NO180485B - NMDA-antagonister - Google Patents
NMDA-antagonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO180485B NO180485B NO933042A NO933042A NO180485B NO 180485 B NO180485 B NO 180485B NO 933042 A NO933042 A NO 933042A NO 933042 A NO933042 A NO 933042A NO 180485 B NO180485 B NO 180485B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydroquinoline
- carboxylic acid
- benzenesulfonimide
- dichloro
- mmol
- Prior art date
Links
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 title abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 125
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 6
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 79
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 47
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 15
- BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-4-oxo-1H-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- -1 n- hexyl Chemical group 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 8
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- CEZWFBJCEWZGHX-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 CEZWFBJCEWZGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N captafol Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)C(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJESHSZKRZNZRO-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=C=O FJESHSZKRZNZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCYDUPDSEDHSQB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=C(F)C=C1[N+]([O-])=O HCYDUPDSEDHSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KDAMMLMNJOOSEG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(oxomethylidene)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N=C=O KDAMMLMNJOOSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIVDQXZAOVGGGQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethyl-5-nitrobenzene Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1 LIVDQXZAOVGGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWJZKFOPEMAJMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-ethyl-6-nitroaniline Chemical compound CCC1=CC(Br)=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 DWJZKFOPEMAJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPAQYCIEIXDIQG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC(N)=CC(Br)=C1 YPAQYCIEIXDIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGZAVSDIXFIWHJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(Br)=C1 NGZAVSDIXFIWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUFPYFZTTSMGCN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)N=C=O)=C1 BUFPYFZTTSMGCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVHXQQJDMHKGGK-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 TVHXQQJDMHKGGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 4-flourobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNMRWXRGXHRPP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(F)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 LQNMRWXRGXHRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- KIGVMGGSKQAQDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-5-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1CC KIGVMGGSKQAQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- UBDGBFBBHDYKSS-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 UBDGBFBBHDYKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBKVGDBQLURAF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CC=CNC2=C1 ROBKVGDBQLURAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWXVEPMSQBEVRH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC(Br)=C1 SWXVEPMSQBEVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCMQCNNTMBBVLX-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HCMQCNNTMBBVLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALCDSDHLXWTTL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=C=O LALCDSDHLXWTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- WSYQJNPRQUFCGL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WSYQJNPRQUFCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGHDVROWMPBQSR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 JGHDVROWMPBQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQAPQLDPWSAQM-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-nitroaniline Chemical compound CCC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 RUQAPQLDPWSAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHMRJRSOWRCSKA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound FC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 FHMRJRSOWRCSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGVBEISMHCYSNF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 RGVBEISMHCYSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNVTBXYAOFNRP-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-4-phenylmethoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C=12C(Cl)=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 WHNVTBXYAOFNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNZHUSTDKBUBK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(2,4-dichlorophenoxy)propyl]-3-(3-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=C(CCCOC=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)ON=2)=C1 GPNZHUSTDKBUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010049612 Autonomic seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- 238000011767 DBA/2J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108700006770 Glutaric Acidemia I Proteins 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000001393 Lathyrism Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940080861 demerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WMGFMWONNPZDFY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]quinoline-2-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC1=NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WMGFMWONNPZDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZARPFUJQRZHAPE-UHFFFAOYSA-N methyl 5,7-dichloro-4-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]quinoline-2-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C=C(Cl)C=C2NC(C(=O)OC)=CC1=NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZARPFUJQRZHAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035339 tri-chlor Drugs 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en ny klasse
av eksitatoriske aminosyreantagonister.
Forbindelsene kan anvendes for behandling av epilepsi, neurodegenerative sykdommer, slik som Huntingtons sykdom, og for forhindring av iskemisk/hypoksisk skade på nervevev inneholdt innen sentralnervesystemet. En ytterligere side ved oppfinnelsen er rettet mot farmasøytiske formuleringer inneholdende disse eksitatoriske aminosyreantagonister.
Europa-patentsøknad 0 386 839 beskriver en klasse av 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner med en sur substituent ved 2-stilling, og minst én substituent ved 4-stilling. Disse forbindelser er glysinantagonister som inhiberer effekten av eksitatoriske aminosyrer ved NMDA-reseptorkomplekset. De er anvendbare ved behandling av et utall av neurodegenerative sykdommer.
Europa-patentsøknad 3 303 387 beskriver en klasse av 4-okso-l/4-dihydrokinoliner med en sur funksjonalitet ved 2-stilling. Disse forbindelser er NMDA-antagonister og kan anvendes ved behandling av neurodegenerative sykdommer.
Harrison et al beskriver en klasse kinolinderivater som er aktive som NMDA-antagonister. Disse kinolinderivater har en sur funksjon ved 2-stillingen av kinolinkjernen. Inkorporering av en terminal sur funksjon ved 4-stillingen av kinolinringen øker forbindelsenes affinitet og selektivitet for glysinbindingssetet av NMDA-reseptorkomplekset. Disse forbindelser er også anvendbare ved behandling av neurodegenerative sykdommer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet en ny klasse av eksitatoriske aminosyreantagonister som virker ved NMDA-reseptorkomplekset.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at de har formelen
hvori D er representert ved C(0)ORx, hvori Rx er representert ved hydrogen eller C^-Cg-alkyl; Z og Z<1> er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen og Ci-Cg-alkyl; X er representert ved én av følgende substituenter:
hvori A er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, CF3; B er en gruppe representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, NH2, NR^, NHC(0)R3, NHC(0)OR3, NHC(0)NHR3; hvori Rx er som ovenfor definert, og R3 er C^-Cg-alkyl; farmasøytisk akseptable salter derav, med forbeholdene: 1) når D er C(0)OCH3 og X er fenyl, hvori A er para-metyl og B er hydrogen, er Z og Z<1> ikke hydrogen, eller en 5,7-diklor-substituent; 2) når D er C(0)OC2H5 og X er fenyl, hvori A er para-metyl og B er hydrogen, er Z og Z<1> ikke 6-metoksy, 7-metoksy eller 5,8-dimetoksy.
De to forbindelser omfattet ved det første forbehold ovenfor (dvs. metyl-4-(p-toluensulfonylimino)-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylat og metyl-5,7-diklor-4-(p-toluensulfonyl-imino)-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylat (angitt som 5,7-diklor-4-[(4-metyl)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester i foreliggende søknad), er aktive som eksitatoriske aminosyreantagonister. De er blitt beskrevet som mellomprodukter i Europa-patentsøknad 0 398 283. De forbindelser som er omfattet av det andre forbehold, er beskrevet av Wright, i Synthesis, 1984, 1058. De er også aktive som eksitatoriske aminosyreantagonister.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt i foreliggende søknad angir:
a) uttrykket "halogen" et fluor-, klor- eller bromatom; b) uttrykkene "lavere alkylgruppe og d-Cg-alkyl" angir en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1-6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-heksyl, etc; c) uttrykkene "lavere alkoksygruppe og Ci-C6-alkoksy" angir en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende fra 1-6 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-pro-poksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, n-pentoksy, n-heksoksy, etc; d) uttrykket "fenylderivat" angir: e) uttrykket "2-tiofenderivat" angir: f) uttrykket "3-tiofenderivat" angir: g) uttrykket "farmasøytisk akseptable salter derav" angir enten et syreaddisjonssalt eller et basisk addisjonssalt; h) uttrykket "C6H5" angir en usubstituert fenylring.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av baseforbindelsene representert ved formel I, eller ethvert av dets mellomprodukter.
Illustrative, uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydro-genortofosfat, og kaliumhydrogensulfat. Illustrative, organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og trikarboksylsyrene. Eksempler på slike syrer er f.eks. eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, maionsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askor-binsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, benzosyre, hydroksy-benzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salisylsyre, 2-fenoksy-benzosyre, p-toluensulfonsyre, og sulfonsyrer slik som metan-sulfonsyre og 2-hydroksyetansulfonsyre. Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige hydrofile, organiske løsnings-midler, og som i sammenligning med deres fri base-former generelt utviser høyere smeltepunkter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable, basiske addi-sjonssalter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk, basisk addisjonssalt av forbindelsene representert ved formel I eller ethvert av dets mellomprodukter. Illustrative baser som danner egnede salter, innbefatter alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksider slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- eller barium-hydroksider; ammoniakk, og alifatiske, alisykliske eller aromatiske, organiske aminer slik som metylamin, dimetylamin, trimetylamin og pikolin. Enten de mono- eller di-basiske salter kan dannes med disse forbindelser.
Som det lett fremkommer for fagmannen, vil forbindelsene av formel I eksistere som tautomerer. Enhver henvis-ning til forbindelsene av formel I eller et mellomprodukt derav skal betraktes som å referere til den ene eller andre tautomer. Disse tautomerer kan illustreres som:
Som indikert ved Z-substituenten, kan kinolinkjernen eventuelt være substituert. Kinolinkjernen er alltid substituert ved 2-stillingen med enten en karboksylsyre eller et derivat derav, og ved 4-stilling med det viste sulfonimid.
Stillingene 3, 5, 6, 7 eller 8 kan eventuelt være substituert med de substituenter som er omfattet av Z. Z kan representere opp til 3 ikke-hydrogensubstituenter. Disse ikke-hydrogensubstituenter kan være like eller forskjellige.
X kan være representert ved en fenylring. Når X er en fenylring, kan den eventuelt være substituert som indikert ved A- og B-substituentene. A kan være representert ved opp til 3 ikke-hydrogensubstituenter når B er hydrogen. Disse substituenter kan være like eller forskjellige. De kan være lokalisert ved hvilke som helst av orto-, meta- eller para-stillingene. B kan bare være representert ved en ikke-hydro-gensubstituent. Den kan være lokalisert ved hvilke som helst av orto-, meta- eller para-stillingene. Når B ikke er hydrogen, kan opp til 2 A-substituenter også være til stede på fenylringen.
X kan også være representert ved en tiofenring. Tio-fenringen kan også eventuelt være substituert som indikert ved A-substituenten. A kan betegne opp til 2 ikke-hydrogensubstituenter som kan være like eller forskjellige. Disse ikke-substituenter kan være bundet til stillinger 2, 4, 5 av en 3-tiofenring eller 3, 4, 5 av en 2-tiofenring.
For tiden foretrekkes det at A er en fenylsubstitu-ent og fortrinnsvis 4-aminofenyl, og at Z er et 5,7-dihalogen og fortrinnsvis 5,7-diklor; 5,7-dibrom, 5-brom-7-klor og 5-brom-7-fluor.
Eksempler på forbindelser omfattet av foreliggende oppfinnelse innbefatter: 5,7-diklor-4-[4-(tri fluormetyl)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester;
5,7-diklor-4-[4-(trifluormetyl)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre;
5,7-diklor-4-[4-(fluor)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-
2-karboksylsyre, metylester;
5,7-diklor-4-[4-(fluor)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre;
5,7-diklor-4-[(2-tiofen)sulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester;
5,7-diklor-4-[(2-tiofen)sulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre;
5,7-diklor-4-[4-(metoksy)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester;
5,7-diklor-4-[4-(metoksy)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre;
5,7-diklor-4-[benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester;
5,7-diklor-4-[benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre;
5,7-diklor-4-[(4-metyl)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester;
5,7-diklor-4-[(4-metyl)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre;
5,7-diklor-4-[(4-klor)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester;
5,7-diklor-4-[(4-klor)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre;
5,7-diklor-4-[trifluormetylsulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester;
5,7-diklor-4-[trifluormetylsulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre;
5,7-diklor-4-[2-klorbenzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester;
5,7-diklor-4-[2-klorbenzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre;
5,7-diklor-4-[3-klorbenzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester;
5,7-diklor-4-[3-klorbenzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre;
5,7-diklor-4-[4-(metylkarbamoyl)-3-klorbenzensulfonimid)-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester;
5,7-diklor-4-[4-amino-3-klorbenzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre;
5,7-diklor-4-[4-(metylkarbamoyl)-2-klorbenzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester;
5,7-diklor-4-[4-amino-2-klorbenzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre.
Forbindelsene av formel I er eksitatoriske aminosyreantagonister. De antagoniserer effektene som eksitatoriske aminosyrer har på NMDA-reseptorkomplekset. De binder preferensielt til det stryknin-ufølsomme, glysin-bindende sete assosiert med NMDA-reseptorkomplekset. De er anvendbare ved behandling av et utall sykdomstilstander.
Forbindelsene utviser antikonvulsive egenskaper og er anvendbare ved behandling av epilepsi. De er anvendbare ved behandling av grand mal-anfall, petit mal-anfall, psyko-motoriske anfall, autonome anfall, etc. Én metode for å demonstrere deres antiepileptiske egenskaper er ved deres evne til å inhibere de anfall som forårsakes ved administrering av kinolinsyre. Denne test kan utføres på følgende måte.
Én gruppe inneholdende ti mus, administreres 0,01 - 100 , ug testforbindelse intracerebroventrikulært i et volum på 5 mikroliter saltvann. En andre kontrollgruppe inneholdende et likt antall mus, administreres et likt volum saltvann som kontroll. Ca. 5 minutter senere administreres begge grupper 7,7 mikrogram kinolinsyre intracerebroventrikulært i et volum på 5 mikroliter saltvann. Dyrene observeres i 15 minutter deretter med hensyn til tegn på klonisk-toniske anfall. Kontrollgruppen vil ha en statistisk høyere grad av klonisk-toniske anfall enn testgruppen.
En annen metode for å demonstrere de antiepileptiske egenskaper av disse forbindelser er ved deres evne til å inhibere audiogene konvulsjoner i DBA/2-mus. Denne test kan utføres på følgende måte. Typisk administreres en gruppe på fra 6-8 DBA/2J-audiogene, ømfintlige hannmus fra 0,01 yug til 100 /ug av testforbindelsen. Testforbindelsen administreres intracerebralt i den laterale ventrikkel av hjernen. En andre gruppe av mus administreres et likt volum av saltvannskon-troll på den samme administreringsmåte. Fem minutter senere anbringes musene individuelt i glasskår og eksponeres overfor en lydstimulus på 110 desibel i 30 sekunder. Hver mus observeres under lydeksponeringen med hensyn til tegn på anfalls-aktivitet. Kontrollgruppen vil ha en statistisk høyere fore-komst av anfall enn gruppen som mottar testforbindelsen.
Forbindelsene av formel I er anvendbare for forhind-ing eller minimering av den skade som nervevev inneholdt innen CNS lider av ved eksponering overfor enten iskemiske, hypoksiske eller hypoglykemiske tilstander, eller som resul-tatet av fysikalsk trauma. Representative eksempler på slike tilstander innbefatter slag eller cerebrovaskulære ulykker, hyperinsulinemia, hjertestans, fysikalsk trauma, drukninger, kvelning og neonatal anokisk trauma. Forbindelsene skal administreres til pasienten innen 24 timer etter starten av den hypoksiske, iskemiske eller hypoglykemiske tilstand for at forbindelsene effektivt får minimere CNS-skaden som pasienten vil oppleve.
Forbindelsene er også anvendbare ved behandling av neurodegenerative sykdommer slik som Huntingtons sykdom, Alzheimers sykdom, senil dementia, glutarsyreacidemia type I, Parkinsons sykdom, multi-infarkt dementia, latyrisme, amyo-trofisk lateral sklerose, olivoponto cerebellar atrofi, moto-neuron-sykdom og neuronal skade assosiert med uregulerte anfall. Administreringen av disse forbindelser til en pasient som opplever en slik tilstand, vil tjene til enten å hindre pasienten i å oppleve ytterligere neurodegenerering, eller vil nedsette graden ved hvilken neurodegenereringen finner sted.
Som det fremgår for fagmannen, vil forbindelsene ikke korrigere enhver CNS-skade som allerede har oppstått som resultat av den ene eller annen sykdom, eller mangel på oksygen eller sukker. Som anvendt i foreliggende søknad, angir uttrykket "behandle" forbindelsenes evne til å forhindre ytterligere skade eller forsinke graden ved hvilken enhver ytterligere skade oppstår. Forbindelsene er også anvendbare for behandling av muskelskjelett-sykdommer av neuren-al opprinnelse, slik som spastisitet eller myoklonus.
Forbindelsene utviser en anxiolytisk effekt og er således anvendbare ved behandling av angst. Disse anxiolyt-iske egenskaper kan demonstreres ved deres evne til å blokk-ere nødskrik i rottevalper. Denne test er basert på det fenomen at når en rottevalp fjernes fra sitt kull, vil den utstøte en ultrasonisk vokalisering. Det er funnet at anxio-lytiske midler blokkerer disse vokaliseringer. Testmetodene er blitt beskrevet av Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs.
J. Pharmacol. Methods, 14:181-187 (1985) og Insel et al. Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiazepine receptor complex. Pharmacol. Biochem. Behav., 24:1263-1267 (1986).
Forbindelsene utviser også en analgesisk effekt og er anvendbare ved kontrollering av smerte. Forbindelsene kan også co-administreres med et narkotisk, analgesisk middel slik som morfin, demerol etc. Når de co-administreres, nedsetter forbindelsene graden ved hvilken pasienter utvikler toler-anse overfor, den farmakologiske effekt av disse narkotiske midler. Det er også antatt at denne co-administrering vil hjelpe til å forhindre at pasienten blir tilvent narkotikumet. Forbindelsene er også effektive ved behandling av migrene. Forbindelsene kan anvendes enten profylaktisk til å forhindre tilsynekomst av en migrene, eller å avslutte migrene-symptomene under en migreneepisode.
For å oppvise disse terapeutiske egenskaper, må forbindelsene administreres i en mengde tilstrekkelig til å inhibere den effekt som de eksitatoriske aminosyrer har på NMDA-reseptorkomplekset. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser denne antagonistiske effekt, kan variere . vidt, avhengig av den bestemte sykdom som skal behandles, strengheten av pasientens sykdom, pasienten, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsrute og nærvær av andre underliggende sykdomstilstander hos pasienten, etc. Typisk utøver forbindelsene deres terapeutiske effekt ved et doseområde på fra ca. 0,1 mg/kg/dag til ca. 50 mg/kg/dag for hvilke som helst av de sykdommer eller tilstander som er angitt ovenfor. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere i henhold til de ovenfor angitte tilstander.
Det er blitt funnet at probenecid vil potensiere den terapeutiske aktivitet av de eksitatoriske aminosyreantagonister ifølge oppfinnelsen. Således vil forbindelsene utvise deres terapeutiske effekt ved lavere doser og i lengre peri-oder hos pasienter som samtidig mottar probenecid. Mekanismen ved hvilken probenecid potensierer deres effekt er ikke fullt ut forstått, imidlertid er det antatt at probenecid nedsetter graden ved hvilken forbindelsene fjernes fra sentralnervesystemet, så vel som nedsetter graden av utskillelse fra nyrene. Probenecid øker den effektive konsentrasjon av disse forbindelser både i CNS og i systemisk sirkulasjon. Probenecid er kjent innen faget. Det er tilgjengelig kommersielt fra Merck Sharp and Dohme under varemerket "Benemid", så vel som tilgjengelig fra et utall andre kilder. Probenecid er et urikosurisk middel og anvendes ved behandling av gikt. Probenecid er et nyere rørtransport-blokkerende middel som er blitt anvendt for å øke plasmanivåer av peni-cillin. Farmakologien av probenecid er beskrevet i detalj i den 45. utgave av Physicians Desk reference på side 1379. Probenecid er for tiden tilgjengelig kommersielt som tabletter. Natriumsaltet av probenecid er lett vannløselig, og injiser-bare doseringsformer kan fremstilles fra dette salt under anvendelse av teknikker vel kjent innen faget.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres samtidig med probenecid for å behandle enhver av de sykdommer eller tilstander som er beskrevet ovenfor. Mengden av probenecid som er nødvendig for å potensiere de terapeutiske effek-ter av forbindelsene, kan variere vidt avhengig av den bestemte forbindelse som administreres, pasienten og nærvær av andre underliggende sykdomstilstander hos pasienten, etc. Typisk kan imidlertid probenecid administreres i en dose på fra 0,5-3 g/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere i henhold til de ovenfor angitte tilstander. Probenecid vil typisk bli administrert fra 2 til 4 ganger daglig.
Ved samtidig administrering av probenecid, kan doseområdet for de eksitatoriske aminosyreantagonister justeres lavere med en faktor på fra 2-10. Alternativt kan forbindelsene av formelen administreres ved det samme doseområdet for å oppnå en forøket effekt på grunn av de erholdte høyere terapeutiske konsentrasjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres på et utall måter. De er effektive hvis de administreres oralt. Forbindelsene kan også administreres parenteralt (dvs. subkutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt eller intratekalt).
Farmasøytiske preparater kan fremstilles under anvendelse av teknikker vel kjent innen faget. Typisk vil en antagonistisk mengde av forbindelsen bli blandet med en
farmasøytisk akseptabel bærer.
For oral administrering, kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater, slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, smelter, pulvere, suspensjoner eller emulsjoner. Faste enhetsdoseringsformer kan være kapsler av vanlig gelatintype, inneholdende f.eks. overflate-aktive midler, smøremidler og inerte fyllstoffer, slik som laktose, sukrose og maisstivelse, eller de kan være preparater med forlenget frigivelse.
I en annen utførelsesform, kan forbindelsene av formel I tabletteres med konvensjonelle tablettbaser, slik som laktose, sukrose og maisstivelse i kombinasjon med binde-midler, slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppbryt-ende midler, slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel, slik som stearinsyre eller magnesiumstearat. Væskeformige preparater fremstilles ved oppløsning av den aktive bestanddel i et vandig eller ikke-vandig farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel som også kan inneholde suspender-ingsmidler, søtningsmidler, smaksgivende midler og konserveringsmidler, hvilket er kjent, innen faget.
For parenteral administrering, kan forbindelsene opp-løses i en fysiologisk akseptabel, farmasøytisk bærer og administreres enten som en løsning elle suspensjon. Eksempler på egnede farmasøytiske bærere er vann, saltvann, dekstroseløs-ninger, fruktoseløsninger, etanol eller oljer av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse. Den farmasøytiske bærer kan også inneholde konserveringsmidler, buffere, etc, hvilket er kjent innen faget. Når forbindelsene administreres intratekalt, kan de også oppløses i cerebrospinalvæsken, hvilket er kjent innen faget.
Forbindelsene av formel I og probenecid, kan administreres som to forskjellige farmasøytiske doseringsformer. For å øke pasientens bekvemmelighet, kan forbindelsene og probenecid formuleres i en enkel farmasøytisk doseringsform. Disse farmasøytiske preparater kan fremstilles under anvendelse av teknikker vel kjent innen faget. Typisk blandes en antagonistisk mengde av forbindelsene av formel I og en effektiv mengde av probenecid med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Som anvendt i foreliggende søknad, angir:
a) uttrykket angir "pasient" varmblodige dyr slik som f.eks. marsvin, mus, rotter, katter, kaniner, hunder,
aper, sjimpanser og mennesker;
b) uttrykket "behandle" angir forbindelsenes evne til enten å lindre, lette eller nedsette progresjon av
pasientens sykdom, eller profylaktisk å forhindre dens tilsynekomst eller manifestasjon av dens symp-tomer ;
c) uttrykket "neurodegenerering" angir en progressiv død og forsvinning av en populasjon av nerveceller
som oppstår på en måte som er karakteristisk for en
bestemt sykdomstilstand og som fører til hjerneskade;
d) uttrykket "samtidig administrering" angir administrering av probenecid ved et egnet tidspunkt, slik
at det vil potensiere den antagonistiske effekt av forbindelsene av formel I. Dette kan bety samtidig administrering eller administrering ved egnede, men forskjellige tidspunkter. Etablering av et slikt riktig doseringssystem vil være innlysende for fagmannen .
Forbindelsene av formel I kan også blandes med en hvilken som helst inert bærer og anvendes i laboratoriebe-stemmelser for å bestemme konsentrasjonen av forbindelsene innen serum, urin etc. fra pasientén, hvilket er kjent innen faget.
Neurodegenerative sykdommer er typisk assosiert med tap av NMDA-reseptorer. Forbindelsene av formel I kan således anvendes i diagnostiske prosedyrer for å hjelpe legen med diagnosen av neurodegenerative sykdommer. Forbindelsene kan merkes med billedgivende midler kjent innen faget, slik som isotopiske atomer, og administreres til en pasient for å bestemme hvorvidt pasienten utviser et redusert antall NMDA-reseptorer, og graden ved hvilken dette tap finner sted.
Forbindelsene av formel I hvori X er en gruppe representert ved -CF3, et f enylderivat, et 2-tiof enderivat, A er en gruppe representert ved hydrogen, halogen, Ci-Cg-alkyl, Cj-Cg-alkoksy eller CF3 og B er en gruppe representert ved hydrogen og D er representert ved C(0)OR, hvori Rx og R2 er som tidligere definert, kan fremstilles under anvendelse av teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget. En generell synteseprosedyre for fremstilling av disse forbindelser, er angitt i reaksjonsskjerna A. I reaksjonsskjerna A er alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
I trinn a amideres det egnede sulfonylklorid av struktur (1) med ammoniumhydroksid (2) under dannelse av det tilsvarende sulfonamid av struktur (3).
Eksempelvis bringes det egnede sulfonylklorid av struktur (1) i kontakt med et molart overskudd av ammonium-hydroksyd (2). Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 10 til 24 timer. Sulfonamidet av struktur (3) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av de flyktige bestanddeler, eventuell surgjøring med en egnet syre slik som saltsyre, etterfulgt av filtrering.
For de sulfonylkloridene av struktur (1) hvori A er en gruppe representert ved OH eller B er representert ved C(0)OR;l hvori Rx er hydrogen, kan det være nødvendig å be-skytte den egnede funksjonalitet representert ved A og/eller B på grunn av betingelsene ved reaksjonssekvensen. Valg og anvendelse av egnede beskyttende grupper hører til fagmannens kunnskap og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene, Wiley (1981).
I trinn b acyleres det egnede sulfonamid av struktur (3) med enten oksalylklorid, fosgen eller trifosgen, idet oksalylklorid er foretrukket, under dannelse av det tilsvarende N-[(l-okso-2-okso-2-klor)etyl]-sulfonamid av struktur (4) .
Eksempelvis bringes det egnede sulfonamidet av struktur (3) i kontakt med et molart overskudd av oksalylklorid, fosgen eller trifosgen. Reaktantene omrøres typisk sammen ved et temperaturområde på fra romtemperatur til til-bakeløpstemperaturen, og i et tidsrom varierende fra 5-24 timer. N-[(l-okso-2-okso-2-klor)etyl]-sulfonamidet av struktur (4) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av de flyktige bestanddeler.
I trinn c omdannes det egnede N-[(l-okso-2-okso-2-klor)etyl]-sulfonamid av struktur (4) til det tilsvarende sulfonylisocyanatet av struktur (5).
Eksempelvis bringes det egnede N-[(l-okso-2-okso-2-klor)etyl]-sulfonamid av struktur (4) i kontakt med et egnet vannfritt, organisk løsningsmiddel slik som o-diklorbenzen. Reaktantene omrøres typisk sammen ved tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom varierende fra 5-24 timer. Sulfonylisocyanatet av struktur (5) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fraksjonert destillasjon.
Alternativt kan det egnede sulfonamidet av struktur (3) omdannes til det tilsvarende sulfonylisocyanat av struktur (5) ved å kombinere trinn b og c og anvende en katalytisk mengde av et d-d-alkyl eller fenylisocyanat i henhold til prosedyren angitt i J. Org. Chem. 31, 2658-61, 1966.
I trinn d omsettes det egnede sulfonylisocyanat av struktur (5) med et egnet 4-okso-l,4-dihydrokinolin av struktur (6), under dannelse av det egnede 4-sulfonimid-l,4-dihydrokinolin av struktur (7).
Eksempelvis bringes det egnede sulfonylisocyanat av struktur (5) i kontakt med en svak molar manko av et egnet 4-okso-l,4-dihydrokinolin av struktur (6). Reaktantene bringes typisk i kontakt i et polart, vannfritt, organisk løs-ningsmiddel, slik som acetonitril eller propionitril. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 4-24 timer, og ved et temperaturområde på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. 4-sulfonimid-l,4-dihydrokinolinet av struktur (7) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved filtrering eller andre metoder vel kjent innen faget. Det kan renses ved omkrystallisering, hvilket er kjent innen faget.
I valgfritt trinn e hydrolyseres ester- eller amidfunksjonaliteten av de egnede 4-sulfonimid-l,4-dihydrokino-liner av struktur (7), under dannelse av de tilsvarende 4-sulfonimid-l, 4-dihydrokinolin-2-karboksylsyrer av struktur 8.
Eksempelvis bringes det egnede 4-sulfonimid-l,4-dihydrokinolin av struktur (7) hvori D er en gruppe representert ved C(0)OR! og Ro. er cx-C6-alkylf i kontakt med en egnet base, slik som litiumhydroksid eller natriumhydroksid. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 2-24 timer, og ved et temperaturområde på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. 4-sulfonimid-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyren av struktur (8) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved surgjøring etterfulgt av filtrering.
I tillegg kan enhver beskyttende gruppe på A og/eller B fjernes under betingelsene for valgfritt trinn e.
Utgangsmaterialer for anvendelse i de generelle syn-teseprosedyrer angitt i reaksjonsskjema A, er lett tilgjengelige for fagmannen. Visse 4-okso-l,4-dihydrokinolin-2-karboks-ylsyrer og amider og 4-benzyloksy-5,7-diklorkinolin-2-karboksylsyre og syreklorid er beskrevet i Europa-patentsøknad til Leeson, publikasjon nr. 0 303 387, 15. februar 1989, og trifluormetylsulfonylisocyanat er beskrevet i J. Fluorine Chemistry £, 83-98, 1974, og visse sulfonamider av struktur (3) er beskrevet i J. Org. Chem. 31, 2658-61, 1966.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema A. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte. Som anvendt her har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp." angir kokepunkt; "sm.p." angir smeltepunkt; <MO>C" angir grader Celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "/Ul" angir mikroliter; "/ug" angir mikrogram; og "/UM" angir mikromolar.
Eksempel 1
5, 7- diklor- 4-\ 4-( trifluormetyl) benzensulfonimid1- 1, 4- dihydrokinolin- 2- karboksylsyre, metylester
Trinn a: 4-( trifluormetyl) benzensulfonamid
Kombiner 2,5 g (0,01 mol) 4-(trifluormetyl)benzen-sulf onylklorid og 80 ml konsentrert ammoniumhydroksid. Forsegl og omrør i 16 timer ved romtemperatur. Oppvarm til 90°C for å fjerne ammoniakken og tilsett deretter saltsyre (1 ml av en 12N-løsning). Avkjøl, filtrer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale, (1,61 g, 72%); smp 175-6°C.
Anal. Beregnet for C7H6F3N02S: C, 37,33; H, 2,69; N, 6,22; Funnet: C, 37,13; H, 2,45; N, 6,13.
Trinn b: N- f( l- okso- 2- okso- 2- klor) etyl1- 4- trifluormetyl)-benzensulfonamid
Kombiner 1,44 g (6,4 mmol) 4-(trifluormetyl)benzensulfonamid og 15 ml oksalylklorid og kok under tilbakeløps-kjøling i 9 timer. Fordamp overskudd av oksalylklorid i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn c: [ 4-( trifluormetyl) benzensulfonyl1isocyanat
Kombiner 2 g (6,4 mmol) N-[(l-okso-2-okso-2-klor)-etyl]-4-(trifluormetyl)benzensulfonamid og 25 ml o-diklorbenzen. Kok under tilbakeløpskjøling i 16 timer og fjern deretter løsningsmidlet ved fraksjonert destillasjon (6 mm Hg vakuum gjennom en kolonne pakket med glass-spiraler). Rens ved destillasjon under dannelse av tittelforbindelsen (1,15 g, 72%); kp. 62-4°C @ 0,075 mm.
Trinn d: 5, 7- diklor- 4- f4-( trifluormetyl) benzensulfonimid]-l, 4- dihydrokinolin- 2- karboksylsyre, metylester
Kombiner 1,15 g (4,5 mmol) [4-(trifluormetyl)benzen-sul f onyl ] isocyanat, 1,03 g (3,8 mmol) 5,7-diklor-4-hydroksy-kinolin-2-karboksylsyre, metylester og 8 ml acetonitril. Kok under tilbakeløpskjøling i 16 timer, avkjøl og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale (1,47 g, 81%); sm.p. 252-3°C (acetonitril).
Anal. Beregnet for C18HixCl2F3N204S: C, 45,11; H, 2,31;
N, 5,85;
Funnet: C, 45,04; H, 2,23; N, 5,85.
Eksempel 2
5, 7- diklor- 4- r4-( trifluormetyl) benzensulfonimid1- 1, 4- dihydrokinolin- 2- karboksylsyre
Kombiner 1,40 g (2,9 mmol) 5,7-diklor-4-[4-(trifluormetyl ) benzensulf onimid] -1, 4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester, 245 mg (5,8 mmol) lithiumhydroksidhydrat, 6 ml vann og 30 ml metanol. Omrør under en nitrogenatmosfære i 6 timer. Fortynn med 100 ml vann og justér til pH 2 med 12N saltsyre. Filtrer det lysegule, faste materialet, vask med vann og tørk under dannelse av tittelforbindelsen som et lysegult, fast materiale, (1,05 g, 72%); sm.p. 246-7°C (spaltn.) (aceton/vann).
Anal. Beregnet for Cj^HgCl^jFa^O^: C, 43,89; H, 1,95;
N, 6,02;
Funnet: C, 43,82; H, 1,76; N, 5,97.
Eksempel 3
5, 7- diklor- 4-[ 4-( fluor) benzensulfonimid]- 1, 4- dihydrokinolin- 2-karboksylsyre, metylester
Trinn a: 4-( fluor) benzensulfonamid
Kombiner 6 g (0,03 mol) 4-(fluor)benzensulfonylklorid og 80 ml konsentrert ammoniumhydroksid. Forsegl og omrør i 16 timer ved romtemperatur. Oppvarm til 90°C for å fjerne ammoniakk og tilsett deretter saltsyre (1 ml av en 12N løs-ning). Avkjøl, filtrer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale (4,4 g, 85%); sm.p. 124-5°C.
Anal. Beregnet for C7H6FN02S: C, 41,13; H, 3,45; N, 8; Funnet: C, 41,19; H, 3,39; N, 7,92.
Trinn b: N-\( l- okso- 2- okso- 2- klor) etyl 1- 4-( fluorbenzen-sulf onamid
Kombiner 1,12 g (6,4 mmol) 4-(fluor)benzensulfonamid og 15 ml oksalylklorid og kok under tilbakeløpskjøling i 9 timer. Fordamp overskuddet av oksalylklorid i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn c: r4-( fluor) benzensulfonyl] isocyanat
Kombiner 1,70 g (6,4 mmol) N-[(l-okso-2-okso-2-klor)etyl]-4-(fluor)benzensulfonamid og 25 ml o-diklorbenzen. Kok under tilbakeløpskjøling i 16 timer og fjern deretter løsningsmidlet ved fraksjonert destillasjon (6 mm Hg vakuum gjennom en kolonne pakket med glass-spiraler). Rens ved destillasjon under dannelse av tittelforbindelsen (1,15 g, 32%); kp. 80°C Q. 0,075 mm.
Trinn d: 5, 7- diklor- 4- f4-( fluor) benzensulfonimid1- l, 4-dihydrokinolin- 2- karboksylsyre, metylester
Kombiner 905 mg (4,5 mmol) [4-(fluor)benzensulfonyl]-isocyanat, 1,03 g (3,8 mmol) 5,7-diklor-4-hydroksykinolin-2-karboksylsyre, metylester og 8 ml acetonitril. Kok under til-bakeløpskjøling i 16 timer, avkjøl og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale (1,56 g, 83%); sm.p. 234-5°C.
Eksempel 4
5, 7- diklor- 4-\ 4-( fluor) benzensulfonimid1- 1, 4- dihydrokinolin-2- karboksylsyre
Kombiner 1,21 g (2,9 mmol) 5,7-diklor-4-[4-(fluor)-benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester, 245 mg (5,8 mmol) litiumhydroksidhydrat, 6 ml vann og 30 ml metanol. Omrør under en nitrogenatmosfære i 6 timer. Fortynn med 100 ml vann og justér til pH 2 med 12N saltsyre. Filtrer det lysegule, faste materialet, vask med vann og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (457 mg, 39%); sm.p. 225,5-223°C (spaltn.).
Anal. Beregnet for C16H9C12FN204S*1,1H20: C, 44,17; H, 2,60;
N, 6,44;
Funnet: C, 44,26; H, 2,41; N, 5,20.
Eksempel 5
5, 7- diklor- 4-[( 2- tiofen) sulfonimid]- 1, 4- dihydrokinolin- 2-karboksylsyre, metylester
Trinn a: ( 2- tiofen) sulfonamid
Kombiner 5 g (0,01 mol) 2-tiofensulfonylklorid og
80 ml konsentrert ammoniumhydroksid. Forsegl og omrør i 16 timer ved romtemperatur. Oppvarm til 90°C for å fjerne ammoniakken og tilsett deretter saltsyre (1 ml av en 12N løs-ning). Avkjøl, filtrer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale (4 g, 90%); sm.p. 137-8°C.
Anal. Beregnet for: C, 29,43; H, 3,09; N, 8,58;
Funnet: C, 29,34; H, 2,97; N, 8,52.
Trinn b: N- f( l- okso- 2- okso- 2- klor) etyl1-( 2- tiofen) sulfonamid
Kombiner 1,04 g (6,4 mmol) (2-tiofen)sulfonamid og 15 ml oksalylklorid og kok under tilbakeløpskjøling i 9 timer. Fordamp overskuddet av oksalylkloridet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn c: f( 2- tiofen) sulfonyl1isocyanat
Kombiner 1,63 g (6,4 mmol) N-[(l-okso-2-okso-2-klor)-etyl]-(2-tiofen)sulfonamid og 25 ml o-diklorbenzen. Kok under tilbakeløpskjøling i 16 timer og fjern deretter løsningsmidlet ved destillasjon (6 mm Hg vakuum gjennom en kolonne pakket med glass-spiraler). Rens ved destillasjon under dannelse av tittelforbindelsen (680 mg, 30%); kp. 80-90°C @ 0,075 mm.
Trinn d: 5, 7- diklor- 4- f( 2- tiofen) sulfonimidl- 1, 4- dihydrokinolin- 2- karboksylsyre, metylester
Kombiner 680 mg (3,1 mmol) [(2-tiofen)sulfonyl]isocyanat, 0,85 g (3,6 mmol) 5,7-diklor-4-hydroksykinolin-2-karboksylsyre, metylester og 8 ml acetonitril. Kok under til-bakeløpskjøling i 16 timer, avkjøl og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale (1,03 mg, 80%); smp. 215-16°C.
Anal. Beregnet for C15HloCl2N204S: C, 43,17; H, 2,42; N, 6,71; Funnet: C, 43,21; H, 2,19; N, 6,73.
Eksempel 6
5, 7- diklor- 4- f( 2- tiofen) sulfonimid]- 1, 4- dihvdrokinolin- 2-karboksylsyre
Kombiner 0,93 g (2,2 mmol) 5,7-diklor-4-[(2-tiofen)-sulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester,
187 mg (4,4 mmol) litiumhydroksidhydrat, 4,5 ml vann og 22 ml metanol. Omrør under en nitrogenatmosfære i 6 timer. Fortynn med 100 ml vann og justér til pH 2 med 12N saltsyre. Filtrer det lysegule, faste materialet, vask med vann og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (0,80 g, 91%); smp. 156-8°C (spaltn.).
Anal. Beregnet for C^HeClzNzO^-HaO: C, 39,92; H, 2,39;
N, 6,65;
Funnet: C, 39,95; H, 2,21; N, 6,70.
Eksempel 7
5, 7- diklor- 4-\ 4-( metoksy) benzensulfonimid]- 1, 4- dihydrokinolin- 2- karboksylsyre, metylester
Trinn a: 4-( metoksy) benzensulfonamid
Kombiner 8,24 g (0,04 mol) 4-(metoksy)benzensulfonylklorid og 80 ml konsentrert ammoniumhydroksid. Forsegl og omrør i 16 timer ved romtemperatur. Oppvarm til 90°C for å fjerne ammoniakken og tilsett deretter saltsyre (1 ml av en 12N løsning). Avkjøl, filtrer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale (5,63 g, 76%); smp. 109-10°C.
Trinn b: N- f( l- okso- 2- okso- 2- klor) etyn- 4-( metoksy) benzensulfonamid
Kombiner 1,20 g (6,4 mmol) 4-(metoksy)benzensulfonamid og 15 ml oksalylklorid og kok under tilbakeløpskjøling i 9 timer. Fordamp overskuddet av oksalylkloridet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn c: \ 4-( metoksy) benzensulfonyl] isocyanat
Kombiner 1,78 g (6,4 mmol) N-[(l-okso-2-okso-2-klor)-etyl]-4-(metoksy)benzensulfonamid og 25 ml o-diklorbenzen. Kok under tilbakeløpskjøling i 16 timer og fjern deretter løsningsmidlet ved destillasjon (6 mm Hg vakuum gjennom en kolonne pakket med glass-spiraler). Rens ved destillasjon under dannelse av tittelforbindelsen (1,67 g, 79%); kp. 111-12°C 0 0,075 mm.
Trinn d; 5, 7- diklor- 4- r4-( metoksy) benzensulfonimidl- l, 4-dihydrokinolin- 2- karboksylsyre, metylester
Kombiner 1,06 g (7,8 mmol) [4-(metoksy)benzensulfonyl]-isocyanat, 1,03 g (3,8 mmol) 5,7-diklor-4-hydroksykino-lin-2-karboksylsyre, metylester og 8 ml acetonitril. Kok under tilbakeløpskjøling i 16 timer, avkjøl og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale (1,56 g, 91%); smp. 224-5°C.
Eksempel 8
5, 7- diklor- 4- f 4-( metoksy) benzensulfonimidl- 1, 4- dihydrokinolin- 2- karboksylsyre
Kombiner 1,45 g (3,3 mmol) 5,7-diklor-4-[4-(metoksy)-benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester, 350 mg (8,2 mmol) litiumhydroksidhydrat, 6 ml vann og 30 ml metanol. Omrør under en nitrogenatmosfære i 6 timer. Fortynn med 100 ml vann og justér til pH 2 med 12N saltsyre. Filtrer det lysegule, faste materialet, vask med vann og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (1,20 g, 85%); sm.p. 206-8°C (spaltn.).
Anal. Beregnet for C17H12C12N205S: C, 47,79; H, 2,84;
N, 6,76;
Funnet: C, 47,65; H, 2,84; N, 6,45.
Eksempel 9
5, 7- diklor- 4- fbenzensulfonimid1- 1, 4- dihydrokinolin- 2-karboksylsyre, metylester
Kombiner 824 mg (4,5 mmol) benzensulfonylisocyanat, 1,03 g (3,8 mmol) 5,7-diklor-4-hydroksykinolin-2-karboksylsyre, metylester og 8 ml acetonitril. Kok under tilbakeløps-kjøling i 16 timer, avkjøl og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale (1,67 g, 93%); sm.p. 218-19°C.
Eksempel 10
5, 7- diklor- 4- Tbenzensulfonimidl- 1, 4- dihydrokinolin- 2-karboksylsyre
Kombiner 5,1 g (12 mmol) 5,7-diklor-4-[benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester, 1,35 mg (32,2 mmol) litiumhydroksidhydrat, 30 ml vann og 900 ml metanol. Omrør under en nitrogenatmosfære i 6 timer. Fortynn med 100 ml vann og justér til pH 2 med 12N saltsyre. Filtrer det lysegule, faste materialet, vask med vann og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (4,12 g, 84%); sm.p. 204-5°C (spaltn.).
Anal. Beregnet for CloHloCl2N204S'3/8H20: C, 47,58; H, 2,68;
N, 6,94;
Funnet: C, 47,21; H, 2,56; N, 6,92.
Eksempel 11
5, 7- diklor- 4-\( 4- metyl) benzensulfonimid1- 1, 4- dihydrokinolin-2- karboksylsyre, metylester
Kombiner 599 mg (4,5 mmol) p-toluensulfonylisocyanat, 1,03 g (3,8 mmol) 5,7-diklor-4-hydroksykinolin-2-karboksylsyre, metylester og 8 ml acetonitril. Kok under tilbakeløps-kjøling i 16 timer, avkjøl og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale (1,79 g, 96%); sm.p. 217-19°C.
Anal. Beregnet for C18Hi4Cl2N204S: C, 50,84; H, 3,32;
N, 6,59;
Funnet C, 50,81; H, 3,02; N, 6,38.
Eksempel 12
5, 7- diklor- 4-\( 4- metyl) benzensulfonimid1- 1, 4- dihvdrokinolin-2- karboksylsyre
Kombiner 1,20 g (2,9 mmol) 5,7-diklor-4-[(4-metyl)-benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester, 245 mg (5,8 mmol) litiumhydroksidhydrat, 6 ml vann og 30 ml metanol. Omrør under en nitrogenatmosfære i 6 timer. Fortynn med 100 ml vann og justér til pH 2 med 12N saltsyre. Filtrer det lysegule, faste materialet, vask med vann og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (1,07 g, 92%); sm.p. 308-ll°C (spaltn.).
MS (M+ = 411 med diklormønster)
Eksempel 13
5, 7- diklor- 4- f( 4- klor) benzensulfonimidl- 1, 4- dihydrokinolin-2- karboksylsyre, metylester
Kombiner 693 mg (4,5 mmol) 4-klorbenzensulfonyliso-cyanat, 1,03 g (3,8 mmol) 5,7-diklor-4-hydroksykinolin-2-karboksylsyre, metylester og 8 ml propionitril. Kok under tilbakeløpskjøling i 16 timer, avkjøl og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale (1,72 g, 88%); sm.p. 260-62°C (spaltn.).
Anal. Beregnet for 0x7^^13^048: C, 45,81; H, 2,49;
N, 6,29;
Funnet: C, 45,76; H, 2,29; N, 6,28.
Eksempel 14
5, 7- diklor- 4- f( 4- klor) benzensulfonimid1- 1, 4- dihvdrokinolin-2- karboksylsyre
Kombiner 1,26 g (2,9 mmol) 5,7-diklor-4-[(4-klor)-benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester, 245 mg (5,8 mmol) litiumhydroksidhydrat, 6 ml vann og 30 ml metanol. Omrør under en nitrogenatmosære i 6 timer. Fortynn med 100 ml vann og justér til pH 2 med 12N saltsyre. Filtrer det lysegule, faste materialet, vask med vann og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (1,22 g, 100%); sm.p. 295-8°C.
MS (M+ = 431 med triklormønster)
Eksempel 15
5, 7- diklor- 4- ftrifluormetylsulfonimid]- 1, 4- dihydrokinolin-benzen- 2- karboksylsyre, metylester
Kombiner 788 mg (4,5 mmol) trifluormetylsulfonylisocyanat, 1,03 g (3,8 mmol) 5,7-diklor-4-hydroksykinolin-2-karboksylsyre, metylester og 8 ml acetonitril. Kok under tilbakeløpskjøling i 16 timer, avkjøl og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen; sm.p. 265-6°C (spaltn.).
Anal. Beregnet for C12H7C12F3N204S: C, 35,75; H, 1,75;
N, 6,95;
Funnet: C, 35,72; H, 1,57; N, 6,87.
Eksempel 16
5, 7- diklor- 4-[ trifluormetylsulfonimid!- 1, 4- dihydrokinolin-2- karboksylsyre
Kombiner 1,14 g (2,9 mmol) 5,7-diklor-4-[trifluor-metylsulf onimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester, 245 mg (5,8 mmol) litiumhydroksidhydrat, 6 ml vann og 30 ml metanol. Omrør under en nitrogenatmosfære i 6 timer. Fortynn med 100 ml vann og justér til pH 2 med 12N saltsyre. Filtrer, vask med vann og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 17
5- etyl- 7- brom- 4- rbenzensulfonimid]- 1, 4- dihydrokinolin- 2-karboksylsyre, etylester
Bland 16,6 g (0,1 mol) 4-etyl-2-nitroanilin i 400 ml vann og tilsett 1 kg 48% hydrobromsyre. Tilsett 16 g (0,1 mol) brom under omrøring og omrør i 1 time. Fortynn til 2 liter og avkjøl til 7°C. Filtrer, vask med vann og tørk under dannelse av 4-etyl-2-nitro-6-bromanilin.
Oppløs 6,62 g (27 mmol) 4-etyl-2-nitro-6-bromanilin
i 40 ml etanol. Tilsett dråpvis 5 ml konsentrert svovelsyre og oppvarm til tilbakeløpskokning og tilsett 4,55 g (mmol) natriumnitritt i små porsjoner i løpet av 25 minutter. Omrør
ved romtemperatur i flere timer, hell over på is og ekstraher i etylacetat. Vask tre ganger med vann og tre ganger med saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silikagelkromatografi under dannelse av 3-brom-5-etyl-nitrobenzen.
Oppløs 6,21 g (27 mmol) 3-brom-5-etylnitrobenzen i 40 ml eddiksyre og 30 ml etanol og behandle med 2,7 g jernpulver. Kok under tilbakeløpskjøling i 3 timer, filtrer gjennom "Celite" og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silikagelkromatografi under dannelse av 3-brom-5-etylanilin.
Oppløs 4,7 g (23,5 mmol) 3-brom-5-etylanilin i 100 ml metanol og tilsett 5,5 ml dietylacetylen-dikarboksylat ved romtemperatur. Kok under tilbakeløpskjøling i 10 timer og av-kjøl til romtemperatur. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og tilsett til 100 ml difenyleter ved 250°C. Omrør i 15 minutter og avkjøl til romtemperatur. Tilsett 500 ml heksan og filtrer bunnfallet. Rens ved silikagelkromatografi under dannelse av 5-etyl-7-brom-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, etylester.
Kombiner 824 mg (4,5 mmol) benzensulfonylisocyanat, 1,23 g (3,8 mmol) 5-etyl-7-brom-4-okso-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, etylester og 8 ml acetonitril. Kok under til-bakeløpskjøling i 16 timer, avkjøl og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 18
5- etyl- 7- brom- 4- fbenzensulfonimid]- l, 4- dihydrokinolin- 2-karboksy1syre
Kombiner 1,34 g (2,9 mmol) 5-etyl-7-brom-4-[benzen-sulf onimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, etylester, 245 mg (5,8 mmol) litiumhydroksidhydrat, 6 ml vann og 30 ml metanol. Omrør under en nitrogenatmosfære i 6 timer. Fortynn med 100 ml vann og justér til pH 2 med 12N saltsyre. Filtrer under dannelse av tittelforbindelsen. Eksempel 19 5- brom- 7- fluor- 4- fbenzensulfonimid]- 1, 4- dihydrokinolin- 2-karboksylsyre, metylester
Bland 1800 ml vann, 3000 ml 48% hydrobromsyre og 75 g (0,48 mol) 4-fluor-2-nitroanilin med 4-fluor-2-nitro-6-brom-anilin. Avkjøl til 25°C og tilsett dråpevis i løpet av 30 minutter 78,6 g (0,48 mmol) brom. Omrør ved romtemperatur i 45
minutter og fortynn med 4200 ml isvann for å avkjøle blandingen til 5°C. Filtrer, vask med vann og tørk (P205) under dannelse av 4-fluor-2-nitro-6-bromanilin (107,2 g, 95%);
sm.p. 71,5-72,5°C.
Anal. Beregnet for C6H4BrFN202: C, 30,66; H, 1,72; N, 11,92; Funnet: C, 30,68; H, 1,74; N, 11,53.
Bland 60 ml vann, 60 ml konsentrert svovelsyre og 9,65 g (41 mmol) 4-fluor-2-nitro-6-bromanilin. Avkjøl til 0°C og tilsett 4,25 g (61 mmol) fast natriumnitritt i små porsjoner i en slik hastighet at temperaturen ikke overskrider 5°C. Omrør i 30 minutter og tilsett 5,6 g (20,5 mmol) jern-sulfatheptahydrat og 18 ml etanol. Omrør under oppvarming til romtemperatur i 2 timer. Tilsett 200 ml vann, separer den organiske fase og vask den vandige fase 2 ganger med metylenklorid. Kombiner de organiske faser, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silikagelkromatografi (5% etylacetat/heksan) under dannelse av 3-brom-5-fluornitrobenzen (4,5 g); kp. 65-70°C @ 1,0 mm Hg.
Anal. Beregnet for CsH3BrFN02: C, 32,75; H, 1,37; N, 6,37; Funnet: C, 32,67; H, 1,27; N, 6,16.
Bland 17 ml metanol og 18 ml 12N saltsyre og tilsett 5,34 g (95 mmol) jernpulver inntil blandingen tilbakeløps-koker. Omrør og la blandingen anta romtemperatur. Tilsett 200 ml vann og separer den organiske fase. Vask den vandige fase 2 ganger med metylenklorid, kombiner de organiske faser og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silikagelkromatografi (10% etylacetat/heksan) og destiller under dannelse av 3-fluor-5-bromanilin; kp. 85-90°C Q 0,5 mm Hg.
Anal. Beregnet for C6H5BrFN: C, 37,92; H, 2,65; N, 7,37; Funnet: C, 37,87; H, 2,54; N, 7,35.
Kombiner 5,0 g (26,3 mmol)3-fluor-5-bromanilin,
3,25 ml dimetylacetylendikarboksylat og 150 ml metanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 3 timer, avkjøl til romtemperatur og omrør i 3 dager. Fordamp løsningsmidlet i vakumm og rens ved silikagelkromatografi (10% etylacetat/heksan) under
dannelse av 3-fluor-5-brom-N-(dimetylfumaryl)anilin (0,48 g) .
Anal. Beregnet for C12Hia.BrFN04: C, 43,39; H, 3,34; N, 4,22; Funnet: C, 42,97; H, 3,02; N, 3,98.
Bland 7,8 g (23 mmol) 3-fluor-5-brom-N-(dimetylfumar-yl)anilin og 117 g difenyleter. Oppvarm til tilbakeløpskok-ning i 20 minutter. Tilsett 800 ml heksan og filtrer. Rens ved silikagelkromatografi (40% etylacetat/heksan) og krystalliser (acetonitril) under dannelse av 5-brom-7-fluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester; sm.p. 289-289,5°C (spaltn.).
Anal. Beregnet for CnH7BrFN03: C, 44,02; H, 2,35; N, 4,67; Funnet: C, 44,18; H, 2,26; N, 4,55.
Kombiner 824 mg (4,5 mmol) benzensulfonylisocyanat, 1,14 g (3,8 mmol) 5-brom-7-fluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester og 8 ml acetonitril. Kok under til-bakeløpskjøling i 16 timer, avkjøl og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 20
5- brom- 7- fluor- fbenzensulfonimid]- 1, 4- dihydrokinolin- 2-karboksylsyre
Kombiner 1,23 g (2,9 mmol) 5-brom-7-fluor-4-[benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, etylester, 245 mg (5,8 mmol) litiumhydroksidhydrat, 6 ml vann og 30 ml metanol. Omrør under en nitrogenatmosfære i 6 timer. Fortynn med 100 ml vann og justér til pH 2 med 12N saltsyre. Filtrer under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 21
5 , 7- diklor- 4-[ 2- klorbenzensulfonimid]- 1, 4- dihydrokinolin- 2-karboksylsyre, metylester
Kombiner 10 g (46 mmol) [2-klorbenzensulfonyl]-isocyanat, 5 g (18 mmol) 5,7-diklor-4-hydroksykinolin-2-karboksylsyre, metylester og 36 ml acetonitril. Kok under tilbakeløpskjøling i 4 timer, avkjøl og filtrer. Omkrystalliser (acetonitril) under dannelse av tittelforbindelsen (7,1 g, 87%); sm.p. 219,5-220,5°C.
Anal. Beregnet for C17HlxCl3N204S: C, 45,81; H, 2,49;
N, 6,29;
Funnet: C, 45,79; H, 2,67; n, 6,44.
Eksempel 22
5, 7- diklor- 4- f 2- klorbenzensulfonimid]- 1, 4- dihydrokinolin- 2-karboksylsyre
Kombiner 9 ml vann, 45 ml metanol, 0,47 g (11,2 mmol) litiumhydroksidhydrat og 2 g (4,5 mmol) 5,7-diklor-4-[2-klor-benzensulf onimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester. Forsegl og omrør over natten. Fordamp metanolen i vakuum og fortynn med 100 ml vann. Justér til pH 2 med 12N saltsyre, filtrer og vask med vann. Krystalliser (aceton/vann) under dannelse av tittelforbindelsen (1,62 g, 83%); sm.p. 226,5-228°C (spaltn.).
Anal. Beregnet for C16H9C13N204S: C, 44,51; H, 2,10; N, 6,49; Funnet: C, 44,28; H, 2,29; N, 6,09.
Eksempel 23
5, 7- diklor- 4- f 3- klorbenzensulfonimid]- 1, 4- dihydrokinolin- 2-karboksylsyre, metylester
Kombiner 25 ml oksalylklorid og 4,3 g (23 mmol) 3-klorbenzensulfonamid og kok under tilbakeløpskjøling over natten. Fjern oksalylklorid i vakuum og kombiner det resulter-ende residuum med 25 ml o-diklorbenzen og kok under tilbake-løpskjøling. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og destiller under dannelse av [3-klorbenzensulfonyl]isocyanat (2 g, 40%); kp. 92-5°C.
Kombiner 2 g (9,2 mmol) [3-klorbenzensulfonyl]isocyanat, 1,67 g (6,1 mmol) 5,7-diklor-4-hydroksykinolin-2-karboksylsyre, metylester og 2 ml acetonitril. Kok under til-bakeløpskjøling over natten, tilsett metanol og omrør i 1 time ved romtemperatur. Absorber på silikagel og rens ved silika-gelkromatograf i (10% etylacetat/heksan) og omkrystalliser (acetonitril) under dannelse av tittelforbindelsen (0,74 g, 27%); sm.p. 248-58°C.
Anal. Beregnet for C17H1XC13NZ04S: C, 45,81; H, 2,49; N, 6,29; Funnet: C, 45,91; H, 2,61; N, 6,11.
Eksempel 24
5, 7- diklor- 4- f3- klorbenzensulfonimid1- 1, 4- dihydrokinolin- 2-karboksylsyre
Kombiner 4 ml vann, 12 ml metanol, 0,17 g (4 mmol) litiumhydroksidhydrat og 0,6 g (1,3 mmol) 5,7-diklor-4-[3-klorbenzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester. Omrør i 4 timer ved romtemperatur, fortynn med 100 ml vann og justér til pH 2 med 12N saltsyre. Filtrer og omkrystalliser (aceton/vann) under dannelse av tittelforbindelsen (0,47 g, 84%); sm.p. 210-11°C (spaltn.).
Anal. Beregnet for C16H9C13N204S: C, 44,51; H, 2,10; N, 6,49: Funnet: C, 44,42; H, 2,22; N, 6,21.
Forbindelsene av formel I, hvori X er representert ved et fenylderivat, A er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C^-Cs-alkyl, Cx-C6-alkoksy, CF3 og B er en gruppe representert ved NH(C0)0R3 og D er representert ved C(0)0R1, hvori Rx er C^-Cg-alkyl, hvori Rx er som tidligere definert, forbindelsene av formel I hvori X er representert ved et fenylderivat, A er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, CF3, B er en gruppe representert ved NHC(0)NHR3, og D er representert ved C(0)0R1, hvori Rx er hydrogen, og forbindelsene av formel I hvori X er representert ved et fenylderivat, A er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy, CF3, B er en gruppen representert ved NH2 og D er representert ved (2(0)01^, hvor Rx er hydrogen, kan fremstilles under anvendelse av teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget. En generell synteseprosedyre for fremstilling av disse forbindelser, er angitt i reaks jonsskjema B. I reaksjonssk jerna B er alle substituenter, med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
I trinn a amideres det egnede aminobenzensulfonyl-klorid av struktur (9) med ammoniumhydroksid (2) under dannelse av det tilsvarende aminobenzensulfonamid av struktur (10) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, trinn a.
I trinn b omdannes både sulfonamid- og aminofunk-sjonalitetene av det egnede aminobenzensulfonamid av struktur (10) til det tilsvarende (isocyanato)benzensulfonyliso-cyanatet av struktur (11).
Eksempelvis bringes det egnede aminobenzensulfonamid av struktur (10) i kontakt med et molart overskudd av enten fosgen, trifosgen eller oksalylklorid, idet fosgen er foretrukket. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet organisk løsningsmiddel slik som nitrobenzen. Reaktantene omrøres typisk sammen ved et temperaturområde fra -10°C til tilbakeløpstemperaturen, og i et tidsrom varierende fra 5 til 24 timer. (Isocyanato)benzensulfonylisocyanatet av struktur (11) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av de flyktige bestanddeler.
I trinn c omsettes først det egnede (isocyanato)-benzensulfonylisocyanat av struktur (11) med et egnet 4-okso-1,4-dihydrokinolin av struktur (6) under dannelse av mellomproduktet 4-[(isocyanato)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin. Isocyanatofunksjonaliteten av mellomproduktet 4-(isocyanato)-benzensulfonimid-1,4-dihydrokinolin spaltes deretter ved tilsetning av en egnet alkohol av formel R3OH under dannelse av det tilsvarende 4-[(alkylkarbamoyl)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin av struktur (12).
Eksempelvis bringes det egnede (isocyanato)benzen-sulf onylisocyanat av struktur (11) i kontakt med en svak molar manko av et egnet 4-okso-l,4-dihydrokinolin av struktur (6). Reaktantene bringes typisk i kontakt i et polart, vannfritt, organisk løsningsmiddel slik som acetonitril eller propionitril. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 4 til 20 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. Mellomproduktet, 4-[(isocyanato)benzensulfonimid]l,4-dihydrokinolin, gjenvinnes fra reaksjonssonen ved filtrering. Mellomproduktet, 4-[(iso-cyanato)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin, behandles deretter med et molart overskudd av den egnede alkohol av formel R3OH. Reaktantene omrøres typisk sammen ved tilbakeløpstemp-eraturen i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer. 4-[(alkylkarbamoyl)benzensulfonimid]-l/4-dihydrokinolinet av struktur (12) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved filtrering. Det kan renses ved omkrystallisering som kjent innen faget.
Alternativt kan også isocyanatofunksjonaliteten av det egnede mellomprodukt 4-[(isocyanato)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin spaltes ved tilsetning av et egnet amin av formel H2NR3 under dannelse av det tilsvarende 4-[(ureido)-benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin av struktur (14).
I valgfritt trinn d hydrolyseres både karbamoylfunk-sjonaliteten og ester- eller amidfunksjonaliteten av det egnede 4-[(alkylkarbamoyl)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin av struktur (12) med en base slik som natriumhydroksid, under dannelse av den tilsvarende 4-[(amino)benzensulfonimid ]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre av struktur (13) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema A, valgfritt trinn e.
4-[(amino)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre av struktur (13) hvori A er en gruppe representert ved C(0)ORi hvori Rx er d-C4-alkyl, eller C(0)NR1R2/ kan fremstilles som beskrevet senere i reaksjonsskjema D, trinn a og valgfritt trinn bx eller valgfritt trinn b2.
I valgfritt trinn e, kan aminofunksjonaliteten av det egnede 4-[(amino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin av struktur (13) funksjonaliseres for å gi enten det tilsvarende 4-[(amido)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin av struktur (14), 4-[(ureido)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin av struktur (14), 4-[(trifluormetansulfonamido)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin av struktur (14) eller 4-[(benzen-sulf onamido)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin av struktur (14).
Eksempelvis kan det egnede 4-[(amino)benzensulfonimid ] -1, 4-dihydrokinolin av struktur (13) acyleres under dannelse av det tilsvarende 4-[(amido)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin av struktur (14).
Eksempelvis bringes det egnede 4-[(amino)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin av struktur (13) i kontakt med en molarekvivalent av det egnede acyleringsmiddel representert ved formelen R3C0C1. Reaktantene bringes typisk i kontakt i en egnet ikke-nukleofil, organisk base slik som pyridin eller et vandig løsningsmiddel slik som dioksan/vann bufret til pH 10, med en base slik som natriumhydroksid. Reaktantene om-røres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 2-24 timer. 4-[(amido)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokino-linet av struktur (14) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget.
På lignende måte kan det egnede 4-[(amino)benzen-sulf onimid] -1,4-dihydrokinolin av struktur (13) omdannes til det tilsvarende 4-[(ureido)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin av struktur (14).
Eksempelvis bringes det egnede 4-[(amino)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin av struktur (13) i kontakt med en molarekvivalent av det egnede isocyanatet av formel R3NCO. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 1- 5 timer. 4-[(ureido)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolinet av struktur (14) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget.
I tillegg kan det egnede 4-[(amino)benzensulfonimid] -1,4-dihydrokinolin av struktur (13) omdannes til tilsvarende 4-[(trifluormetansulfonamido)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin av struktur (14) eller 4-[(benzensulfonamido)-benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin av struktur (14).
Eksempelvis bringes det egnede 4-[(amino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin av struktur (13) i kontakt med et molart overskudd av trifluormetansulfonsyreanhydrid, og et molart overskudd av en base slik som diisopropyletylamin. Reaktantene bringes typisk i kontakt i metylenklorid. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 2- 24 timer, og ved et temperaturområde på fra -78°C til 85°C. 4-[(trifluormetansulfonamido)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin av struktur (14) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget. På lignende måte omdannes det egnede 4-[(amino)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin av struktur (13) til det tilsvarende 4-[(benzensul-fonamido)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin av struktur (14) under anvendelse av benzensulfonylklorid i stedet for tri fluormetansulfonsyreanhydrid.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema B er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er p-iso-cyanatobenzensulfonylisocyanat beskrevet i J. Org. Chem., 30, 1260-2, 1965, og visse substituerte aminobenzensulfonamider av struktur (10) er beskrevet i Arzneim.-Forsch./Drug Res. 28(8), 1331-4, 1978, J. Med. Chem. 2JJ9), 845, 1978, Gazz. Chim. I tal.- 78, 275, 1948 og J. Pharm. Parmacol. 12, 705, 1960.
De etterfølgende eksempler viser typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema B. Dise eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense rammen for foreliggende oppfinnelse på noen måte.
Eksempel 25
5, 7- diklor- 4-\ 4-( metylkarbamoyl) benzensulfonimid1- 1, 4-dihydrokinolin- 2- karboksylsyre, metylester
Kombiner 45,8 g (0,2 mol) 4-isocyanatobenzensulfonyl-isocyanat, 27,2 g (0,1 mol) 5,7-diklor-4-hydroksykinolin-2-karboksylsyre, metylester og 400 ml acetonitril. Kok under tilbakeløpskjøling i 4 timer, avkjøl og tilsett 120 ml metanol og kok under tilbakeløpskjøling i flere timer. Avkjøl, filtrer og vask med acetonitril. Triturer med 3 1 kokende metanol under omrøring ved tilbakeløpstemperaturen i 1 time. Avkjøl mens omrøringen fortsettes og oppsaml det faste materialet ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen (40,6 g, 84%); sm.p. 251,1-252,5°C.
Anal. Beregnet for C19H15C12N306S: C, 47,12; H, 3,12; N, 8,67; Funnet: C, 46,96; H, 3,09; N, 8,76.
Eksempel 26
5, 7- diklor- 4- f 4-( etylkarbamoyl) benzensulfonimidl- 1, 4- dihydrokinolin- 2- karboksylsyre, metylester
Kombiner 4,9 g (0,021 mol) 4-isocyanatobenzensul-fonylisocyanat, 3,3 g (0,012 mol) 5,7-diklor-4-hydroksy-kinolin-2-karboksylsyre, metylester og 50 ml acetonitril. Kok under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer, avkjøl og tilsett 25 ml etanol og kok under tilbakeløpskjøling i flere timer. Avkjøl og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Triturer med 1,6 1 kokende metanol under omrøring ved tilbakeløpstemperaturen i 1 time. Avkjøl mens omrøringen fortsettes og oppsaml det faste materialet ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen (5,5 g, 92%); s.mp. 256-257°C.
Anal. Beregnet for CaoHiTClsNgOgS: C, 48,20; H, 3,44; N, 8,43; Funnet: C, 48,21; H, 3,39; N, 8,36.
Eksempel 27
5, 7- diklor- 4-[ 4-( butylkarbamoyl) benzensulfonimid1-1,4-dihydrokinolin- 2- kaboksylsyre, metylester
Kombiner 4,9 (0,021 mol) 4-isocyanatobenzensulfonyl-isocyanat, 3,3 g (0,012 mol) 5,7-diklor-4-hydroksykinolin-2-karboksylsyre, metylester og 50 ml acetonitril. Kok under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer, avkjøl og tilsett 25 ml butanol og kok under tilbakeløpskjøling i flere timer. Avkjøl og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Omkrystalliser (1 1 metanol) og oppsaml det faste materialet ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen (4,14 g, 66%); sm.p. 219-220°C.
Anal. Beregnet for C22H2XC12N306S: C, 50,19; H, 4,02; N, 7,98;
Funnet: C, 50,16; H, 4,01; N, 7,85.
Eksempel 28
5, 7- diklor- 4- f 4-( metylureido) benzensulfonimid1- 1, 4- dihydrokinolin- 2 - karboksylsyre, metylester
Kombiner 4,9 g (0,021 mol) 4-isocyanatobenzensul-fonylisocyanat, 3,3 g (0,012 mol) 5,7-diklor-4-hydroksykino-lin-2-karboksylsyre, metylester og 50 ml acetonitril. Kok under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer, avkjøl til 0°C og tilsett 10 ml 40% vandig metylamin, og omrør ved romtemperatur i flere timer. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og triturer med metanol. Oppsaml det faste materialet ved filtrering og opp-løs i 1600 ml metanol/vann 1/1, tilsett 30 ml IN HC1, 400 ml vann og avkjøl til 0°C. Oppsaml det faste materialet ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen (2,40 g, 41%); sm.p. 250-2°C (spaltn.).
Anal. Beregnet for C19H16C12N405S: C, 47,21; H, 3,34;
N, 11,59;
Funnet: C, 47,17; H, 3,35; N, 11,62.
Eksempel 29
5, 7- diklor- 4-[ 4- aminobenzensulfonimid]- l, 4- dihydrokinolin- 2-karboksylsyre
Kombiner 378 mg (0,78 mmol) 5,7-diklor-4-[4-(metylkarbamoyl )-benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester, 0,94 g (2,3 mmol) natriumhydroksid, 1,4 ml vann og 6 ml metanol. Omrør ved tilbakeløpstemperaturen under nitrogenatmosfære i 36 timer. Fjern løsningsmidlet i vakuum og fortynn med 100 ml vann. Justér til pH 2 med 12N saltsyre. Filtrer under dannelse av tittelforbindelsen; sm.p. 178-180,5°C (spaltn.) (aceton/vann).
Anal. Beregnet for C1SH11C12N304S.0,75H20: C,45,12; H, 2,96;
N, 9,87;
Funnet: C, 45,11; H, 2,97; N, 9,97.
Forbindelsene av formel I hvori X er representert ved et fenylderivat, A er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen,
Ci-Cg-alkyl, d-Cg-alkoksy, CF3, B er en gruppe representert ved NH(CO)OR3 og D er representert ved C(0)ORa., hvori Rj. er hydrogen, kan fremstilles under anvendelse av teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget. En generell synteseprosedyre for fremstilling av disse forbindelser er angitt i reaksjonsskjema C. I reaksjonsskjema C er alle substituenter, med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
Metylesterfunksjonaliteten av den egnede 4-[(alkyl-karbamoyl )benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester av struktur (15) hydrolyseres under dannelse av den tilsvarende 4-[(alkylkarbamoyl)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre av struktur (16).
Eksempelvis bringes den egnede 4-[(alkylkarbamoyl)-benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester av struktur (15) i kontakt med et molart overskudd av en egnet base slik som litiumhydroksid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i en egnet løsningsmiddelblanding slik som metanol-vann. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 2-10 timer. 4-[(alkylkar-bamoyl) benzensulf onimid] -1 ,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre av struktur (16) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema C er lett tilgjengelige for fagmannen.
Det etterfølgende eksempel viser en typisk syntese som beskrevet i reaksjonsskjema C. Dette eksempel skal forstås bare å være illustrativt og er ikke beregnet på å begrense rammen for foreliggende oppfinnelse på noen måte.
Eksempel 30
5, 7- diklor- 4- f 4-( metylkarbamoyl) benzensulfonimid]- 1, 4-dihydrokinolin- 2- karboksylsyre
Kombiner 242 mg (0,5 mmol) 5,7-diklor-4-[4-(metylkarbamoyl )-benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester, 46 mg (1,5 mmol) litiumhydroksidhydrat, 1 ml vann og 3 ml metanol. Omrør over natten ved romtemperatur. Fjern metanolen i vakuum og fortynn med 50 ml vann. Justér til pH 2 med 12N saltsyre og filtrer. Krystalliser fra aceton/vann under dannelse av tittelforbindelsen (0,14 g, 60%); sm.p. 201-202°C (spaltn.).
Anal. Beregnet for CxeH13Cl2l! l306S'H20: C, 44,27; H, 3,10;
N, 8,61;
Funnet: C, 44,43; H, 3,16; N, 8,55.
Eksempel 31
5, 7- diklor- 4-[ 4-( etylkarbamoyl) benzensulfonimid1- 1, 4- dihydrokinolin- 2 - karboksylsyre
Kombiner 2,0 g (4,0 mmol) 5,7-diklor-4-[4-(etylkarbamoyl )-benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester, 0,34 g (8 mmol) litiumhydroksidhydrat, 25 ml vann og 50 ml metanol. Omrør over natten ved romtemperatur. Fjern metanolen i vakuum og fortynn med 100 ml vann. Justér til pH 2 med 12N saltsyre og filtrer. Krystalliser 2 ganger fra aceton/vann under dannelse av tittelforbindelsen (1,35 g, 70%); sm.p. 162-62°C (spaltn).
Anal. Beregnet for dgHisClaNsOsS-E^O: C, 45,42; H, 3,41;
N, 8,37;
Funnet: C, 45,38; H, 3,43; N, 8,45.
Eksempel 32
5, 7- diklor- 4-\ 4-( butylkarbamoyl) benzensulfonimid]- 1, 4-dihydrokinolin- 2- karboksylsyre
Kombiner 2,0 g (3,8 mmol) 5,7-diklor-4-[4-(butylkarbamoyl)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, methylester, 0,319 g (7,5 mmol) litiumhydroksidhydrat, 25 ml vann og 50 ml metanol. Omrør over natten ved romtemperatur. Fjern metanolen i vakuum og fortynn med 100 ml vann. Justér til pH 2 med 12N saltsyre og filtrer. Krystalliser fra aceton/vann under dannelse av tittelforbindelsen (1,84 g, 99%); sm.p. 204-205°C (spaltn.).
Anal. Beregnet for C21H19C12N306S H20: C, 47,56; H, 3,99;
N, 7,92;
Funnet: C, 47,48; H, 3,97; N, 4,12.
Forbindelsene av formel I hvor X er representert ved et fenylderivat, A er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, Cx-C6-alkoksy, CF3, B er en gruppe representert ved NH2, NHC(0)R3, NHC(0)NHR3, og D er representert ved C(0)0R1, hvori R er C^-Cg-alkyl kan fremstilles under anvendelse av teknikker og prosedyrer velkjente innen faget. En generell synteseprosedyre for fremstilling av disse forbindelser er angitt i reaksjonssk jerna D. I reaksjonsskjerna D er alle substituenter, med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
I trinn a forestres karboksylsyrefunksjonaliteten av den egnede 4-[(amino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre av struktur (13) under dannelse av den tilsvarende 4-[(amino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester av struktur (17).
Eksempelvis bringes den egnede 4-[(amino)benzensulfonimid]-l/4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre av struktur (13) 1 kontakt med et molart overskudd av metanolisk saltsyre. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til 60°C. 4-[(amino)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre av struktur (17) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder velkjente innen faget.
I valgfritt trinn bx amideres metylesterfunksjonaliteten av den egnede 4-[(amino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester av struktur (17) under dannelse av det tilsvarende 4-[(amino)benzensulfonimid-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, karboksyamid av struktur (18).
Eksempelvis bringes den egnede 4-[(amino)benzensulfonimid]-l/4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre/ metylester av struktur (17) i kontakt med en molarekvivalent av et egnet amin av formel NHRiR2 og en katalytisk mengde av en amider-ingskatalysator slik som 2-hydroksypyridin eller kaliumcyanid. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer og ved et temperaturområde på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. 4-[(amino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksyamid av struktur (18) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder velkjente innen
faget.
I valgfritt trinn b2 omestres metylesterfunksjonaliteten av den egnede 4-[(amino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester av struktur (17) under dannelse av den tilsvarende 4-[(amino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylester av struktur (19).
Eksempelvis bringes den egnede 4-[(amino)-benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester av struktur (17) i kontakt med et molart overskudd av en egnet alkohol av formel RxOH og en katalytisk mengde av en syre slik som konsentrert svovelsyre. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. 4-[(amino)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylester av struktur (19) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder velkjente innen faget.
I valgfritt trinn Ci kan aminfunksjonaliteten av det egnede 4-[(amino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksyamid av struktur (18) funksjonaliseres under dannelse av enten det tilsvarende 4-[(amido)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksyamid av struktur (20), 4-[(ureido)-benzensulfonimid]-l/4-dihydrokinolin-2-karboksyamid av struktur (20), 4-[(trifluormetansulfonamido)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksyamid av struktur (20) eller 4-[(benzensulfonamido)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksyamid av struktur (20) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn e.
I valgfritt trinn c2 kan aminfunksjonaliteten av den egnede 4-[(amino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylester av struktur (19) funksjonaliseres under dannelse av den tilsvarende 4-[(amido)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylester av struktur (21), 4-[(ureido)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksyl-ester av struktur (21), 4-[(trifluormetansulfonamido)benzen-sulf onimid] -1 , 4-dihydrokinolin-2-karboksylester av struktur (21) eller 4-[(benzensulfonamido)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylester av struktur (21) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn e.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema D er lett tilgjengelige for fagmannen.
De etterfølgende eksempler viser typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema D. Disse eksempler skal forstås å bare være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte.
Eksempel 33
5, 7- diklor- 4- f4-( amino) benzensulfonimid] -1,4-dihydrokinolin- 2- karboksylsyre, metylester
Oppløs 413 mg (1 mmol) 5,7-diklor-4-[4-aminobenzen-sulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre i 50 ml 0,5N metanolisk saltsyre. Omrør ved romtemperatur i 16 timer, avkjøl og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Tilsett vann under dannelse av et fast materiale og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen; sm.p. 219-223°C.
Anal. Beregnet for Ci7H13Cl2N304S: C, 47,90; H, 3,07; N,
N, 9,86;
Funnet: C, 47,94; H, 2,97; N, 9,59.
Forbindelsene av formel I hvori X er representert ved et fenylderivat, A er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Cj-Cg-alkyl, d-Cg-alkoksy, CF3, B er en gruppe representert ved NRj.R2, og D er representert ved C(0)ORa. hvori Ri er hydrogen, kan fremstilles under anvendelse av teknikker og prosedyrer velkjente innen faget. Et generelt synteseskjema for fremstilling av disse forbindelser er angitt i reaksjonsskjema E. I reaksjonsskjema E er alle substituenter, med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
Det aromatiske fluorid av den egnede 4-[fluor-benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre av struktur (22) fortrenges med et egnet amin av struktur (23) under dannelse av 4-[dialkylaminobenzensulfonimid]-1,4-
dihydrokinolin-2-karboksylsyre av struktur (24).
Eksempelvis bringes den egnede 4-[fluorbenzensulfon-imid] -1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre av struktur (22) i kontakt med en overskuddsmengde av et egnet amin av struktur (23). Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, polart, organisk løsningsmiddel slik som dimetylsulfoksid. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 4 til 10 timer og ved et temperaturområde på fra 50 til 95°C. 4-[dialkylaminobenzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre av struktur (24) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder velkjente innen faget. Det kan renses ved silikagelkromatografi.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema E er lett tilgjengelige for fagmannen.
De etterfølgende eksempler viser typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema E. Disse eksempler skal forstås å bare være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte.
Eksempel 34
5, 7- diklor- 4- f 4-( dimetylamino) benzensulfonimid]- 1, 4-dihydrokinolin- 2- karboksylsyre
Før dimetylamingass gjennom en løsning av 12,5 g (0,03 mol) 5,7-diklor-4-[4-fluorbenzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre i 100 ml dimetylsulfoksid og hold blandingen ved 80°C i flere timer inntil absorpsjon av gassen stanser. Hell løsningen over i 600 ml vann, surgjør til pH 4 med saltsyre og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen.
Forbindelsene av formel I hvori X er representert ved et fenylderivat, A er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Cj^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, CF3, B er en gruppe representert ved NR^, og D er representert ved CCOJORi, hvori ^ er C^-Cg-alkyl kan fremstilles under anvendelse av teknikker og prosedyrer velkjente innen faget. Et generelt synteseskjema for fremstilling av disse forbindelser er angitt i reaksjonsskjerna F. I reaksjonssk jerna F er alle substituenter, med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
Ri' = Ci-C6 alkyl
I trinn a forestres karboksylsyrefunksjonaliteten av den egnede 4-[(dialkylamino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre av struktur (24) under dannelse av den tilsvarende 4-[(dialkylamino)benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester av struktur (25)
som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema D, trinn a.
I valgfritt trinn bx amideres metylesterfunksjonaliteten av den egnede 4-[(dialkylamino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester av struktur (25) under dannelse av det tilsvarende 4-[(dialkylamino)benzen-sulf onimid] -1 , 4-dihydrokinolin-2-karboksamid av struktur (26) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema E, valgfritt trinn bi.
I valgfritt trinn b2 omestres metylesterfunksjonaliteten av den egnede 4-[(dialkylamino)benzensulfonimid]-l,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre, metylester av struktur (25) under dannelse av den tilsvarende 4-[(dialkylamino)-benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylester av struktur (27) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema D, valgfritt trinn b2.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema F er lett tilgjengelige for fagmannen.
Det etterfølgende eksempel viser en typisk syntese som beskrevet i reaksjonsskjema F. Dette eksempel skal forstås å bare være illustrativt og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte.
Eksempel 3 5
5, 7- diklor- 4- T 4-( dimetylamino) benzensulfonimid]- 1, 4-dihydrokinolin- 2- karboksylsyre, metylester
Oppløs 4,41 g (1 mmol) 5,7-diklor-4-[4-(dimetylamino)-benzensulfonimid]-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre i 50 ml IN metanolisk saltsyre. Oppvarm til 60°C i 16 timer, avkjøl og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Claims (4)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formelen
hvori D er representert ved 0(0)0^, hvori Rx er representert ved hydrogen eller C^-Cg-alkyl; Z og Z<1> er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen og C-L-Cg-alkyl; X er representert ved én av følgende substituenter :
hvori A er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, CF3;
B er en gruppe representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, NH2, NR^, NHC(0)R3, NHC(0)0R3, NHC(0)NHR3; hvori Rx er som ovenfor definert, og R3 er Ci-Cg-alkyl; farmasøytisk akseptable salter derav, med forbeholdene:
1) når D er C(0)0CH3 og X er fenyl, hvori A er para-metyl og B er hydrogen, er Z og Z<1> ikke hydrogen, eller en 5,7-diklor-substituent; 2) når D er C(0)0C2H5 og X er fenyl, hvori A er para-metyl og B er hydrogen, er Z og Z<1> ikke 6-metoksy, 7-metoksy eller 5,8-dimetoksy.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at X er et fenylderivat.
3. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at X er et 2-tiofenderivat.
4. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, og eventuelt også inneholdende probenecid.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66178091A | 1991-02-27 | 1991-02-27 | |
| US70000491A | 1991-05-14 | 1991-05-14 | |
| PCT/US1992/001093 WO1992015565A1 (en) | 1991-02-27 | 1992-02-11 | Nmda antagonists |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO933042L NO933042L (no) | 1993-08-26 |
| NO933042D0 NO933042D0 (no) | 1993-08-26 |
| NO180485B true NO180485B (no) | 1997-01-20 |
| NO180485C NO180485C (no) | 1997-04-30 |
Family
ID=27098383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO933042A NO180485C (no) | 1991-02-27 | 1993-08-26 | NMDA-antagonister |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0573562B1 (no) |
| JP (1) | JP3465794B2 (no) |
| KR (1) | KR100224045B1 (no) |
| AT (1) | ATE137225T1 (no) |
| AU (1) | AU660969B2 (no) |
| CA (1) | CA2104297C (no) |
| DE (1) | DE69210229T2 (no) |
| DK (1) | DK0573562T3 (no) |
| ES (1) | ES2089511T3 (no) |
| FI (1) | FI103202B1 (no) |
| GR (1) | GR3019772T3 (no) |
| HU (1) | HU217425B (no) |
| NO (1) | NO180485C (no) |
| WO (1) | WO1992015565A1 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5318985A (en) * | 1991-12-20 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Potentiation of NMDA antagonists |
| AU672617B2 (en) * | 1992-06-22 | 1996-10-10 | Regents Of The University Of California, The | Glycine receptor antagonists and the use thereof |
| US5475007A (en) * | 1993-05-28 | 1995-12-12 | The Regents Of The University Of California | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof |
| WO1995014670A1 (en) * | 1993-11-29 | 1995-06-01 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic benzenesulfonylimine derivatives as inhibitors of il-1 action |
| EP0731791B1 (en) * | 1993-11-29 | 1999-03-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | benzenesulfonylimine derivatives as inhibitors of il-1 action |
| IN2012DN06631A (no) | 2010-02-16 | 2015-10-23 | Pfizer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8719102D0 (en) * | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| DE69029668T2 (de) * | 1989-03-08 | 1997-08-07 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahydroquinolin-Derivate, verwendbar bei neurodegenerativen Krankheiten |
| ZA903588B (en) * | 1989-05-16 | 1991-02-27 | Merrell Dow Pharma | Excitatory amino acid antagonists |
-
1992
- 1992-02-11 DK DK92907466.4T patent/DK0573562T3/da active
- 1992-02-11 AT AT92907466T patent/ATE137225T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-11 EP EP92907466A patent/EP0573562B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-11 HU HU9302433A patent/HU217425B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-11 AU AU15320/92A patent/AU660969B2/en not_active Ceased
- 1992-02-11 KR KR1019930702559A patent/KR100224045B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-11 CA CA002104297A patent/CA2104297C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-11 ES ES92907466T patent/ES2089511T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-11 DE DE69210229T patent/DE69210229T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-11 WO PCT/US1992/001093 patent/WO1992015565A1/en active IP Right Grant
- 1992-02-11 JP JP50728592A patent/JP3465794B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-26 NO NO933042A patent/NO180485C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-08-26 FI FI933762A patent/FI103202B1/fi active
-
1996
- 1996-04-25 GR GR960401099T patent/GR3019772T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69210229T2 (de) | 1996-11-14 |
| HU9302433D0 (en) | 1993-11-29 |
| CA2104297C (en) | 2003-05-27 |
| JP3465794B2 (ja) | 2003-11-10 |
| WO1992015565A1 (en) | 1992-09-17 |
| DK0573562T3 (da) | 1996-05-13 |
| CA2104297A1 (en) | 1992-08-28 |
| HUT67301A (en) | 1995-03-28 |
| FI103202B (fi) | 1999-05-14 |
| NO933042L (no) | 1993-08-26 |
| GR3019772T3 (en) | 1996-07-31 |
| ATE137225T1 (de) | 1996-05-15 |
| AU660969B2 (en) | 1995-07-13 |
| DE69210229D1 (de) | 1996-05-30 |
| JPH06505746A (ja) | 1994-06-30 |
| EP0573562A1 (en) | 1993-12-15 |
| FI933762A0 (fi) | 1993-08-26 |
| NO933042D0 (no) | 1993-08-26 |
| NO180485C (no) | 1997-04-30 |
| AU1532092A (en) | 1992-10-06 |
| FI103202B1 (fi) | 1999-05-14 |
| FI933762A (fi) | 1993-08-26 |
| KR100224045B1 (ko) | 1999-10-15 |
| HU217425B (hu) | 2000-01-28 |
| ES2089511T3 (es) | 1996-10-01 |
| EP0573562B1 (en) | 1996-04-24 |
| KR930703257A (ko) | 1993-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ347096A3 (en) | Quinoline derivative as tachykinin nk3 receptor antagonist | |
| JP2000512614A (ja) | Ｎｋ３アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 | |
| US6815447B2 (en) | N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain | |
| EP0526478B1 (en) | 3-indolyl thioacetate derivatives | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| NO180485B (no) | NMDA-antagonister | |
| JP3168566B2 (ja) | Ｎｍｄａ拮抗剤 | |
| CA2284035A1 (en) | Novel quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain | |
| US5606063A (en) | NMDA antagonists | |
| US5547991A (en) | NMDA antagonism method | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| US6906193B2 (en) | N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain | |
| US5360814A (en) | NMDA antagonists | |
| JP2003507323A (ja) | １，４−ジアザシクロヘプタン化合物、その製造方法およびその薬剤としての使用 | |
| JP2003246732A (ja) | １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経断裂治療剤 | |
| HU215914B (hu) | Eljárás NMDA antagonista kinureninszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |