszulfonimid]-l, 4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
824 mg (4,5 mmol) benzolszulfonil-izocianátot, 1,03 mg (3,8 mmol) 5,7-diklór-4-hidroxikinolin-2-karbonsav-metil-észtert és 8 ml acetonitrilt összekeverünk.
órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és szűrjük. így megkapjuk a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában. Termelés 1,67 g, 93%; olvadáspont: 218-219°C.
10. példa
5.7- Diklór-4-[benzolszulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav
5,1 g (12 mmol) 5,7-diklór-4-[benzolszulfonimid]l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metíl-észtert, 1,35 mg (32,2 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot, 30 ml vizet és 900 ml metanolt összekeverünk. Nitrogénatmoszférában 6 óra hosszat keveijük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és pH=2 értékre állítjuk be 12 normál sósav hozzáadásával. A kapott világossárga, szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 4,12 g, 84%; olvadáspont: 204-205 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C10H10Cl2N2O4S.%H2O összegképletre:
számított: C, 47,58; H, 2,68; N, 6,94;
talált: C, 47,21; H, 2,56; N, 6,92%.
11. példa
5.7- Diklór-4-[(4-metil)-benzolszulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
599 mg (4,5 mmol) para-toluol-szulfonil-izocianátot, 1,03 g (3,8 mmol) 5,7-diklór-4-hidroxikinolin-2karbonsav-metil-észtert és 8 ml acetonitrilt összekeverünk. 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és szűrjük, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában. Termelés 1,79 g, 96%; olvadáspont: 217-219 °C.
Elemanalízis a C18H14C12N2O4S összegképletre: számított: C, 50,84; H, 3,32; N, 6,59;
talált: C, 50,81; H, 3,02; N, 6,38%.
12. példa
5.7- Diklór-4-[(4-metil)-benzolszulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav
1,20 g (2,9 mmol) 5,7-diklór-4-[(4-metil)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metilésztert, 245 mg (5,8 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot, 6 ml vizet és 30 ml metanolt összekeverünk. Nitrogénatmoszférában 6 óra hosszat keveijük, majd 100 ml vízzel meghígítjuk, és pH=2 értékre állítjuk 12 normál sósavval. A kapott világossárga, szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 1,07 g, 92%; olvadáspont: 308-311 °C (bomlás).
MS (M+ =411 di-klór pálya)
13. példa
5.7- Diklór-4-[(4-klör)-benzolszulfonimid]-l ,4dihidrokinolin-2-V.arbons,a\-metil-észter
693 mg (4,5 mmol) 4-klór-benzolszulfonil-izocianátot, 1,03 g (3,8 mmol) 5,7-diklór-4-hidroxikinolin-2karbonsav-metil-észtert és 8 ml propionitrilt összekeverünk. 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és szűrés után megkapjuk a cím szerinti vegyületet
HU 217 425 Β sárga, szilárd anyag formájában. Termelés 1,72 g, 88%; olvadáspont: 260-262 °C (bomlás). Elemanalízis-eredmények a C^HnCÉNjC^S összegképletre :
számított: C, 45,81; H, 2,49; N, 6,29;
talált: C, 45,76; H, 2,29; N,6,28%.
34. példa
5.7- Diklé>r-4-[ (4-klór)-benzolszulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav
1,26 g (2,9 mmol) 5,7-diklór-4-[(4-klór)-benzolszulfonimidj-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metilésztert, 245 mg (5,8 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot, 6 ml vizet és 30 ml metanolt összekeverünk. Nitrogénatmoszférában 6 óra hosszat keveqük, majd 100 ml vízzel meghígítjuk, és pH=2 értékre állítjuk 12 normál sósavval. A kapott világossárga, szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 1,22 g, 100%; olvadáspont: 295-298 °C.
MS (M+=431 tri-klór pálya)
15. példa
5.7- Diklór-4-(trifluor-metil-szulfonimid)-l,4dihidrokinolin-benzol-2-karbonsav-metil-észter 788 mg (4,5 mmol) trifluor-metil-szulfonil-izocianátot, 1,3 g (3,8 mmol) 5,7-diklór-4-hidroxi-kinolin-2karbonsav-metil-észtert és 8 ml acetonitrilt összekeverünk. 16 órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alatt lehűtjük és szűrjük, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 265-266 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C12H7C12F3N2O4S összegképletre :
számított: C, 35,75; H, 1,75; N, 6,95;
talált: C, 35,72; H, 1,57; N, 6,87%.
16. példa
5,7-Diklór-4-(trifluor-metil-szulfonimid)-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav
1,14 g (2,9 mmol) 5,7-diklór-4-(trifluor-metil-szulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észtert, 245 mg (5,8 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot, 6 ml vizet és 30 ml metanolt összekeverünk. Nitrogénatmoszférában 6 óra hosszat keveqük, majd 100 ml vízzel meghígítjuk és pH=2 értékre állítjuk 12 normál sósavval. Szűqük, vízzel mossuk és szárítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
17. példa
5-Etil-7-bróm-4-(benzolszulfonimid)-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav-etil-észter
16,6 g (0,1 mmol) 4-etil-2-nitroanilint 400 ml vízzel összekeverünk, és 48%-os hidrogén-bromidot adunk hozzá (1 kg). Ezt követően 16 g (0,1 mmol) brómot adunk hozzá keverés közben, és 1 óra hosszat tovább keveqük. Ezután 1 literre hígítjuk és 7 °C-ra hűtjük. Szűqük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 4-etil-2-nitro6-brómanilint kapunk.
A kapott vegyületből 6,62 g (27 mmol)-t 47 ml etanolban feloldunk. Cseppenkénti adagolással 5 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 4,55 g nátrium-nitrit kis részletekben 25 percen át történő hozzáadagolása közben. Szobahőmérsékleten néhány órán át keverjük, majd jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Ezután háromszor mossuk vízzel, háromszor mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, végül magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatva, majd szilikagéles oszlopkromatográfiával való tisztítás után 3-bróm-5etil-nitrobenzolt kapunk.
A kapott vegyület 6,21 g-ját (27 mmol) 40 ml ecetsavban és 30 ml etanolban feloldjuk, majd 2,7 g vasporral kezeljük. 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, celiten átszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles oszlopkromatográfiával való tisztítás után 3-bróm-5-etil-anilint kapunk.
Ennek a vegyületnek 4,7 g-ját (23,5 mmol) 100 ml metanolban feloldjuk, és 5,5 ml dietil-acetilén-dikarboxilátot adunk hozzá szobahőmérsékleten. Ezután 10 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, és szobahőmérsékletre lehűtjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 100 ml difenil-éterhez adjuk 250 °C hőmérsékleten. 15 percig keverjük, és hagyjuk lehűlni szobahőmérsékleten. Ezután 500 ml hexánt adunk hozzá, és a kapott csapadékot szűqük. Szilikagéles kromatográfíával való tisztítás után 5-etil-7-bróm-4-oxo-l,4dihidro-kinolin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
824 mg (4,5 mmol) benzol-szulfonil-izocianátot,
1,23 g (3,8 mmol) előző lépésben kapott vegyületet és 8 ml acetonitrilt összekeverünk. 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és szűrés után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
18. példa
5-Etil-7-bróm-4-(benzol-szulfonimid)-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav
1,34 g (2,9 mmol) 5-etil-7-bróm-4-(benzolszulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-etil-észtert, 245 mg (5,8 mmol) lítium-hidroxi-hidrátot, 6 ml vizet és 30 ml metanolt összekeverünk. Nitrogénatmoszférában keverjük 6 óra hosszat. 100 ml vízzel hígítjuk és pH=2 értékre állítjuk 12 normál sósav hozzáadásával. Szűrés után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
19. példa
5-Bróm-7-fluor-4-(benzol-szulfonimid)-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
1800 ml vizet, 3000 ml 48%-os hidrogén-bromidot g (0,48 mól) 4-fluor-2-nitro-anilint és 4-fluor-2-nitro6-brómanilint összekeverünk. Lehűtjük 25 °C-ra és cseppenként 30 perc alatt 78 g (0,48 mmol) brómot adagolunk hozzá. Szobahőmérsékleten 45 percen át keveqük, és 4,2 ml jeges vízzel hígítjuk. Ily módon 5 °C-ra lehűtve szűrjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxid fölött szárítjuk, így megkapjuk a 4-fluor-2-nitro-6-brómanilint. Termelés 107,2 g, 95%; olvadáspont: 71,5-72,5 °C. Elemanalízis-eredmények a C6H4BrFN2O2 összegképletre :
számított: C, 30,66; H, 1,72; N, 11,92;
talált: C, 30,68; H, 1,74; N, 11,53%.
HU 217 425 Β ml vizet, 60 ml koncentrált kénsavat és 9,65 g (41 mmol) 4-fluor-2-nitro-6-bróm-anilint összekeverünk. 0 °C-ra hűtjük és 4,25 g (61 mmol) szilárd nátriumnitridet adunk hozzá kis részletekben olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 5 °C fölé ne emelkedjen. 30 percig keverjük és vas(II)-szulfát-heptahidrátot (5,6 g, 20,5 mmol), valamint 18 ml etanolt adunk hozzá. Keverés közben 2 órán át fölmelegítjük szobahőmérsékletre. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer mossuk metilén-kloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után (5% etilacetát/hexán) 3-bróm-5-fluor-nitrobenzolt kapunk. Termelés 4,5 g; forráspont: 65-70 °C, 1,0 Hgmm. Elemanalízis-eredmények a C5H3BrFNO2 összegképletre :
számított: C, 32,75; H, 1,37; N, 6,37;
talált: C, 32,67; H, 1,27; N, 6,16%.
ml metanolt és 18 ml 12 normál sósavat összekeverünk és 5,34 g (95 mmol) vasport adunk hozzá visszafolyató hűtő alatt forralva. Az elegyet keveqük és hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd 200 ml vizet adunk hozzá és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist kétszer mossuk metilén-kloriddal, majd egyesítjük a szerves fázisokat és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás (10% etilacetát/hexán) és desztilláció után megkapjuk a 3-fluor-5-brómanilint. Forráspont: 85-90 °C, 0,5 Hgmm. Elemanalízis-eredmények a C6H5BrFN összegképletre: számított: C, 37,92; H, 2,65; N, 7,37;
talált: C, 37,87; H,2,54; N, 7,35%.
5,0 g (26,3 mmol) 3-fluor-5-bróm-anilint, 3,25 ml dimetil-acetilén-dikarboxilátot és 150 ml metanolt összekeverünk. 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük szobahőmérsékletre és 3 napig keveijük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítunk (10% etilacetát/hexán), így 3-fluor-5-bróm-N-(dimetil-fumaril)-anilint kapunk. Termelés 0,48 g.
Elemanalízis-eredmények a C12H]1BrFNO4 összegképletre :
számított: 43,39; H, 3,34; N, 4,22;
talált: 42,97; H, 3,02; N, 3,98%.
7,8 g (23 mmol) 3-fluor-5-bróm-N-(dimetil-fumaril)-anilint és 117 g difenil-étert összekeverünk. 20 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 800 ml hexánt adunk hozzá és szűrjük. Szilikagéles oszlopkromatográfiával (40% etilacetát/hexán) és kristályosítással (acetonitril) való tisztítás után 5-bróm-7-fluor-4-oxo1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 289-189,5 °C (bomlás). Elemanalízis-eredmények a CHH7BrFNO3 összegképletre :
számított: C, 44,02; H, 2,35; N, 4,67;
talált: C, 44,18; H, 2,26; N,4,55%.
824 mg (4,5 mmol) benzolszulfonil-izocianátot, 1,14 g (3,8 mmol) 5-bróm-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észtert és 8 ml acetonitrilt összekeverünk. 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és szűrés után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
20. példa
5-Bróm- 7-fluor-4-(benzolszulfonimid)-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav
1,23 g (2,9 mmol) 5-bróm-7-fluor-4-(benzolszulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észtert, 245 mg (5,8 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot, 6 ml vizet és 30 ml metanolt összekeverünk. Nitrogénatmoszférában 6 óra hosszat keveqük, majd 100 ml vízzel hígítjuk és pH=2 értékre állítjuk 12 normál sósavval. Szűrés után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
21. példa
5.7- Diklór-4-(2-klór-benzolszulfonimid)-l, 4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter g (46 mmol) (2-klór-benzolszulfonil)-izocianátot, 5 g (18 mmol) 5,7-diklór-4-hidroxikinolin-2-karbonsavmetil-észtert és 36 ml acetonitrilt összekeverünk. 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és szűrjük. Acetonitrilből való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 7,1 g, 87%; olvadáspont: 219,5-220,5 °C.
Elemanalízis-eredmények a C17H1iCl3N2O5S összegképletre :
számított: C, 45,81; H, 2,49; N, 6,29;
talált: C, 45,79; H,2,67; N, 6,44%.
22. példa
5.7- Diklór-4-(2-klór-benzolszulfonimid)-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav ml vizet, 45 ml metanolt, 0,47 g (11,2 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot és 2 g (4,5 mmol) 5,7-diklór-4(2-klór-benzolszulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észtert összekeverünk. Lezárjuk és egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és 100 ml vízzel hígítjuk a maradékot, pH=2 értékre állítjuk be 12 normál sósav hozzáadásával, majd szűrjük és vízzel mossuk. Aceton/víz elegyből való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 1,62 g, 83%; olvadáspont: 226,5-228 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C16H9C13N2O4S összegképletre :
számított: C, 44,51; H, 2,10; N, 6,49;
talált: C, 44,28; H,2,29; N, 6,09%.
23. példa
5.7- Diklé>r-4-(3-klór-benzolszulfonimid)-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter ml oxalil-kloridot és 4,3 g (23 mmol) 3-klórbenzolszulfonamidot összekeverünk és egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oxalil-kloridot vákuumban eltávolítjuk, és a kapott maradékot 25 ml odiklór-benzollal összekeverjük, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, desztilláció után 2 g (40%) (3-klór-benzolszulfonil)izocianátot kapunk. Forráspont: 92-95 °C.
HU 217 425 Β
A kapott izocianát 2 g-ját (9,2 mmol), 1,67 g (6,1 mmol) 5,7-diklór-4-hidroxikinolin-2-karbonsavmetil-észtert és 2 ml acetonitrilt összekeverünk. Egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, metanolt adunk hozzá, és 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Szilikagélen abszorbeáltatjuk és szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (10% etilacetát/hexán), majd acetonitrilből való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 0,74 g, 27%; olvadáspont: 248-258 °C.
Elemanalízis-eredmények a C17HhC13N2O4S összegképletre :
számított: C, 45,81; H, 2,49; N, 6,29;
talált: C, 45,91; H,2,61; N, 6,11%.
24. példa
5,7-Diklór-4-(3-klór-benzolszulfonimid)-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav ml vizet, 12 ml metanolt, 0,17 g (4 mmol) lítiumhidroxid-hidrátot és 0,6 g (1,3 mmol) 5,7-diklór-4-(3klór-benzolszulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2- karbonsav-metil-észtert összekeverünk. 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 100 ml vízzel hígítjuk és pH=2 értékre állítjuk 12 normál sósav hozzáadásával. Szűrjük, majd aceton/víz elegyből való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 0,47 g, 84%; olvadáspont: 210-211 °C (bomlás).
Elemanalízis a C|6H9C13N2O4S összegképletre: számított: C, 44,51; H, 2,10; N, 6,49;
talált: C, 44,42; H, 2,22; N, 6,21%.
Az 1-24. példákban ismertetett módon eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
5,7-dibróm-(benzolszulfonimid)-l,4-dihidrokinolin-2karbonsav; 5-bróm-7-klór-4-(benzolszulfonimid)-l ,4dihidrokinolin-2-karbonsav.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése (c) általános képletű csoport; A jelentése -NH2 csoport vagy -NHC(O)R3 vagy NHC(O)NHR3 általános képletű csoport; D, Z, R3 és Rj jelentése a fenti - valamint a kiindulási vegyületek előállítására egy általános szintézisutat ismertet a B reakcióvázlat, ahol minden szubsztituens jelentése az előzőekben megadott, hacsak más jelölés nincs.
Az a lépésben a (9) általános képletű megfelelő amino-benzolszulfonil-kloridot a (2) ammónium-hidroxiddal amidáljuk a (10) általános képletű megfelelő amino-benzolszulfonamid keletkezése közben, az előzőekben az A reakcióvázlat a lépésében ismertetettekhez hasonlóan.
A b lépésben a (10) vegyület szulfonamid és amino funkciós csoportjait a (11) általános képletű megfelelő (izocianát)-benzolszulfonil-izocianáttá alakítjuk.
Például úgy járunk el, hogy a (10) vegyületet mólfeleslegben vett foszgénnel, trifoszgénnel vagy oxalilkloriddal reagáltatjuk, előnyös a foszgén alkalmazása. A reakciót valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így nitrobenzolban hajtjuk végre, -10 °C és forralási hőmérséklet közötti hőmérsékleten, a reakcióidő 5-24 óra. A (11) vegyületet az illékony anyagoknak a reakciótérből való eltávolításával nyerjük ki.
A c lépésben a (11) képletű izocianátot először valamilyen megfelelő (6) általános képletű 4-oxo-l,4-dihidrokinolinnel reagáltatjuk az [(izocianát)-benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin intermeider keletkezése közben. A kapott vegyület izocianát funkciós csoportját ezután valamilyen megfelelő R3OH általános képletű alkohol hozzáadásával elbontjuk a (12) általános képletű [(alkoxi-karbamoil)-benzolszulfinimid]-l,4-dihidrokinolin keletkezése közben.
Például, a (11) általános képletű megfelelő izocianátot a (6) általános képletű megfelelő 4-oxo-l,4dihidrokinolin kis feleslegben vett mennyiségével reagáltatjuk, valamilyen poláros vízmentes szerves oldószer, így acetonitril vagy propionitril jelenlétében. A reakciópartnereket 4-24 óra hosszat keverjük, szobahőmérséklettől a visszafolyató hűtő alatti forralás hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten. A 4-[(izocianát)-benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin intermediert szűréssel nyerjük ki a reakciótérből, majd mólfeleslegben vett valamilyen R3OH képletű alkohollal reagáltatjuk, 2-24 óráig forralva, visszafolyató hűtő alatt. A kapott (12) általános képletű vegyületet szűréssel kinyerjük, és kívánt esetben ismert módon átkristályosítással tisztítjuk.
Úgy is eljárhatunk, hogy az intermedier vegyület izocianát funkciós csoportját valamilyen megfelelő H2NR3 általános képletű amin hozzáadásával elbontjuk a megfelelő (12) általános képletű 4-[(ureido)-benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin keletkezése közben.
A d kívánt esetben végrehajtott lépésben a (12) általános képletű vegyület karbamoil és észter funkciós csoportját egyaránt hidrolizáljuk valamilyen bázissal, így nátrium-hidroxiddal, a (13) általános képletű megfelelő 4-[(amino)-benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav keletkezése közben, az előzőekben az A reakcióvázlat e lépésében ismertetettek szerint eljárva.
Az e kívánt esetben végrehajtott lépésben a (13) általános képletű vegyület amino funkciós csoportját acilezhetjük a (14) általános képletű megfelelő 4-[(amino)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin, 4-[(ureido)-benzolszulfonimid]-l ,4-dihidrokinolin keletkezése közben egyaránt.
Például az acilezést elvégezhetjük úgy, hogy a megfelelő (13) általános képletű vegyületet molekvivalens mennyiségű valamilyen R3COC1 általános képletű megfelelő acilezőszerrel reagáltatjuk. Az acilezést általában valamilyen megfelelő nemnukeofil szerves bázisban, így piridinben, vagy valamilyen bázissal, így nátrium-hidroxiddal pH=10 értékre pufferolt valamilyen vizes oldószerben, így dioxán/víz elegyben hajtjuk végre. A reakcióidő keverés közben, szobahőmérsékleten 2-24 óra. A kapott (14) általános képletű 4-[(amino)benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolint ismert extrakciós módszerekkel nyerjük ki.
Hasonló módon, a fenti megfelelő (13) általános képletű vegyületet a megfelelő (14) általános képletű 4-[(ureido)-benzolszulfonimid]-l ,4-dihidrokinolin származékká is átalakíthatjuk.
Például ekkor eljárhatunk úgy, hogy a fenti (13) általános képletű vegyületet mólekvivalensnyi mennyi11
HU 217 425 Β ségű valamilyen megfelelő R3NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban. A reakcióidő szobahőmérsékleten 1-5 óra. A kapott (14) általános képletű ureidoszármazékot ismert extrakciós módszerekkel nyerhetjük ki.
A B reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakember számára jól rendelkezésre álló vegyületek. Például, a p-izocianáto-benzolszulfonil-izocianátot a J. Org. Chem., 30, 1260-2 (1965); bizonyos (10) általános képletű szubsztituált amino-benzol szulfonamidokat pedig az Arzneim. Forsch/Drug Rés. 28 (8) 1331-4 (1978); a J. Med. Chem. 21, (9) 845 (1978); a Gazz, Chim. Ital. 78275 1948; és a J. Pharm. Pharmacol 12, 705 (1960) ismerteti.
Az alább következő példák a B reakcióvázlat szerinti általános szintézisutat szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
25. példa
5.7- Diklór-4-[4-(metoxi-karbamoil)benzolszulfotiim id] -1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
45,8 g (0,2 mól) 4-izocianát-benzolszulfonil-izocianátot, 27,2 (0,1 mmol) 5,7-diklór-4-hidroxikinolin-2karbonsav-metil-észtert és 400 ml acetonitrilt összekeverünk. 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és 120 ml metanolt adunk hozzá, majd néhány órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően lehűtjük, szüljük és acetonitrillel mossuk. 3 liter forró metanollal trituláljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat. Ezután lehűtjük, eközben folytatjuk a keverést és a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítve megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 40,6 g, 84%; olvadáspont: 251-252 °C. Elemanalízis-eredmények a C19H15C12N3O6S összegképletre :
számított: C, 47,12; H, 3,12; N, 8,67;
talált: C, 46,96; H, 3,09; N, 8,76%.
26. példa
5.7- Diklór-4-[4-(etoxi-karbamoil)benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
4,9 g (0,021 mól) 4-izocianát-benzolszulfonil-izocianátot, 3,3 g (0,012 mól) 5,7-diklór-4-hidroxikinolin2-karbonsav-metil-észtert és 50 ml acetonitrilt összekeverünk. Ezután 2 és fél óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és 25 ml etanolt adunk hozzá, majd néhány óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,6 liter forró metanollal trituláljuk, visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forralva, keverés közben. Lehűtjük, miközben a keverést folytatjuk, a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 5,5 g, 92%; olvadáspont: 256-257°C.
Elemanalízis-eredmények a C20H17Cl2N3O6S összegképletre :
számított: C, 48,20; H, 3,44; N, 8,43;
talált: C, 48,21; H, 3,39; N, 8,36%.
27. példa
5.7- Diklór-4-[4-(butoxi-karbamoil)benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
4,9 g (0,021 mól) 4-izocianát-benzolszulfonilizocianátot, 3,3 g (0,012 mól) 5,7-diklór-4-hidroxikinolin-2-karbonsav-metil-észtert és 50 ml acetonitrilt összekeverünk. 2 és fél óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és 25 ml butanolt adunk hozzá, majd visszafolyató hűtő alatt néhány órán át forraljuk. Ezután újra lehűtjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1 liter metanolból átkristályosítjuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 4,16 g, 66%; olvadáspont: 219-220 °C. Elemanalízis-eredmények a C22H2tCl2N3O6S összegképletre :
számított: C, 50,19; H, 4,02; N, 7,98;
talált: C, 50,16; H,4,01; N, 7,85%.
28. példa
5.7- Diklór-4-[4-(metil-ureido)-benzolszulfonimid]l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
4,9 g (0,021 mól) 4-izocianát-benzolszulfonil-izocianátot, 3,3 g (0,012 mól) 5,7-diklór-4-hidroxikinolin2-karbonsav-metil-észtert és 50 ml acetonitrilt összekeverünk. Ezután 2 és fél óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük 0 °C-ra, és 40%-os vizes metil-amint adunk hozzá (10 ml), majd szobahőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük az elegyet. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és metanollal trituláljuk a maradékot. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, és 1600 ml 1:1 arányú metanol: víz elegyben feloldjuk, hozzáadunk 30 ml 1 normál sósavat, 400 ml vizet, és lehűtjük 0 °C-ra. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 2,40 g, 41%; olvadáspont: 250-252 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C19H16C12N4O5S összegképletre :
számított: C,47,21; H, 3,34; N, 11,59;
talált: C, 47,17; H, 3,35; N, 11,62%.
29. példa
5.7- Diklór-4-(4-amino-benzolszulfonimid)-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav
378 mg (0,78 mmol) 5,7-diklór-4-[4-(metoxi-karbonil)-benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észtert, 0,92 g (2,3 mmol) nátrium-hidroxidot, 1,4 ml vizet és 6 ml etanolt összekeverünk. Ezután az elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva, nitrogénatmoszférában 36 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és 100 ml vízzel hígítjuk a maradékot, pH=2 értékre állítjuk be 12 normál sósav hozzáadásával. Szűrés után megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 178-180,5 °C (bomlás) (aceton/víz).
Elemanalízis-eredmények a C16HuCl2N3O4S-0,75 H2O összegképletre:
számított: C, 45,12; H, 2,96; N, 9,87;
talált: C, 45,11; H,2,97; N, 9,97%.
HU 217 425 Β
30. példa
5-Bróm-7-fluor-4-[4-(metoxi-karbamoil)benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
1,01 g (4,5 mmol) 4-izocianát-benzolszulfonil-izocianátot, 1,14 g (3,8 mmol) 5-bróm-7-fluor-4-hidroxikinolin-2-karbonsav-metil-észtert és 8 ml acetonitrilt összekeverünk. Az elegyet 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, szűrés után 5-bróm-7-fluor4- [4-(izocianát)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észtert kapunk.
2,24 g (4,5 mmol) előző lépésben kapott 5-bróm-7fluor-4-[4-(izocianát)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észtert 125 ml metanollal kezeljük. 5 óra hosszat forraljuk a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
31. példa
5-Bróm-7-fluor-4-(4-amino-benzonszulfonimid)1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav
401 mg (0,78 mmol) 5-bróm-7-fluor-4-[4-(metilkarbamoil)-benzonszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2karbonsav-metil-észtert, 0,94 mg (2,3 mmol) nátriumhidroxidot, 1,4 ml vizet és 6 ml metanolt összekeverünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk nitrogénatmoszférában 36 órán át. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, pH=2 értékre állítjuk be 12 normál sósavval. Szűrés után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A 25-31. példák analógiájára eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
5.7- Dibróm-4-[4-(metoxi-karbamoil)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter;
-Bróm-7-klór-4- [4-(metoxi-karbamoil)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metilészter;
5.7- Dibróm-4-(4-amino-benzolszulfonimid)-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav;
5- Bróm-7-klór-4-(4-amino-benzolszulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav,
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése (c) általános képletű csoport; A jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -CF3 csoport, -NH(CO)OR3 csoport; és D jelentése C(O)ORj csoport, ahol R! hidrogénatomot jelent, előállíthatjuk a C reakcióvázlat szerint, ahol minden szubsztituens jelentése az előzőekben megadott, hacsak más jelölés nincs.
A (15) általános képletű megfelelő 4-[(alkoxi-karbamoil-benzolszulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metilészter metilészter funkciós csoportját hidrolizáljuk, a megfelelő (16) általános képletű 4-[(alkoxi-karbamoil)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav keletkezése közben.
Például ekkor eljárhatunk úgy, hogy a (15) általános képletű fenti vegyületet mólfeleslegben vett valamilyen megfelelő bázissal, így lítium-hidroxiddal reagáltatjuk valamilyen alkalmas oldószerkeverékben, így metanol/víz elegyben. A reakcióidő szobahőmérsékleten 2-10 óra. A kapott (16) általános képletű vegyületet ismert extrakciós módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből.
A C reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakember számára könnyen rendelkezésre álló vegyületek.
Az alább következő példák a C szintézisutat ismertetik, a teljesség igénye nélkül.
32. példa
5.7- Diklór-4-[4-(metoxi-karbamoil)-benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav
242 mg (0,5 mmol) 5,7-diklór-4-[4-(metoxikarbamoil)-benzolszulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2karbonsav-metil-észtert 46 mg (1,5 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot, 1 ml vizet és 3 ml metanolt összekeverünk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, pH=2 értékre állítjuk be 12 normál sósav hozzáadásával, majd szűrjük az elegyet. Aceton/vízzel való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 0,14 g, 60%; olvadáspont: 201-202 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C18H13C12N3O6S.H2O összegképletre:
számított: C, 44,27; H, 3,10; N, 8,61;
talált: C, 44,43; H, 3,16; N, 8,55%.
33. példa
5.7- Diklór-4-[4-(etoxi-karbamoil)-benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav
2,0 g (4,0 mmol) 5,7-diklór-4-[4-(etoxí-karbamoil)benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsavmetil-észtert, 0,34 g (8 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot, 25 ml vizet és 50 ml metanolt összekeverünk. Egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, pH=2 értékre állítjuk be 12 normál sósav hozzáadásával, majd az elegyet szűrjük. Aceton/víz elegyből kristályosítunk kétszer, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 1,35 g, 70%; olvadáspont: 162-162 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C19H15C12N3O6S.H2O összegképletre:
számított: C, 45,42; H, 3,41; N, 8,37;
talált: C, 45,38; H, 3,43; N, 8,45%.
34. példa
5.7- Diklór-4-[4-(butoxi-karbamoil)-benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav
2,0 g (3,8 mmol) 5,7-diklór-4-[4-(butoxi-karbamoil)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metilésztert, 0,319 g (7,5 mmol) lítium-hidroxidhidrátot, 25 ml vizet és 50 ml metanolt összekeverünk. Az elegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, pH=2 értékre állítjuk be 12 normál sósav hozzáadásával, majd az elegyet szűr13
HU 217 425 Β jük. Aceton/víz elegyből való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 1,84 g, 99%; olvadáspont: 204-205 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C21H19C12N3O6S.H2O összegképletre:
számított: C, 47,56; H, 3,99; N, 7,92;
talált: C, 47,48; H, 3,97; N,4,12%.
A 32-34. példában ismertetettek analógiájára eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
5,7-Dibróm-4-[4-(metoxi-karbamoil)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav; 5-Bróm-7-fluor-4-[4-(metoxi-karbamoil)-benzolszulfonimidj-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav; 5-Bróm-7-klór-4-[4-(metoxi-karbamoil)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése (c) általános képletű csoport; A jelentése -NH2, NH(CO)OR3, vagy NHC(O)NHR3 csoport; és D jelentése C(O)ORt csoport, ahol R[ 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, előállíthatjuk a D reakcióvázlat szerint, ahol minden szubsztituens jelentése az előzőekben megadott, hacsak más jelentés nincs.
Az a lépésben a (13) általános képletű megfelelő 4-[(amino)-benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2karbonsav karbonsav funkciós csoportját észterezzük, a megfelelő (17) általános képletű 4-[(amino)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metilészter keletkezése közben.
Például a fenti reakcióban eljárhatunk úgy, hogy a (13) általános képletű fenti vegyületet mólfeleslegben vett metanolos sósavval reagáltatjuk keverés közben, 2-24 óra hosszat, szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten. A kapott (17) általános képletű vegyületet ismert extrakciós módszerekkel nyerhetjük ki.
A kívánt esetben végrehajtott b2 lépésben a (17) általános képletű metilészter-származék metilészter funkciós csoportját éterezzük, a megfelelő (19) általános képletű 4-[(amino)-benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-észter keletkezése közben.
A reakcióban a (17) általános képletű metilészterszármazékot mólfeleslegben vett R]0H általános képletű alkohollal reagáltatjuk, katalitikus mennyiségű sav, így konc. kénsav jelenlétében. A reakciópartnereket 2-24 óra hosszat keverjük szobahőmérséklettől a visszafolyató hűtő alatti forralás hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten. A kapott (19) általános képletű karbonsavészter-származékot ismert extrakciós módszerekkel nyerhetjük ki.
A kívánt esetben végrehajtott c2 lépésben a (19) általános képletű megfelelő 4-(amino)-benzolszulfonimid]-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-észter amin funkciós csoportját aktiválhatjuk, a megfelelő (21) általános képletű karbonsavészter amino-, ureidoszármazékának keletkezése közben, az előzőekben a B reakcióvázlat kívánt eset e lépése szerint eljárva.
A D reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakember számára jól hozzáférhető vegyületek. Az alább következő példák csak illusztrálják a D reakcióvázlat szerinti eljárást, a korlátozás igénye nélkül.
35. példa
5,7-Diklór-4-[4-(amino)-benzolszulfonimid]-l,4dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter
413 mg (1 mmol) 5,7-diklór-4-[4-amino-benzolszulfonimid]-l,4-dihidrokinolin-2-karbonsavat 50 ml 0,5 ml normál metanolos sósavban feloldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ezt követően vizet adunk hozzá, a keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 219-223 °C
Elemanalízis-eredmények a C|7H13C12N3O4S összegképletre:
számított: C, 47,90; H, 3,07; N, 9,86;
talált: C, 47,94; H,2,97; N, 9,59%.
A következő vegyületeket állíthatjuk elő a D reakcióvázlatban ismertetettek analógiájára: 5-Bróm-7-klór-4-(4-amino-benzolszulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter; 5-Bróm-7-fluor-4-(4-amino-benzoIszulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter;

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol D jelentése C(O)OR, általános képletű csoport, ahol
    R, hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    Z jelentése egy vagy két halogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport;
    X jelentése trifluor-metil-csoport, (a) vagy (b) képletű csoport vagy (c) általános képletű csoport, ahol A jelentése hidrogénatom, halogénatom, -CF3 csoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -NH2 csoport, vagy NHC(O)OR3 vagy NHC(O)NHR3 általános képletű csoport, melyeknél R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha D jelentése C(O)OCH3 csoport, X jelentése (c) általános képletű szubsztituált fenilcsoport, ahol A p-metilcsoportot jelent, akkor Z jelentése 5,7-diklór-szubsztituenstől eltérő; gyógyászatilag alkalmazható sóik és tautomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése trifluor-metil-csoport, (a) vagy (b) képletű csoport, vagy (c) általános képletű csoport, melynél A jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy -CF3 csoport, D és Z jelentése a tárgyi körben megadott, egy (5) általános képletű szulfonil-izocianátot, ahol X jelentése a fenti, egy (6) általános képletű 4-oxo1,4-dihidro-származékkal, reagáltatunk, és a kapott (7) általános képletű vegyületet, mely általános képletekben D” jelentése C(O)OR[ és R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, X és Z jelentése a fentiekben megadott, kívánt esetben hidrolizáljuk, és a kapott (8) általános képletű karbonsavat kívánt esetben észterezzük;
    b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése (c) általános képletű csoport,
    HU 217 425 Β melynél A jelentése -NH2, -NHC(O)OR3 vagy -NHC(O)NHR3 csoport, R3, D és Z jelentése a tárgyi körben megadott, egy (11) képletű izocianátot egy (6) általános képletű 4-oxo-l,4-dihidrokinolin-származékkal reagáltatunk, és a kapott izocianátszármazékot R3OH vagy R3NH2 képletű vegyülettel reagáltatjuk, a kapott, az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (12) általános képletű vegyületet, melynél D” jelentése C(O)ORb A’ jelentése -NHC(O)OR3 vagy -NHC(O)NHR3 csoport, ahol R[ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, kívánt esetben hidrolizáljuk, és a kapott, az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (13) általános képletű vegyületet kívánt esetben észterezzük vagy acilezzük, és az acilezéssel kapott, az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (14) általános képletű vegyületet, melynél A’ jelentése -NHC(O)OR3 vagy -NHC(O)NHR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése a tárgyi körben megadott, kívánt esetben észterezzük, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1991.02.27.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése fenilszármazék, D és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.02.27.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése 2-tioféncsoport, D és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.02.27.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése 3-tioféncsoport, D és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.02.27.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése 5,7halogén-szubsztituens, D és X jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1991.02.27.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5,7-diklór-4-(2klór-benzolszulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1991.05. 14.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5,7-diklór-4-(3klór-benzolszulfonimid)-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1991.05. 14.)
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol az általános képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal, és adott esetben egyéb adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9302433A 1991-02-27 1992-02-11 Eljárás NMDA antagonista hatású kinolinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU217425B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66178091A 1991-02-27 1991-02-27
US70000491A 1991-05-14 1991-05-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302433D0 HU9302433D0 (en) 1993-11-29
HUT67301A HUT67301A (en) 1995-03-28
HU217425B true HU217425B (hu) 2000-01-28

Family

ID=27098383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302433A HU217425B (hu) 1991-02-27 1992-02-11 Eljárás NMDA antagonista hatású kinolinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0573562B1 (hu)
JP (1) JP3465794B2 (hu)
KR (1) KR100224045B1 (hu)
AT (1) ATE137225T1 (hu)
AU (1) AU660969B2 (hu)
CA (1) CA2104297C (hu)
DE (1) DE69210229T2 (hu)
DK (1) DK0573562T3 (hu)
ES (1) ES2089511T3 (hu)
FI (1) FI103202B (hu)
GR (1) GR3019772T3 (hu)
HU (1) HU217425B (hu)
NO (1) NO180485C (hu)
WO (1) WO1992015565A1 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5318985A (en) * 1991-12-20 1994-06-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Potentiation of NMDA antagonists
PT647137E (pt) * 1992-06-22 2008-11-24 Univ California Antagonistas dos receptores da glicina e a sua utilização
US5475007A (en) * 1993-05-28 1995-12-12 The Regents Of The University Of California 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof
ATE177083T1 (de) * 1993-11-29 1999-03-15 Merrell Pharma Inc Benzolsulfonyliminderivate als inhibitoren der il-1 wirkung
NZ276570A (en) * 1993-11-29 2001-02-23 Merrell Pharma Inc 4-benzenesulphonyliminoquinolin-(and chromen- and thiochromen-)2-carboxylic acid ester and amide derivatives; use in the manufacture of medicaments
KR20120123089A (ko) 2010-02-16 2012-11-07 화이자 인코포레이티드 5-ＨＴ₄ 수용체의 부분 효능제인 (Ｒ)-4-((4-((4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤조［ｄ］이속사졸-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2Ｈ-피란-4-올

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8719102D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL93610A0 (en) * 1989-03-08 1990-12-23 Merck Sharp & Dohme Tetrahydroquinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA903588B (en) * 1989-05-16 1991-02-27 Merrell Dow Pharma Excitatory amino acid antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HU9302433D0 (en) 1993-11-29
JPH06505746A (ja) 1994-06-30
KR930703257A (ko) 1993-11-29
NO933042D0 (no) 1993-08-26
ES2089511T3 (es) 1996-10-01
NO180485B (no) 1997-01-20
WO1992015565A1 (en) 1992-09-17
AU1532092A (en) 1992-10-06
NO933042L (no) 1993-08-26
EP0573562B1 (en) 1996-04-24
FI103202B1 (fi) 1999-05-14
DE69210229D1 (de) 1996-05-30
GR3019772T3 (en) 1996-07-31
FI103202B (fi) 1999-05-14
FI933762A0 (fi) 1993-08-26
FI933762A (fi) 1993-08-26
EP0573562A1 (en) 1993-12-15
CA2104297A1 (en) 1992-08-28
CA2104297C (en) 2003-05-27
DE69210229T2 (de) 1996-11-14
NO180485C (no) 1997-04-30
AU660969B2 (en) 1995-07-13
HUT67301A (en) 1995-03-28
ATE137225T1 (de) 1996-05-15
KR100224045B1 (ko) 1999-10-15
JP3465794B2 (ja) 2003-11-10
DK0573562T3 (da) 1996-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5585394A (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives
JP3168565B2 (ja) ３−アミドインドリル誘導体類
US5189054A (en) 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IE831730L (en) Quinoline derivatives
US5106847A (en) Excitatory amino acid antagonists, compositions and use
EP0526478B1 (en) 3-indolyl thioacetate derivatives
EP0501378B1 (en) NMDA Antagonists
HU217425B (hu) Eljárás NMDA antagonista hatású kinolinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
AU732997B2 (en) NMDA (N-methyl-D-aspartate) antagonists
US5547991A (en) NMDA antagonism method
US5922752A (en) NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists
US5606063A (en) NMDA antagonists
US5981553A (en) Heterocycle substituted propenoic acid derivatives as NMDA antagonist
CA1328076C (en) Cerebral hyperkinemic composition containing a dihydropyridine derivative
US5977355A (en) Processes and intermediates for preparing 3-amino-benzo(b)azepinones
US5360814A (en) NMDA antagonists
SU291450A1 (ru) Способ получения производных пиразиноилгуанидинов
HU215914B (hu) Eljárás NMDA antagonista kinureninszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee