JPH06505746A - Ｎｍｄａ拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　ＮＭＤＡ拮抗剤 本発明は係属中の１９９１年２月２７日出願の米国出願番号０７／６６１　、７ ８０の一部係属出願である、１９９１年５月１４日出願の米国出願番号０７／７ ００　、００４の一部係属出願である。

本発明は興奮性アミノ酸拮抗剤の新しい類に間する。

本発明の別の面は癲燗、ハンチントン病などの神経変性病の処置のため、及び中 枢神経系内に含有される神経組織に対する虚血性／低酸素性の損傷を防止するた めの方法に間する。本発明のさらに別の面は、これらの興奮性のアミノ酸拮抗剤 を含有している製剤処方に間している。

本発明に従って、ＮＭＤＡ受容体複合体に作用する新しい類の興奮性アミノ酸拮 抗剤が発見された。これらの化合物は次の式、そしてその製薬上受は入れられる 塩とその互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）によって表わされる。

式中りはＣ（０）ＯＲ，又はＣ（０）ＮＲ，Ｒ２であり、ここでＲ１とＲ２はそ れぞれ独立に水素又はＣ、−Ｃ８アルキルであり、Ｚは水素、ＯＨ、ハロゲン、 ＣＮ、　Ｎｏ２、Ｃ、−Ｃ６アルキル、Ｃ、−Ｃ、アルコキシ、０ＣＦ３及びＣ Ｆ３′ｈ）らなる群から選択される置換基を表わし、Ｘは次の置換基 （ＣＹａ）ｎＣＹａ、−（ＣＴ２）、ＣＴ３の一つを表わし、ここでＹはｃｌを 表わし、ＴはＦを表わし、ｎはＯ〜３の整数を表わし、Ａは水素、ｏＨ，ハロゲ ン、ＣＮ、　Ｎｏ。、Ｃｔ−Ｃｅフルキル、Ｃ、−Ｃ８アルコキシ、。

ＣＦ３又はＣＦ３からなる群から選択される置換基を表わし、Ｂは水素、Ｃ（０ ）ＯＲＩ、　Ｃ（０）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨ２、ＮＲ，Ｒ２、Ｎ　ＨＣ（０）　Ｒ３ −ＮＨＣ（０）ＯＲａ、ＮＨＣ（０）ＮＨＲ３、ＮＨ−５０２−ＣＦ３、ＮＨ− ５０２−Ｃ８Ｈ６からなる群から選ばれる一つの置換基を表わし、ここでＲ１と Ｒ２は上に定義の通りであり、Ｒ３はＣ、−Ｃ、アルキルである。但しくりＤが Ｃ（０）ＯＣＬでＸがフェニルであり、ここでＡがパラメチルでＢが水素である ときは、Ｚは水素ではないこと、又は５．７−ジクロロ置換基ではないこと、ソ Ｉ、４（２）ＤがＣ（０）ＯＣ２）１５テあり、Ｘがフェニルであり、ここでＡ がパラメチルでＢが水素である時は、Ｚは６−メトキシ、７−メトキシ、又は５ ，８−ジメトキシではないこと、モして（３）Ｂが水素ではないときは、Ａ＋Ｂ の合計は３個の置換基までであることを条件とする。

最初の２つの上の条件に包含される２つの化合物（即ちメチル４−（ｐ−）ルエ ンスルホニルイミノ）−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート及び メチル５，７−ジクロロ−４−（ｐ−）ルエンスルホニルイミノ）−１，４−ジ ヒドロキノリン−２−カルボキシレート（本発明では５．７−ジクロＣ１２−４ −［（４−メチル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２ −カルボン酸メチルエステルと命名）は興奮性アミノ酸拮抗剤として活性である 。これらはヨーロッパ出１１０３９８２８３において中間体として記載されてい る。第二の但し書条件によって包含される化合物は、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅ ｓｉｓ）１９８４．１０５Ｂ中にライトによって開示された。これらも興奮性ア ミノ酸拮抗剤として活性である。

これらの２つの但し書条件に包含される化合物は、方法の特許請求の範囲、用途 発明の特許請求の範囲、又は処方剤発明の特許請求の範囲内にあるものとして考 えるへきである。

発明の詳細な記載 本出願で使用される ａ）ハロゲンという用語はフッ素、塩素又は臭素原子をさし、 ｂ）低級アルキル基及びＣ１−６アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を 含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等をさし、 Ｃ〉低級アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシ基という用語は、１〜６個の炭素 原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ− プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｎ−ペントキシ、 ｎ−ヘキソキシ等をさし、 ｄ）フェニル誘導体という用語は ｅ）２−チオフェン誘導体という用語はｆ）３−チオフェン誘導体という用語は ｇ）！！薬上受は入れられるその塩という用語は、酸付加塩又は塩基付加塩のい ずれかをさし、 ｈ）ＣｅＨｓという用語は置換されていないフェニル環をさす。

製薬上受は入れられる酸付加塩という表現は式■により表わされる塩基化合物、 又は任意のその中間体の任意の真青の有機又は無機酸付加塩に適用されることが 意図される。

適当な塩を形成する無機酸の例には塩酸、臭化水素酸、＠酸及び燐酸、及び酸金 属塩、例えばオルト燐酸、−水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。

適当な塩を形成する有機酸の例にはモノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。

そのような酸の例は例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸 、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコル ビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、 フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−）ルエンス ルホン酸、及びメタンスルホン酸や２−ヒドロキシェタンスルホン酸などのスル ホン酸が含まれる。そのような塩は水和形又は実質的に無水形のいずれかで存在 できる。一般にこれらの化合物の酸付加塩は水及び種々の有機溶媒に溶解し、そ してそれらの遊離塩基系と比較して一般により高い融点を示す。

製薬上受は入れられる塩基付加塩という表現は式■によって表わされる化合物、 又は任意のその中間体の任意の無毒の有機又は無機塩基付加塩に適用されること が意図される。適当な塩を形成する塩基の例には、アルカリ金属又はアルカリ土 類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム 、水酸化マグネシウム又は水酸化バリウム、アンモニア及び脂肪族、脂環式又は 芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン 及びピコリンが含まれる。モノ又はジ塩基塩のいずれかがこれらの化合物と形成 できる。

当業者に明らかなように式Ｉの化合物は互変異性体として存在する。式■の化合 物又はその中間体を参照する場合には、いずれかの互変異性体をさすものと解釈 されるへきである。これらの互変異性体は以下のように描かＺ置換基で表わされ るように、キノリン核は任意付加的に置換されることができる。キノリン核は２ 位置で、カルボン酸又はその誘導体のいずれかにより、そして４位で、描かれる スルホンイミドにより常に置換されている。３．５．６．７又は８位はＺにより 包含される置換基で任意付加的に置換されることもあり得る。Ｚは３個までの水 素でない置換基を表わし得る。これらの非水素置換基は同じか又は異なるもので あり得る。

Ｘはフェニル環を表わし得る。Ｘがフェニル環であるときは、これは、Ａ及びＢ 置換基で示されるように任意付加的に置換されることもできる。ＡはＢが水素の 時３個までの非水素置換基を表わし得る。これらの置換基は同じか異なるもので あり得る。これらはオルソ、メタ、又はパラ位のどの場所にでも位置できる。Ｂ は一つの非水素置換基のみを表わし得る。これはオルソ、メタ又はパラ位のどの 位置にも位置できる。Ｂが水素でないとき２個までのＡ置換基もフェニル環上に 存在てきる。

Ｘはまたチオフェン環を表わし得る。チオフェン環はＡ置換基で表わされるよう に任意付加的に置換されることもできる。Ａは２個までの非水素置換基を表わす ことができ、置換基は同じもの又は異なるものであり得る。

これらの非水素置換基は３−チオフェン環の２．４．５位置又は２−チオフェン 環の３．４．５位置に結合できる。

現在Ａに対して好ましいのはフェニル置換基であり、より好ましくは４−アミノ フェニルであり、Ｚについては５．７−ジハロゲンであり、より好ましくは５． ７−ジクロロ、５．７−ジブロモ、５−ブロモ−７−クロロ及び５−ブロモ−７ −フルオロである。

本発明に包含される化合物の例には、 ５．７−ジクロロ−４−［４−（）リフルオロメチル）ベンゼンスルホンイミド ］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル； ５．７−ジクロロ−４−［４−（）リフルオロメチル）ベンゼンスルホンイミド ］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸；５．７−ジクロロ−４−［４ −（フルオロ）ベンゼンスルホンイミ）”］−］１．４−ジヒドロキノロンー２ −カルボン酸メチルエステル ５．７−ジクロロ−４−［４−（フルオロ）ベンゼンスルホンイミ１”］−］１ ．４−ジヒドロキノリンー２−カルボン酸５．７−ジクロロ−４−［（２−チオ フェン）スルホンイミド］−１゜４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル エステル；５．７−ジクロロ−４−［（２−チオフェン）スルホンイミド］−１ ゜４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸；５．７−ジクロロ−４−［４−（メ トキシ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン 酸メチルエステル； ５．７−ジクロロ−４−［４−（メトキシ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４ −ジヒドロキノリン−２−カルボン酸；５．７−ジクロロ−４−［ベンゼンスル ホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル；５ ．７−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン −２−カルボン酸； ５．７−ジクロロ−４−［（４−メチル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４− ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル；５．７−ジクロロ−４−［ （４−メチル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カ ルボン酸；５．７−ジクロロ−４−［（４−クロロ）ベンゼンスルホンイミド］ −１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル；５．７−ジクロ ロ−４−［（４−クロロ）ベンゼンスルホンイミドコ−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボン酸；５．７−ジクロロ−４−［トリフルオロメチルスルホンイ ミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル；５．７− ジクロロ−４−［トリフルオロメチルスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノ リン−２−カルボン酸；５．７−ジクロロ−４−［２−クロロベンゼンスルホン イミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル；５．７ −ジクロロ−４−［２−クロロベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキ ノリン−２−カルボン酸；５．７−シクロロー４−［３−クロロベンゼンスルホ ンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル；５． ７−ジクロロ−４−［３−クロロベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロ キノリン−２−カルボン酸；５．７−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイ ル）−３−クロロベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２− カルボン酸メチルエステル； ５．７−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−クロロベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸；５．７−ジクロロ−４−［４−（ メチルカルバモイル）−２−クロロベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒド ロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル； ５．７−ジクロロ−４−［４−アミノ−２−クロロベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸。

式Ｉの化合物は興奮性アミノ酸拮抗剤である。これらは興奮性アミノ酸がＮＭＤ Ａ受容体複合体に対し有している効果を拮抗する。これらは優先的にＮＭＤＡ受 容体複合体と関連したストリキニーネ非感受性グリシン結合位置に結合する。こ れらは幾つかの病気の処置に有用である。

化合物類は、抗けいれん性状を示し、てんかんの処置に有用である。これらは、 大発作、小発作、精神運動発作、自律性発作等の処置に有用である。これらの抗 けいれん性状を立証する一つの方法は、キノリン酸投与によって起こる発作を抑 制する化合物の能力による。この試験は、次のように実施できる。

ハツカネズミ１０匹の一群に食塩水５μｍの容量で試験化合物０．０１−１００ μｇを脳室内に投与する。同数のハツカネズミからなる第二の対照群に、対照と して同量の食塩水を投与する。約５分後、両群に食塩水５μｍの容量でキノリン 酸７．７μｇを脳室内に投与する。その後１５分間、間代性−緊張性発作の兆候 について動物を観察する。対超群は、試験群より統計的に高い率の問代性−緊張 性発作をもつであろう。

これらの化合物の抗癲層性を実証する別の方法は、ＤＢＡ／２マウス中の聴覚原 性の痙撃を抑制するそれらの能力によるものである。この試験は次の方法で実施 できる。典型的には６〜８匹のオスのＤＢＡ／２ＪＩｌ！覚原性の感受性のマウ スの一群に試験化合物的０．０１μ８〜約１００μｇが投与される。試験化合物 は脳の側脳室中に脳内投与される。第二の群のマウスが等しい容量の食塩水対照 試薬を同し経路で投与される。５分後、マウスは独立にガラスジャー中に入れら れ、３０秒間１１０デシベルの音の刺激に暴露される。各マウスは痙筆活性の徴 候について音への暴露の閏観察される。対照群は統計的に試験化合物をを受ける 群よりも痙撃のより高い発生を有するであろう。

式Ｉ化合物類は、ＣＮＳ内に含まれる神経組織が虚血性、低酸素性、又は低血糖 性の条件にされされる時の損傷、又は肉体的外傷の結果として受ける損傷を予防 するため、又は最小限に抑えるために有用である。このような条件の代表的な例 は、卒中や脳血管事故、高インシュリン血症、心拍停止、肉体的外傷、水難事故 、窒息、及び新生児低酸素外傷を包含する。患者が経験するＣＮＳ損傷を化合物 が効果的に最小限化するためには、低酸素、虚血、又は低血糖症状の開始から２ ４時間以内に化合物を患者に投与すべきである。

化合物類はまた、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、Ｉ型ゲル タール酸血症、パーキンソン病、多梗寡痴呆症、エジプト豆の有毒アルカロイド による中毒症（Ｌａｔｈｙｒｉｓｍ）　、筋萎縮性側索硬化症、オリブ橋小脳皮 質の萎縮、運動ソイロン病、及び未制御の発作と間違する神経損傷のような神経 変性病の処置に有用であるゆこのような症状を経験する患者にこれらの化合物を 投与すると、患者のそれ以上の神経変性を予防し、また神経変性が起こる率を低 下させる。

当業者に明らかなように、化合物類は病気又は酸素や糖の不足の結果としてすで に起きたＣＮＳ損傷を正すものではない０本出願で使用される用語の「処置する 」とは、更に損傷が起きることを予防し、又は更に損傷が起こる率を低下させる 化合物の能力のことである。化合物はまた神経性の発生原因の筋肉骨格病例えば 痙撃性や間代性筋痙撃の治療にも有用である。

化合物は不安解消効果を示し、従フて不安の治療に有用である。これらの不安解 消性はラットの子供における心配した鳴き声を封じるそれらの能力によって実証 できる。この試験はラットの子供がひとほらの他の子供から離されたときに、そ れが超音波の鳴き声を発する現象に基づいている。不安解消剤がこれらの鳴き声 を封じることが発見された。試験方法は「ラットの子供における心配の鳴き声： 不安解消薬に対する簡単なスクリーニング方法Ｊ　Ｊ、　Ｐｈａｒ＊ａｃｏ１． 　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１４：１８１−１８７　（１９８５）においてガードナー 、Ｃ，Ｒ，によって、そしてインセル等、「ラットの子供の超音波の孤立鳴き声 ：ベンゾジアゼビ化合物はまた鎮痛効果を示し、痛みを抑制するのに有用である 。化合物はまたモルフイン、デモロール等の麻薬鎮痛剤と共同投与することもて きる。共同投与された時に化合物はこれらの麻薬の薬理学的な影響に対する耐性 を生じる患者の速度を減少する。またこの共同投与は、麻薬中毒になることから 患者を予防する助けをするであろう。化合物はまた、片頭痛の処置に有効である 。化合物は片頭痛を生じることを予防する為に、予防的に又は片頭痛の症状を停 止させるために片頭痛の症状の間に、いずれかのために使用できる。

これらの治療性状を示すためには、興奮性アミノ酸がＮＭＤＡ受容体複合体に対 してもつ効果を抑制するのに十分な量で化合物を投与する必要がある。これらの 化合物がこの拮抗効果を示す適量範囲は、処置される特定の病気、患者の病状の 程度、患者、投与される特定の化合物、投与経路、及び患者の体内のその他の根 底的な病状の有無等に応じて広範囲に変わる。典型的には、化合物類は上に列挙 された病状の任意のものに対して、約０．１　Ｂ／ｋｇ／日ないし約５０　ｍｇ ／ｋｇ１日の適量範囲で、治療効果を示す。

毎日の反復的な投与が望ましく、上に概略的に述べた条件に応じて変わる。

プロベネシドが本発明の興奮性アミノ酸拮抗剤の治療活性を相乗化することが発 見された。このため、化合物類はプロベネシドを同時に投与されている患者で、 より低い投与量でより長期間に治療効果を示すであろう。プロヘネシドがその効 果を相乗化するメカニズムは十分に理解されないが、化合物類が中枢神経系から 除去される速度を低下させ、また腎臓による排泄速度を低下させることが考えら れる。プロベネシドはＣＮＳと全身の循環の双方で、これらの化合物の有効濃度 を高める。

プロベネシドはこの技術で知られている。これはメルク・シャープ・エンド・ド ーム社からベネミド１）の商標名で市販されており、また数多くの他の供給先が らも入手できる。プロベネシドは尿酸尿症の誘引剤であり、痛風の処置に利用さ れている。プロベネシドは腎臓細管輸送の遮断剤であり、ペニシリンの血漿水準 を高めるために利用されている。プロベネシドの薬理学は、「医師の座右書Ｊ　 （Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ）第４５版、１３７９頁に詳細に記述されて いる。プロベネシドは、現在は錠剤として市販されている。プロベネシドのナト リウム塩は水に易溶性であり、注射適量は当業者に周知の手法を用いて、この塩 からＦＩ４Ｉ！できる。

本発明化合物類は、上記の病状の任意のものを処置するために、プロベネシドと 共同投与できる。化合物類の治療効果を相乗化するために要するプロベネシドの 量は、投与される特定化合物、患者、患者の内部における根底的な他の病状の存 在等に応じて、広範囲にわたる。典型的には、プロベネシドは０．５−３　ｇ／ 日の適量で投与できる。

−日に繰り返し投与するのが望ましく、上に概略を述べた条件に従って変わる。

プロベネシドは典型的には、−８２−４回投与されよう。

プロベネシドを共同投与する場合、興奮性アミノ酸拮抗剤の適量範囲は、２−１ Ｏのファクターで（２〜１０倍）低く調整できる。その代わりに、得られるより 高い治療濃度による強化された効果を得るために、式■又は１１の化合物類を同 じ適量範囲で投与できる。

本発明化合物類は、種々の経路によって投与できる。

これらは、経口投与されると有効である。化合物はまた、非経口的に（すなわち 皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、又は莢膜内に）投与できる。

製剤組成物類は、この技術で知られた技法を利用して製造できる。典型的には、 化合物の拮抗量が製薬上受は入れられる担体と混合される。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、 懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式 は、表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような不活 性充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤にでき、また徐放性製剤にも できる。

別の態様で、化合物類は、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのよう な結合剤、ポテトスターチ、又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸 又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせた、乳糖、庶糖及び コーンスターチのような慣用の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。液体製剤は、水 性又は非水性の製薬上受は入れられる溶媒中に活性成分を溶解することによって 調製され、溶媒はこの技術で知られたとおりに、懸濁剤や、甘味剤、香料、及び 防腐剤をも含有できる。

非経口投与には、化合物類は生理学的に受入れられる製薬担体中に溶解され、溶 液又は懸濁液として投与できる。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキスト ロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、又は動植物や合成起源の油である 。製薬担体は、この技術で知られるように、防腐剤、緩衝液等も含有できる。化 合物を莢膜内に投与する時は、これらをこの技術に知られたとおりに、脳を髄液 に溶解できる。

式■の化合物類とプロベネシドは、二つの異なる薬剤適量形式として投与できる 。その代わりに、患者の便宜を高めるために、化合物類とプロベネシドを単一薬 剤適量形式にコンパウンドできる。これらの製剤組成物類は、上記のものと同様 に、この技術で知られた手法を利用して製造できる。典型的には、式Ｉ化合物の 拮抗量とプロヘネシトの有効量が、製薬上受は入れられる担体と混合される。

本出願で使用される用語について、 ａ）用語「患者」は、例えばモルモット、ハツカネズミ、ラット、猫、ウサギ、 犬、猿、チンパンジー、及びヒトのような温血動物をさす。

ｂ）用語「処置する」とは、患者の病気の進行を軽減、又は鈍化したり、その発 生又はその症状の現われを予防したりする化合物類の能力をさす。

Ｃ）用語「神経変性」は、特定の病気に特徴的な形で生じ、脳損傷に至る神経細 胞群の漸進的な死又は消滅をさす。

ｄ）　ｒ共同投与」という句は、プロベネシドが式■の化合物類の拮抗効果を相 乗化するように、適切な時期にプロベネシドを投与することをさす。これは、同 時投与又は適切であるが異なる時期での投与を意味する。このような適切な投与 予定を設定することは、当業者に自明であろう。

式Ｉ化合物類を任意の不活性担体と混合し、この技術で知られたとおりに、患者 の血清、尿等の中の化合物の濃度を測定するために、実験室検定法で利用できる 。

神経変性病は、典型的にはＮＭＤＡ受容体の機能不全に関連している。このため 式Ｉ化合物類は、神経変性病の診断で医師を支援するための診断手順に利用でき る。化合物類は、放射性同位元素のような、この技術で知られた映像剤で標識づ けられ、患者がＮＭＤＡ受容体数の減少を示すかどうか、また喪失が生しる速度 を測定するために、患者に投与できる。

Ｘが−（ｃｙ２）、ｃｖ’３、−（Ｃ７０）、Ｃ７０、フェニル誘導体、２−チ オフェン誘導体又は３−チオフェン誘導体を表わし、Ａが水素、ハＣｌゲン、Ｏ Ｈ，ＣＮ、　ＮＯ２、ｃ、〜ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＦＣ，又 はＣＦ３を表わす基であり、Ｂが水素、Ｃ（０）ＯＲ１又はＣ（０）ＮＲ１Ｒ２ を表わす基テアリ、Ｄカｃ（０）ＯＲ，又はＣ（０）ＮＪＲ２を表わし、Ｒ１と Ｒ２が前に定義した通りである式Ｉの化合物は当業者によく知られ認められた技 術及び手順を使用して製造できる。これらの化合物を製造する一般合成手順を反 応経＃ＪＡに述べる。反応経路Ａに於いて全ての置換基は、他に示されない限り 前に定義した通りである。

反応経路　Ａ Ｄ”＝　Ｃ（０）ＯＲ１’又はＣ（０）Ｎ　Ｒ、Ｒ２Ｒ１′＝０１−Ｃ６アルキ ル Ｄ’＝Ｃ（０）Ｏ）（ 反応経路ＡはＸが−（ＣＹ２）ｎＣＹ３、−（Ｃ７０）ｎＣＴ３、フェニル誘導 体、２−チオフェン誘導体又は３−チオフェン誘導体を表わし、Ａが水素、ハロ ゲン、ＯＬ　ＣＭ、　Ｎｏ。、Ｃ０〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、０ ＦＣ３又はＣＦ、を表わす基であり、Ｂが水素、Ｃ（０）ＯＲ１又はＣ（０）Ｎ Ｒ１Ｒ２を表わす基であり、ＲｔとＲ２が前に疋義した通りであり、ＤがＣ（０ ）ＯＲ，又はＣ（０）ＮＪＲ２を表わす式■の化合物をつくる一般合成経路を提 供している。

段階ａに於いて、適当な構造式（１）の適当な塩化スルホニルは水酸化アンモニ ウム（２）でアミド化されて、対応する構造式（３）のスルホンアミドを与える 。

例えば構造式（１）の適当な塩化スルホニルがモル過剰の水酸化アンモニウム（ ２）と接触される。反応体は典型的には室温で１０〜２４時間の範囲の期間−緒 に攪拌される。

構造式（３）のスルホンアミドは揮発物の蒸発、任意付加的に行なってもよい塩 酸等の適当な酸での酸性化、それに続く濾過によって、反応帯域から回収される 。

ＡがＯＨを表わし、ＢがＣ（０）ＯＲ１を表わし、Ｒ１が水素である構造式（＋ ）の塩化スルホニルについては、反応経路の条件の為にＡ及び／又はＢで表わさ れる適当な官能基を保護することが必要であり得る。適当な保護基の選択及び使 用は当業者によく知られ、「有機合成の保護基」（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ ｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）チオドラＶ、グリーネ 、ライレイ（１９８１）に記載されている。

段階すに於いて構造式（３）の適当なスルホンアミドは塩化オキザリル、ホスゲ ン又はトリホスゲンのいずれかでアシル化されて（但し塩化オキザリルが好まし いが）、構造式（４）の対応するＮ−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ ）エチルゴースルホンアミドを与える。

例えば構造式（３）の適当なスルホンアミドがモル過剰の塩化オキザリル、ホス ゲン、又はトリホスゲンと接触される０反応体は典型的には室温から還流の範囲 の温度で５〜２４時間の期間−緒に攪拌される。構造式（４）の卜［（１−オキ ソ−２−オキソ−２−クロロ）エチルゴースルホンアミドは揮発物の蒸発によっ て反応帯域から回収される。

段Ｆｌｃに於いて、構造式（４）の適当なＮ−［（１−オキソ−２−オキソ−２ −クロロ）エチルゴースルホンアミドは構造式（５）の対応するスルホニルイソ シアネートに転換される。

例えば構造式（４）の適当なＮ−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ）エ チルゴースルホンアミドは適当な無水有機溶媒、例えば０−ジクロロベンゼンと 接触される。反応体は典型的には還流温度で５〜２４時間の範囲の期間−緒に攪 拌される。構造式（５）のスルホニルイソシアネートは分流によって反応帯域か ら回収される。

別の方法として構造式（３）の適当なスルホンアミドは段階すと段階Ｃを絹合せ 、そしてＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ　３１２６５８−旧１９６６に引用される手 順に従って触媒量のＣ１〜Ｃ４アルキル又はフェニルイソシアネートを使用して 構造式（５）の対応するスルホニルイソシアネートに転換できる。

段階ｄに於いて、構造式（５）の適当なスルホニルイソシアネートは構造式（６ ）の適当な４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリンと反応され、構造式（７）の 適当な４−スルホンイミド−１，４−ジヒドロキノリンを与える。

例えば、構造式（５）の適当なスルホニルイソシアネートは、構造式（６）の適 当な４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリンのわずかなモル不足と接触される。

反応体は典型的には極性無水有機溶媒、例えばアセトニトリル又はプロピオニト リル中で接触される。反応体は典型的には４〜２４時間の範囲の期間、室温から 還流の範囲の温度で一緒に攪拌される。構造式（７）の４−スルホンイミド−１ ，４−ジヒドロキノリンは濾過、又は他のこの分野で知られた方法によって反応 帯域から回収される。これはこの分野で知られるように再結晶化によって精製で きる。

任意付加的に存在し得る段階ｅに於いて、構造式（７）の適当な４−スルホンイ ミド−１，４−ジヒドロキノリンのエステル又はアミド官能基は加水分解されて 構造式（８）の対応する４−スルホンイミド−１，４−ジヒドロキノリン−２− カルボン酸を与える。

例えば、構造式（７）の適当な４−スルホンイミド−１，４−ジヒドロキノリン であって、ＤがＣ（０）ＯＲ１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルであるものは 適当な塩基、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムと接触される。反応体 は典型的には２〜２４時間の範囲の期間、室温から還流の範囲の温度で一緒に攪 拌される。構造式（８）の４−スルホンイミド−１，４−ジヒドロキノリン−２ −カルボン酸は、反応帯域から酸性化に続いて濾過をすることによって回収され る。

ざらにＡ及び／又はＢ上の任意の保護基は任意付加的に存在し得る段階ｅの条件 下で除去できる。

反応経路Ａに概略を示した一般合成手順中で使用する為の出発物質は当業者に容 易に入手できる。ある種の４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボ ン酸及びアミド、及び４−ベンゾイルオキシ−５，７−シクロロキノリンー２− カルボン酸及び酸塩化物はリーランのヨーロッパ特許出願の公開第０３０３３８ ７号　１９８９年２月１５日に記載されており、そしてトリフルオロメチルスル ホニルイソシアネートは、１．　Ｆｌｕｏｒｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　４８ ３−９８１９７４に記載されており、ある種の構造式（３）のスルホンアミドは Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ　３＋２６５８−６１１９６６に記載されている。

次の実施例は反応経路Ａに記載される典型的な合成を提供する。これらの実施例 は例示のみと理解されるへきてあり、いかなることがあっても本発明の範囲を限 定する意図ではないことが理解されるべきである。ここで使用する次の用語は示 された意味を有している。「ｇ」はグラムを表わし、ｒｍｍｏｌＪはミリモルを 表わし、「ｍｌ」はミリリットルを表わし、ｒｌ）ｐＪは沸点を表わし、ｒｌｍ ｌ）Ｊは融点を表わし、「℃」は摂氏の度を表わし、「−１８ｇ」は水銀ミリメ ーターを表わし、１μｍ」マイクロリッターを表わし、ｒμｇ」はマイクログラ ムを表わし、「μ阿」はミクロモルを５．７−ジクロロ−４−［４−（）リフル オロメチル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カル ボン酸メチ段階ａ：４−（）リフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミ上 ４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライＦ’　（２，５ｇ、０ ．０１モル）及び濃水酸化アンモニウム８０１を一緒にする。密封し１６時間室 温で攪拌する。９０℃で加熱して、アンモニアを除去し、次に塩酸（１２Ｎ溶液 １１）を加える。冷却し、濾過し、乾燥し、表題化合物を灰白色の固体として得 る（１．６１ｇ、　？２Ｘ）　、融点１７５〜６℃。

Ｃ７Ｈ６Ｆ　３Ｎ　Ｏ１９に対する分析、計算＋１１　：　Ｃ，３７，３３；　 Ｈ，２，６９；　Ｎ、　６．２２；実測値：　Ｃ１３７，１３；　Ｈ１２，４５ ；Ｎ、６．１３゜４−（トリフルオロメチル）ヘンゼンスルホンアミド１．４４ ｇ、６．４ｍｍｏｌ及び塩化オキザリル１５ｍ１を一緒にし、９時間還流する。

真空で過剰の塩化オキザリルを蒸発させて表題化合物を得る。

Ｎ−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ）エチルコー４−（トリフルオロ メチル）−ヘンゼンスルホンアミド２ｇ、６−４ｍｍｏ　Ｉ及び０−ジクロロキ ンゼン２５１を一緒にする。、１６時間還流し、次に溶媒を分溜で除去する（ガ ラス螺旋を充填したカラムを通して６ｍｍＨｇ真空）。蒸留で精製し、表題化合 物（１，１５ｇ、　？２Ｄを得る。沸点６２〜４℃＠　０．０７５ｍｍ　（０， ０７５ｍｍＨｇの沸点が６２〜４℃の意味。以下同様）。

段階ｄ　：　５．７−ジクロロ−４−［４−（）リフルオロメチル戸ベンゼンス ルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル ［４−（）リフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］イソシアネート１．１５ｇ 、４．５渭ｍｏｌ、５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン 酸メチルエステル１．０３ｇ、　３．８ｍｓ＋ｏｌ及びアセトニトリル８１を一 緒にする。１６時間還流し、冷却し、濾過し、黄色の固体として表題化合物を得 る（＋。

４７ｇ、８１χ）。融点２５２〜３℃（アセトニトリル）。

ＣｓｎＨｔｔＣｌ　２Ｆ　３Ｎ　２０　ａＳに対する分析、計算値：　Ｃ，４５ ，１１；　Ｈ１２，３１；　Ｎ　、　５．８５　；実測値：　Ｃ，４５，０４； 　Ｈ１２，２３；　Ｎ　、　５．８５゜実施例２ ５．７−ジクロロ−４−［４−（）リフルオロメチル）ベンゼンスル５．７−ジ クロロ−４−［４−（）リフルオロメチル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４ −ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル１．４０ｇ、　２．９ｇｍ ｏｌ、水酸化リチウムハイドレ）　２４５Ｉ１ｇ、５．８１ｍ５＋ｏｌ、水６１ 及びメタノール３０■１を一緒にする。窒素雰囲気下で６時間攪拌する。水１０ ０１で希釈し、１２Ｎ塩酸で９Ｎ２に調節する。明るい黄色の固体を濾過し、水 で洗浄し、乾燥し、表題化合物を明るい黄色の固体として得る（１．０５ｇ、７ ２ｚ）。融点２４６〜７℃（分解）（アセトン／水）。

Ｃ，γＨ９Ｃ１２Ｆ３Ｎ２０４Ｓに対する分析、計算値：　Ｃ、４３，８９；　 Ｈ、！、９５；　Ｎ　、６．０２；実測値：　Ｃ、４３，８２；　Ｈ、１，７６ ；　Ｎ、５．９７゜実施例３ ５．７−ジクロロ−４−［４−（フルオロ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４ −ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル段ＰＩ　ａ　：　４−（フ ルオロ）ベンゼンスルホンアミド４−（フルオロ）ベンゼンスルホニルクロライ ド（６ｇ、０゜０３−ｏｆ）及び濃水酸化アンモニウム（８０ｍｌ）を−緒にす る。密封し、１６時間室温で攪拌する。９０℃に加熱してアンモニアを除去し、 次に塩酸を加える（１２Ｎの溶液１ｍ１）。

冷却し、濾過し、乾燥し灰白色の固体として表題化合物（４，Ｉｌｇ、８５ｘ） を得る。融点１２４〜５℃。

Ｃ７Ｈ６ＦＮＯ２Ｓに対する分析、 計算値：　Ｃ，４１，１３；　Ｈ１３，４５；Ｎ、８；実測値：Ｃ１４１，１９ ；　Ｈ、３，３９；　Ｎ、７．９２゜段階ｂ　：　Ｎ−［（１−オキソ−２−オ キソ−２−クロロ）エチル］−４−（フルオロ）−ベンゼンスルホンアミド４− （フルオロ）ベンゼンスルホンアミド（１，１２ｇ、６　、４ｍ−０１）及び塩 化オキザリル（１５ｍ１）を−緒にし、９時間還流する。過剰の塩化オキザリル を真空で蒸発させ、表題化合物を得る。

段階ｃ　：　［４−（フルオロ）ベンゼンスルホニル］イソシアネ二上 Ｎ−［（１−オキソ−２−オキソ−２・クロロ）エチル］−４−（フルオロ）− ベンゼンスルホンアミド（１，７０ｇ、　６．４ｗｍｏｌ）及び。−ジクロロベ ンゼン（２５ｍｌ）を−緒にする。１６時間還流し、次に分流で溶媒を除去する （ガラス螺旋物を充填したカラムを通す６■ｙｘ　Ｈｇ真空）。蒸留で精製し、 表題化合物（１，１５ｇ、３２ｘ）を得る。沸点８０℃、６０．０７５ｍ＊ａ段 階ｄ：５，７−ジクロロ−４−［４−（フルオロ）ベンゼンスルホ［４−（フル オロ）ベンゼンスルホニル］イソシアネート（９０５ｉ＋ｇ、４．５ｗｍｏｌ） 　、５．７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステ ル（１，０３ｇ、３．８＋ｇｗｏｌ）及びアセトニトリル（８１）を−緒にする 。１６時間還流し、冷却し、濾過し、表題化合物を黄色の固体（１，５６ｇ、８ ３ｚ）として得る。融点２３４〜５℃。

実施例４ ５．７−ジクロロ−４−［４−（フルオロ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４ −ジヒドロキノリン−２−カルボン酸５．７−ジクロロ−４−［４−（フルオロ ）ベンゼンスルホンイミド］・１．４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチ ルエステル（１，２１ｇ、２．９＋ｇｍｏｌ）　、水酸化リチウムハイドレート （２４５ｍｇ、５．８ｍｓ＋ｏｌ）　、水（６１）及びメタノール（３０ａ＋ｌ ）を−緒にする。窒素雰囲気下で６時間攪拌する。水（１００ｍ１）で希釈し、 １２Ｎ塩酸でｐＨ２に調節する。明るい黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥 し、表題化合物を得る（　４５７ｍｇ、　３９Ｘ）　、融点２２５．５〜２２３ ℃（分解）。

ＣｓｅＨｅｃ　Ｉ　２Ｆ　Ｎ　２０　ａＳ　”　１．ＩＨ２０に対する分析、計 算値：　Ｃ１４４，１７；　Ｈ、２，６０；　Ｎ　、　６．４４；実測［：　Ｃ 、４４，２６；　Ｈ５２，４１：Ｎ、５．２０゜５．７−ジクロロ−４−［（２ −チオフェン）スルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸 メチルエステル段階ａ：（２−チオフェン）スルホンアミド２−チオフェンスル ホニルクロライド（５ｇ、　０．０１ａ＋ｏｆ）及び濃水酸化アンモニウム（８ ０ｍｌ）を−緒にする。密封して１６時間室温で攪拌する。９０℃に加熱してア ンモニアを除去し、次に塩酸を加える（　１２Ｎ溶液　１１）。冷却し、濾過し 、乾燥し、灰白色の固体として表題化合物を得る（４ｇ、９ｏｚ〉。融点１３７ 〜８℃。

分析、 計算値：　Ｃ，２９，４３：　Ｈ１３，０９；Ｎ、８．５８　；実測値：　Ｃ１ ２９，３４；　Ｈ１２，９７；　Ｎ、　８．５２゜（２−チオフェン）スルホン アミド（１，０４ｇ、６．４ｇｗｏｌ）及び塩化オキザリル（１５＋ｗｌ）を− 緒にし９時間還流する。

過剰の塩化オキザリルを真空で蒸発させて表題化合物をＮ−［（１−オキソ−２ −オキソ−２−クロロ）エチル］−（２−チオフェン）スルホンアミド（１，８ ３ｇ、６．４−輌０１）及び０−ジクロロベンゼン（２５ｍｌ）を−緒にする。

１６時間還流し、次に蒸留で溶媒を除去する（ガラス螺旋物を充填したカラムを 通す６ｇｍＨｇ真空）。蒸留で精製し、表題化合物（６８０ｍｇ、３０Ｘ）　ヲ 得る。沸点８０〜９０℃、８０．０７５ｍ＋ｉ。

段階ｄ：５．７・ジクロロ−４−［（２−チオフェン）スルホンイミド　−１， ４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステ［（２−チオフェン）スル ホニル］イソシアネート（６８０ｍｇ、３．１ｓｗｏｌ）　、　５．７−ジクロ ロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（０，８５ｇ、３ ．６ｍｗｏｌ）及びアセトニトリル（８１）を−緒にする。１６時間還流し、冷 却し、濾過して表題化合物を黄色の固体として得る（１．０３ｍｇ、８０Ｋ）　 、融点２１５〜１６℃。

Ｃ１ｓＨｔ。Ｃ１゜Ｎ２０４Ｓに対する分析、計算値：　Ｃ１４３，１７；　Ｈ ，２，４２；　Ｎ、　Ｇ、ＴＩ：実測ｍ：ｃ、４３．２１　；　Ｈ，２，＋９　 ；　Ｎ、６．７３゜実施例６ ５．７−ジクロロ−４−（（２−チオフェン）スルホンイミド］−１，４−ジヒ ドロキノリン−２−カルボン酸 ５．７−ジクロロ−４−［（２−チオフェン）スルホンイミド］−１゜４−ジヒ ドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（ｏ、９３８．２．２ｍｍｏｌ） 　、水酸化リチウムハイトレー）　（１８７ｍｇ、４．１＄＋＊ｏｌ）　、水（ ４，５ｍ１）及びメタノール（２２ｉ１）を−緒にする。窒素雰囲気下で６時間 攪拌する。水（１００＋＋１）で希釈し、１２Ｎ塩酸でｐＨ２に調節する。明る い黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物を得る（０．８０ｇ、 ９１り　、融点１５６〜８℃（分解）。

Ｃ１ａＨｓｃ　ｌ　２Ｎ　２０４Ｓ−Ｈ２０に対する分析、計算１１ｉ　：　Ｃ ，３９，９２；　Ｎ１２．３９：Ｎ、６．６５　；実測［：　Ｃ１３９，９５； 　Ｎ１２．２１；　Ｎ、６．７０゜実施例７ ５．７−ジクロロ−４−［４−（メトキシ）ベンゼンスルホンイミド］−４−ク メトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（８，２４ｇ、０．０４ｓｕ＋ｏｌ） 及び濃水酸化アンモニウム（８０ｗ＋ｌ）を−緒にする。密封して１６時閘室温 で攪拌する。９０℃に加熱してアンモニアを除去し、次に塩酸を加える（１２Ｎ 溶液１ｓ＋ｌ）。

冷却し、濾過し、乾燥し、灰白色の固体として表題化合物を得る（５．６３ｇ、 　７６１）。融点１０９〜１０℃。

段階ｂ　：　Ｎ−［（トオキソー２−オキソー２−クロロ）エチル］−４−（メ トキシ）−ベンゼンスルホンアミド４−（メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（ １，２０ｇ、６　、　ｈ＋ｍｏｌ）及び塩化オキザリル（１５ｍｌ）を−緒にし ９時間還流する。過剰の塩化オキザリルを真空で蒸発させて表題化合物を得る。

Ｎ−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ）エチル］−４−（メトキシ）− ベンゼンスルホンアミド（１，７８ｇ、　６．４ｍｍｏｌ）及び〇−ジクロロヘ ンゼン（２５ｍｌ）を−緒にする。１６時間還流し、次に蒸留で溶媒を除去する （ガラス螺旋物を充填したカラムを通す６＋ｎｌＩｌｔ１ｇ真空）。蒸留で精製 し、表題化合物（１，６７ｇ、　７９％）を得る。沸点ＩＩＩ〜１２℃８０．０ ７５ｍ１゜段階ｄ：５．７−ジクロロ−４−［４−（メトキシ）ベンゼンスルホ ンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル ［４−（メトキシ）ヘンセンスルホニルコイソシアネート（１，０６ｇ、７．８ ｍｍｏｌ）　、５．７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メ チルエステル（１，０３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８１）を− 緒にする。１６時間還流し、冷却し、濾過して表題化合物を黄色の固体として得 ル（１，５６ｇ、９ｔ％）−融点２２４〜５℃。

実施例８ ５．７−ジクロロ−４−［４−（メトキシ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４ −ジヒドロキノリン−２−カルボン酸５．７−ジクロロ−４−［４−（メトキシ ）ベンゼンスルホンイミ）”］−］１．４−ジヒドロキノリンー２−カルボン酸 メチルエステル　１．４５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）　、水酸化リチウムハイドレー ト（３５０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）　、水（６１）及びメタノール（３０１ｍｌ ）を−緒にする。窒素雰囲気下で６時間攪拌する。水（＋００１）で希釈し、１ ２Ｎ塩酸でｐＨ２に調節する。明るい黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し 、表題化合物を得る（　１．２０ｇ、８５Ｘ）　、融点２０６〜８℃（分解）。

Ｃ＋ｙＨ１２ＣＩ。Ｎ２０５Ｓに対する分析、計算値：　Ｃ，４７，７９；　Ｎ １２．８４；Ｎ、６．７６　；実１１１１１１　：　Ｃ１４７，６５：　Ｎ１２ ．８４　；　Ｎ　、　６．４５゜実施例９ ５．７−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドヘンゼン スルホニルイソシアネート（８２４Ｂ、　４．５ａ＋ｍｏｌ）、５．７−ジクロ ロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１，０３ｇ、　 ３．８＋ｌｌｌ０＋）及びアセトニトリル（８Ｉ１１１）を−緒にする。１６時 間還流し、冷却し、濾過し、表題化合物を黄色の固体（１，６７ｇ、９３ｚ）と して得る。融点２１８〜１９℃。

友東亘ユ」 ５．７−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボン酸 ５．７−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボン酸メチルエステル（５−１ｇ、　１２ｍｍｏｌ）　、水酸化リ チウムハイドレート（１，３５５ｇ、３２．２＋ｍｏｌ）、水（３０ｍｌ）及び メタノール（９００ｍｌ）を−緒にする。

窒素雰囲気下で６時間攪拌する。水（１００ａ＋１）で希釈し、ｐ）Ｉを１２Ｎ 塩酸で２に調節する。明るい黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥する と表題化合物を与える（４．１２ｇ、８４ｘ）。融点２０４〜５℃（分解）。

ＣｓｅＨｔｏＣＩ　２Ｎ　２０４Ｓ　’　３／８Ｈ２０に対する分析、計算ｆｄ ｌ　：　Ｃ、４７，５８；　Ｈ１２，６８；　Ｎ、　６．９４；実測１１ｍＩ　 ：　Ｃ，４７，２１；　Ｈ，２，５６；　Ｎ、　６．９２゜実施例１１ ５．７−ジクロロ−４−［（４−メチル）ベンゼンスルホンイミド］−ｐ−）ル エンスルホニルイソシアネー）　（５９９ｍｇ、　４．５關ｏｆ）　５．７−ジ クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１，０３ｇ 、３．８−冒ｏｆ）及びアセトニトリル（８ｍｌ）を−緒にする。　１６時間還 流し、冷却し、濾過し、表題化合物を黄色の固体（１，７９ｇ、９６ｘ）として 得る。１！に点２１７〜１９℃。

ＣｓｅＨ１ａｃ　１２Ｎ　２ｏ　ａＳに対する分析、計算値：　Ｃ，５０，８４ ；　Ｈ，３，３２；　Ｎ、６．５９　；実測値：　Ｃ，５０，８１；　Ｈ、３， ０２；　Ｎ　、　６．３８゜５．７−ジクロロ−４−［（４−メチル）ベンゼン スルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル （１゜２０ｇ、２．ｌｌｌｗｍｏｌ）　、水酸化リチウムハイトレー）　（２４ ５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、水（６１）及びメタノール（３０ｍ１）を−緒にす る。窒素雰囲気下で６時間攪拌する。水（１００ｍ１）で希釈し、１２Ｎ塩酸で ｐＨ２に調節する。明るい黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合 物を得る（１゜０７ｇ、９２χ）、融点３０８〜１１℃（分解）。

ＭＳ　（Ｍ＋＝　４１１であって、ジクロロパターンを有している）。

実施例１３ ５．７−ジクロロ−４−［（４−クロロ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４− ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル４−クロロベンゼンスルホニ ルイソシアネート（６９３１１Ｉｇ、４．５ｍ＊ｏｌ）　、５．７−ジクロロ− ４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１，０３ｇ、　３． ８ｍ＊ｏｌ）及びプロピオニトリル（８１）を−緒にする。１６時間還流し、冷 却し、濾過し、表題化合物を黄色の固体（１，７２ｇ、８８χ）として得る。融 点２６０〜６２℃（分解）。

Ｃｓ７ＨｔｔＣｌ　３Ｎ　２０　ａＳに対する分析、計算値：　Ｃ，４５，８１ ；　Ｈ，２，４９；　Ｎ、　６．２９：実測値：　Ｃ、４５，７６；　Ｈ、２， ２９；　Ｎ、６．２Ｂ。

実施例１４ 扛二然り旦旦ヱヒＬ（ム旦旦ア（乙（とんＬム之工］」ユ１．４−ジヒドａキノ リン−２−カルボン酸５．７−ジクロロ−４−［（４−クロロ）ベンゼンスルボ ンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１゜ ２６８．２．９ｍｍｏｌ）　、水酸化リチウムハイドレート（２４５ｍｇ、５． ８ｍ＊ｏｌ）、水（６１）とメタノール（３０ｍｌ）を−緒にする。窒素雰囲気 下で６時間攪拌する。水（１００ｍ１）で希釈し、１２Ｎ塩酸てｌ］Ｈ２に調節 する。明るい黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物を得る（　 １．２２ｇ、　１００Ｘ）。融点２９５〜８℃。

ＭＳ　（Ｍ＋＝　４３１であって、トリクロロパターンを有する）。

トリフルオロメタンスルホニルイソシアネー）（７８８ｍｇ、４．５＋＊ｍｏｌ ）　、　５．７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエ ステル（１，０３ｇ、　３．ｌｌｌｗｍｏｌ）及びアセトニトリル（８１）を− 緒にする。１６時間還流し、冷却し、濾過し、表題化合物を得る。ｌ＆点２６５ 〜６℃（分解）Ｃ１２Ｈ７Ｃ１２Ｆ　３Ｎ　２０　ａｓに対する分析、計算値： 　Ｃ、３５，７５；　Ｈ，１，７５；　Ｎ　、　６．９５；実測Ｍ　：　Ｃ１３ ５，７２；　Ｈ，１，５７：　Ｎ、　６．８７゜実施例１６ ５．７−ジクロロ−４−［トリフルオロメチルスルホンイミド］−１，４−ジヒ ドロキノリン−２−カルボコ５．７−ジクロロ−４−［トリフルオロメチルスル ホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１ ゜１４ｇ、２．９Ｘｍｏｌ）　、水酸化リチウムハイドレート（２４５１１１ｇ 、５．１３＋ｖｏｌ）、水（６１）及びメタノール（３０ｍｌ）を−緒にする。

窒素雰囲気下で６時間攪拌する。水（ｌｏＯｍｌ）で希釈し、１２Ｎ塩酸でｐＨ ２に調節する。濾過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物を得る。

実施例１７ ５−エチル−７−ブロモ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−１，４−水（４０ ０＋ｗｌ）中で４−エチル−２−ニトロアニリン（１６，６ｇ。

０．１ｓ＊ｏｌ）を混合し、４８に臭化水素酸（１ｋｇ）を加える。

攪拌しながら臭素（１６ｇ、０．１ｗｌｌ１ｏｌ）を加え１時間攪拌する。２Ｌ に希釈し、７℃に冷却する。濾過し、水で洗浄し、乾燥して４−エチル−２−二 トロー６−ブロモアニリンを得る。

エタノール（４０ｍｌ）中に４−エチル−２−二トロー６−ブロモアニリン（６ ，６２ｇ、２７＋＋ｕ＋ｏｌ）を溶解する。滴下により濃硫酸（５１）を加え、 還流で加熱し、硝酸ナトリウム（４，５５ｇ、ｍｍｏｌ）を２５分間かけて少量 づつ加える。室温で数時間攪拌し、氷上に注ぎ、酢酸エチル中に抽出する。水で 洗浄しく３Ｘ）　、食塩水で洗浄する（３Ｘ）。

ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精 製し、３−ブロモ−５−エチルニトロベンゼンを得る。

酢酸（４０ｍｌ）とエタノール（３０＋＋＋１）中に３−ブロモ−５−エチルニ トロベンゼン（６，２１ｇ、２７ｎ＋ｍｏ　ｌ　）を溶解し、鉄粉（２，７ｇ） で処理する。３時間還流し、セライトを通して濾過し、真空で溶媒を蒸発させる 。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、３−ブロモ−５−エチルアニリンを得 る。

メタノール（１００ｍｌ）中に３−ブロモ−５−エチルアニリン（４，７ｇ、２ ３．５＋＋ｕ＋ｏｌ）を溶解し、室温てジエチルアセチレンジカルボキシレート （５，５ｍ１）を加える。１０時間還流し、室温に冷却する。真空で溶媒を蒸発 させ、ジフェニルエーテル（ｌｏＯｍｌ）に２５０℃で加える。　１５分間攪拌 し、室温に冷却する。ヘキサン（５００ｗ＋ｌ）を加え、沈殿を濾過する。シリ カゲルクロマトグラフィで精製し、５−エチル−７−ブロモ−４−オキソ−１， ４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得る。

ヘンセンスルホニルイソシアネート（８２４ｍｇ、４　、５ｎ＋ｍｏ　ｌ）、５ −エチル−７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン 酸エチルエステル（１，２３ｇ、３．８＋ａｉｏｌ）及びアセトニトリル（８１ ）を−緒にする。１６時間還流し、冷却し、濾過し、表題化合物を得る。

実施例１８ ５−エチル−７−ブロモ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロ キノリン−２−カルボン酸 ５−エチル−７−ブロモ−４−［ベンゼンスルホンイミド］　−１，４−ジヒド ロキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１，３４ｇ。

２．９ｓ＊ｏｌ）　、水酸化リチウムハイトレー）　（２４！ｌ＋ｗｇ、５．８ ｓ＊ｏｌ）、水（６１）及びメタノール（３０ｍｌ）を−緒にする。

窒素雰囲気下で６時閏攪拌する。水（１００ｍ１）で希釈し、１２Ｎ塩酸でｐＨ ２に調節する。濾過して表題化合物を得る。

実施例１９ ５−ブロモ−７−フルオロート［ベンゼンスルホンイミド］弓、４−水（１８０ ０ｍｌ）　、４８Ｘ臭化水素１１１　（３０００ｍｌ）　及Ｕ　４−７　ルオロ ー２−ニトロアニリン（７５ｇ、０．４８ｍｏｌ）　、４−フルオロ−２−二ト ロー訃ブロモアニリンを混合する。２５℃に冷却し、滴下により３０分かけて臭 素（７８，６ｇ、０．４８＋＋ｖｏｌ）を加える。室温で４５分閏攪拌し、氷水 （４２００ｍｌ）で希釈し、５℃に冷却する。濾過し、水で洗浄し、乾燥しくＰ ２Ｏ５）、トフルオロー２−ニトロ−６−ブロモアニリン（１０７，２ｇ、９５ χ）を得る。融点７１．５〜７２．５℃。

Ｃ，Ｈ，Ｂ　ｒ　Ｆ　Ｎ２Ｏ２に対する分析、計算［：　Ｃ、３０，６６；　Ｈ ｌｌ、７２；　Ｎ、　１１．９２：実測値：　Ｃ，３０，６８：　Ｈ，１，７４ ；　Ｎ　、　１１．５３゜水（６０＊Ｉ）　、濃硫酸（６０＊Ｉ）及び４−フル オロ−２−ニトロ−６−ブロモアニリン（９，６５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を混合す る。０℃に冷却し、固体亜硝酸ナトリウム（４，２５ｇ、６１＋ａａｏｌ）を少 量づつ５℃を越えない速度で加える。３０分間攪拌し、硫酸第一鉄へブタハイド レート（５，６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びエタノール（１８＊Ｉ）を加える。

温めながら室温に２時間かけて攪拌する。水（２００ｉ＋１）を加え、有機層を 分離し、水相を塩化メチレンで洗浄する（２×）。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ ４で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ（５Ｘ酢酸 エチル／ヘキサン）で精製し、３−ブロモ−５−フルオロニトロベンゼン（４， ５ｇ）、沸点６５〜７０℃　＠　１．ＯｓｕｎＨｇを得る。

Ｃ５Ｈ３Ｂ　ｒ　Ｆ　Ｎ　０２に一対する分析、計算ｉ１ｍ！　：　Ｃ、３２， ７５；　Ｈｌｌ、３７；　Ｎ　、　６．３７；実測１１１１　：　Ｃ，３２，６ ７；　Ｈ、１，２７；　Ｎ　、６．１６゜メタノール（１７ｍ１）及び１２Ｎ塩 酸（１８＊Ｉ）を混合し、混合物が還流するまで鉄粉（５，３４ｇ、９５＋１Ｉ ｌｌＯＩ　）を加える。

攪拌して室温にする。水（２００ｍｌ）を加え、有機層を分離する。水相を塩化 メチレンで２回洗浄し、有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４て乾燥する。真空で溶媒 を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製しく１０％酢酸エチル／ヘキサ ン）、蒸留して３−フルオロ−５−ブロモアニリンを得る。沸点８５〜９０℃８ ０．５ｍｍＨｇ。

ＣｅＨ５ＢｒＦＮに対する分析、 計算値：　Ｃ，３７，９２；　Ｈ１２，６５；Ｎ、？、３７　；実測（ＩＩ　： 　Ｃ，３７，８７；　Ｈ，２，５４；　Ｎ、　？、３５゜３−フルオロ−５−ブ ロモアニリン（５，０ｇ、　２６．３ｍ鋼０１）、ジメチルアセチレンジカルホ キシレー）　（３，２５ａ＋Ｉ）及びメタノール（１５０ｍ１）を−緒にする。

３時間還流で加熱し、室温に冷却し、３日問攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、 シリカゲルクロマトグラフィ（１０χ酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、３−フ ルオロ−５−ブロモ−Ｎ−（ジメチルフマリル）アニリン（０，４８ｇ）を得る 。

Ｃｉ□ＨｔｔＢ　ｒ　Ｆ　Ｎ　０４に対する分析、計算値：　Ｃ，４３，３９； 　Ｈ１３，３４；　Ｎ　、　４．２２　；実測１１ｉ　：　Ｃ、４２，９７；　 Ｈ１３，０２；　Ｎ　、　３．９８゜３−フルオロ−５−ブロモ−Ｎ−（ジメチ ルフマリル）アニリン（７，８ｇ、２３＋＋ｖｏ　Ｉ　）とジフェニルエーテル （１１７ｇ）を混合する。還流で２０分部間熱する。ヘキサン（８００ｍｌ）を 加え、濾過する。シリカゲルクロマトグラフィで精製しく４０Ｉ酢酸エチル／ヘ キサン）、結晶化しくアセトニトリル）、５−ブロモ−７−フルオロ−４−オキ ソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。融点２ ８９〜２８９．５℃（分解）。

ＣｘｌＨ７Ｂ　ｒ　Ｆ　Ｎ　Ｏ３に対する分析、計算［：　Ｃ，４４，０２；　 Ｈ１２，３５；Ｎ、４．６７；実測１ｔ！！　：　Ｃ，４４，１８；　Ｈ、２， ２６；　Ｎ、４．５５゜ベンゼンスルホニルイソシアネート（８２４Ｂ、　４． ５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ リン−２−カルボン酸メチルエステル（１，１４ｇ、３．８ｗｍｏｌ）及びアセ トニトリル（８１）を−緒にする。１６時間還流し、冷却し、濾過し、表題化合 物を得る。

実施例２０ ５−ブロモ−７−フルオロ−４−［ベンゼンスルホンイミド］　−１，４−５− ブロモ−７−フルオロ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−１゜４−ジヒドロキ ノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１，２３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）　、水 酸化リチウムハイトレー）　（２４５ｍｇ、５．８ｇｗｏｌ）　、水（６１）及 びメタノール（３０＊Ｉ）を−緒にする。窒素雰囲気下で６時間攪拌する。水（ １００ｍ１）で希釈し、１２Ｎ塩酸でｐＨ２に調節する。濾過して表題化合物を 得る。

実施例２１ ５．７−ジクロロ−４−［２−クロロヘンゼンスルホンイミド］−１゜［２−ク ロロヘンゼンフルホニル］イソシアネー）（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）　、５．７ −ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、 １８ｗｍｏｌ）及びアセトニトリル（３６＊Ｉ）を−緒にする。４時間還流し、 冷却し、濾過する。アセトニトリルで再結晶化し、表題化合物（７，１ｇ、８７ ｚ）を得る。融点２１９．５〜２２０．５℃。

Ｃ１７ＨｔｔＣＩ　３Ｎ　２０　ａＳに対する分析、計算ＩＩＩ　：　Ｃ１４５ ，８１；　Ｈ，２，４９；　Ｎ、　６．２９；実測ｈＩ　：　Ｃ，４５，７９； 　Ｈ、２，６７；　Ｎ　、　６．４４゜実施例２２ ５．７−ジクロロ−４−［２−クロロヘンゼンスルホンイミド］−１゜４−ジヒ ドロキノリン−２−カルボン酸水（９ｍｌ）　、メタノール（４５ｍ）、水酸化 リチウムハイトレー）　（０，４７ｇ、　１１．２ｍ＋＊ｏｌ）及び５，７−ジ クロｏ　−４−［２−クロロベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノ リン−２−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を−緒にする。

密封し、−夜攪拌する。真空でメタノールを蒸発させ、水（１０（１ｍｌ）で希 釈する。１２Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、濾過して水で洗浄する。アセトン／水で 結晶化し、表題化合物（１，６２ｇ、８３ｘ）を得る。融点２２６．５〜２２８ ℃（分解）。

ＣｓｅＨｅＣ１３Ｎ　２０４Ｓ　ニ対する分析、計算値：　Ｃ、４４，５１；　 Ｈ、２，１０；　Ｎ、６．４９　；実測値：　Ｃ、４４，２８；　Ｈ，２，２９ ；　Ｎ　、　６．’０９゜実施例２３ ５．７−２１旦Ａ二り目ゴ」リンじ包りとＬ［ムＺ土ｌ上上上４−ジヒドロキノ リン−２−カルボン酸メチルエステル塩化オキザリル（２５＊Ｉ）及び３−クロ ロベンゼンスルホンアミド（４，３ｇ、２３ｍｍｏ　ｌ　）を−緒にし、−夜這 流スル。

真空で塩化オキザリルを除去し、生じる残留物を０−ジクロロベンゼン（２５＊ Ｉ）と−緒にし、還流する。真空で溶媒を蒸発させ、蒸留し、［３−クロロベン ゼンスルホニル］イソシアネート（２ｇ、４ｏｚ）を得る。沸点９２〜５℃。

［３−クロロペンセンスルホニル］イソシアネー）（２ｇ。

９．２＋ｗｍｏｌ）　、５．７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カル ボン酸メチルエステル（１，６７ｇ、６．１ｍ＋ｗｏｌ）及びアセトニトリル（ ２１）を−緒にする。−夜這流し、メタノールを加え、室温で１時間攪拌する。

シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製しく　１０％酢酸 エチル／ヘキサン）モしてアセトニトリルで再結晶化し、表題化合物（０，７４ ｇ、２７ｚ）を得る。融点２４８〜５８℃。

Ｃｔ７ＨｔｔＣ１３Ｎ　２０４Ｓに対する分析、計算［：　Ｃ，４５，ｆｌｌ； 　Ｈ，２，４９；　Ｎ、　６．２９；実測Ｉｌｌ　：　Ｃ，４５，９１；　Ｈ， ２，６１；　Ｎ、　６．１１゜水（４ｍｌ）　、メタノール（１２＊Ｉ）、水酸 化リチウムハイトレー）　（０，１７ｇ、４ｍｍｏｌ）及び５．７−ジクロロ− ４−［３−クロロベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２− カルボン酸メチルエステル（０，６ｇ、１．３＋ｖｏｌ）を−緒にする。室温で ４時間攪拌し、水（１００ｍ１）で希釈し、１２Ｎ塩酸でｐＨ２に調節する。濾 過してアセトン／水で再結晶化し、表題化合物（０，４７ｇ、８４Ｉ）を得る。

融点２１０−１１”Ｃ（分解）。

ＣｗｅＨ９Ｃｌ　ａＮ　２０４Ｓに対する分析、計算（ａ　：　Ｃ１４４，５１ ；　Ｈ，２，１０；　Ｎ、６．４９　；実測値：　Ｃ，４４，４２；　Ｈ、２， ２２：　Ｎ　、　６．２＋。

実施例１〜２４に記載のものと類似の方法で次の化合物が製造出来る。

５．７−ジクロロ−４−［４−（ヒドロキシ）ベンゼンスルホンイミド］−１， ４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸；５．７−ジプロモー４−［ベンゼンス ルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸； ５−ブロモづ−りロロー４−［ベンゼンスルホンイミド］　−１，４−ジヒドロ キノリン−２−カルボン酸。

Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ５Ｎｏ２、Ｃ， 〜Ｃｅアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、０ＣＦ３、ＣＦ３からなる群から選ば れる置換基を表わし、モしテＢ　カＮＨ（ＣＯ）ＯＲ，を表わす基であり、Ｄが Ｃ（０）ＯＲ１を表わし、ここてＲ，がＣ１〜Ｃ８アルキル又はＣ（０）ＮＲｔ Ｒ２テあり、ここでＲ１とＲ２が前に定義した通りである式■の化合物、Ｘがフ ェニル誘導体を表わし、Ａが水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮＳＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、０ＣＦ３、ＣＦ３からなる群から選ばれる置 換基を表わし、Ｂ　カＮＨＣ（０）Ｒ３、ＮＨＣ（０）ＩＩＨＲ，、ＮＨ３０３ ＣＦ３、又はＮＨＳＯ２Ｃｅｎ５を表わす基であり、ＤがＣ（０）ＯＲＩを表わ し、ここでＲ１が水素である式■の化合物、及びＸがフェニル誘導体であり、Ａ が水素、ＯＨ，ハロゲン、ＣＮ、　Ｎｏ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６ア ルコキシ、０ＣＦ３、ＣＦ３からなる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがＮＨ ２を表わす基であり、ＤがＣ（０）ＯＲ，を表わし、ここてＲ１が水素である式 Ｉの化合物は当業者の一人によく知られ認められた技術と方法を使用して製造で きる。これらの化合物を製造するための一般合成手順を反応線ｍＢに述べる０反 応経路Ｂて全ての置換基は他に示されない限り前に定義した通りである。

反応経路Ｂ Ｂ’　＝ＮＨＣ（０）ＲおＮＨＣ（０）ＮＨＲ３、ＮＨＳＯ３ＣＦ３ｙ、はＮＨ ３０２ＣｅＨｓＤ’　＝Ｃ（０）ＯＲ１’又はＣ（０）ＮＲｔＲ２Ｒ，’　＝Ｃ １−Ｃ，アルキル 反応経路ＢはＸがフェニル誘導体、Ａが水素、ＯＨ，ハロゲン、ＣＮ、　ＮＯ２ 、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃｔ〜Ｃ６フル：２キシ、０ＣＦ３、ＣＦ３からなる群 から選ばれる置換基を表わし、Ｂ　カＮＨ（ＣＯ）ＯＲ３を表わす基ｒあり、Ｄ がＣ（０）ＯＲ１を表わし、ここでＲ１がＣ１〜Ｃ６アルキル又ハＣ（０）ＮＲ ｔＲ２テＴ。

す、ここでＲ１とＲ２が前に定義した通りである式１の化合物、Ｘがフェニル誘 導体を表わし、Ａが水素、ＯＨ，ハロゲン、ＣＮ、　ＮＯ８，０１〜Ｃ６アルキ ル、Ｃ１〜ｃ８アルコキシ、０ＣＦ３、ＣＦ、からなる群から選ばれる置換基を 表わし、Ｂ　カＮＨＣ（０）Ｒ３、ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ３、ＮＨＣ（０）ＮＨＲ３ 、ＮＨ３０２ＣＦ３、又はＮ）１５０２Ｃ６Ｈ５を表わし、ＤがＣ（０）ＯＲ１ を表わし、ここでＲ１が水素である式Ｉの化合物、及びＸがフェニル誘導体テア リ、Ａが水素、０■、ハロゲン、ＣＮ、　ＮＯ２、Ｃ、〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜 Ｃ６アルコキシ、０ＣＦ３、ＣＦ３からなる群から選ばれる置換基を表わし、Ｂ がＮＨ２を表わす基であり、ＤがＣ（０）ＯＲ１を表わし、ここでＲ１が水素で ある式■の化合物を製造する為の一般合成経路を提供している。

段階ａに於いて、構造式（９）の適当なアミノヘンセンスルホニルクロライドは 水酸化アンモニウム（２）でアミド化されて反応経路Ａ段階ａに於いて前に記載 したように、構造式（ｌＯ）の対応するアミノベンゼンスルホンアミドを与える 。

段階すに於いて、構造式（ｌＯ）の適当なアミノベンゼンスルホンアミドの両方 のスルホンアミド及びアミノ官能基が構造式（１１）の対応する（イソシアナト ）ベンゼンスルホニルイソシアネートに転換される。

例えば構造式（ｌＯ）の適当なアミノベンゼンスルホンアミドは、モル過剰のホ スゲン、トリホスゲン又は塩化オキザリルのいずれかと接触されるが、ホスゲン が好ましい。反応体は典型的には適当な有機溶媒、例えばニトロヘンゼン中で接 触される。反応体は典型的には一１０’Ｃから還流温度の範囲の温度で６〜２４ 時間の範囲の期間、−緒に攪拌される。構造式（１１）のくイソシアナト）ベン ゼンスルホニルイソシアネートは揮発物の蒸発によって、反応帯域から回収され る。

段階Ｃに於いて、適当な構造式（１１）の（イソシアナト）ヘンセンスルホニル イソシアネートはまず、構造式（６）の適当な４−オキソ−１，４−ジヒドロキ ノリンと反応され、中間体４−［（イソシアナト）ベンゼンスルホンイミド］　 −１，４−ジヒドロキノリンを与える。４−（イソシアナト）ベンゼンスルホン イミド−１，４−ジヒドロキノリン中間体のイソシアナト官能基は次に、式Ｒ３ ０Ｈの適当なアルコールの添加によって分解され、構造式（１２）の対応する４ −［（アルキルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキ ノリンを与える。

例えば構造式（１１）の適当なくイソシアナト）ベンゼンスルホニルイソシアネ ートは、構造式（６）の適当な４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリンのわずか なモル不足量と接触される。反応体は典型的にはアセトニトリル又はプロピロニ トリル等の極性無水有機溶媒中で接触される。反応体は典型的には４〜２４時閏 の期間、室温から還流の範囲の温度で一緒に攪拌される。中間体４−［（イソシ アナト）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリンは濾過によって 反応帯域から回収される。中間体４−［（イソシアナト）ベンゼンスルホンイミ ド］−１，４−ジヒドロキノリンは次にモル過剰の式Ｒ３０Ｈの適当なアルコー ルで処理される。反応体は典型的には２〜２４時閏の範囲の期間、還流温度に於 いて一緒に攪拌される。４−［（アルキルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミ ド］−１，４−ジヒドロキノリンの構造式（１２）は濾過によって反応帯域から 回収される。

これはこの分野で知られるように再結晶化によって精製できる。

別の方法として、適当な中間体４−［（イソシアナト）ベンゼンスルホンイミド ］−１，４−ジヒドロキノリンのイソシアナト官能基は式Ｈ２ＮＲ，の適当なア ミンの添加によって分解されて、構造式（１４）の対応する４−［（ウレイド） ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリンを与える。

任意付加的な段階ｄに於いて、適当な４−［（アルキルカルバモイル）ベンゼン スルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン（構造式（１２））のカルバモイ ル官能基とエステル又はアミド官能基の両方は、水酸化ナトリウム等の塩基で加 水分解され、構造式（１３）の対応する４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミ ドト１．４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸を反応経路Ａ、任意付加的段階 ｅ中で前に記載したように与える。

ＡがＣ（０）ＯＲｓ　”Ｃあり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ（０）ＮＲ， Ｒ２である構造式（１３）の４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１， ４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸は反応経路Ｄ、段階ａ及び任意付加的に 行ない得る段階す、又は任意付加的に行ない得る段階ｂ２中に後で記載されるよ うに製造出来る。

任意付加的に行ない得る段階ｅに於いて、構造式（１３〉の適当な４−［（アミ ノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリンのアミノ官能基は、 官能基が変えられて構造式（１４）の対応する４−［（アミド）ベンゼンスルホ ンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン、構造式（１４）の４−［（ウレイド） ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン、構造式（１４）の４− ［（）リフルオロメタンスルホンアミド）−ベンゼンスルホンイミド］−１，４ −ジヒドロキノリン、又は構造式（１４）の４−［（ベンゼンスルホンアミド） ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリンを与える。

例えば、構造式（１３）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリンはアシル化され、構造式（１４）の対応する４−［（ アミド）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリンを与える。

例えば、構造式（・１３）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］ −１，，４−ジヒドロキノリンは、式Ｒ８ＣＯＣｌによって表わされるモル当量 の適当なアシル化剤と接触される０反応体は典型１的には、適当な非親核有機塩 基、例えばピリジン、又は・水性溶媒、例えばジオキサン／水であって、水酸化 ナトリウム等の塩基でｐＨ１０に緩衝化されているもの中で接触される。反応体 は典型的には室温で２〜２４時間の期間−緒に攪拌される。構造式（１４）の４ −［（アミド）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリンは、反応 帯域からこの分野で知られた抽出方法によって回収される。

同様に構造式（［３）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１ ，４−ジヒドロキノリンは、構造式（Ｉ４）の対応する４−［（ウレイド）ベン ゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリンに変換できる。

例えば、構造式（１３）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリンはモル当量の弐Ｒ３ＮＧＯの適当なイソシアネートと 接触される。反応体は典型的には適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中 で接触される０反応体は典型的には室温で１〜５時間の範囲の期間−緒に攪拌さ れる。構造式（１４）の４−［（ウレイド）ベンゼンスルホンアミドコ−１，４ −ジヒドロキノリンは、この分野で知られた抽出方法によって反応帯域から回収 される。

さらに構造式（１３）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１ ，４−ジヒドロキノリンは、構造式（１４）の対応する４−［（）リフルオロメ タンスルホンアミド）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキシリン又 は構造式（Ｉ４）の４−［（ベンゼンスルホンアミド）ベンゼンスルホンイミド ］−１，４−ジヒドロキノリンに変換できる。

例えば、構造式（Ｉ３）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリンは、モル過剰の無水トリフルオロメタンスルホン酸及 びモル過剰の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンと接触される。反応体は 典型的には塩化メチレン中で接触される。反応体は典型的には２〜２４時間の期 間、−７８℃から８５℃の範囲の温度で一緒に攪拌される。構造式（１４）の４ −［（）リフルオロメタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンイミド］−１，４ −ジヒドロキノリンは、この分野で知られた抽出方法によって反応帯域から回収 される。同様に構造式（１３）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミ ド］−１，４−ジヒドロキノリンは無水トリフルオロメタンスルホン酸の代りに ベンゼンスルホニルクロライドを使用して、構造式（１４）の対応する４−［（ ベンゼンスルホンアミド）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリ ンに変換される。

反応経路Ｂに於いて使用されるための出発物質は、当業者に容易に人手出来る。

例えばｐ−イソシアナトベンゼンスルホニルイソシアネートはＪ、　Ｏｒｇ、　 Ｃｈｅｗ、、　３０１２６０−２１９６５に記載されており、そしである種の置 換されたアミノベンゼンスルホンアミドの構造式（１ｏ）は、Ａｒｚｎｅｉｍ、 −Ｆｏｒｓｃｈ、／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　２Ｂ（８）　＋３３１４１９７８．　 Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈる。

・次の実施例は反応経路Ｂに記載される典型的な合成を表わしている。これらの 実施例は例示のみのものであって、いかなることがあっても本発明の範囲を制限 する意図ではない。

ホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチ４−イソシアナ トベンゼンスルホニルイソシアネート（４５，８ｇ、０．２ｍｏｌ）　、５．７ −ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステｈ　（２７ ，２ｇ、　０．ｌ５ｏｌ）及びアセトニトリル（４００ｍｌ）を−緒にする。４ 時閏還流し、冷却し、メタノール（１２０＋ｗｌ）を加え、数時間還流する。

冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄する。還流で１時閉攪拌することによっ て沸騰メタノール（３Ｌ）と共にすり砕く。攪拌を続ける一方、冷却し、固体を 濾過で集め、表題化合物（４０，６ｇ、８４χ）を得る。融点２５１．１〜２５ ２゜５℃。

Ｃ、ｅＨｔｓＣＩ　２Ｎ　３０　ｅＳに対する分析、計算値：　Ｃ、４７，１２ ：　Ｈ、３，１２Ｓ　Ｎ　、８．６７；実測１ｄｉ　：　Ｃ１４６，９６；　Ｈ １３，０９：Ｎ、８．７６゜実施例２６ ５．７−ジクロロ−４−［４−（エチルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミＦ ’−］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチ４−イソシアナトベン ゼンスルホニルイソシアネート（４，９ｇ、　０．０２１ｍ＋＊ｏｌ）　、５． ７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３， ３ｇ、０．０１２ｓ園ｏ１）及びアセトニトリル（５０ｗ＋ｌ）を−緒にする。

２．５時閏還流し、冷却し、エタノール（２！ｌ＋ｇｌ）を加え、数時間還流す る。冷却し、真空で溶媒を蒸発する。還流で１時閉攪拌することによって沸騰メ タノール（１，６Ｌ）とすり砕く。

攪拌を続ける一方、冷却し、固体を濾過で集め、表題化合物（５，５ｇ、　９２ りを得る。融点２５６〜２５７℃。

Ｃ２゜Ｈ１７Ｃ１２Ｎ　３０６Ｓに対する分析、計算Ｍ：Ｃ１４８，２０；　Ｈ １３，４４；Ｎ、８．４３　；実ｍｉ　：　Ｃ１４８，２１；　Ｈ１３，３９； 　Ｎ、８．３６゜実施例２７ ５．７−ジクロロ−４−［４−（ブチルカルバモイル）ベンゼンスル４−イソシ アナトベンゼンスルホニルイソシアネート（４，９ｇ、０．０２１ｍｎ＋ｏｌ） 　、５．７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステ ル（３，３ｇ、０．０１２ｓｍｏｌ）及びアセトニトリル（５０ｍｌ）を−緒に する。２．５時間還流し、冷却し、ブタノール（２５ｍｌ）を加え、数時間還流 する。冷却し、真空で溶媒を蒸発させる。メタノールＩして再結晶化し、固体を 濾過で集め、表題化合物（４，１４ｇ、６６ｚ）を得る。融点２１９〜２２０℃ 。

Ｃ２２Ｈ２１Ｃ１２Ｎ　３０　ａｓに対する分析、計算１ｄｌ　：　Ｃ，５０， ＋９：　Ｈ，４，０２：　Ｎ、７．９８　；実測Ｍ　：　Ｃ，５０，＋６：　Ｈ ，４，０１；　Ｎ、　？、８５゜実施例２８ ５．７−ジクロロ−４−［４−（メチルウレイド）ベンゼンスルホンにＬＬ二七 スキ上里」フ」ユニり九±ヱ之皇ｊｌ五」４−イソシアナトベンゼンスルホニル イソシアネート（４，９ｇ、　０．０２１ｎｕｗｏｌ）　、５．７−ジクロロ− ４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３，３ｇ、　０．０ １２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５０ｍ＋）を−緒にする。２．５時間還流 し、０℃に冷却し、４０％メチルアミン水溶液（ｌｏｎ＋１）を加え、室温で数 時間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、メタノールとすり砕く。濾過で固体を集 め、１６００＋ｗｌのメタノール／水　１／Ｉ中に溶解し、３０１のｌＮＨＣｌ を加え、４００１の水を加え、０℃に冷却する。濾過で固体を集め、表題化合物 （２，４０ｇ、４１ｘ）を得る。融点２５０〜２℃（分解）。

Ｃ＋９Ｈｔａｃ　ｌ　２Ｎ　、ｌｏ　Ｉｓｓに対する分析、計算値：　Ｃ、４７ ，２１；　Ｈ１３，３４；Ｎ、１１．５９　：実ｔｍｍ：ｃ、４７．１７；　Ｈ １３，３５；　Ｎ、＋１．６２゜５．７−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバ モイル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン 酸メチルエステル（３７８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）　、水酸化ナトリウム（０ ，９４ｇ、２．３ｍ５ｏｌ）　、水（１，４＋ｗｌ）及びメタノール（６ｍ１） を−緒にする。還流温度で窒素雰囲気下で３６時間攪拌する。真空で溶媒を除去 し、水（１００ｍｌ）で希釈する。　１２Ｎ塩酸でｐＨ２に調節する。濾過して 表題化合物を得る。融点１７８〜１８０．５℃（分解）（アセトン／水）。

Ｃ、ｅＨｔｔＣＩ　２Ｎ　３０　ａＳ・０．７５Ｈ２ｏに対する分析、計算１１ ＩにＣ１４５，１２：　Ｈ，２，９６；　Ｎ　、　９．８７；実測Ｉｌｌ　：　 Ｃ、４５，１１；　Ｈ，２，９７；　Ｎ、　９．９７゜実施例３０ ５．７−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）−３−クロロベンゼンス ルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル クロロヘンゼン（、１０１）溶液中に４−アミノ−３−クロロベンゼンスルホン アミド（０，９６ｇ、５　ｍｍｏｌ）を溶解し、混合物を蒸留して全ての水の痕 跡量を除去する。１００℃に冷却し、ｎ−ブチルイソシアネート（９９＋＋＋ｇ 、１　ｍｇ＋ｏｌ）を加える。還流に加熱し、滴下により塩化オキザリル（１， ５＊１）を加える。窒素で１３０〜１３２℃で３０分間パージし、蒸留して３− クロロ−４−イソシアナトベンゼンスルホニルイソシアネートを与える。

３−クロロ−４−イソシアナトベンゼンスルホニルイソシアネート（５２ｍｇ、 ０．２ｇ＋ｍｏｌ）　、５．７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カル ボン酸メチルエステル（２７，２−８，０，１ｍ＋＊ｏｌ）及びアセトニトリル （４０ｍｌ）を−緒にする。４時閏還流し、メタノール（１２１１＋）を加え、 数時間還流する冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄する。沸騰メタノール（ ３ｍｌ）で１時閏還流で攪拌することによってすり砕く、攪拌を続けながら冷却 し、濾過によって固体を集め、表題化合物を得る。

実施例３１ ５．７−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）−２−クロロベンゼンス ルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カル４−アミノ−２−クロロ ベンゼンスルホンアミド（０，９６ｇ。

ｉ５ｍ＊ｏｌ）をジクロロベンゼン（１０％溶液）中に溶解し、混合物を蒸留し て水の全ての痕跡量を除去する。１００℃に冷却し、ｎ−ブチルイソシアネート （９９Ｂ、１　ｍｍｏｌ）を加える。還流に加熱し、滴下により塩化オキザリル （１゜５１）を加える。１３．０〜１３２℃で３０分部間窒素でパージし、蒸留 して２−クロロ−４−イソシアナトベンゼンスルホニルイソシアネートを与える 。

４−イソシアナト−２−クロロヘンゼンスルホニルイソシアネート（５２ａ＋ｇ 、０．２ａ＋１ｏｌ）　、５．７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カ ルボン酸メチルエステル（２７，２ｎｇ、０．１ｍｍｏ　ｌ　）及びアセトニト リル（４０ｍｌ）を−緒にする。４時閏還流し、メタノール１２１を加え、数時 間還流する。冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄する。沸騰メタノール（３ １）と共に還流で１時間攪拌することによってすり砕く。攪拌を続けながら冷却 し、固体を濾過で集め、表題化合物を得る。

実施例３２ ５．７−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−クロロベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸５．７−ジクロロ−４−［４−（メ チルカルバモイル）−３−クロロベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロ キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４０６ｍｇ、Ｑ、７８ａ＋ｗｏｌ） 　、水酸化ナトリウム（０，９４ｇ、　２．３＋ｕｗｏｌ）　、水（１，４ｓ＋ Ｉ）及びメタノール（６１）を−緒にする。還流温度で窒素雰囲気下で３６時間 攪拌する。真空で溶媒を除去し、水（１００＋ｗｌ）で希釈する。　１２Ｎ塩酸 でｐＨ２に調節する。濾過して表題化合物を得る。

５．７−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）−２−クロロベンゼンス ルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（ ４０６ｍｇ、０．７８ｗ＋ｗ＋ｏｌ）　、水酸化ナトリウム（０，９４ｇ、２． ３ｍｍｏｌ）　、水（１，ＩＩａｌ）及びメタノール（６１）を−緒にする。還 流温度で窒素雰囲気下で３６ＦＩ？！閏攪拌する。真空で溶媒を除去し、水（＋ ００＃Ｉ）で希釈する。１２Ｎ塩酸でＩ）Ｈ２に調節する。濾過して表題化合物 を得る。

５．７−ジクロロ−４−［４−アミノベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒ ドロキノリン−２−カルボン酸（４，１３ｇ、　１０ｍ＋ｗｏｌ）及びピリジン （２５＋ｗｌ）を混合する。１０’Ｃに冷却し、滴下により塩化アセチル（８６ ９閘８．１１Ｎａ＋ｏｌ）を加える。室温に温め、１６時間攪拌する。真空で蒸 発させ、水で処理し、濾過して表題化合物を得る。

５．７−ジクロロ−４−［４−アミノベンゼンスルホンイミトコー１．４−ジヒ ドロキノリン−２−カルボン酸（０，８２ｇ、　２　ｍｍｏｌ）及びピリジン（ ５ｍｌ）を混合する。１０℃に冷却し、滴下により塩化ベンゾイル（０，５８ｍ １．５ｍｍｏｌ）を加える。室温に温め、１６時間攪拌する。真空で蒸発させ、 水で処理し、濾過して表題化合物を得る。

実施例３６ Ｌ乙免旦ｊ二Ｕしり辷↓１４−ｉ　−７−）Ｌ、　２す已震Ｌ←す△λｉム左血 圭２（）土ユ±１ｙ」ユロワしヨし仁十１五！４−イソシアナトヘンセンスルホ ニルイソシアネート＜　１．０１ｇ、４．５＋＋ｖｏｌ）　、５−ブロモ−７− フルオロートヒドロキシキノリンー２−カルボン酸メチルエステル（１，１４ｇ 、３．８ａｍｏｌ）及びアセトニトリル（８１）を−緒にする。１６時部間流し 、冷却して濾過し、５−ブロモ−７−フルオロ−４−［４−（イソシアナト）ベ ンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエ ステルを得る。

５−ブロモ−７−フルオロ−４−［４−（イソシアナト）ベンゼンスルホンアミ ドコ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２，２４ｇ 、４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２５ｍｌ）で処理する。還流で５時間加熱 し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィで精製して表題化合物を得る。

実施例３７ と７０％二と二Ａオ」二支にヒフ９又不２」じニ２　／ｌ、爽之ユミド］−１， ４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸５−ブロモ−７−フルオロ−４−［４− （メチルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン −２−カルボン酸メチルエステル（４０１ｍｇ、０．７８ｍｌｌ１ｏｌ）　、水 酸化ナトリウム（０，９４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）　、水（１，４ｍ１）及びメタ ノール（６１）を−緒にする。還流温度で窒素雰囲気下で３６時閏攪拌する。真 空で溶媒を蒸発させ、水（１００ｍ１）で希釈する。１２Ｎ塩酸でｐ）１２に調 節する。濾過して表題化合物を与える。

次の化合物は実施例２５〜３７に記載のものと類似の方法で製造できる。

５．７−ジプロモー４−［４−（メチルカルバモイル）ベンゼンスルホンアミド コ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル； ５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）ベンゼンスルホン イミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル； ５．７−ジプロモー４−［４−アミノベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒ ドロキノリン−２−カルボン酸；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−アミノベ ンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸；５．７ −ジプロモー４−［４−（アセチルアミド）ベンゼンスルホンイミド］−１，４ −ジヒドロキノリン−２−カルボン酸；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−（ アセチルアミド）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２− カルボン酸５−ブロモ−フルクロロ−４−［４−（）リフルオロメチルスルホン アミド）−ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボ ン酸； ５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−（ベンゼンスルホンアミド）−ベンゼンス ルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−力ルボン酸； ５−ブロモ−７−フルオロ−４−［４−（アセチルアミド）ベンゼンスルホンイ ミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸； ５．７−ジクロロ−４−［４−（）リフルオロメチルスルホンアミド）−へンゼ ンスルホンイミドコー１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸。

Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、ＯＨ，ハロゲン、ＣＮ５Ｎｏ。、Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、０ＣＦ３、ＣＦ３からなる群から選ば れる置換基を表わし、ＢがＭｌ（（ＣＯ）［３を表わし、ＤがＣ（０）ＯＲ，を 表わし、ここでＲ１が水素である式Ｉの化合物は、当業者によく知られ認められ た技術及び方法を使用して製造できる。これらの化合物を製造するための一般合 成手順は、反応経路Ｃに述べられる０反応経路Ｃで全ての置換基は他に示されな い限り前に定義した通りである。

反応経路Ｃ 反応経路ＣはＸがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、０■、ハロゲン、ＣＮ、 　Ｎｏ２、Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ，〜Ｃ６アルコキシ、０ＣＦ３、ＣＦ３から なる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがＮ）Ｉ（ＣＯ）ＯＲ３を表わす基であ り、ＤがＣ（０）ＯＲ１を表わし、ここてＲ１が水素である式■の化合物を製造 するための一般合成手順を提供している。

構造式（１５）の適当な４−［（アルキルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミ ド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルのメチルエス テル官能基は、加水分解されて構造式（１６）の対応する４−［（アルキルカル バモイル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボ ン酸を与える。

例えば構造式（１５）の適当な４−［（アルキルカルバモイル）ベンゼンスルホ ンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルはモル 過剰の適当な塩基例えば水酸化リチウムと接触される。反応体は典型的には適当 な溶媒混合物、例えばメタノール水中で接触される。反応体は典型的には室温で ２〜１０時間の範囲の期閏−緒に攪拌される。構造式（１６）の４−［（アルキ ルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２− 力ルボン酸はこの分野で知られた抽出方法によって反応帯域から回収される。

反応経路Ｃで使用する出発物質は容易に当業者に人手できる。

次の実施例は反応経路Ｃに記載される典型的な合成を表わしている。この実施例 は例示のみのものであって、いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意 図ではないことが理解される。

ホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸５．７−ジクロロ− ４−［４−（メチルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒド ロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２４２ｓ＋ｇ、　０．５ｍｍｏｌ ）　、水酸化リチウムハイドレート（４６ＩＩ１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）　、水（ １１）及びメタノール（３１）を−緒にする。−夜室温で攪拌する。真空でメタ ノールを除去し、水（５０＊Ｉ）で希釈する。１２Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、濾 過する。アセトン／水から結晶化して表題化合物（０，目ｇ、６０りを得る。融 点２０１〜２０２℃（分解）。

ＣｔｅＨｔａＣ１２Ｎ３０８Ｓ−Ｈ２０ニ対する分析、計算ｆａ　：　Ｃ、４４ ，２７；　Ｒ１３，１０；　Ｎ　、　８．６１　；実測［：　Ｃ，４４，４３； 　Ｒ１３，１６；Ｎ、８．５５゜実施例３９ 針にムム［ジ±〕」玉り互友土匹旦工しハユ」コ」ＪムとＬＬしヒ斥（ＬＬり臘 ［ムＬとユＪＪ！λＪ５．７−ジクロロ−４−［４−（エチルカルバモイル）ベ ンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエ ステル（２，０ｇ、４．０ＩＩＩｌｏ１）、水酸化リチウムハイトレー）　（０ ，３４ｇ、８ＩＩＩＩｏ１）、水（２５＊Ｉ）及びメタノール（５０ｓ＋１）を −緒にする。−夜室温で攪拌する。真空でメタノールを除去し、水（１００＋ｗ ｌ）で希釈する。１２Ｎ塩酸でｒＪＨ２に調節し、濾過する。アセトン／水で２ 回結晶化し、表題化合物（１，３５ｇ、７０％）　ヲ得る。融点１６２〜６２℃ （分解）。

Ｃ＋９Ｈｔｓｃ　１２Ｎ３０８Ｓ　＠Ｈ２０ニ対する分析、計算１１［：Ｃ１４ ５，４２；　Ｈ、３，４１；　Ｎ、８．３７　：実測ｆｌｕ　：　Ｃ，４５，３ ８；　Ｈ，３，４３；　Ｎ、　８．４５゜実施例４０ ５．７−ジクロロ−４−［４−（ブチルカルバモイル）ベンゼンスル５．７−ジ クロロ−４−［４−（ブチルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４ −ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メｆルＺ７．チル（２，０ｇ、３．８ｗｍ ｏｌ）　、水酸化リチウムハイドレート（０，３１９ｇ、　７．５ｍｍｏｌ）　 、水（２５＊Ｉ）及びメタノール（５０ｍｌ）を−緒にする。−夜室温で攪拌す る。真空でメタノールを除去し、水（１００ｍ１）で希釈する。１２Ｎ塩酸で１ ｌＨ２に調節し、濾過する。アセトン／水から結晶化して表題化合物（１，８４ ｇ、９９ｘ）を得る。融点２０４〜２０５℃（分解）。

Ｃ２１Ｈｔｅｃ　ｌ　２Ｎ　３０６５−Ｈ２０に対する分析、計算値：　Ｃ，４ ７，５６；　Ｒ１３，９９；　Ｎ　、　７．９２；実測値：　Ｃ、４７，４８； 　Ｈ、３，９７；　Ｎ　％４．１２゜次の化合物は実施例３８〜４０に記載のも のと類似の方法で製造できる。

５．７−ジプロモー４−［４−（メチルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミド ］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸；５−ブロモ−７−フルオロ− ４−［４−（メチルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒド ロキノリン−２−カルボン酸； ５−プロモー７−クロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）ベンゼンスルホン イミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸二 Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、　Ｎｏ２、Ｃ １〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、０ＣＦ３、ＣＦ、からなる群から選 ばれる置換基を表わし、ＢがＮＨ２、ＮＨＣ（０）Ｒ３、Ｎ）ＩＣ（０）ＮＨＲ ３、ＮＨ３０８ＣＦ、、又はＮ　ＨＳ　Ｏ２ＣｅＨ５を表わす基であり、ＤがＣ （０）ＯＲ，を表わし、ここてＲ１がＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ（０）ＮＲ，Ｒ ２である式■の化合物は、当業者によく知られ認められた技術と手順を使用して 製造できる。これらの化合物を製造するための一般合成手順は反応経路りに述べ られている。反応経路りで全ての置換基は他に示されない限り前に定義した通り である。

反応経路Ｄ Ｂ’　＝ＮＨＣ（０）Ｒ３、ＮＨＣ（０）ＮＨＲ３、Ｈ３Ｏ２ＣＦ３又はＮＨ３ ０２Ｃ８Ｈ５Ｒ１’　＝ｃ、−ｃ、アルキル 反応経路りはＸがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、橿（、ハロゲン、ＣＮ、 　ＮＯ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、０ＣＦ３、ＣＦ３から なる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがＮＨ２、ＮＨＣ（０）Ｒａ、ＮＨＣ（ ０）ＮＨＲ３、ＮＨ３０８ＣＦ３、又はＮＨ３０２Ｃ８Ｈ５を表わす基であり、 ＤがＣ（０）ＯＲ，を表わし、ここでＲ１がＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ（０）Ｎ Ｒ１Ｒ２である式Ｉの化合物を製造する為の一般合成経路を提供している。

段階ａに於いて、構造式（１３）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイ ミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸のカルボン酸官能基はエス テル化されて構造式（１７）の対応する４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミ ド］　−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルを与える。

例えば、構造式（１３）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸はモル過剰のメタノール性塩化水素 と接触される。反応体は典型的には２〜２４時閏の範囲の期間、室温から６０℃ の範囲の温度で一緒に攪拌される。構造式（１７）の４−［（アミノ）ベンゼン スルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル はこの分野で良く知られた抽出方法によって反応帯域から回収される。

任意付加的に存在できる段階ｂ１に於いて構造式（！７）の適当な４−［（アミ ノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メ チルエステルのメチルエステル官能基はアミド化されて構造式（１８）の対応す る４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２ −カルボン酸アミドを与える。

例えば構造式（１７）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１ ，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルはモル当量の式ＮＨＲ ，Ｒ２の適当なアミン及び触媒量のアミド化触媒、例えば２−ヒドロキシピリジ ン又はシアン化カリウムと接触される。反応体は典型的には２〜２４時閏の範囲 の期間、室温から還流までの範囲の温度で一緒に攪拌される。構造式（１８）の ４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２− カルボキサミドはこの分野で知られた抽出方法によって反応帯域から回収される 。

任意付加的に存在し得る段階ｂ２に於いて、構造式（１７）の適当な４−［（ア ミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸 メチルエステルのメチルエステル官能基は、エステル交換されて構造式（１９） の対応する４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノ リン−２−カルボン酸エステルを与える。

例えば、構造式（１７）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルは弐Ｒ，ＯＨの適当 なアルコールのモル過剰、及び濃硫酸等の酸の触媒量と接触される。反応体は典 型的には２〜２４時閏の範囲の期間、室温から還流の範囲の温度で一緒に攪拌さ れる。構造式（１９）の４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４− ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エステルはこの分野で知られる抽出方法によ って反応帯域から回収される。

任意付加的に存在し得る段階Ｃ０に於いて、構造式（１８）の適当な４−［（ア ミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキサ ミドのアミン官能基は官能基が修飾されて、反応経路Ｂ、任意付加的に存在し得 る段階ｅに於いて前に記載したように構造式（２０）の対応する４−［（アミド ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキサミド 、構造式（２０）の４−［（ウレイド）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジ ヒドロキノリン−２−カルボキサミド、構造式（２０）の４−［（トリフルオロ メタンスルホンアミド・）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボキサミド、又は構造式（２０）の４−［（ベンゼンスルホンアミ ド）ベンゼンスルホンイミド］−１゜４−ジヒドロキノリン−２−カルボキサミ ドのいずれかを与える。

任意付加的に存在し得る段階Ｃ２に於いて、構造式（１９）の適当な４−［（ア ミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸 エステルのアミン官能基は官能基が修飾され、反応経路Ｂ、任意付加的段階ｅに 於いて前に記載したように、構造式（２１）の対応する４−［（アミド）ベンゼ ンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エステル、構 造式（２１）の４−［（ウレイド）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒド ロキノリン−２−カルボン酸エステル、構造式（２１）の４−［（）リフルオロ メタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン −２−カルボン酸エステル、又は構造式（２１）％式％ ド］−１．４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エステルを与える。

反応経路りに於いて使用される出発物質は当業者に容易に人手できる。

次の実施例は反応経路りに記載される典型的な合成を提供する。これらの実施例 は説明のみのものであり、いかなることがあっても本発明の範囲の限定を意図し ていないことが理解される。

実施例４１ ５．７−ジクロロ−４−［４−アミノベンゼンスルホンイミド］＝１．４−ジヒ ドロキノリン−２−カルボン酸（４１３ｍｇ、１１ｄｏｌ）を０．５Ｎメタノー ル性塩化水素（５０＊Ｉ）中に溶解する。室温で１６時部間拌し、冷却し、真空 で溶媒を蒸発させる。

水を加えて固体を与え、濾過して表題化合物を得る。融点２１９〜２２３℃。

Ｃ＋ｖＨｔ３Ｃ１２Ｎ　３０４Ｓに対する分析、計算値：　Ｃ，４７，９０；　 Ｈ１３，０７；Ｎ、９．８６　；実測値：　Ｃ１４７，９４；　Ｈ１２，９７； 　Ｎ、９．５９゜実施例４２ ５．７−ジクロロ−４−［４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエとリジン（２５＊Ｉ）中に ５，７−ジクロロ−４−［４−アミノベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒ ドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４，２７ｇ、　１０＋ｗ−ｏｌ ）を−緒にする。１０℃に冷却し１．塩化アセチル（８９６１ｍｇ、　１１＋＋ ＋ｍｏｌ）を滴下する。室温に温め、真空でピリジンを蒸発させる。水と共にす り砕き濾過して表題化合物を得る。

次の化合物は反応経路りに記載されるのと類似の方法で製造できる。

５．７−ジプロモー４−［４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル； ５．７−ジプロモー４−［ドアミノベンゼンスルホンイミド］−１、トリヒドロ キシリン−２−ジメチルカルボキサミド；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４− アミノベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸 メチルエステル； ５−ブロモづ一フルオロー４−［４−アミノベンゼンスルホンイミド］−１，４ −ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル； ５．７−ジプロモー４−［４−（アセチルアミド）ベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリン−２−ジメチルカルボキサミド： ５−ブロモづ−りロロー４−［４−（アセチルアミド）ベンゼンスルホンイミド ］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル； ５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−（）リフルオロメチルスルホンアミド）− ベンゼンスルホンイミド］・１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル エステル；５−プロモー７−クロロ−４−［４−（ヘンゼンスルホンアミド）− ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル エステル； ５−ブロモ−７−フルオロ４−［４−（アセチルアミド）ベンゼンスルホンイミ ド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル； ５．７−ジクロロ−４−［４−（）リフルオロメチルスルホンアミド）−フェニ ルスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキシ曹ノンー２−カルボン酸メチルエス テル； Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、ＯＨ１／Ｓロゲン、ＣＮ、　ＮＯ３、 Ｃ１〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、０ＣＦ３、ＣＦ、からなる群から 選ばれる置換基を表わし、ＢがＮＲ１Ｒ２を表わす基であり、ＤがＣ（０）ＯＲ １を表わし、ここてＲ１が水素である式■の化合物は当業者乞こよく知られ認め られた技術と手順を使用して製造できる。これらの化合物を製造するための一般 合成反応経路は反応経路Ｅに述べられる０反応経路Ｅに於いて全ての置換基は他 ζこ示されない限り前に定義した通りである。

反応経路Ｅ 反応経路ＥはＸがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、ＯＨ，ハロゲン、ＣＮＳ ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、０ＣＦ３、ＣＦ３からな る群から選ばれる置換基を表わし、ＢがＮＲ，Ｒ２を表わす基であり、ＤがＣ（ ０）ＯＲ，を表わし、ここでＲ１が水素である式Ｉの化合物を製造する為の一般 合成経路を提供している。

構造式（２２）の適当な４−［フルオロベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジ ヒドロキノリン−２−カルボン酸の芳香族フルオライドは、構造式（２３）の適 当なアミンで置き換えられて構造式（２４）の４−［ジアルキルアミノベンゼン スルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸を与える。

例えば構造式（２２）の適当な４−［フルオロベンゼンスルホンイミド］−１， ４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸は構造式（２３）の適当なアミンの過剰 量と接触される。反応体は典型的には適当な極性有機溶媒、例えばジメチルスル ホキシＦ中で接触される。反応体は典型的には４〜ｌＯ時間の範囲の期間５０〜 ９５℃の範囲の温度で一緒に攪拌される。構造式（２４）の４−［ジアルキルア ミノベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸は この分野で知られる抽出方法によって反応帯域から回収される。これはシリカゲ ルクロマトグラフィで精製できる。

反応経路Ｅて使用される出発物質は当業者に容易に人手できる。

次の実施例は反応経路Ｅに記載される典型的な合成を表わしている。これらの実 施例は説明のみのものであって、いかなることがあっても本発明の範囲を限定す る意図ではないことが理解される。

実施例４３ ５．７−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンジメチルス ルホキシド（ｌｏｏｍｌ）中の５．７−ジクロロ−４−［４−フルオロベンゼン スルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸（１２，５訃０ ．０３ｍｏｌ）の溶液にジメチルアミンガスを通過させ、８０℃で数時間ガスの 吸収が終るまで保つ。溶液を水（６００ｍｌ）に注ぎ、塩酸でｐ１１４に酸性に し、濾過して表題化合物を与える。

次の化合物は実施例４３に記載の方法と類似の方法で製造てきる。

５，７−ジクロロ−４−［４−（ジエチルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸；５．７−ジクロロ−４−［４−（ ｔ−ブチルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２ −カルボン酸；Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、０■、ハロゲン、Ｃ８ ％Ｎ０２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、００〜Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ、、ＣＦ３から なる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがＮＲ，Ｒ２を表わす基であり、ＤがＣ （０）ＯＲ，を表わし、ここでＲ１がＣ１−Ｃ，アルキル又はＣ（０）ＮＲ，Ｒ ２である式Ｉの化合物は、当業者によく知られ認められている技術と手順を使用 して製造できる。こられらの化合物を製造する一般合成経路は反応経路Ｆに述べ られている。反応経路Ｆに於いて、全ての置換基は他に示されない限り前に定義 した通りである。

反応経路Ｆ Ｒ、’　＝ｃ　ｔ　ｃ　ａアルキル 反応経路ＦはＸがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、ＯＨ，ハロゲン、ＣＮ％ ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｃ１〜ｃ６アルコキシ、０ＣＦ３、ＣＦ、からな る群から選ばれる置換基を表わし、ＢがＮＲ１Ｒ２を表わす基であり、ＤがＣ（ ０）ＯＲＩを表わし、ここでＲ１がｃ、〜ｃ６アルキル又はＣ（０）ＮＲｔＲ２ テある式Ｉの化合物を製造するための一般合成経路を提供している。

段階ａに於いて、構造式（２４）の適当な４−［（ジアルキルアミノ）ベンゼン スルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸のカルボン酸官 能基は、反応経路Ｄ、段階ａて前に記載したように、エステル化され、構造式（ ２５）の対応する４−［（ジアルキルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１， ４−ジヒト′ロキノリンー２−カルボン酸メチルエステルを与える。

任意付加的に存在出来る段階す、に於いて、構造式（２５）の適当な４−［（ジ アルキルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２− カルボン酸メチルエステルのメチルエステル官能基はアミド化されて反応経路Ｅ 、任意付加的に存在出来る段階す、に前に記載した通り、構造式（２６）の対応 する４−［（ジアルキルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロ キノリン−２−カルボン酸を与える。

任意付加的に存在出来る段階ｂ２に於いて、構造式（２５）の適当な４−［（ジ アルキルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２− カルボン酸メチルエステルのメチルエステル官能基はエステル交換され、反応経 路Ｄ、任意付加的な段階ｂ２に於いて前に記載した通り、構造式（２７）の対応 する４−［（ジアルキルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロ キノリン−２−カルボン酸エステルを与える。

反応経路Ｆで使用する出発物質は当業者に容易に人手できる。

次の実施例は反応経路Ｆて記載される典型的な合成を与えている。この実施例は 説明のみのものであり、いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意図で はないことが理解される。

ＩＮメタノール性塩化水素（５０ｍｌ）中に５，７−ジクロロ−４−［４−（ジ メチルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カ ルボン酸（４，４１ｇ、１　ｍｓ＋ｏｌ）を溶解する。６０℃に１６時間加熱し 、冷却し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る。

次の化合物は反応経路Ｆに記載したのと類似の方法で製造できる。

５．７−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルエステル； ５．７−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］− １，４−ジヒドロキノリン−２−ジメチルカルボキサミド。

国際調査報告 Ｓ＾　５７９６０ フロントベージの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、 　ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎ（７２）発明者　バロン、ブルース 、エム。

アメリカ合衆国　４５２１５　オハイオ州　シンシナチ　イースト　ミルス　ア ベニュー（７２）発明者　ステメリック、デビット、エム。

アメリカ合衆国　４５０１４　オハイオ州　フェアフィールド　カールスパッド 　コート（７２）発明者　マクドナルド，アイアン、エイ。

アメリカ合衆国　４５１４０　オハイオ州　ラブランド　ケントンスラン　コー ト　９３８２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＤはＣ（０）ＯＲ１、Ｃ（０）ＮＲ１Ｒ２を表わし、ここでＲ１とＲ２は それぞれ独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表わし、Ｚは水素、ＯＨ、ハロゲ ン、ＣＮ、ＨＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ３及び ＣＦ３からなる群がら選ばれる置換基を表わし、Ｘは次の置換基のうちの一つを 表わし、 −（ＣＹ２）ｎＣＹ３、−（ＣＴ２）ｎＣＴ３▲数式、化学式、表等があります ▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＹはＣ１を表わし、ＴはＦを表わし、ｎは０〜３の整数を表わし、Ａは水 素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ シ、ＯＣＦ３、ＣＦ３からなる群から過ばれる置換基を表わし、Ｂは水素、Ｃ（ Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｎ ＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３、ＮＨ−ＳＯ ２−Ｃ６Ｈ５からなる群から選ばれる一つの置換基を表わし、ここでＲ１とＲ２ は上に定義した通りであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである］の化合物及び製 薬上受け入れられるその塩、及びその互変異性体、但し（１）ＤがＣ（Ｏ）ＯＣ Ｈ３であり、Ｘがフェニルであり、ここでＡがバラメチルでＢが水素であるとき は、Ｚは水素ではないこと、又は５，７−ジクロロ置換基ではないことを条件と し、そして（２）ＤがＣ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５であり、Ｘがフェニルであり、ここで ＡがバラメチルでＢが水素であるときは、Ｚは６−メトキシ、７−メトキシ、又 は５，８−ジメトキシではないことを条件とし、そして（３）Ｂが水素でないと きは、Ａ＋Ｂの合計は３個までの置換基であり得ることを条件とする。 ２．ＤがＣ（Ｏ）ＯＲ１を表わす請求項１に記載の化合物。 ３．ＤがＣ（ＯＮＲ１Ｒ２を表わす請求項１に記載の化合物。 ４．Ｘが−（ＣＹ２）ｎＣＹ３を表わす請求項１に記載の化合物。 ５．Ｘが−（ＣＴ２）ｎＣＴ３を表わす請求項１に記載の化合物。 ６．Ｘがフェニル誘導体である請求項１に記載の化合物。 ７．Ｘが２−チオフェン誘導体である請求項１に記載の化合物。 ８．Ｘが３−チオフェン誘導体である請求項１に記載の化合物。 ９．Ｚが５，７−ハロゲン置換基である請求項１に記載の化合物。 １０．ＨＨＤＡ受容体複合体に対する興奮性アミノ酸の効果を拮抗することを必 要としている患者に式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＤはＣ（０）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、ここでＲ１とＲ２はそれぞ れ独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚは水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＨ 、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ３及びＣＦ３か らなる群から選択される置換基を表わし、ｘは次の置換基−（ＣＹ２）ｎＣＹ３ 、−（ＣＴ２）ｎＣＴ３▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表 等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ のうちの一つであり、ここでＹはＣ１を表わし、ＴはＦを表わし、ｎは０〜３の 整数を表わし、Ａは水表、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ０２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル 、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３からなる群から選ばれる置換基を表 わし、Ｂは水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨ２、ＨＲ１Ｒ２、 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、ＮＨ−ＳＯ２ −ＣＦ３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５からなる群から選ばれる一つの置換基を表わ し、ここでＲ１とＲ２は上に定義した通りであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルで ある］の化合物、その製薬上受け入れられる塩、及びその互変異性体であるが、 但しＢが水素でないときはＡ＋Ｂの合計は３個までの置換基であり得ることを条 件とする化合物の拮抗量を投与することからなるＮＭＤＡ受容体複合体に対する 興奮性アミノ酸の影響を拮抗する方法。 １１．請求項１０に記載の化合物の抗癲癇量を、癲癇の治療を必要とする患者に 投与することからなる癲癇の治療方法。 １２．請求項１０に記載の化合物の有効量を、患者に投与することからなる神経 変性病の処置方法。 １３．請求項１０に記載の化合物の有効量を、大腦組織に対する虚血性／酸素圧 低下性／低血糖性の損傷の防止を必要とする患者に投与することからなる、大腦 組織に対する虚血性／酸素圧低下性／低血糖性の損傷を防止する方法。 １４．請求項１０に記載の化合物の不安解消量を投与することからなる、不安の 処置方法。 １５．請求項１０に記載の化合物の鎮痛量を鎮痛効果を生じることを必要とする 患者に投与することからなる、鎮痛効果を生じるための方法。 １６．請求項１０に記載の化合物の有効量を投与することからなる片頭痛を処置 する方法。 １７．製薬上受け入れられる担体と混合した請求項１０に記載の化合物を含む製 剤組成物。 １８．プロベネシドの同時投与を含む請求項１０に記載の方法。 １９．医薬としての請求項１に記載の化合物の用途。 ２０．癲癇の治療のための医薬の製造に於ける請求項１に記載の化合物の用途。 ２１．腦卒中の処置の為の医薬の製造に於ける請求項１に記載の化合物の用途。 ２２．請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、（ａ）Ｘが−（ＣＹ２ ）ｎＣＹ３、−（ＣＴ２）ｎＣＴ３、フェニル誘導体、２−チオフェン誘導体又 は３−チオフェン誘導体であり、Ａが水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ １〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ３又はＣＦ３を表わす基であ り、Ｂが水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２を表わす基であり、Ｄが Ｃ（Ｏ）ＯＲ１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２を表わし、ここでＲ２とＲ２がそれぞれ 独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物については、Ｄ′′がＣ（Ｏ） ＯＲ１′又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり、ここでＲ１′がＣ１〜Ｃ６アルキルで あり、Ｄ′がＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｘ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２が上の通りである反応 経路Ａに描かれた反応を実施し、 反応経路Ａ Ｘ−ＳＯ２Ｃ１（１）ＮＨ４ＯＨ（２）→段階ａＸ−ＳＯ２ＮＨ２（３）→段階 ｂ▲数式、化学式、表等があります▼（４）→段階ｃＯＣＮ−Ｓ０２−Ｘ（５） ▲数式、化学式、表等があります▼→段階ｄ▲数式、化学式、表等があります▼ （７）→任意付加的段階ｅ▲数式、化学式、表等があります▼（８）Ｄ′′＝Ｃ （Ｏ）ＯＲ１′又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２Ｒ１′＝Ｃ１−Ｃ６アルキル Ｄ′＝Ｃ（Ｏ）ＯＨ ｂ）Ｘがフェニル誘導体であり、Ａが水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ １〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３からなる群から選 ばれる置換基を表わし、ＢがＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ ）ＯＲ１を表わし、ここでＲ１がＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２で あり、ここでＲ１とＲ２が上に定義した通りである化合物、そしてＸがフェニル 誘導体であり、Ａが水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＨＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル 、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３からなる群から選ばれる置換基を表 わし、ＢがＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＮ ＨＳＯ２Ｃ６Ｈ５を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）ＯＲ１を表わし、ここでＲ１ が水素である化合物、及びＸがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、ＯＨ、ハロ ゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ３、 ＣＦ３からなる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがＮＨ２を表わし、ＤがＣ（ Ｏ）ＯＲ１を表わし、ここでＲ１が水素である化合物については、Ｂ′がＮＨＣ （Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＮＨＳＯ２Ｃ６Ｈ５ であり、Ｄ′がＣ（Ｏ）Ｒ１′又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１′がＣ１〜 Ｃ６アルキルであり、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上に定義の通りである反応 経路Ｂで描かれる反応を実施し、反応経路Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（９）ＮＨ４ＯＨ（２）→段階ａ▲数式、化 学式、表等があります▼（１０）→段階ｂ▲数式、化学式、表等があります▼（ １１）▲数式、化学式、表等があります▼（６）→段階ｃ▲数式、化学式、表等 があります▼（１２）↓任意付加的段階ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（１３）↓任意付加的段階ｅ ↓ ▲数式、化学式、表等があります▼↓ Ｂ′＝ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＮＨＳ Ｏ２Ｃ６Ｈ５Ｄ′＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ１′又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２Ｒ１′＝Ｃ１−Ｃ ６アルキル ｃ）Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＨ、ＮＯ２、 Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３からなる群から 選ばれる置換基を表わし、ＢがＮＨ（ＣＯ）ＯＲ３を表わす基であり、ＤがＣ（ Ｏ）ＯＲ１を表わし、ここでＲ１が水素である化合物についてはＺ、Ａ及びＲ３ が上に定義の通りである反応経路Ｃに描かれる反応を実施し、 反応経路Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（１５）↓ ▲数式、化学式、表等があります▼（１６）ｄ）Ｘがフェニル誘導体を表わし、 Ａが水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＨ、Ｈ０２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ア ルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３からなる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがＨＨ ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＨＨＣ（Ｏ）ＨＨＲ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＮＨＳＯ ２Ｃ６Ｈ５を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）ＯＲ−を表わし、ここでＲ１がＣ１ 〜Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２である化合物については、Ｂ′がＨＨＣ （Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、ＨＨＳＯ２ＣＦ３又はＨＨＳＯ２Ｃ６Ｈ５ であり、Ｒ１′＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上 に定義の通りである反応経路Ｄ中に描かれた反応を実施し、 反応経路Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（１３）↓段階ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（１７）→任意付加的段階ｂ２▲数式、化学 式、表等があります▼（１９）↓任意付加的段階ｂ１ Ｈ▲数式、化学式、表等があります▼（１８）↓任意付加的段階ｃ１ ▲数式、化学式、表等があります▼（２０）↓任意付加的段階ｃ２ ▲数式、化学式、表等があります▼（２１）Ｂ′＝ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（ Ｏ）ＮＨＲ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＮＨＳＯ２Ｃ６Ｈ５Ｒ１′＝Ｃ１−Ｃ６ア ルキル ｅ）Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、 Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３からなる群から 選ばれる置換基を表わし、ＢがＮＲ１Ｒ２を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）ＯＲ １を表わし、Ｒ１が水素である化合物については、Ｚ、Ａ、Ｒ１、及びＲ２が上 に定義の通りである反応経路Ｅに描かれる反応を実施し、 反応経路Ｅ ▲数式、化学式、表等があります▼（２２）↓ＨＮＲ１Ｒ２（２３） ↓段階ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（２４）ｆ）Ｘがフェニル誘導体を表わし、 Ａが水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア ルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３からなる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがＮＲ １Ｒ２によって表わされる基であり、ＤがＣ（Ｏ）ＯＲ１によって表わされ、こ こでＲ１がＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２である化合物について は、Ｒ１′がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｚ、Ａ、Ｒ１及びＲ２が上に定義の通 りである反応経路Ｆに描かれる反応を実施することからなる方法。 反応経路Ｆ▲数式、化学式、表等があります▼（２４）↓段階ａ▲数式、化学式 、表等があります▼（２５）→任意付加的段階ｂ１▲数式、化学式、表等があり ます▼（２７）任意付加的段階ｂ１↓▲数式、化学式、表等があります▼（２６ ）Ｒ１′＝Ｃ１−Ｃ６アルキル発明の詳細な説明