JP2000512614A - Ｎｋ３アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 - Google Patents

Ｎｋ３アンタゴニストとしてのキノリン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 タチキニンレセプターの過剰刺激により特徴付けられる症状の治療および／または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効な非毒性の医薬上許容される量の式（Ｉ）[式中、Ａｒは芳香族特性を有し、５ないし１２個の環原子を含有し、各環にてＳ、ＯおよびＮより選択される４個までのヘテロ原子を有してなる、置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはＣ5-7シクロアルクジエニル基、または置換されていてもよい単環もしくは縮合環式複素環基であり；Ｒは、直鎖または分岐鎖状Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ1-6アルキル、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を有してなる置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族環、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノアルキル、ジＣ1-6アルキルアミノアルキル、Ｃ1-6アシルアミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ1-6アルキルであるか；またはｐが２または３の場合に、Ａｒと環化する、−(ＣＨ2)p−基であり；Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素あるいはＣ1-6の直鎖または分岐鎖状アルキルであるか、または両方が一緒になってｎが３、４または５である−(ＣＨ2)n−基を形成するか；あるいはＲ1がＲと一緒になってｑが２、３、４または５である−(ＣＨ2)q−基を形成し；Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素あるいはＣ1-6の直鎖または分岐鎖状アルキル、Ｃ1-6アルケニル、アリール、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、−Ｏ−(ＣＨ2)r−ＮＴ2（ここに、ｒは２、３または４であり、Ｔは水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、または隣接する窒素と一緒になって、基（ａ）または（ｂ）(式中、ＶおよびＶ1は、独立して、水素または酸素であり、ｕは０、１または２である)を形成し；−Ｏ(ＣＨ2)s−ＯＷ(ｓは２，３または４であり、Ｗは水素またはＣ1-6アルキルである)；ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアシルアミノ；４個のまでのＲ3置換基がキノリン核中に存在するか；またはＲ4はＲ5とアリールのように環化する−(ＣＨ2)t−基（ｔは１、２または３である）であり；Ｒ5は直鎖または分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、あるいは芳香族特性を有し、５ないし１２個の環原子を含有し、各環にてＳ、ＯおよびＮより選択される４個までのヘテロ原子を有してなる、置換されていてもよい単環もしくは縮合環式複素環基であり；ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｃ≡Ｎを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される溶媒和物もしくはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＫ３アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 本発明は一連のキノリン誘導体についての新規な用途、特に新規な医薬用途に 関する。 哺乳動物ペプチド・ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、さらにサブスタンスＰ( ＳＰ)およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）を包含する、タチキニン（Tachykinin ）(ＴＫ)ペプチド科に属する。薬理学的および分子生物学的証拠は、ＴＫ レセ プターの３種のサブタイプ（ＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3）の存在を示しており、 ＮＫＢはＮＫ3レセプターに優先的に結合するが、他の２種のレセプターもまた 低い親和力で認識することがわかった(Maggiら、1993、J.Auton.Pharmacol.、13 、23−93)。 選択的なペプチドＮＫ3レセプター・アンタゴニストが知られており(Drapeau 、1990 Regul．Pept.、31,125−135)、ペプチドＮＫ3レセプター・アゴニストに 関する知見は、ＮＫ3レセプターの活性化により、Ｍ3が気道、皮膚、脊髄および 黒質線状体経路中の神経入力の調整にて重要な役割を有することを示唆する(Mag giら、J.Auton.Pharmacol.13:23-93(1993))。 選択的なペプチドＮＫ3レセプターアンタゴニストは既知であり(Drapeau、Reg ul.Pept.31:125-135(1990))、ペプチド性ＮＫ3レセプターアゴニストに関する知 見により、ＮＫＢはＮＫ3レセプターを活性化することにより気道、皮膚、脊髄 および黒質線状体経路における神経入力の制御に重要な役割を有することが示唆 されている(MyersおよびUndem、J.Physiol.470:665-679(1993);Countureら、Reg ul.Peptides,46:426-429（1993）；MccarsonおよびKrause、J.Neurosci.14(2):7 12-720(1994);Arenasら、J.Neurosci.11:2332-2338(1991))。 国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２０００は、ある種のキノリン誘導体 、そのキノリンの製法、およびその医薬としての用途を記載する。ＰＣＴ／ＥＰ ９５／０２０００の開示は、本願発明と欧州特許協定の５４(３)条によってのみ 関連している。 本発明者らは、この度、ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２０００の化合物についてのあ る種の新規な用途、特にタチキニンレセプター、特にＮＫ−３レセプターの過剰 刺激により特徴付けられるある種の症状の予防および治療における特定の用途を 見出した。これらの症状は、精神分裂症などの中枢神経系の障害；エイズ関連の 痴呆、アルツハイマー型の老年痴呆およびダウン症候群などの神経変性障害；多 発性硬化症などの脱髄疾患、糖尿病性または末梢性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関 連ニューロパシー、化学療法誘発のニューロパシーおよび神経痛などの他の神経 病理学的障害；気管支肺炎および気管支痙攣などの気道疾患；炎症性腸疾患、結 合組織炎、変形性関節炎、リウマチ様関節炎などの炎症性疾患；湿疹および鼻炎 などのアレルギー；ツタウルシ過敏症などの過敏性障害；結膜炎、春季結膜炎な どの眼の疾患；接触性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患； アルコール症などの嗜癖障害；ストレス関連の体性疾患；肩手症候群などの交感 神経反射性ジストロフィー；気分変調障害；移植組織の拒絶反応および全身性エ リテマトーデスなどの免疫亢進または抑制に関連する疾患などの免疫学的副反応 ；潰瘍性大腸炎、クローン病などの内臓の神経制御に付随する障害などの胃腸（ ＧＩ）障害およびＧＩ管疾患；膀胱機能障害；強皮症および好酸性肝蛭症などの 繊維症および膠原病；狭心症、片頭痛およびレーノー病などの血管拡張および血 管痙攣性疾患により生じる血流障害；疼痛または痛覚、例えば、前記の症状の任 意のもの、とりわけ片頭痛における痛みの伝達に起因するまたはそれに付随する ものを包含する(本明細書中、本発明の「症状」とも称する)。本発明の症状がＷ ＯＰＣＴ／ＥＰ９５／０２０００に開示されている症状を含まないことは明らか であろう。 したがって、本発明は、タチキニンレセプター、特にＮＫ−３レセプターの過 剰刺激により特徴付けられる症状の治療および／または予防方法であって、それ を必要とする哺乳動物に有効な非毒性の医薬上許容される量の式(Ｉ): ［式中、 Ａｒは芳香族特性を有し、５ないし１２個の環原子を含有し、各環にてＳ、Ｏ およびＮより選択される４個までのヘテロ原子を有してなる、置換されていても よいフェニル、ナフチルまたはＣ5-7シクロアルクジエニル基、または置換され ていてもよい単環もしくは縮合環式芳香族複素環基であり； Ｒは、直鎖または分岐鎖状Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シク ロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ1-6アル キル、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を有してなる置換されて いてもよい５員ヘテロ芳香族環、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルキルアミノアルキル、ジＣ1-6アルキルアミノアルキル、Ｃ1-6ア シルアミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、カ ルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アル キル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルア ミノカルボニル、ハロゲノＣ1-6アルキルであるか；またはｐが２または３の場 合に、Ａｒと環化する、−(ＣＨ2)p−基であり； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素あるいはＣ1-6 の直鎖または分岐鎖状アルキルであるか、または両方が一緒になってｎが３ 、４または５である−(ＣＨ2)n−基を形成するか；あるいはＲ1がＲと一緒にな ってｑが２、３、４または５である−(ＣＨ2)q−基を形成し； Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素あるいはＣ1-6 の直鎖または分岐鎖状アルキル、Ｃ1-6アルケニル、アリール、Ｃ1-6アルコ キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド 、スルホンアミド、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシ ルオキシ、フタルイミド、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、− Ｏ−(ＣＨ2)r−ＮＴ2（ここに、ｒは２、３または４であり、Ｔは水素またはＣ1 -6 アルキルである）であるか、または隣接する窒素と一緒になって、式： （式中、ＶおよびＶ1は、独立して、水素または酸素であり、ｕは０、１または ２である）で示される基を形成し；−Ｏ(ＣＨ2)s−ＯＷ(ｓは２，３または４で あり、Ｗは水素またはＣ1-6アルキルである)；ヒドロキシアルキル、アミノアル キル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アルキルスル ホニルアミノ、アミノアシルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアシルアミノ； ４個のまでのＲ3置換基がキノリン核中に存在するか；または Ｒ4はＲ5とアリールのように環化する−(ＣＨ2)t−基(ｔは１、２または３であ る)であり； Ｒ5は直鎖または分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロ アルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、あるいは芳香族特性を有し 、５ないし１２個の環原子を含有し、各環にてＳ、ＯおよびＮより選択される４ 個までのヘテロ原子を有してなる、置換されていてもよい単環もしくは縮合環式 芳香族複素環基であり； ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｃ≡Ｎを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される溶媒和物もしくはその医薬上許容 される塩を投与することからなる方法を提供する。 適当な哺乳動物はヒトである。 タチキニンレセプター、特にＮＫ−３レセプターの過剰刺激により特徴付けら れる予防および治療に適当な症状は、前記した本発明の症状である。 予防および治療に関して好ましい症状は、精神分裂症などの中枢神経系の障害 ； 糖尿病性または末梢性ニューロパシーなどの神経病理学的障害；気管支肺炎およ び気管支痙攣などの気道疾患；炎症性腸疾患、結合組織炎、変形性関節炎、リウ マチ様関節炎などの炎症性疾患；湿疹および鼻炎などのアレルギー；結膜炎、春 季結膜炎などの眼の疾患；接触性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎などの 皮膚疾患；潰瘍性大腸炎、クローン病などの内臓の神経制御に付随する障害など の胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管疾患；膀胱機能障害；疼痛または痛覚、例えば 、前記の症状の任意のもの、とりわけ片頭痛における痛みの伝達に起因するまた はそれに付随するものである。 予防および治療に適する炎症性疾患は炎症性腸疾患である。 予防および治療に適する眼の疾患は結膜炎である。 予防および治療に適するＧＩ管の障害および疾患は潰瘍性大腸炎などの内臓の 神経制御に付随する障害である。 予防および治療に好ましい症状は、気管支肺炎および気管支痙攣などの気道疾 患；炎症性腸疾患などの炎症性疾患；湿疹および鼻炎などのアレルギー；結膜炎 などの眼の疾患；接触性皮膚炎および蕁麻疹などの皮膚疾患；胃腸（ＧＩ）障害 およびＧＩ管疾患；膀胱機能障害；疼痛または痛覚、とりわけ片頭痛における痛 みの伝達である。 Ａｒの例は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルキルで 置換されていてよいフェニルである。ハロゲンの例は塩素およびフッ素であり、 Ｃ1-6アルコキシの例はメトキシであり、Ｃ1-6アルキルの例はメチルである。 複素環基としてのＡｒの例はチエニルおよびピリジルである。 Ｃ5-7シクロアルクジエニル基としてのＡｒの例はシクロヘキサジエニルであ る。 Ｒの例は以下のとおりである： Ｃ1-8アルキル：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブ チル、ヘプチル； フェニルＣ1-6アルキル：ベンジル； ヒドロキシＣ1-6アルキル：−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ(Ｍｅ) ＯＨ； アミノＣ1-6アルキル：−ＣＨ2ＮＨ2； ジ−Ｃ1-6アルキルアミノアルキル：−ＣＨ2ＮＭｅ2； Ｃ1-6アルコキシアルキル：ＣＨ2ＯＭｅ； Ｃ1-6アルキルカルボニル：ＣＯＭｅ； Ｃ1-6アルコキシカルボニル：ＣＯＯＭｅ； Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル：ＣＨ2ＣＯＯＭｅ； Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＨＭｅ； ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＭｅ2、ＣＯ(１−ピロリジニ ル)； ハロゲンＣ1-6アルキル：トリフルオロメチル； Ａｒに環化した場合の−(ＣＨ2)p−： Ｃ1-6アルキルであるＲ1およびＲ2の例はメチルであり;Ｒと一緒になって−( ＣＨ2)q−基を形成するＲ1の例はスピロシクロペンタンである。 Ｒ3およびＲ4の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシ 、ヒドロキシ、アミノ、塩素、フッ素、臭素、アセチルオキシ、２−(ジメチル アミノ)エトキシ、２−(フタルイミド)エトキシ、アミノエトキシ、２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ、フタルイミド、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルア ミノアセチルアミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノメチルおよびフェニルで ある。 Ｒ5の例は、シクロヘキシル、Ａｒについて前記したように置換されていても よいフェニルであり；複素環基としてのＲ5の例は、フリル、チエニル、ピリル 、チアゾリル、ベンゾフリルおよびピリジルである。 一群の好ましい式（Ｉ）の化合物は： ＡｒがＣ1-6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル；チ エニルまたはＣ5-7シクロアルクジエニル基であり； ＲがＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニ ル、ヒドロキシＣ1-6アルキルであり； Ｒ1およびＲ2が、各々、水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ3が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルであ り； Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ ゲン、アミノアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルコキシ、モノ− またはジ−アルキルアミノアルキル、フタルイミドアルコキシ、モノ−またはジ −アルキルアミノアシルアミノおよびアシルアミノであり； Ｒ5がフェニル、チエニル、フリル、ピリルおよびチアゾリルである化合物 である。 さらに好ましい一群の式（Ｉ）の化合物は： Ａｒがフェニル、２−クロロフェニル、２−チエニルまたはシクロヘキサジ エニルであり； Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＭｅであり； Ｒ1およびＲ2が、各々、水素またはメチルであり； Ｒ3が水素、メトキシまたはヒドロキシであり； Ｒ4が水素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、塩素、臭素 、ジメチルアミノエトキシ、２−(フタルイミド)エトキシ、アミノエトキシ、２ −(１−ピロリジニル)エトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノア セチルアミノ、アセチルアミノおよびジメチルアミノメチルであり； Ｒ5がフェニル、２−チエニル、２−フリル、２−ピリル、２−チアゾリル および３−チアゾリルであり；および Ｘが酸素である 化合物である。 前記した式（Ｉ）の範囲内にある好ましい一群の下位の化合物は、式（Ｉａ） : ［式中、 Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）における記載と同じであり、ＹおよびＺは 、同一または異なっていてもよく、各々、式（Ｉ）に記載のＡｒと同じである］ で示される化合物である。 特に好ましい一群の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ基が下方向にあり、Ｈが上方向 にある式（Ｉｂ）の化合物である。 式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は医薬上許容される形態また は実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ希釈剤およ び担体などの通常の医薬用添加物を除いて、医薬上許容されるレベルの純度を有 し、通常の投与レベルでは有毒であると考えられる物質を含まないことを意味す る。 実質的に純粋な形態は、一般に、少なくとも５０％(通常の医薬用添加物を除 く)、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらにより好ましくは９５％ の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有する。 一つの好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物での形態を含め、結晶形 である。塩および溶媒和物の場合、付加するイオン部および溶媒部もまた無毒性 でなければならない。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩の例は、慣用される医薬用の酸、例え ばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエ ン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸および メタンスルホン酸との酸添加塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される溶媒和物として、例えば、水和物が挙げ られる。 式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の不斉中心を有し、従って１個以上の立体 異性体形で存在し得る。本発明の処置はかかるすべての形態におよびラセミ体を 含むその混合物に及ぶ。 式（Ｉ）の化合物は、式(III)： ［式中、Ｒ'、Ｒ'1、Ｒ'2およびＡｒ'は、式（Ｉ）の記載のＲ、Ｒ1、Ｒ2および Ａｒと同じであるか、またはＲ、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒに変換可能な基または原子 を意味する］ で示される化合物を、式(II)： ［式中、Ｒ'3、Ｒ'4、Ｒ'5およびＸ'は式（Ｉ）に記載のＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸ と同じであるか、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸに変換可能な基を意味する］ で示される化合物またはその活性誘導体と反応させ、式(Ｉｃ)：で示される化合物を形成させて、その後、所望により、１またはそれ以上の以下 の工程： （ａ）Ｒ'、Ｒ'1ないしＲ'5、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ1ないしＲ5、Ａｒお よびＸ以外である場合、Ｒ'、Ｒ'1ないしＲ'5、Ａｒ'およびＸ'のいずれか１つ を、Ｒ、Ｒ1ないしＲ5、ＡｒおよびＸに変え、式（Ｉ）の化合物を得る工程； （ｂ）Ｒ'、Ｒ'1ないしＲ'5、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ1ないしＲ5、Ａｒお よびＸである場合、Ｒ、Ｒ1ないしＲ5、ＡｒおよびＸのいずれか１つを、Ｒ、Ｒ1 ないしＲ5、ＡｒおよびＸに変え、式（Ｉ）の化合物を得る工程；または （ｃ）得られた式（Ｉｃ）の化合物の塩および／または溶媒和物を形成する 工程 を実施することにより製造される。 式（II）の化合物の適当な活性誘導体は、酸ハロゲン化物(好ましくは塩化物) 、酸アジドまたは酸無水物である。他の適当な誘導体は該酸とクロロギ酸アルキ ルの間で形成される混合酸無水物であり；他の適当な誘導体はシアノメチルエス テル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフ ェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェ ニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミ ドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ ドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなどの活性化エステル であるか；あるいはそのカルボキシ基がカルボジイミドまたはＮ,Ｎ'−カルボニ ルジイミダゾールを用いて活性化されていてもよい。 例えば、当業者に周知の標準的方法にて、式（III）の化合物を： （ａ）無機または有機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など の適当な非プロトン性溶媒中、−７０ないし５０℃の範囲にある（好ましくは、 −１０ないし２０℃の範囲にある）温度で酸塩化物と結合させ、 （ｂ）適当な縮合剤、例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−ジメチルアミ ノプロピル−Ｎ'−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドおよびＮ−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下、該酸と結合させ、非プロトン 性溶媒、例えば、各々、１：９ないし７：３の割合のアセトニトリル（ＭｅＣＮ ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合液中、−７０から５０℃の範囲（ 好ましくは−１０から２５℃の範囲）にある温度で収量を最大にし、ラセミ化の 過程を回避し（Synthesis,453(1972)）(スキーム１を参照のこと)。 スキーム１ （ｃ）酸およびクロロギ酸アルキル（例えば、イソプロピル）より系内で形 成された混合無水物と、ジクロロメタンなどの適当な非プロトン性溶媒中、−７ ０ないし５０℃の範囲（好ましくは−２０ないし２０℃の範囲）の温度で結合さ せる。 式（Ｉｃ）の化合物は式（Ｉ）の化合物に変えられること、あるいは式（Ｉ） の一の化合物は適当な置換基の相互変換により別の式（Ｉ）の化合物に変換でき ることは明らかであろう。かくして、式（Ｉ）および（Ｉｃ）のある種の化合物 は本発明で利用される他の化合物を形成するのに有用な中間体である。例えば、 Ｒ'2は水素であってもよく、従来のアミドアルキル化操作により、Ｒ2のアルキ ル基、例えば、メチルに変換できる(Zabicky，The Chemistry of amides；Inter science，London，1970，ｐ．749)。Ｘ'が酸素である場合、Ｐ2Ｏ5などの標準的 チオアミド形成試薬（Chem．Rev．，61，45，1961またはAngew．Chem.，78，517 ，1966）またはLawesson試薬（Tetrahedron，41，5061，1985）により Ｘ硫黄に変えることができる。Ａｒ'またはＲ'5がメトキシ置換フェニルである 場合、Lewis酸、例えば三臭化ホウ素（Sybthesis，249、1983）または無機酸、 例えば臭化水素酸もしくは塩酸を介する標準的脱メチル化操作により、他のＡｒ 'またはＲ'5のヒドロキシに変換することができる。Ｒがアルコキシカルボニル 基、例えばメトキシカルボニルである場合、２０ないし１２０℃の範囲の温度で 、適当なアルコールを用いてエステル交換することにより、エトキシカルボニル など、酸性または塩基性媒体中で加水分解に付すことによりカルボキシなど、溶 媒としてメタノール中、１０ないし１２０℃の範囲にある温度で、所望により触 媒量のＮａＣＮ（J．Org.Chem.，52、2033、1987）の存在下、またはトリメチル アルミニウム（Ｍｅ3Ａｌ）(Tetrahedron Letters、48、4171、1977)を用いて、 アンモニア、第一級アミンまたは第二級アミンを用いるアミノ基転移反応により アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニ ルなど、ホウ水素化リチウム還元（Tetrahedron，35、567、1979）またはＴＨＦ ＋ＭｅＯＨ中のホウ水素化ナトリウム還元(Bull.Chem.Soc.Japan、57、1948また はSynth.Commun.、12、463、1982)などの選択的水素化金属還元によりヒドロキ シメチルなど、塩化アシルを形成し、つづいて溶媒のＴＨＦ中、−７８ないし30 ℃の範囲の温度でハロゲン化アルキルマグネシウム（Tetrahedron Letters、430 3、1979）またはＭｇＣｌ2またはＬｉＣｌの存在下、ハロゲン化アルキルカドミ ウムまたはジアルキルカドミウム（J．Med．Chem.、34、2726、1991）を用いて 、アルキルカルボニルなどの他のＲに変換できる。メトキシカルボニルであるＲ 'を変えることのできる別の基は、オキサジアゾールなどの置換ヘテロ芳香族環 である(J．Med.Chem.、34、2726、1991)。 スキーム２は、式（Ｉｃ）または（Ｉ）(Ｘ'は酸素、Ｒ'はＣＯＯＭｅ、Ａｒ' およびＲ'１ないしＲ'５は式（Ｉ）についての記載と同じ)の一の化合物を、式 （Ｉ）の別の化合物に変換するための前記した操作のいくつかを要約している。 スキーム２ 式（Ｉ）の化合物は、適当な有機または無機酸と反応させることにより、その 医薬上許容される酸付加塩に変えることができる。 式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は適当な溶媒より結晶化または再結晶することに より形成することができる。例えば、水和物は水溶液または水含有の有機溶媒の 溶液より結晶化または再結晶することにより形成することができる。 さらに、医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和物も、医薬上 許容される塩または溶媒和物の製造における中間体として有用である。 前記のように、式（Ｉ）の化合物は１種以上の立体異性体形で存在していても よく、前記した方法により、ラセミ体ならびにエナンチオマー的に純粋な形態が 得られる。純粋なエナンチオマーを得るために、適当なエナンチオマー的に純粋 な式（IIIｄ）または(IIIｅ)：の第一級または第二級アミンを、式（II）の化合物と反応させ、式（Ｉ'ｄ）ま たは(Ｉ'ｅ)： の化合物を得る。 式（Ｉ'ｄ）または（Ｉ'ｅ）の化合物を、その後、前記した変換方法により、 式（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物に変換していもよい。 式（II）の化合物は既知化合物であるか、または公知方法により既知の化合物 から調製することができる。 例えば、式（II）の化合物（Ｘ'は酸素であり、Ｒ'3、Ｒ'4およびＲ'5は水素 である）は、Pfitzinger、J.Prakt.Chem.、38、582、1882およびPfitzinger、J. Prakt．Chem.、56、293、1897に記載されている；式（II）の化合物(Ｘ'は酸素 であり、Ｒ'3およびＲ'4は水素であり、Ｒ'5は２−ピリジルである)は、Risalit i，Ric．Scient.，28，561，1958に記載されている；式（II）の化合物（Ｘ'は 酸素であり、Ｒ'3およびＲ'4は水素であり、Ｒ'5はo−、m−およびp−クロロフ ェニル、o−フルオロフェニルおよび３，４−ジクロロフェニルである）は、Bro wnら、J．Am．Chem．Soc.，68、2705、1946に記載されている；式（II）の化合 物（Ｘ'は酸素であり、Ｒ'3およびＲ'4は水素であり、Ｒ'5はp−メトキシフェニ ルである）は、CiusaおよびLussatto、Gazz．Chim．Ital.、材、64，1914に記載 されている；式（II）の化合物（Ｘ'は酸素であり、Ｒ'3およびＲ'4は水素であ り、Ｒ'5はm−トリフルオロメチルフェニルである）は、ShargierおよびLalezar i、J．Chem．Eng．Data、8、276、1963に記載されている；式（II）の化合物（ Ｘ'は酸素であり、Ｒ'3およびＲ'4は水素であり、Ｒ'5はp−フルオロフェニルで ある）は、BuHoiら、RecTrav．Chim.、68、781、1949に記載されている；式（II ）の化合物(Ｘ'は酸素であり、Ｒ'3およびＲ'4は水素であり、Ｒ'5はp−メチル フェニルである）は、Prevostら、Compt．Rend．Acad．Sci.、258、954、1964に 記載されている；式（II）の化合物（Ｘ'は酸素であり、Ｒ'3およびＲ'4は水素 であり、Ｒ'5はｐ−ブロモフェニルである）は、Nicolaiら、Eur．J．Med．Chem .，27，977，1992に記載されている；式（II）の化合物（Ｘ'は酸素であり、Ｒ'4 およびＲ'5は水素であり、Ｒ'3は６−メチルである）は、BuchmannおよびHowto n、J．Am．Chem．Soc.，68、2718、1946に記載されている；式（II）の化合物( Ｘ'は酸素であり、Ｒ'4およびＲ'5は水素であり、Ｒ'3は８−ニトロである)は、 Buchmannら、J．Am．Chem．Soc.，69、380、1947に記載されている；式（II）の 化合物（Ｘ'は酸素であり、Ｒ'4は水素であり、Ｒ'3は６−クロロであり、Ｒ'5 はｐ−クロロフェニルである）は、Lutzら、J．Am．Chem．Soc.，68、1813、194 6に記載されている；式（II）の化合物（Ｘ'は酸素であり、Ｒ'3およびＲ'4は水 素であり、Ｒ'5は２−チアゾリルである）は、欧州特許出願EP112776 に記載されている；式（II）の化合物（Ｘ'は酸素であり、Ｒ'3は８−トリフル オロメチルであり、Ｒ'4は水素であり、Ｒ'5はフェニル、ｏ−およびｐ−フルオ ロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、ｐ−メトキシフェニルである)は、Nico laiら、Eur．J．Med．Chem.、27、977、1992に記載されている；式（II）の化合 物（Ｘ'は酸素であり、Ｒ'3は６−ブロモであり、Ｒ'4は水素であり、Ｒ'5はフ ェニルまたはｐ−フルオロフェニルである）は、Nicolaiら、Eur．J．Med．Chem .、27、977、1992に記載されている；式（II）の他の化合物はGer．Offen．DE 3 721222および欧州特許出願EP 384313に記載されている。 式(III)、（IIIｄ）および（IIIe）の化合物は、市販されている化合物である か、または公知方法により既知化合物より調製できる（例えば、式（III）の化 合物(Ｒ'はアルコキシカルボニルであり、Ｒ'1およびＲ'2は水素であり、Ａｒ' は式（Ｉ）の化合物における記載と同じ）は、Liebigs Ann．der Chemie，523， 199，1936に記載されている)。 標準的試験での式（Ｉ）の化合物のＮＫ3レセプターアンタゴニスト活性は、 タチキニンレセプターの過剰刺激によって特徴付けられるある種の臨床的症状、 特に前記した本発明の症状の治療にて治療的に有用な可能性がある。 本発明においては、さらに、タチキニンレセプターの過剰刺激によって特徴付 けられるある種の症状、特に前記した本発明の症状の治療用の医薬の製造におけ る、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその医薬上許容さ れる溶媒和物の使用が提供される。 本発明は、さらには、タチキニンレセプターの過剰刺激によって特徴付けられ るある種の臨床的症状、特に前記した本発明の症状の治療にて用いるための、式 （Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその医薬上許容される溶 媒和物、および医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物を提供する。 本発明のかかる医薬および組成物は、適当な担体を本発明の化合物と混合して 製造できる。これは慣用的手段で希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、着香剤、着 色剤、滑沢剤または保存剤を含有できる。 これらの慣用される賦形剤は、例えば、症状を治療するための既知の薬剤の組 成物の製造において用いることができる。 好ましくは、本発明の医薬組成物は単位投与形および医学または獣医学の分野 における使用に適した形態である。例えば、かかる調製物は症状の治療における 薬物として使用するために記載されたまたは印刷された指示書を添付したパック 形態にできる。 本発明の化合物の適当な投与量範囲は、用いる化合物および患者の症状に依存 する。またこれはとりわけ効能の吸収性に対する関係ならびに投与頻度および経 路に依存する。 本発明の化合物または組成物はいずれかの経路による投与のために処方するこ とができ、好ましくは単位投与形、またはヒト患者が一人で１回量を服用できる 形態である。有利には、組成物は経口、経直腸、局所、非経口、静脈内または筋 肉内投与に適している。製剤は活性成分を遅延放出するように設計できる。 組成物は、例えば、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、散剤、顆粒、糖衣 錠、復元可能な散剤、または液体製剤、例えば溶液もしくは懸濁液、または座剤 の形態にできる。 組成物、例えば経口投与に適した組成物は、結合剤、例えばシロップ、アカシ ア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニルピロリドン；充填剤 例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビ トールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊 剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム もしくは微細結晶性セルロール；または医薬上許容される湿潤剤、例えばラウリ ル硫酸ナトリウムのごとき慣用的賦形剤を含有してもよい。 固体の組成物は混合、充填、錠剤化等の慣用操作により得ることができる。多 量の充填剤を用いるこれらの組成物中に活性物質を分配するために、繰り返し混 合操作を用いてもよい。組成物が錠剤、散剤または糖衣錠の形態の場合、固形医 薬組成物を処方するのに適したいずれの担体も使用でき、例えばステアリン酸マ グネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、シュークロース、米粉および チョークがある。錠剤は通常の製薬慣習において周知の方法に準じて被覆、とり わけ腸溶コーティングできる。担体またはその他の賦形剤を用いるのが望ましい 場合、組成物はまた摂取可能なカプセル、例えば化合物を含有するゼラチンの形 態にもできる。 液体の経口投与用組成物は、例えばエマルジョン、シロップもしくはエリキシ ルの形態であってもよく、または使用前に水もしくはその他の適当なビヒクルで 復元するのに適した乾燥散剤として提供できる。かかる液体組成物は、懸濁化剤 例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチ ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、 硬化食用脂;乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレートまたはアカシア ；水性または非水性ビヒクル(食用油を包む)、例えば落花生油、分別ココナッツ 油、油状エステル、例えばグリセリンまたはプロピレングリコールのエステル、 またはエチルアルコール、グリセリン、水または生理食塩水；保存剤、例えばメ チルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸；および所 望により、慣用される着香剤または着色剤のごとき慣用される添加剤を含有して もよい。 本発明の活性化合物はまた経口以外の経路により投与できる。通常の医薬的な 方法に準じて、組成物は、例えば経直腸投与用に座薬として処方できる。これら はまた、医薬上許容される液体、例えば滅菌した発熱物質不含水もしくは非経口 的に許容できる油もしくは液体混合物中、水性もしくは非水性溶液、懸濁液また はエマルジョンの注射可能な形態として提供するために処方してもよい。液体は 静菌物質、抗酸化剤またはその他の保存剤、溶液を血液と等張にするための緩衝 液または溶質、濃化剤、懸濁化剤またはその他の医薬上許容される添加剤を有し ていてもよい。かかる形態はアンプルもしくは使い捨ての注射器具のごとき単位 投与形で、または適量を取り出すことができるボトルもしくは注射用処方を調製 するために用いることができる固体形態もしくは濃縮物のごとき複数回投与形態 で提供する。 本発明の活性化合物はまた鼻または口の経路を介して吸入することにより投与 できる。かかる投与は、例えば、所望により炭化水素噴射剤に懸濁させた、本発 明の化合物および適当な担体を有してなる、スプレー式処方を用いて行うことが できる。 好ましいスプレー処方は、界面活性剤、溶媒または懸濁した粒子の沈殿を妨げ るための分散剤と組み合わせた微細な化合物粒子を含んでなる。好ましくは、化 合物粒子の大きさは約２から１０ミクロンである。 本発明の活性化合物のさらなる投与方法は皮膚パッチ処方を利用した経皮デリ バリーからなる。好ましい処方は、皮膚に粘着し、それにより粘着剤から皮膚を 通り患者にデリバリーされるように化合物を拡散させる、圧感受性粘着剤中に分 散した本発明の化合物を含んでなる。経皮吸収速度を一定にするために、天然ガ ムまたはシリコーンなどの、当業者に公知の圧感受性粘着剤を使用できる。 前記したように、化合物の有効投与量は用いる個々の化合物、患者の症状なら びに投与頻度および経路に依存する。単位用量は、一般に、２０から１０００mg 、好ましくは３０から５００ｍｇ、とりわけ５０、１００、１５０、２００、２ ５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有する。組成物は 一日に１回以上、例えば一日あたり２、３または４回投与でき、７０ｋｇの成人 の一日投与量は、通常、１００から３０００ｍｇの範囲である。また、単位用量 は活性成分を２から２０ｍｇ含有し、所望により、前記した一日投与量が得られ るまで、複数回投与する。 本発明に従って投与した場合、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される 塩または医薬上許容される溶媒和物で許容できない毒性効果は考えられない。 本発明の化合物の活性は、ＮＫ3リガンドとして、放射性標識ＮＫ3リガンド、 [125I]−[Ｍｅ−Ｐｈｅ7]−ＮＫＢまたは[3Ｈ]−センクタイド(Senktide)の、モ ルモットおよびヒトＮＫ3レセプターへの結合を阻害する能力により測定する(Re nzettiら、Neuropeptide 18:104-114(1991);Buellら、FEBS 299(1):90-95(1992) ；Chungら、Biochem.Biophys.Res.Commun.198(3):967-972(1994))。 結合アッセイを用いることにより、ＮＫ3レセプターへの[125I]−[Ｍｅ−Ｐｈ ｅ7]−ＮＫＢおよび[3Ｈ]−センクタイド（Senktide）特異的結合を平衡状態で ５０％まで低下させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定できる 。 結合アッセイで、試験した各化合物について、２検体または３検体で実施した ２から５回の別々の実験の平均ＩＣ50値を得る。最も強力な本発明の化合物は、 １〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ50値を示す。特に[3Ｈ]−センクタイドの置換に よるモルモット皮質膜において、実施例２２，４７，４８および８５の化合物は 、各々、５．６，８．８、１２．０および４．８のＫｉ（ｎＭ）(ｎ＝３)を示す 。本発明の化合物のＮＫ3−アンタゴニスト活性は、モルモット回腸（Maggiら、 Br.J.Pharmacol.101:996-1000(1990)）およびウサギ単離虹彩括約筋(Hallら、Eu r.J.Pharmacol.199:9-14(1991))のセンクタイド誘発の収縮を阻害する能力、な らびにヒトＮＫ3レセプター介在Ｃａ++動員（Mochizukiら、J.Biol.Chem.269:96 51-9658(1994)）を阻害する能力により決定する。モルモットおよびウサギイン ビトロ機能アッセイで、試験した各化合物について、３から８回の別々の実験の 平均ＫB値（ＫBはセンクタイドの濃度−応答曲線を右側へ２倍シフトさせるのに 必要な個々の化合物濃度である）を得る。ヒトレセプター機能アッセイで、アゴ ニストＮＫＢにより誘発されるＣａ++動員を５０％まで低下させるのに必要な個 々の化合物濃度（ＩＣ50値）が決定できる。このアッセイでは、本発明の化合物 はアンタゴニストとして作用する。 症状の治療における本発明の化合物の治療可能性は齧歯類疾患モデルを用いて 評価できる。 以下の記載例は中間体の製造を説明するのに対して、実施例は本発明の化合物 の製造を説明する。実施例の化合物を表１−６に要約する。 記載例１ ２−フェニルキノリン−４−カルボン酸クロリド 塩化オキサリル（１１．７ｍｌ；１３６．３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ ０ｍｌ）に溶かした。溶液を−１０℃で冷却し、市販の２−フェニルキノリン− ４−カルボン酸（２０ｇ；８０．２ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物 を室温で一夜放置し、ついで蒸発乾固させて標記化合物（２２ｇ）を得、さらに 精製することなく、用いた。 Ｃ16Ｈ10ＣｌＮＯ 分子量＝２６７．７６ 記載例２ ７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸 ６−メトキシイサチン(５ｇ；２８．２ミリモル)、アセトフェノン（４ｍｌ； ３３．８ミリモル）および水酸化カリウム（５．２ｇ；９２．６ミリモル）を無 水ＥｔＯＨ（２２．９ｍｌ）に加え、スラリーを８０℃で４２時間加熱した。反 応混合物を冷却した後、水（５０ｍｌ）を添加し、その溶液をＥｔ2Ｏ（５０ｍ ｌ）で抽出した。氷冷水相を３７％ＨＣlでｐＨ１にまで酸性化し、沈殿物を濾 過で収集し、水で洗浄した。 得られた固体を４０℃で真空乾燥し、標記化合物（７．０ｇ）を得た。 Ｃ17Ｈ13ＮＯ3として 融点＝２２６−２２８℃ 分子量＝２７９．３０ 元素分析：計算値（％） Ｃ，７３．１１；Ｈ，４．６９；Ｎ，５．０１ 測定値（％） Ｃ，７２．０７；Ｈ，４．５９；Ｎ，４．９０ Ｉ．Ｒ．(ＫＢＲ)：３４２０；１６３０ｃｍ-1 記載例３ ７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸クロリド 塩化オキサリル（２．８ｍｌ；３２．３ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ） に溶かした。溶液を−１０℃に冷却し、７−メトキシ−２−フェニルキノリン− ４−カルボン酸を少しずつ添加した。反応混合物を室温で一夜放置し、ついで蒸 発乾固させて標記化合物（７ｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。 Ｃ17Ｈ12ＣｌＮＯ2として 分子量．=２９７．７４ 記載例４ ７-ヒドロキシ-ｔ-フェニルキノリン-４-カルボン酸・ヨウ化水素酸塩 ７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸（１．５ｇ;５.４ミリモル ）を５７％水性ＨＩ（５０ｍｌ）に加えた。反応混合物を還流し、５時間激しく 攪拌し、ついで真空下で蒸発乾固させ、標記化合物（２.１ｇ）を得た。 Ｃ16Ｈ11ＮＯ3・ＨＩとして 分子量=３９３.１７ Ｉ.Ｒ.(ＫＢｒ)：３１２０；１６５０；１６２０ｃｍ-1。 記載例５ ２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボン酸 イサチン(５ｇ；３４.０ミリモル)、２−アセチルチオフェン(４.４ｍｌ；４ ０.８ミリモル)および水酸化カリウム(６.３ｇ；１１２.２ミリモル)を無水Ｅｔ ＯＨ（４０ｍｌ）に溶かし、スラリーを８０℃で１６時間か熱した。反応混合物 を冷却した後、水（５０ｍｌ）を加え、該溶液をＥｔ2Ｏ（５０ｍｌ）で抽出し た。氷冷した水相を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化そ、沈殿物を濾過で収集し、 水で洗浄した。 得られた粗生成物を４０℃で真空乾燥し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、標 記化合物（４.８ｇ）を得た。 Ｃ14Ｈ9ＮＯ2Ｓとして 融点=１８１-１８３℃ 分子量=２５５.２９ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：１６２０ｃｍ-1 ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ８.６０(ｄ，１Ｈ)；８.４５(Ｓ， １Ｈ)；８.１０(ｍ,２Ｈ)；７.７８(ｍ,２Ｈ)；７.６８(ｔ,１Ｈ)；７.２２(ｍ, １Ｈ)。 記載例６ ２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸 イサチン(５ｇ；３４.０ミリモル)、２−アセチルフラン(４ｍｌ；４０.８ミ リモル)および水酸化カリウム(６.３ｇ；１１２.２ミリモル)を無水エタノール （４０.９ｍｌ）に溶かし、スラリーを８０℃で１２時間加熱した。その反応混 合物を冷却した後、水（５０ｍｌ）を加え、溶液をＥｔ2Ｏ（５０ml）で抽出し た。氷冷した水相を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿物を濾過で収集した 。得られた粗生成物を４０℃、真空下で乾燥させ、標記化合物（８.５ｇ）を得 た。 Ｃ14Ｈ9ＮＯ3として 分子量=２３９.２３ 記載例７ ２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸クロリド 塩化オキサリル(５.２ｍｌ；６０.４ミリモル)をＣＨ2Ｃｌ2（７０ml）に溶か した。溶液を−１０℃に冷却し、２-(２−フリル)キノリン-４-カルボン酸(８. ５ｇ；３５.５ミリモル)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一夜放置し、つ いで蒸発乾固させて標記化合物（９.２ｇ）を得、それをさらに精製することな く用いた。 Ｃ14Ｈ8ＣｌＮＯ2として 分子量=２５７.７８ 記載例８ ２-(４−ピリジル)キノリン-４-カルボン酸h vd RochloRide イサチン（５ｇ；３４.０ミリモル)、４−アセチルピリジン(４.５ｍｌ；４０ .８ミリモル)および水酸化カリウム（６.３ｇ；１１２.２ミリモル)を無水エタ ノール（４０ｍｌ）に溶かし、スラリーを８０℃で１２時間加熱した。反応混合 物を冷却後、水（５０ｍｌ）を加え、該溶液をＥｔ2Ｏ（５０ml）で抽出した。 氷冷した水相を３７％ＨＣｌでｐＨ１にまで酸性化し、沈殿物を濾過で収集し、 水で洗浄した。水溶液を真空下で乾燥させ、残渣をエタノールでトリチュレート し、濾去 した。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物（６.０ｇ）を得た。この生成物を前に 得られた沈殿物と合し、微量のメタノール含有のトルエンから結晶化し、標記化 合物（４.５ｇ）を得た。 Ｃ15Ｈ10Ｎ2Ｏ2ＨＣｌとして 融点=２９７-３０１℃ 分子量=２８６.７２ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：１７０５；１６３５；１６１０ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ８.９０(ｄ,２Ｈ)；８.７０(ｍ,２ Ｈ)；８.５０(Ｓ,２Ｈ)；８.２８(ｄ,１Ｈ)；７.８９(ｄｔ,２Ｈ) 記載例９ ２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸クロリド・塩酸塩 塩化オキサリル(１.３ｍｌ；１０.４ミリモル)をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）に溶 かした。溶液を−１０℃に冷却し、2-(4−ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩 酸塩(３.０ｇ；１４.４ミリモル)を少しずつ加えた。反応混合物を室温に７２時 間放置し、ついで蒸発乾固させて標記化合物（４.０ｇ）を得、それをさらに精 製することなく用いた。 Ｃ15Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ・ＨＣｌとして 分子量=３０５.２２ 実施例１ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド (Ｒ,Ｓ)α-メチルベンジルアミン(１.２ｍｌ；９.４ミリモル)およびトリエチ ルアミン（ＴＥＡ）(１.６ｍｌ；１１.７ミリモル)を、窒素雰囲気下、乾燥ジク ロロメタンおよびアセトニトリルの１：１混合液（５０ｍｌ）に溶かした。乾燥 ジクロロメタンおよびＤＭＦの１：４混合液（５０ｍｌ）に溶かした２−フェニ ルキノリン-４-カルボニルクロリド(２.０ｇ；７.８ミリモル)をアミンの氷冷溶 液に 滴下し、０℃ないし５℃で１時間保持し、室温で一夜放置した。 反応混合物を真空下で蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素 ナトリウム飽和溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。残りの油を酢酸エチルから結晶化させ、 白色固体として標記化合物（１.１ｇ）を得た。 Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏとして 融点=１５６-１５７℃ 分子量=３５２.４３ 元素分析：計算値（％）Ｃ,８１.７９；Ｈ,５.７２；Ｎ,７.９５； 測定値（％）Ｃ,８１.９９；Ｈ,５.６９；Ｎ,７.８９． Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２４０；１６４５ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.２９(ｄ,１Ｈ)；８.３２(ｄ,２ Ｈ)；８.１３(ｄ,１Ｈ)；８.１３(Ｓ,１Ｈ)；８.０６(ｄ,１Ｈ)；７.８１(ｄｄ ｄ,１Ｈ)；７.６８-７.５２(ｍ，４Ｈ)；７.４７(ｄ，２Ｈ)；７.３９(ｄｄ，２ Ｈ)；７.２７(ｄｄ,１Ｈ)；５.３０(dｑ,１Ｈ)；１.５２(ｄ,３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：３５２(Ｍ+)；３３７；２３ ２；２０４；７７． 実施例２ Ｓ-(＋)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド 実施例１のように、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびＤＭＦの混合液（ １００ｍｌ)中、Ｓ-(−）-α-メチルベンジルアミン(１.２ｍｌ；９.４ミリモル )、ＴＥＡ(１.６ｍｌ；１１.７ミリモル）および２-フェニルキノリン-４-カル ボニルクロリド(２.０ｇ；７.８ミリモル)より調製した。反応混合物の後処理を 実施例１と同じ方法にて行った。残りの油を酢酸エチルから結晶化し、標記化合 物（１.１ｇ）を得た。 Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏとして 融点=１６１-１６２℃ 分子量=３５２.４３ [α]D 20=+２５（Ｃ=０.５，ＤＭＦ） Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２４０；１６４５ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.２９(ｄ,１Ｈ)；８.３２(ｄ,２ Ｈ)；８.１３(ｄ,ＩＨ)；８.１３(ｓ,１Ｈ)；８.０６(ｄ,１Ｈ)；７.８１(ｄｄ ｄ,１Ｈ);７.６８-７.５２(ｍ,４Ｈ);７.４７(ｄ,２Ｈ);７.３９(ｄｄ,２Ｈ)； ７.２７(ｄｄ,１Ｈ)；５.３０(ｄｑ,１Ｈ)；１.５２(ｄ,３Ｈ)． ＭＳスペクトル実施例１のスペクトルと同じであった。 実施例３ Ｒ-(−)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド実 施例１のように、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびＤＭＦの混合液(１０ ０ｍｌ)中、Ｒ-(＋)-α-メチルベンジルアミン(１.２ｍｌ；９.４ミリモル)、Ｔ ＥＡ(１.６ｍｌ；１１.７ミリモル)および２-フェニルキノリン-４-カルボニル クロリド(２.０ｇ；７.８ミリモル)より調製した。反応混合物の後処理を実施例 １と同じ方法にて行った。残りの油を酢酸エチルから結晶化し、標記化合物(１. １ｇ）を得た。 Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏとして 融点=１５８-１６０℃ 分子量=３５２.４３ [α]D 20=-２５（Ｃ=０.５，ＤＭＦ） Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２４０；１６４５ｃｍ-1．1 Ｈ-ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例１および実施例２のものと同じであっ た。 実施例４ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド ２-フェニルキノリン-４-カルボン酸(２.０ｇ；８.０ミリモル)を、窒素雰囲 気下、乾燥ＴＨＦ（１３０ｍｌ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かし た。（Ｄ,Ｌ）メチルフェニルグリシネート塩酸塩(２.０ｇ；９.９ミリモル)お よびＴＥＡ(１.５ｍｌ；１０.７ミリモル)を加え、反応混合物を５℃で冷却した 。乾燥ジクロロメタン(１０ｍｌ)に溶かしたジシクロヘキシルカルボジイミド( ＤＣＣ)(２.５ｇ；１２.１ミリモル)を滴下し、その溶液を室温とし、５時間攪 拌して一夜放置した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去し、溶液を真空下で 蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、ついで水で洗浄した。有機層 を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸発乾固させて粗生成物（６． ０ｇ）を得、それをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、一夜放置した。さら にジシクロヘキシル尿素が沈殿し、それを濾去した。溶液を真空下で蒸発乾固さ せ、残渣を２３０−４００メッシュのシリカゲル上の、０．５％ＮＨ4ＯＨ含有 のヘキサン／酢酸エチル(３:２)の混合物で溶出する、フラッシュクロマトグラ フィーに付した。得られた粗製固体を温イソプロピルエーテルでトリチュレート し、濾過し、乾燥させて標記化合物（１．１ｇ）を得た。 Ｃ25Ｈ20Ｎ2Ｏ3として 融点=１７０-１７２℃ 分子量=３９６.４５ 元素分析：計算値（％） Ｃ,７５.７４；Ｈ,５.０９；Ｎ,７.０７； 測定値（％） Ｃ,７５.８８；Ｈ,５.１２；Ｎ,７.０６． Ｉ．Ｒ．(ヌジョール)：３２４０；１７５０；１６７０ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.７２(ｄ,１Ｈ)；８.２８(ｄｄ, ２Ｈ)；８.２０(ｄｄ,１Ｈ)；８.１３(ｄｄ,１Ｈ)；８.１１(ｓ,１Ｈ)；７.８３ (ｄｄｄ,１Ｈ)；７.６６(ｄｄｄ,１Ｈ)；７.６０-７.５０(ｍ,５Ｈ)；７.４７- ７.３７(ｍ,３Ｈ)；５.７８(ｄ,１Ｈ)；３.７２(ｓ,３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：３９６(Ｍ＋)；３３７；２３ ２；２０４． 実施例５ (＋)-(Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カ ルボキシアミド ２-フェニルキノリン-４-カルボン酸(２.０ｇ；８.０ミリモル)を、窒素雰囲 気下、乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）およびアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶かした。 (Ｌ)メチルフェニルグリシネート塩酸塩(１.７ｇ；８.４ミリモル)、Ｎ−メチル モルホリン(１.１ｍｌ；９.９ミリモル)およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（ＨＯＢＴ）(２.１ｇ；１５.５ミリモル)を加え、反応混合物を０℃に冷却し た。ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かしたＤＣＣ（１.８５ｇ；９.０ミリモル )を滴下し、溶液を０℃ないし５℃に１時間保持し、ついで室温で２時間保持し た。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去し、溶液を真空下で蒸発乾固させた。 残渣をジクロロメタンに溶かし、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、５％クエン 酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有 機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた。残渣をジ クロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、一夜放置した。さらにジシクロヘキシル尿 素が沈殿し、濾去した。溶液を真空下で蒸発乾固させて粗生成物（２．６ｇ）を 得、それを石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、イソプロピルエーテルで 洗浄し、ついでイソプロパノール（７０ｍｌ）から再結晶して標記化合物（１． ７ｇ）を得た。 Ｃ25Ｈ20Ｎ2Ｏ3として 融点=１８０-１８１℃ 分子量=３９６.４５ Ｉ．Ｒ．(ヌジョール)：３３００；１７５０；１６４０ｃｍ-1． [α]D 20=＋４２.０(Ｃ=０.５，ＭｅＯＨ)． その1Ｈ-ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４のものと同じであった。 実施例６ (−)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド 実施例５のように、乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）およびアセトニトリル（３０ｍｌ ）中、２−フェニルキノリン−４−カルボン酸(２．０ｇ；８.０ミリモル)、(Ｄ )メチルフェニルグリシネート塩酸塩(１．７ｇ；８．４ミリモル)、Ｎ−メチル モルホリン(１．１ｍｌ；９．９ミリモル）、ＨＯＢＴ（２．１ｇ；１５．５ミ リモル）およびＤＣＣ（１．８５ｇ；９．０ミリモル）より調製した。反応混合 物の後処理を実施例５に記載の方法と同じ方法にて行った。得られた粗生成物（ ３．５ｇ）を温イソプロピルエーテルで２回トリチュレートし、濾過し、洗浄し てイソプロパノール（８０ｍｌ）から再結晶し、標記化合物（２．３ｇ）を得た 。 Ｃ25Ｈ20Ｎ2Ｏ3として 融点=１８０-１８１℃ 分子量＝３９６.４５ Ｉ．Ｒ．(ヌジョール)：３３００；１７５０；１６４０ｃｍ-1． [α]D 20=-４２.０(Ｃ=０.５，ＭｅＯＨ)．1 Ｈ-ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４および５のものと同じであった。 実施例７ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-メトキシ-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド (Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシネート塩酸塩(１.０ｇ；５.０ミリモル)を、窒 素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ(３０ｍｌ)に溶かした。無水炭酸カリウム(２.５ｇ；１ ８.１ミリモル)を加え、溶液を０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶か した記載例３の化合物（０.７ｇ；２.３ミリモル）を滴下し、溶液を０℃ないし ５℃で１時間、室温で一夜保持した。反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣 を酢酸エチルに溶かし、水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで 乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。残りの油を、２３０−４００メッ シュのシリカゲル上の、０．５％ＮＨ4ＯＨ含有のヘキサン／酢酸エチル（３： ２）の混合物で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーに付し、粗生成物（０ ． １ｇ）を得、それを温イソプロピルエーテルでトリチュレートし、標記化合物( ０．０８ｇ)を得た。 Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ4 融点=１８７-１９０℃ 分子量=４２６.４８ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２２０；１７５０；１６６０；１６２０ｃｍ-1． ３００ＭMＨｚ1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ：８.１３-８.０８(ｍ,３Ｈ）；７.８ ０(Ｓ,１Ｈ)；７.５５-７.３８(ｍ,９Ｈ)；７.２１(ｄｄ,１Ｈ)；７.０２(ｄブ ロード,Ｈ)；５.８８(d,１Ｈ)；３.９７(ｓ,３Ｈ)；３.８０(ｓ,３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：４２６(Ｍ＋)；３６７；２６ ２；２３４；１９１；７７． 実施例８ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-ヒドロキシ-２-フェニルキ ノリン-４-カルボキシアミド 実施例５のように、乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）およびアセトニトリル（３０ｍｌ ）中、記載例４の化合物(２．１ｇ；５．３ミリモル)、（Ｄ，Ｌ）メチルフェニ ルグリシネート塩酸塩(１．０８ｇ；５．３ミリモル)、ＴＥＡ(１．５ｍｌ；１ ０．７ミリモル)、ＨＯＢＴ(１．７ｇ；１２．５ミリモル)およびＤＣＣ(１．２ ｇ；５．８ミリモル)より調製した。反応混合物の後処理を実施例５に記載の方 法と同じ方法にて行った。得られた粗生成物をイソプロピルエーテルでトリチュ レートし、ついでイソプロパノールから２回再結晶し、標記化合物（０．０６ｇ ）を得た。 Ｃ25Ｈ20Ｎ2Ｏ4 融点=２５６-２５７℃ 分子量=４１２.４５ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２７０；１７５０；１６５０；１６２０ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１０.３０(ｓ ブロード,１Ｈ)； ９.６４(ｄ,１Ｈ)；８.２２(ｄ,２Ｈ)；８.０４(ｄ,１Ｈ)；７.８５(ｓ,１Ｈ)； ７.６０-７.３４(ｍ,９Ｈ);７.２１(dｄ,１Ｈ);５.７４(ｄ,１Ｈ);３.７１(ｓ, ３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：４１２(Ｍ＋)；３５３；２４ ８；２２０；７７． 実施例９ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(カルボキシ)ベンジル]-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４ −カルボキシアミド・塩酸塩 実施例７の生成物(０.１８ｇ；０.４ミリモル)を、１０％塩酸（１０ｍｌ）お よびジオキサン（５ｍｌ）に溶かした。反応混合物を還流し、３時間攪拌し、つ いで真空下で蒸発乾固させた。粗生成物を温酢酸エチル（２、３滴のエタノール を含有）でトリチュレートし、標記化合物（０．１６ｇ）を得る。 Ｃ25Ｈ20Ｎ2Ｏ4.ＨＣｌとして 融点=２２８-２３０℃ 分子量=４４８.９１ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３１８０；１７３５；１６５５；１６３０ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.６(ｄ,１Ｈ)；８.２６(ｄｄ，２ Ｈ)；８.１４(ｄ,１Ｈ)；７.９８(ｓ,１Ｈ)；７.６３-７.５２(ｍ,６Ｈ)；７.４ ６-７.３６(ｍ,３Ｈ)；７.３３(ｄｄ,１Ｈ)；５.６６(ｄ,１Ｈ)；３.９８(ｓ,３ Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：４１２(Ｍ＋)；３６８；２６ ２；２３４；１９１；７７． 実施例１０ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルアミノカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４ −カルボキシアミド 実施例４の生成物(０.４５ｇ；１.１ミリモル)を、３３％ＭｅＮＨ2／ ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に溶かし、触媒量のＮａＣＮを加え、反応混合物をパール 装置中にて７０℃で１時間加熱した。内部圧を４０ｐｓｉにまで上げた。溶液を 真空下で蒸発乾固させ、残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥させ、イソ プロパノール（５０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物から再結晶し 、標記化合物（０．２ｇ）を得た。 Ｃ25Ｈ21Ｎ3Ｏ2 融点=２６１-２６３℃ 分子量=３９５.４７ 元素分析：計算値（％）Ｃ,７５.９３；Ｈ,５.３５；Ｎ,１０.６３； 測定値（％）Ｃ,７５.６５；Ｈ,５.３４；Ｎ,１０.５５． Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３３００；３２７０；１６６０；１６３５ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ ９.４８(ｄ,１Ｈ)；８.３３-８. ２５(ｍ,３Ｈ)；８.１８-８.１０(ｍ,３Ｈ)；７.８０(ｄｄｄ,１Ｈ)；７.６８- ７.５０(ｍ,６Ｈ);７.４０−７.２８(ｍ，３Ｈ);５.７５(ｄ,１Ｈ);２.６３（ｄ ，３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：３９５(Ｍ＋)；３３７；２３ ２；２０４；７７． 実施例１１ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-チエニル)キノリン-４ -カルボキシアミド 実施例５のように、乾燥ＴＨＦ(７０ｍｌ)、アセトニトリル（３０ｍｌ）およ びジクロロメタン（１０ｍｌ）中、２−（２−チエニル）キノリン−４−カルボ ン酸(２．０ｇ；７．３ミリモル)、（Ｄ,Ｌ）メチルフェニルグリシネート塩酸 塩(１．７ｇ；８．４ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン(１．１ｍｌ；１０ミリ モル)、ＨＯＢＴ（２．１ｇ；１５．５ミリモル）およびＤＣＣ（１．８５ｇ； ９．０ミリモル）より調製した。反応混合物の後処理を実施例５に記載の方法と 同じ方法にて行った。得られた粗生成物を酢酸エチルより結晶化させ、ついで無 水エ タノールより再結晶し、標記化合物（０．９ｇ）を得た。 Ｃ23Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓとして 融点=１７８-１８０℃ 分子量=４０２.４７ 元素分析：計算値（％）Ｃ,６８.６４；Ｈ,４.５１；Ｎ,６.９６； 測定値（％）Ｃ,６７.５０；Ｈ,４.９９；Ｎ,７.４３． Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３３００；１７４５；１６４５ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ ９.７０(ｄ,１Ｈ)；８.１２(ｄ, １Ｈ)；８.０８(ｓ,１Ｈ)；８.０４(ｄ,１Ｈ)；８.０２(ｄ,１Ｈ)；７.１９(ｔ, １Ｈ)；７.７６(ｄ,１Ｈ)；７.６２(ｔ,１Ｈ)；７.５3（ｄ,２Ｈ)；７.４６-７. ３７(ｍ,３Ｈ)；７.３(ｄｄ,１Ｈ)；５.６８(ｄ,１Ｈ)；３.６８(ｓ,３Ｈ)．Ｍ Ｓ(ＥＩ；熱源２００℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：４０２(Ｍ＋)；３４３；２３８ ；２１０；７７． 実施例１２ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-フリル）キノリン−４ -カルボキシアミド 実施例１のように、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびＤＭＦの混合液( ３５０ｍｌ)中、（Ｄ,Ｌ）メチルフェニルグリシネート塩酸塩(７.２ｇ；３５. ５ミリモル)、ＴＥＡ(１２.４ｍｌ；８８.８ミリモル)および粗２-（２−フリル ）キノリン-４-カルボニルクロリド(９.１ｇ；３５.５ミリモル)より調製した。 反応混合物の後処理を実施例１と同じ方法にて行った。得られた粗生成物をメタ ノールでトリチュレートし、標記化合物（３.３ｇ）を得た。 Ｃ23Ｈ18Ｎ2Ｏ4として 融点=１７８-１８０℃ 分子量．=３８６.４０５ 元素分析：計算値（％）Ｃ,７１.４９；Ｈ,４.７０；Ｎ,７.２５； 測定値（％）Ｃ,７１.６７；Ｈ,４.７４；Ｎ,７.１７． Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３３００；１７５０；１６５０ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.７２（ｄ,１Ｈ);８.１２(ｄ,１ Ｈ)；８.０６(ｄ,１Ｈ)；７.９６(ｄｄ,１Ｈ)；７.９２(s，１Ｈ)；７.８０(ｄ ｄｄ,１Ｈ)；７.６２(ｄｄｄ,１Ｈ)；７.５２(ｄｄ,２Ｈ)；７.４５−７.３５( ｍ，４Ｈ)；６.７３(ｄｄ,１Ｈ)；５.７７(ｄ,１Ｈ)；３.７４(ｓ,３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：３８６(Ｍ＋)；３２７；２２ ２；１９４；７７． 実施例１３ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル）ベンジル]-２-(４-ピリジル)キノリン- ４−カルボキシアミド 実施例１のように、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびＤＭＦの混合液( １００ｍｌ)中、（Ｄ,Ｌ）メチルフェニルグリシネート塩酸塩(３.４ｇ；１６. ７ミリモル)、ＴＥＡ（３.９ｍｌ；２７.８ミリモル)および２-（４−ピリジル ）キノリン-４-カルボニルクロリド(３.０ｇ；１１.１ミリモル)より調製した。 反応混合物の後処理を実施例１と同じ方法にて行った。得られた粗生成物を酢酸 エチルから数回再結晶し、標記化合物（１.９ｇ）を得た。 Ｃ24Ｈ19Ｎ3Ｏ3として 融点=１７２-１７４℃ 分子量=３９７.４３ 元素分析：計算値（％）Ｃ,７２.５３；Ｈ,４.８２；Ｎ,１０.５７； 測定値（％）Ｃ,７１.８７；Ｈ,４.８７；Ｎ,１０.４４． Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２４０；１７５０；１６７０ｃｍ-1 ３００ＭＨｚ1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ ９.７４(ｄ,１Ｈ)；８.７９(ｄｄ ,２Ｈ)；８.２７-８.１７(ｍ,５Ｈ)；７.８９(ｄｄｄ,１Ｈ)；７.７４(ｄｄｄ， １Ｈ)；７.５４(dｄ,２Ｈ)；７.４７-７.３８(ｍ,３Ｈ)；５.８(ｄ,１Ｈ)；３． ７５(ｓ,３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：３９７(Ｍ＋)；３３８；２３ ３；２０５；７７． 実施例１４ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-２-チエニルメチル]-２フェニルキノリ ン-４-カルボキシアミド 実施例１のように、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびＤＭＦの混合液( １００ｍｌ)中、（Ｄ,Ｌ）メチルチエニルグリシネート塩酸塩（１.９４ｇ；９. ４ミリモル)、ＴＥＡ(２.７ｍｌ；１９.５ミリモル)および２-フェニルキノリン -４-カルボニルクロリド(２.０ｇ；７.８ミリモル)より調製した。反応混合物の 後処理を実施例１と同じ方法にて行った。得られた粗生成物を酢酸エチルから数 回再結晶し、標記化合物（０.６６ｇ）を得た。 Ｃ23Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓとして 融点=１４４-１４５℃ 分子量=４０２.４７ 元素分析：計算値（％）Ｃ,６８.６４；Ｈ,４.５１；Ｎ,６.９6； 測定値（％）Ｃ,６８.８１；Ｈ,４.４６；Ｎ,６.９６． Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２９５；１７４５；１６４０ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ８.２Ｓ(ｄｄ,１Ｈ)；８.２２(ｄｄ,１ Ｈ)；８.１７(ｄｄ,２Ｈ)；７.９５(ｓ,１Ｈ)；７.７８(ｄｄｄ,１Ｈ)；７.６０ (ｄｄｄ,１Ｈ)；７.５６-７.４５(ｍ,３Ｈ)；７.３５(ｄｄ,１Ｈ)；７.２０(ｄ, １Ｈ)；７.０５(ｄｄ,１Ｈ)；７.０５(ｓ ブロード,１Ｈ)；６.２２(ｄ,１Ｈ)； ３.９(ｓ,３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：４０２(Ｍ＋)；３４３；２３ ２；２０４． 実施例１５ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン- ４-カルボキシアミド 実施例５のように、乾燥ＴＨＦ(１０ｍｌ)、アセトニトリル（４ｍｌ）および ジクロロメタン（７ｍｌ）中、２−フェニルキノリン−４−カルボン酸(１．３ ９ｇ；５．６０ミリモル)、（Ｒ，Ｓ）メチル３−アミノ−３−フェニルプロピ オネート塩酸塩(１．２ｇ；５．６０ミリモル)、ＴＥＡ(０．７８ｍｌ；５．６ ０ミリモル)、ＨＯＢＴ（１．５１ｇ；１１．２ミリモル）およびＤＣＣ（２． ３１ｇ；１１．２ミリモル）より調製した。反応混合物の後処理を実施例５に記 載の方法と同じ方法にて行った。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶かし、 ０℃で一夜放置した。さらにジクロロヘキシル尿素が沈殿し、濾去した。該溶液 を真空下で蒸発乾固させ、粗生成物（１．４ｇ）を得、それをイソプロピルエー テル／アセトン（９９：１）でトリチュレートし、白色固体として標記化合物（ １．２ｇ）を得た。 Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ3として 融点=１５６-１５８℃ 分子量．=４１０.４７ 元素分析：計算値（％）Ｃ,７６.０７；Ｈ,５.４０；Ｎ,６.８２； 測定値（％）Ｃ,７５.７７；Ｈ,５.３８；Ｎ,６.９４． Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２９５；１７５５；１６４５；１５９０；１５３０ｃｍ-1 ． ３００ＭＨｚ1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ ９.４０(ｄ,１Ｈ)；８.２９(ｄｄ ，２Ｈ)；８.１４(ｄ,１Ｈ)；８.０７(ｄ,１Ｈ)；８.０４(Ｓ,１Ｈ)；７.８３( ｄｄｄ,１Ｈ)；７.６６-７.５２(ｍ,４Ｈ)；７.５０(ｄ,２Ｈ)；７.４０(ｄｄ, ２Ｈ)；７.３１(ｄｄｄ,１Ｈ)；５.６0(ｄｔ,１Ｈ)；３.６５(ｓ,３Ｈ)；３.０ ４-２.８９(ｍ,２Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：４１０(Ｍ＋)；３３７；２３ ３；２０５． 実施例９３ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(p-クロロフェニル)キノリ ン-４-カルボキシアミド ２-(p-クロロフェニル)キノリン-４-カルボン酸（２ｇ；７.０ミリモル）およ びＮ-メチルモルホリン（１.７ml;(１５.４ミリモル)を、窒素雰囲気下、乾燥Ｔ ＨＦ（５０ｍｌ）に溶かした。 溶液を−２０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(０.９１ml；７.０ミリモル ）を加えた。２０分後、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かしたメチル(Ｒ,Ｓ)フェ ニルグリシネート・塩酸塩（２.１２ｇ；１０.５ミリモル）およびＮ-メチルモ ルホリン（１.３ml；１１.９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌し た。水（５ｍｌ）を加え、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をエチルエーテル に溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で 乾燥させ、蒸発乾固させた。残りの油を、２３０−４００メッシュのシリカゲル 上、ヘキサン／イソプロピルエーテル（７：３）の混合液で溶出するフラッシュ クロマトグラフィーに付し、粗生成物（０.９ｇ）を得、それをイソプロピルエ ーテル／トルエンで３回再結晶し、標記化合物（０.５ｇ）を得た。 Ｃ25Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ3として 融点=１７０-１７２℃ 分子量=４３０．９０ 元素分析： 計算値（％） Ｃ，６９.７２；Ｈ，４.４５；Ｎ，６.５０ 測定値（％） Ｃ，６９.８２；Ｈ，４.４７；Ｎ，６.４８ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２８０；１７４０；１６７０；１６３５；１５９０；１５ ３０ｃｍ-1. ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：９.７１(ｄ，１Ｈ)；８.３２(ｄ，２ Ｈ)；８.２１(ｄ，１Ｈ)；８.１３(ｄ,1Ｈ)；８.１３(ｓ，１Ｈ)；７.８５(ｄｄ ，１Ｈ)；７.６７(ｄｄ，１Ｈ)；７.６３(ｄ，２Ｈ)；７.５３(ｄｄ，２Ｈ)；７ .４６-７.３８(ｍ，３Ｈ)；５.７９(ｄ，１Ｈ)；３.７４(ｓ，３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０ｅＶ；２００μＡ)：４３Ｏ(Ｍ+.)；３７１；２ ６ ６；２３８；２０３． 実施例９４ (Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-メトキシベンジル]-２-フェニルキノリ ン-４-カルボキシアミド (Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-ヒドロキシベンジル]-２-フェニルキ ノリン-４-カルボキシアミド（実施例８３の化合物）(０.６２ｇ；１.５ミリモ ル)を、乾燥アセトン（３０ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、炭酸 カリウム（０.１４ｇ；０.７５ミリモル）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌 した。ヨウ化メチル（０.０９３ｍｌ；１.５ミリモル）を室温で添加し、反応混 合物を４０℃で４時間加熱し、炭酸カリウム（０.１０４ｇ；０.７５ミリモル） およびヨウ化メチル（０.０９３ｍｌ；１.５ミリモル）を再び添加し、混合物を さらに６時間還流した。 反応物を真空下で蒸発乾固させ、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。硫酸ナ トリウムで乾燥させた有機層を真空下で蒸発乾固させた。残渣をエチルエーテル から再結晶し、標記化合物（０.４５ｇ）を得た。 Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ4として 融点=１６０-１６２℃ 分子量.=４２６.４８ 元素分析： 計算値（％） Ｃ，７３.２２；Ｈ，５.２０；Ｎ，６.５７ 測定値（％） Ｃ，７３.０１；Ｈ，５.２０；Ｎ，６.４８ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２１０；１７５０；１６３５；１６２５；１５９０；１５ ３０；１５１５ｃｍ-1 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：９.６５(ｄ，１Ｈ)；８.２８(ｄ， ２Ｈ);８.２１(ｄ，１Ｈ);８.１４(ｄ,１Ｈ);８.１０(ｓ，１Ｈ);７.８４(ｄｄ ，１Ｈ)；７.６７(ｄｄ，１Ｈ)；７.６１-７.４９(ｍ，３Ｈ)；７.４４(ｄ，２ Ｈ)；６.９８(ｄ，２Ｈ)；４.７０(ｄ，１Ｈ)；３.７９(ｓ，３Ｈ)；３.７６(ｓ ，３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０ｅＶ；２００μＡ)：４２6（Ｍ+.)；３６７；２ ３ ２；２０４． 実施例９５ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-α−(メチル)ベンジル]-Ｎ-メチル-２- フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩 (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル］-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド（実施例４の化合物(０.５０ｇ；１.３ミリモル)）を、窒素雰 囲気下、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした。 溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(６０％；０.０５２ｇ；１.３ミリモ ル)を加えた。０℃で２０分経過した後、温度を室温にまで上げ、ヨウ化メチル( ０.０９ｍｌ；１.４ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、つい でさらに水素化ナトリウム（０.０５２ｇ；１.３ミリモル）およびヨウ化メチル （０.１ｍｌ；１.６ミリモル）を添加することでその操作を繰返した。 室温で６時間経過した後、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、 反応混合物を真空下で蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、水で洗 浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた 。 残りの油を、２３０−４００メッシュのシリカゲル上、０.５％の濃ＮＨ4ＯＨ を含有するヘキサン／酢酸エチル（３：２）の混合液で溶出するフラッシュクロ マトグラフィーに付し、粗生成物（０．１８ｇ）を得、それをエチルエーテルに 溶かし、塩酸／エチルエーテルで処理し、標記化合物（０.１５ｇ）を得た。 Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ3.ＨＣｌとして 分子量.=４６０.９６ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：１７４５；１６４０；１６１０ｃｍ-1 ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０ｅＶ；２００μＡ)：４２４(Ｍ+.)；３６５；２ ３２；２０４． 実施例９６ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボ キシ アミド 溶液を-５５℃に冷却し、乾燥ジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶かしたＤＭ ＳＯ（０．２２ｍｌ；３．１ミリモル）を、温度を−５０℃以下に維持しながら 滴下した。反応物を−５５℃で７分間攪拌し、ついで乾燥ジクロロメタン(２５ ｍｌ）に溶かした(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-フェニ ルキノリン-４-カルボキシアミド（実施例１７の化合物(０.９７ｇ；２.５ミリ モル))を、温度を−５０℃と−５５℃の間に維持しながら添加した。 −55℃で３０分間経過した後、−４０℃を超えないように、ＴＥＡ（１．９ｍ ｌ；１３．６ミリモル）を加え、ついで反応混合物を室温にし、さらに１５分間 攪拌した。反応物を水（５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し；有機 層を水、２０％クエン酸、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗浄 し；有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた。 残りの油を、２３０−４００メッシュのシリカゲル上、０.５％の濃ＮＨ4ＯＨ を含有するヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）の混合液で溶出するフラッシュ クロマトグラフィーに付し、粗生成物（０.６４ｇ）を得、それを温イソプロピ ルエーテル／イソプロパノール（２：１）でトリチュレートし、濾過し、洗浄し て乾燥させ、標記化合物（０.５ｇ）を得た。 Ｃ25Ｈ20Ｎ2Ｏ2として 融点=１６０-１６１℃ 分子量.=３８０.４５ 元素分析： 計算値（％） Ｃ，７８.９３；Ｈ，５.３０；Ｎ，７.３６； 測定値（％） Ｃ，７９.０１；Ｈ，５.３１；Ｎ，７.２７． Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３４００；３２６５；１７２５；１６６０；１６４０；１５ ９２ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：９.６０(ｄ，１Ｈ)；８.２９(ｄ，２ Ｈ)；８.１７(ｄ，１Ｈ)；８.１４(ｄ,１Ｈ)；８.１２(ｓ，１Ｈ)；７.８２（ｄ ｄ,ｌＨ)；７.６５(ｄｄ，１Ｈ)；７.６１-７.５１(ｍ，５Ｈ)；７.４８-７.３ ６(ｍ，３Ｈ)；２.１９(ｓ，３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０ｅＶ；２００μＡ)：３８０(Ｍ+.)；３３７；２ ３２；２０４． 実施例９７ (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(２-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カ ルボキシアミド (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン -４-カルボキシアミド（実施例１５の化合物(０.７ｇ；１.７ミリモル)）を、窒 素雰囲気下、ｔ−ブタノール（５０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶かし た。 水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ；１.６ミリモル）を１５分間にてその熱 溶液に加えた。反応混合物を６時間還流させ、塩化アンモニウムの飽和溶液（５ ｍｌ）でクエンチし、ついで真空下で蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに 溶かし、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真 空下で蒸発乾固させた。 粗生成物を、２３０−４００メッシュのシリカゲル上、０.５％の濃ＮＨ4ＯＨ を含有するエチルエーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、つ いでイソプロパノールから結晶化させて、標記化合物（０.１９ｇ）を得た。 Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ2として 融点=１６７-１６９℃ 分子量.=３８２.４７ 元素分析： 計算値（％） Ｃ，７８.５２；Ｈ，５.８０；Ｎ，７.３２； 測定値（％） Ｃ，７８.４９；Ｈ，５.７９；Ｎ，７.２９． Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３３６０；１６５０；１５９２ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：９.３０(ｄ，１Ｈ)；８.３１(ｄ，２ Ｈ)；８.１３(ｄ，１Ｈ)；８.１０(ｓ,１Ｈ)；８.０３(ｄ，１Ｈ)；７.８１(ｄ ｄ，１Ｈ)；７.６４-７.５１(ｍ，４Ｈ)；７.４６(ｄ，２Ｈ)；７.３９(ｄｄ， ２Ｈ)；７.２９(ｄｄ，１Ｈ)；５.３０(ｄｔ，１Ｈ);４.６１(ｔ，１Ｈ);３.６ １-３.４１(ｍ，２Ｈ)；２.１１-１.８６(ｍ，２Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ：熱源２００℃；７０ｅＶ；２００μＡ)：３８２(Ｍ+.)；３３７；２ ３２；２０４． 実施例９８ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニルキ ノリン-４-カルボキシアミド・塩酸塩 (Ｓ)-Ｎ-[α-(エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カル ボキシアミド（実施例８５の化合物(０.６２ｇ；１.６ミリモル)）を、乾燥ＤＭ Ｆ（３０ｍｌ）に溶かした。 ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩（０．５８ｇ；４．０ミリモル）およ び炭酸カリウム（０．５６ｇ；４．０ミリモル）を加え、反応混合物を２０時間 還流した。炭酸カリウムを濾去し、混合物を真空下で蒸発乾固させ、酢酸エチル に溶かし、水および２０％クエン酸で洗浄した。水層を２Ｎ水酸化ナトリウムで アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫 酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた。 残渣を、２３０−４００メッシュのシリカゲル上、０.４％の濃ＮＨ4ＯＨを含 有するジクロロメタン／メタノール（９８：２）で、ついで０.６％の濃ＮＨ4Ｏ Ｈを含有するジクロロメタン／メタノール（８６：１０）で溶出するフラッシュ クロマトグラフィーに付し、粗生成物（８５ｍｇ）を得、それを酢酸エチルに溶 かし、塩酸／エチルエーテルで処理し、標記化合物（７５ｍｇ）を得た。 Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ2.ＨＣＩとして 融点=７０℃(分解） 分子量.=４９０.０５ Ｉ．Ｒ．(ヌジョール)：３６００；３１００；１６５０；１５５０cm-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6):１０.２８(ｓ ｂｒ，１Ｈ);９.５０( ｄ，１Ｈ)；８.１０(ｄ，１Ｈ)；７.９６(ｄｄ，２Ｈ)；７.７８(ｍ，１Ｈ)；７ .６７-７.６１(ｍ，２Ｈ)；７.６１-７.５１(ｍ，３Ｈ)；７.４９-７.３９(ｍ， ４Ｈ)；７.３３(ｄｄ，１Ｈ)；５.０８(ｄｔ，１Ｈ);３.９０(ｔ，２Ｈ);２.９ ６(ｄｔ，２Ｈ)； ２.４９(ｓ,６Ｈ)；１.８５(ｍ，２Ｈ)；０.９７(ｔ，３Ｈ)． ＭＳ(ＦＡＢ ＰＯＳ，チオグリセロールマトリックス，Ｘｅガス，８ＫｅＶ，熱 源５０℃)：４５４（ＭＨ＋） 実施例９９ (Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アセチルアミノ-２-フェニルキノリン-４-カ ルボキシアミド (Ｓ)-Ｎ-[α-(エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキ シアミド（実施例６９の化合物(０.４０ｇ；１.０５ミリモル)）を、無水酢酸（ ２５ｍｌ）中、７０℃で１時間、ついで１００℃でさらに３時間加熱した。つい で、反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに溶かし；溶液を水 、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、真空下で蒸発乾固させた。 粗生成物（０．３９ｇ）をヘキサン／酢酸エチル／濃ＮＨ4ＯＨ（各々、７０ ：３０：０.５）の混合物で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ フィーに付して精製し、純粋な生成物（Ｏ.２ｇ）を得、それをアセトンから再 結晶し、標記化合物（０.１４ｇ）を得た。 Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ2として 融点.=２６８−２６９℃ 分子量.=４２３.５２ 元素分析： 計算値（％） Ｃ，７６.５７；Ｈ，５.９５；Ｎ，９.９２； 測定値（％） Ｃ，７６.３８；Ｈ，５.９８；Ｎ，９.９０． Ｉ.Ｒ.(ＫＢｒ)：３２３０；１６７０；１６４０；１５５５；１５２５ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：９.６５(ｓ，１Ｈ)；９.０５(ｄ，１ Ｈ)；８.１０(ｄ，１Ｈ)；７.８０(ｔ,１Ｈ)；７.７０-７.５０(ｍ，４Ｈ)；７. ４５-７.２０(ｍ，８Ｈ)；５.０８(ｄｔ，１Ｈ)；１.８５(ｍ，２Ｈ)；１.６０( ｓ，３Ｈ)；０.９７(ｔ，３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源２００℃；７０ｅＶ；２００μＡ)：４２３(Ｍ+.)；３８１；３ ３ ４；２８９；２６１；２４７；２１８． 実施例１００ (−)-(Ｓ)-Ｎ-(α−エチルベンジル)-３-(３-ジメチルアミノプロポキシ)-２-フ ェニルキノリン-４-カルボキシアミド・塩酸塩 (−)-(Ｓ)-Ｎ-[α-(エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４ -カルボキシアミド（実施例８５の化合物(１.２ｇ；３.１ミリモル)）を、乾燥 ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした。 エチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かした３-ジメチルアミノプロピルクロリド ・塩酸塩(１．０ｇ；８．２ミリモル)、炭酸カリウム（１．３ｇ；９．４ミリモ ル）およびヨウ化カリウム（０．１６ｇ）を加え、反応混合物を室温で３０分間 攪拌し、ついで２時間還流した。さらには、１２時間毎に、各々、エチルエーテ ル（１０ｍｌ）に溶かした、０.７７ｇ(６.３ミリモル)、１.０ｇ(８.２ミリモ ル)、０.６ｇ（４.９ミリモル）およびさらに０.６ｇ（４.９ミリモル）の３-ジ メチルアミノプロピルクロリドおよびいくらかのＫＩを添加し、反応物を還流し た。炭酸カリウムを濾去し、混合物を真空下で蒸発乾固し、酢酸エチルに溶かし 、水および２０％クエン酸で洗浄した。水層を２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ 性にし、酢酸エチルで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。 残渣を、２３０−４００メッシュのシリカゲル上、０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含 有するジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶出するフラッシュクロマト グラフィーに付し、粗生成物（０.９ｇ）を得、それを酢酸エチルに溶かし、塩 酸／エチルエーテルで処理し、標記化合物（０.６２ｇ）を得た。 Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ2.ＨＣｌとして 融点.=１０８℃（分解） 分子量.=５０４.０８ [α]D 20=−１６.０(ｃ=０.５,ＭｅＯＨ) Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３４００：３Ｕ８０；１６５５；１５４５ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１０.５５(ｓ ｂｒ，１Ｈ)；９.３ ５(ｄ，１Ｈ)；８.０９(ｄ，１Ｈ）；７.９２(ｄｄ，２Ｈ)；７.７６(ｄｄｄ， １Ｈ)；７.６５-７.５１(ｍ，５Ｈ)；７.４８-７.４０(ｍ，４Ｈ)；７.３１(ｄ ｄ，１Ｈ)；５.１０(ｄｔ，１Ｈ)；３.７２-３.６２(ｍ，２Ｈ)；２.７５-２.６ ０(ｍ，２Ｈ)；２.５８(ｄ，３Ｈ)；２.５６(ｄ，３Ｈ)；１.９０-１.６７(ｍ， ４Ｈ)；１.００(ｔ，３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源１８０℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：４６７(Ｍ+.)；４６６；３９ ５；５８． 実施例１０１ (−)-(Ｓ)-Ｎ-((α-エチルベンジル)-３-[２-(フタルイミド)エトキシ]-２フェ ニルキノリン-４-カルボキシアミド・塩酸塩 (−)-(Ｓ)-Ｎ[α-(エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４- カルボキシアミド（実施例８５の化合物(１.９ｇ；５.０ミリモル)）を、乾燥Ｔ ＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした。 ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした２-フタルイミドエチルブロミド(３．８ｇ；１ ４．９ミリモル)、炭酸カリウム（２.０ｇ；１４.５ミリモル）およびヨウ化カ リウム（０.２５ｇ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、ついで２ 時間還流した。２-フタルイミドエチルブロミド（１.９ｇ；７.４ミリモル）お よびいくらかのＫＩを添加し、該反応混合物をさらに３．５時間還流した。 ２-フタルイミドエチルブロミド（０.５ｇ；２.０ミリモル）およびいくらか のＫＩを再び加え、その混合物を５時間還流した。 炭酸カリウムを濾去し、混合物を真空下で蒸発乾固し、ジクロロメタンに溶か し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発乾固させた 。 残渣を、２３０−４００メッシュのシリカゲル上、０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含 有するヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で、ついで０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを 含有するヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出するフラッシュクロマトグ ラフィーに付して純生成物（２.６ｇ）を得、それをイソプロピルエーテルでト リ チュレートし、標記化合物（２.５ｇ）を得た。 Ｃ35Ｈ29Ｎ3Ｏ4として 融点=１７２-１７５℃ 分子量.=５５５.６４ [α]D 20=−１６.３（c=０.５,ＭｅＯＨ） Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２８０；３０６０；２９６０；１７８０；１７１５；１６ ６０；１５３０ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ９.２７(ｄ，１Ｈ)；８.０３(ｄ， １Ｈ)；７.９２-７.８４(ｍ，４Ｈ)；７.７８-７.６９(ｍ，３Ｈ)；７.６０-７. ５３(ｍ，２Ｈ)；７.４６-７.３８(ｍ，４Ｈ)；７.２７(ｄｄ，１Ｈ)；７.１３- ７.０４(ｍ，３Ｈ)；４.９６(ｄｔ，１Ｈ)；３.９２-３.７８(ｍ，２Ｈ)；３.７ ２-３.５５(ｍ，２Ｈ)；１.７８(ｄｑ，２Ｈ)；０.９３(ｔ，３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源１８０℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：５５５(Ｍ+.)，５２６，４２ １，１７４． 実施例１０２ (−)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-アミノエトキシ)-２-フェニルキノ リン-４-カルボキシアミド・塩酸塩 (−)-(Ｓ)-Ｎ-[α-(エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-[２-(フタルイミド)エト キシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド・塩酸塩（実施例１０１の化 合物(２.２ｇ；３.９ミリモル)）を、９６％エタノール（１５０ｍｌ）に溶かし 、ヒドラジン・水和物（０.３８ｍｌ；７.８ミリモル）をその沸騰溶液に加え、 ついでそれを４時間還流した。 さらに１２時間毎に、０．４ｍｌ(８．２ミリモル)、０．２ｍｌ(４．１ミリ モル)、０．２ｍｌ(４．１ミリモル)、０．４ｍｌ（８．２ミリモル）および０. ４ｍｌ（８．２ミリモル）のヒドラジン・水和物を加え、反応混合物を還流し続 けた。ついで、反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、水（２０ｍｌ）に溶かし、 冷却して濃塩酸（１０ｍｌ）で酸性化した。混合物を１時間煮沸し、冷却してフ タルイドラジドを濾去した。水層を酢酸エチルで洗浄し、２Ｎ水酸化ナトリウム でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。 残渣を、２３０−４００メッシュのシリカゲル上、１.２％の濃ＮＨ4ＯＨを含 有する酢酸エチル／メタノール（９６：４）で溶出するフラッシュクロマトグラ フィーに付して純生成物を得、それを酢酸エチルに溶かし、塩酸／エチルエーテ ルで処理し、標記化合物（１.２ｇ）を得た。 Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ2.ＨＣｌとして 融点.=１１９℃（分解） 分子量.=４６２.００ [α]D 20＝−１９.４（c=０.５,ＭｅＯＨ） Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３４００；３０８０；１６４０；１５４５ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6):δ９.４５(ｄ，１Ｈ);８.０９(ｄ，１ Ｈ)；８.００(ｄｄ，１Ｈ)；７.９４(ｓ ｂｒ，３Ｈ)；７.７６(ｄｄｄ，１Ｈ) ；７.６５-７.５１(ｍ，４Ｈ)；７.４８-７.４０(ｍ，３Ｈ)；７.３１(ｄｄ，１ Ｈ)；５.０９(ｄｔ，１Ｈ)；３.８３(ｔ，２Ｈ)；２.７２(ｍ，２Ｈ)；１.９３- １.８０(ｍ，２Ｈ)；０.９９(ｔ，３Ｈ)． ＭＳ(ＦＡＢＰＯＳ，チオグリセロール・マトリックス；Ｘｅガス，８ｋｅＶ； 熱源５０℃)：４２６(ＭＨ+)． 実施例１０３ (+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エトキシベンジル)-３−[２-(１-ピロリジニル)エトキシ]-２- フェニルキノリン-４-カルボキシアミド・塩酸塩 (−)-(Ｓ)-Ｎ-[α-(エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４ -カルボキシアミド（実施例８５の化合物(２.０ｇ；５.２ミリモル)）を、乾燥 ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶かした。 ２-ピロリジノエチルクロリド（１．０g；７．５ミリモル）および炭酸カリウ ム（２.２ｇ；１５.９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、 ついで還流し、２-ピロリジノエチルクロリド（１.１ｇ；８.２ミリモル）をそ の沸騰溶液に添加し、一夜還流した。 炭酸カリウムを濾去し、混合物を真空下で蒸発乾固し、酢酸エチルに溶かし、 水および２０％クエン酸で洗浄した。水層を２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性 にし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。 残渣を、２３０−４００メッシュのシリカゲル上、０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含 有するジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するフラッシュクロマト グラフィーに付して純生成物（１.８ｇ）を得、それを酢酸エチルに溶かし、塩 酸／エチルエーテルで処理して標記化合物（２.０ｇ）を得た。 Ｃ31Ｈ33Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌとして 融点.=１１０-１１５℃（分解） 分子量.=５１６.０８ [α]D 20=+４.５（c=０.５,ＭｅＯＨ） Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３４００；３０８０；１６５５；１５４５ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１０.５０(ｓ ｂｒ，１Ｈ)；９.５ ０(ｄ，１Ｈ)；８.１０(ｄ，１Ｈ)；７.９６(ｄｄ，２Ｈ)；７.７８(ｄｄｄ，１ Ｈ)；７.６８-７.３０(ｍ，１０Ｈ)；５.１０(ｄｔ，１Ｈ)；３.９０(ｍ，２Ｈ) ；３.２０(ｍ，２Ｈ)；３.００(ｍ，２Ｈ)；２.６５(ｍ，２Ｈ)；１.９５-１.６ ５(ｍ，６Ｈ)；１.９４(ｔ，３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源１８０℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：４７９(Ｍ+.)；４７８；３８ ３；９７；８４． 実施例１０４ (−)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(ジメチルアミノアセチルアミノ)-２-フ ェニルキノリン-４-カルボキシアミド (−)-(Ｓ)-Ｎ-[α-(エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カ ルボキシアミド（実施例６９の化合物(１.１ｇ；２.８ミリモル)）を、窒素雰囲 気下、 温トルエン（１０ｍｌ）に溶かした。トルエン（５ｍｌ）に溶かした無水クロロ 酢酸（０．９６ｇ；５．６ミリモル）を滴下し、溶液を１時間還流した。 反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁させ 、氷冷した２８％Ｍｅ2ＮＨ／エタノール（５ｍｌ）に滴下した。該溶液を室温 で一夜攪拌し、ついで２８％Ｍｅ2ＮＨ／エタノール（１５ｍｌ）を加え、反応 混合物をパール（parr）装置にて６０℃で加熱した。 乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした。 混合物を真空下で蒸発乾固し、２０％クエン酸に溶かし、酢酸エチルで洗浄し た。水層を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発乾固させて 粗生成物（１．４ｇ）を得た。 この生成物を温イソプロピルエーテルでトリチュレートし、標記化合物（０. ８６ｇ）を得た。 Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ2として 融点=１８９-１９１℃ 分子量.=４６６.５９ [α]D 20=-６３.１（c=０.５，ＭｅＯＨ） Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２３０；３１８０；１６７０；１６３０；１５４０ｃｍ-1 ． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.４１(ｓ，１Ｈ)；８.９７(ｄ， １Ｈ)，８.０８(ｄ，１Ｈ)；７.８１(ｄｄ，１Ｈ)；７.７０-７.５９(ｍ，４Ｈ) ；７.４９-７.２６(ｍ，８Ｈ)；５.００(ｄｔ，１Ｈ)；２.５５(ｓ，２Ｈ)；１. ９７(ｓ，３Ｈ)；１.９０-１.６５(ｍ，２Ｈ)；０.９３(ｔ,３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源１８０℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：４６６(Ｍ+.)；３３１；５８ 実施例１０５ Ｎ−（α，α−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン −４−カルボキシアミド ２．０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４− カルボン酸を窒素雰囲気下、７０ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび３０ｍｌのＣＨ3ＣＮ 中に溶解した。 １．０２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のクミルアミンおよび１．１２ｇ（８．３ｍｍ ｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を添加し、反応混合物 を−１０℃に冷却した。 ２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した１．７１ｇ（８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＣを 滴下し、溶液を２時間−５ないし０℃に保ち、ついで、室温で一晩放置した。沈 殿したジシクロヘキシルウレアを濾別し、溶液を真空下蒸発させ乾燥させた。残 渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５％クエン酸、飽和 ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄した。 有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥させ；残渣を ２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、一晩放置した。さらにいくらかのジシクロヘ キシルウエアが沈殿し、濾別した。溶液を真空下蒸発させ乾燥させ、１．４ｇの 粗生成物を得、これを２３０−４００メッシュシリカ上、はじめヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ９／１ついでヘキサン／ＥｔＯＡＣ８／２で溶出して、フラッシュクロマ トグラフィーに付し、０．４ｇの精製生成物を得て、これをｉ−ＰｒＯＨから２ 回再結晶し、０．１５ｇの標記化合物を得た。 Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ2として 融点.=１６６-１６９℃（分解） 分子量.=３８２.４７ Ｉ．Ｒ．(ヌジョール)：３２００；１６５０；１５８０；１５３５cm-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.５６(ｓ，１Ｈ)；８.９２(ｓ ｂｒ，１Ｈ)；８.００-７.９４(ｍ，３Ｈ)；７.７６(ｄ ｂｒ，１Ｈ)；７.６３- ７.４５(ｍ,７Ｈ)；７.３６(ｄｄ；２Ｈ)；７.２４(ｄｄ,１Ｈ)；１.７２(ｓ,６ Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源１８０℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：３８２(Ｍ+.)；２６４；２４ ７；２１９；１１９． 実施例１０６ Ｎ−（α，α−ジメチルベンジル）−３−アミノ−２−フェニルキノリン−４ −カルボキシアミド ２．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２−フェニルキノリン−４−カル ボン酸を窒素雰囲気下、７０ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび３０ｍｌのＣＨ3ＣＮ中に 溶解した。 １．０２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のクミルアミンおよび１．１２ｇ（８．３ｍｍ ｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を添加し、反応混合物 を−１０℃に冷却した。 ２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した１．７１ｇ（８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＣを 滴下し、溶液を２時間−５ないし０℃に保ち、ついで、室温で一晩放置した。沈 殿したジシクロヘキシルウレアを濾別し、溶液を真空下蒸発させ乾燥させた。残 渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５％クエン酸、飽和 ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄した。 有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥させ；残渣を ２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、一晩放置した。さらにいくらかのジシクロヘ キシルウエアが沈殿し、濾別した。溶液を真空下蒸発させ乾燥させ、２．０ｇの 粗生成物を得、これを２３０−４００メッシュシリカ上、１％濃ＮＨ4ＯＨを含 むヘキサン／ＥｔＯＡｃ６／４で溶出して、フラッシュクロマトグラフィーに付 し、０．９ｇの精製生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１から、つ いで、ｉ−ＰｒＯＨから再結晶し、０．４５ｇの標記化合物を得た。 Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏとして 融点=１６６-１６８℃ 分子量.=３８１.４８ Ｉ．Ｒ．(ヌジョール)：３４６０；３３６０；３２２０；１６６７；１６０５； １５２７ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.０５(ｓ，１Ｈ)；７.８７(ｄｄ ，１Ｈ)；７.７４-７.６８(ｍ，３Ｈ)；７.６０-７.４２(ｍ，７Ｈ)；７.３７( ｄｄ，２ Ｈ)；７.24(ｄｄ，１Ｈ)；４.７４(ｓ,２Ｈ)；１.７１(ｓ,６Ｈ).ＭＳ(ＥＩ；熱 源１８０℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：３８１(Ｍ+.)；２６３；２１８；１１９． 実施例１０７ （−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−５−メチル−２−フェニルキ ノリン−４−カルボキシアミド ０．８０ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の５−メチル−２−フェニルキノリン−４− カルボン酸を窒素雰囲気下、３０ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび１２ｍｌのＣＨ3ＣＮ 中に溶解した。 ０．４３ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−α−エチルベンジルアミ ンおよび０．７８ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール （ＨＯＢＴ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。 ５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した０．６９ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＣを 滴下し、溶液を２時間−５ないし０℃に保ち、ついで、室温で一晩放置した。沈 殿したジシクロヘキシルウレアを濾別し、溶液を真空下蒸発させ乾燥させた。残 渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５％クエン酸、飽和 ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄した。 有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥させ；残渣を １０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、一晩放置した。さらにいくらかのジシクロヘ キシルウエアが沈殿し、濾別した。溶液を真空下蒸発させ乾燥させ、１．１５ｇ の粗生成物を得、これを２３０−４００メッシュシリカ上、０．５％濃ＮＨ4Ｏ Ｈを含むヘキサン／ＥｔＯＡｃ６／２で溶出して、フラッシュクロマトグラフィ ーに付し、０．４７ｇの精製生成物を得て、これを数滴のＥｔＯＡｃを含むｉ− Ｐｒ2Ｏから再結晶し、０．３６ｇの標記化合物を白色紛体として得た。 Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏとして 融点=１８９−１９２℃ 分子量.=３８０.４９ [α]D 20=-３.８（c＝０.５,ＭｅＯＨ） Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２８０；３０７０；３０２０；１６３５；１５４５ｃｍ-1 ． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.２０(ｄ，１Ｈ);８.２３(ｄ， ２Ｈ)；７.９３(ｄ，１Ｈ)；７.７８(ｓ，１Ｈ)；７.２０-７.７０(ｍ，１０Ｈ) ；５.００(ｄｔ,１Ｈ)；２.３８(ｓ ブロード，３Ｈ)；１.７０-１．９０(ｍ， ２Ｈ)；０.９５(ｔ，３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源１８０℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：３８０(Ｍ+.)；２４６；２１ ８． 実施例１０８ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［α−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル］−３−メチル− ２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド 実施例１に記載したように、１５０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＣＮの １：１混合物中の１１．０８ｇ（３９．３３ｍｍｏｌ）の粗３−メチル−２−フ ェニルキノリン−４−カルボニルクロライド、４．８７ｇ（３２．２０ｍｍｏｌ ）の１−フェニル−２−ヒドロキシプロピルアミンおよび１０．３３ｍｌ（７４ ．１４ｍｍｏｌ）のＴＥＡから開始して調製した。 沈殿したＴＥＡ塩酸を濾別し，濾液を真空下蒸発させ乾燥させ；残渣をＣＨ2 Ｃｌ2（１００ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、２０％クエン酸および 塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥させ 、１３．２３ｇの油を得、６ｍｌのｉ−ＰｒＯＨを含有するｉ−ＰｒＯ2（１０ ０ｍｌ）から再結晶し、９．１４ｇの標記化合物を灰色がかった白色固体として 得た。 Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ2として 融点=１６３−１６５℃ 分子量.=３９６.４９ Ｉ．Ｒ．(ヌジョール)：３４００；３２６０；１６３５；１５８０ｃｍ-1． 実施例１０９ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［α−（メチルカルボニル）ベンジル］−３−メチル−２− フェニルキノリン−４−カルボキシアミド 実施例９６に記載したように、２３０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の３．２５ｇ( ２５．６０ｍｍｏｌ)のオキサリルクロライド、３．８８ｇ（４９．６６ｍｍｏ ｌ）のＤＭＳＯ、８．２ｇ（２０．６８ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［α−（ １−ヒドロキシエチル）ベンジル］−３−メチル−２−フェニルキノリン−４− カルボキシアミド（実施例１０８の化合物）および１５．７２ｍｌ（１１２．７ ６ｍｍｏｌ）のＴＥＡから開始して調製した。 反応を４０ｍｌのＨ2Ｏでクエンチし、有機相を分離し、20％クエン酸、飽和 ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、 真空下蒸発させ乾燥させ、９．４ｇの粗標記化合物を油として得た。この残渣の 油を２３０−４００メッシュシリカゲル上、１％濃ＮＨ4ＯＨを含むヘキサン／ ＥｔＯＡｃ７０：３０の混合物で溶出し、７．７ｇの精製生成物を得、これをＥ ｔＯＡｃ／ヘキサンそれぞれ１：３から結晶化し、６．０ｇの純粋な標記化合物 を得た。 Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ2として 融点.=１５６-１５８℃ 分子量.=３９４.４８ Ｉ．Ｒ．(ヌジョール)：３２７０；３１８０；１７３５；１７２５；１６６０； １６３０；１５２７；１４６０ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.５３(ｄ，１Ｈ);８.０１(ｄ， １Ｈ)；７.７３(ｄｄ，１Ｈ)；７.６２-７.３５(ｍ，１２Ｈ)；５.９７(ｄ，１ Ｈ)；２.３０(ｓ ｂｒ，３Ｈ)；２.１８(ｓ,３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源１８０℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：３９４(Ｍ+.)；３５２；３５ １；２４６；２１８；２１７． 実施例１１０ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［α−（エチル）−４−ピリジルメチル］−２−フェニルキ ノリン−４−カルボキシアミド ４．１２ｇ（１６．５２ｍｍｏｌ）の２−フェニルキノリン−４−カルボン酸 を窒素雰囲気下、４０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2および３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し た。１．５０ｇ（１１．０１ｍｍｏｌ）の１−（４−ピリジル）−ｎ−ピロリル アミンおよび２．２３ｇ（１６．５２ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（ＨＯＢＴ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。 ２６ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した３．４１ｇ（１６．５２ｍｍｏｌ）の ＤＣＣを滴下し、溶液を２時間０℃に保ち、ついで、室温で３６時間攪拌した。 沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾別し、溶液を真空下蒸発させ、乾燥させた 。残渣を１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、Ｈ2Ｏ、１０％Ｋ2ＣＯ3、５％ク エン酸および塩水で洗浄した。 有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下蒸発させて乾燥させた；残 渣を３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、一晩放置した。さらにいくらかのジシク ロヘキシルウレアが沈殿し、これを濾別した。溶液を真空下乾燥させ、３．５ｇ の粗生成物を得、ｉ−ＰｒＯＨから三回再結晶し、０．９１ｇの標記化合物を得 た。 Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏとして 融点＝２１８-２１９℃ 分子量.=３６７.４５ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２６０；３０６０；１６４８；１５９５；１５４５；１３ ５０ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.３３(ｄ，１Ｈ)；８.５８(ｄ， ２Ｈ)；８.３３(ｄｄ,２Ｈ)；８.１５(ｄ，１Ｈ)；８.１４(ｓ，１Ｈ)；８．０ ３(ｄ，１Ｈ)；７.８２(ｄｄ,１Ｈ)；７.６６-７.５２（ｍ,４Ｈ)；７.４７(ｄ ，２Ｈ)；５.０５(ｄｔ，１Ｈ)；１.８５(ｄｑ,２Ｈ)；１.００(ｔ，３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源１８０℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：３６７(Ｍ+.)；３３８；２３ ２；２０４． 実施例１１１ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［α−（エチル）−２−チエニルメチル］−２−フェニルキ ノリン−４−カルボキシアミド １．４０ｇ（８．００ｍｍｏｌ）の１−（２−チエニル）−ｎ−プロピルアミ ン塩酸および２．４５ｍｌ（１７．６０ｍｍｏｌ）のＴＥＡを窒素雰囲気下、５ ０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2および３０ｍｌのＣＨ3ＣＮ中に溶解した。 ２．０ｇ（８．００ｍｍｏｌ）の２−フェニルキノリン−４−カルボン酸およ び１．３０ｇ（９．６０ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ ＢＴ）を添加した。 ３０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した２．４８ｇ（１２．００ｍｍｏｌ）の ＤＣＣを滴下し、溶液を室温で３６時間攪拌した。５０ｍｌの１０％ＨＣｌを添 加し、溶液をさらに２時間攪拌した。沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾別し 、有機相を１０％クエン酸および１０％Ｋ2ＣＯ3で洗浄した。 有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下蒸発させて乾燥させた。組 成生物を２３０−４００メッシュシリカゲル上で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ８０：１５：０．５で溶出して、フラッシュクロマトグラフィに付し、 ２．０ｇの黄色油を得、これをトルエン／ヘキサンの混合物から結晶化し、０． ９ｇの純粋な標記化合物を白色結晶として得た。 Ｃ23Ｈ20Ｎ2ＯＳとして 融点=１３４-１３７℃ 分子量.=３７２.４９ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２３０；３０６０；１６３０；１５９０；１５４５ｃｍ-1 ． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.３３(ｄ，１Ｈ)；８.３０(ｄｄ ，２Ｈ)；８.１５(ｄ,１Ｈ)；８.１３(ｄ，１Ｈ)；８.０８(ｓ,１Ｈ)；７.８４( ｄｄｄ，１Ｈ)；７.６８-７.５１(ｍ，４Ｈ)；７.４４(ｄｄ，１Ｈ)；７.１１( ｄ，１Ｈ)；７.０２(ｄｄ，１Ｈ)；５.３３(ｄｔ,１Ｈ)；２.１０-１.８８(ｍ, ２Ｈ)；１.０５(ｔ， ３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源１８０℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：３７２(Ｍ+.)；３４３；２３ ２；２０４． 実施例１１２ （＋）−(Ｓ)−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ジメチルアミノエチル−２ −フェニルキノリン−４−カルボキシアミド塩酸 ５．６０ｇ（２１．２７ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−フェニルキノリン−４ −カルボン酸を１００ｍｌのジクロロエタン中に溶解した。 ７．６０ｇ（４２．５０ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０．５ ２ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のジベンゾイルパーオキサイドを添加し、溶液を２４ 時間還流した。反応混合物を真空下蒸発させ乾燥させ、１００ｍｌの３３％Ｍｅ2 ＮＨ／ＥｔＯＨ中に懸濁し、室温で一晩攪拌した。溶液を真空下蒸発させ乾燥 させ、５０ｍｌの２０％Ｋ2ＣＯ3に溶解し、再度真空下蒸発させ乾燥させた。５ ０ｍｌの水を残渣に添加し、３７％ＨＣｌで酸性化した溶液を真空下蒸発させ乾 燥させた。 粗残渣および１０．８ｍｌ（７７．２０ｍｍｏｌ）のＴＥＡを５０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2、５０ｍｌのＴＨＦおよび１００ｍｌのＣＨ3ＣＮ中に溶解した。 ３．００ｇ（２２．２０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−α−エチルベンジルア ミン、０．７８ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ ＨＯＢＴ）および１１．９ｇ（５７．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加し、溶液を 室温で一晩攪拌した。 沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾別し、有機相を真空下蒸発させ、乾燥さ せた。 茶色の油状残渣を１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、沈殿物を濾別した。濾 液を４０％クエン酸で三回抽出した。固体Ｋ2ＣＯ3で塩基性化した水相をＣＨ2 Ｃｌ2で抽出した；有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥さ せて、１０ｇの茶色油を得た。 組成生物を２３０−４００メッシュシリカゲル上、ｉ−Ｐｒ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2 ９：１の混合物で溶出して、フラッシュクロマトグラフィに付し、２．５ｇの白 色固体を得、これをトルエンに溶解し、一晩放置した。 ＤＣＤ沈殿物を濾過し、エタノール性ＨＣｌで処理した溶液を真空下蒸発させ 乾燥させた。粗生成物をトルエン／ＥｔＯＨの混合物から再結晶し、０．７ｇの 純粋な標記化合物を無色結晶として得た。 Ｃ28Ｈ29Ｎ3ＯＨＣｌとして 融点=１６４-１６７℃ 分子量.=４６０.０２ [α]D 20=+２５.３（c=１,ＭｅＯＨ） Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３４４０；３１５０；３０２０；２５６０；２４６０；１６ ５０；１５４０ｃｍ-1． ３００ＭＨｚ 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，３５３Ｋ)：δ９.７０(ｓ ｂｒ，１Ｈ )；８.１０(ｄ，１Ｈ)；７.８５(ｄｄ，１Ｈ)；７.８０(ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７. ７０-７.１０（ｍ,１２Ｈ)；５.１５(ｄｔ，１Ｈ)；４.３８-４.２０(ｍ,２Ｈ) ；２.３０(ｓ，３Ｈ)；２.２２(ｓ，６Ｈ)；２.１０-１.８２(ｍ,２Ｈ)；１.０ ０(ｔ,３Ｈ)． ＭＳ(ＥＩ；熱源１８０℃；７０Ｖ；２００ｍＡ)：４２３(Ｍ+.)，３８０，２８ ８． 実施例１１３ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−メチル−７−メトキシ−２−フェ ニルキノリン−４−カルボキシアミド 実施例１に記載したように、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の１．２７ｇ（４．０９ｍｍｏ ｌ）の粗３−メチル−７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボニルク ロラィド、０．５５ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−α−エチルベン ジルアミンおよび１．７１ｍｌ（１２．２７ｍｍｏｌ）のＴＥＡ、および溶解性 を助けるための１ｍｌのＤＭＦから開始して調製した。反応混合物を室温で１２ 時間攪拌した。 真空下濃縮して乾燥後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中に溶解し、１０％Ｎ ａＨＣＯ3および５％クエン酸および塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上 で乾燥し、真空下蒸発させて乾燥させ、１．８７ｇの粗生成物を得、これを２３ ０−４００メッシュシリカゲル上、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７０：３０で溶出して フラッシュクロマトグラフィーに付し、０．３５０ｇの黄色油を得た。 Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ2として 分子量.=４１０.５１ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２４０；２９６５；２９３０；１６３５；１５３５；１２ ２０ｃｍ-1． 実施例１１４ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−アミノ−５−メチル−２−フェニ ルキノリン−４−カルボキシアミド ０．７５ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−メチル−２−フェニルキ ノリン−４−カルボン酸を窒素雰囲気下、３０ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび１０ｍｌ のＣＨ3ＣＮ中に溶解した。 ０．３８ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−α−エチルベンジルアミ ンおよび０．６９ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール （ＨＯＢＴ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。 ５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した０．６１ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＣを 滴下し、溶液を２時間−５ないし０℃に保ち、４時間５０℃に加熱し、ついで、 室温で一晩放置した。 沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾別し、溶液を真空下蒸発させ乾燥させた 。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５％クエン酸、 飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄した。 有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥させ；残渣を １０ｍｌＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、一晩放置した。さらにいくらかのジシクロヘキ シルウエアが沈殿し、濾別した。溶液を真空下蒸発させ乾燥させ、０．８６ｇの 粗生成物を得、これを２３０−４００メッシュシリカ上、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ／濃ＮＨ4ＯＨ、それぞれ９０：１０：０．５で溶出して、フラッシュクロマト グラフィーに付し、０．４１ｇの標記化合物を油として得た。 Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏとして 分子量.=３９５.５０ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３４８０；３３９０；３２３０；３０２０；１６３５；１６ １５；１５４５ｃｍ-1． 実施例１１５ （Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−メトキシ−５−メチル−２−フェ ニルキノリン−４−カルボキシアミド １．２９ｇ（４．４０ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−５−メチル−２−フェニル キノリン−４−カルボン酸を窒素雰囲気下、４０ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび２０ｍ ｌのＣＨ3ＣＮ中に溶解した。 ０．６３ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−α−エチルベンジルアミ ンおよび１．１３ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール （ＨＯＢＴ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。 ５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した１．０ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＣを滴 下し、溶液を２時間−５ないし０℃に保ち、４時間５０℃に加熱し、ついで、室 温で一晩放置した。 沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾別し、溶液を真空下蒸発させ乾燥させた 。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、５％クエン酸、 飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄した。 有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥させ；残渣を ２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、一晩放置した。さらにいくらかのジシクロヘ キシルウエアが沈殿し、濾別した。溶液を真空下蒸発させ乾燥させ、２．４５ｇ の粗生成物を得、これを２３０−４００メッシュシリカ上、０．５％の濃ＮＨ4 ＯＨを含むヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：２で溶出して、フラッシュクロマトグラフ ィーに付し、０．２８ｇの標記化合物を油として得た。 Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ2として 分子量.=４１０.５２ Ｉ．Ｒ．(ＫＢｒ)：３２７０；３０２０；１６３５；１５３５ｃｍ-1．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/04 405/04 405/12 405/12 409/04 409/04 409/12 409/12 (72)発明者 ファリーナ，カルロ イタリア、イ―20021ミラノ、バランツァ ーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベ レッティ、スミスクライン・ビーチャム・ ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者 グルーニ，マリオ イタリア、イ―20021ミラノ、バランツァ ーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベ レッティ、スミスクライン・ビーチャム・ ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者 ラヴェリア，ルカ・フランチェスコ イタリア、イ―20021ミラノ、バランツァ ーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベ レッティ、スミスクライン・ビーチャム・ ソシエタ・ペル・アチオニ 【要約の続き】 たは酸素であり、ｕは０、１または２である)を形成 し；−Ｏ(ＣＨ2)s−ＯＷ(ｓは２，３または４であり、 Ｗは水素またはＣ1-6アルキルである)；ヒドロキシアル キル、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミ ノアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミ ノ、アミノアシルアミノ、モノ−またはジ−アルキルア シルアミノ；４個のまでのＲ3置換基がキノリン核中に 存在するか；またはＲ4はＲ5とアリールのように環化す る−(ＣＨ2)t−基（ｔは１、２または３である）であ り；Ｒ5は直鎖または分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シ クロアルキル、Ｃ4-7シクロアルキルアルキル、置換さ れていてもよいアリール、あるいは芳香族特性を有し、 ５ないし１２個の環原子を含有し、各環にてＳ、Ｏおよ びＮより選択される４個までのヘテロ原子を有してな る、置換されていてもよい単環もしくは縮合環式複素環 基であり；ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｃ≡Ｎを意味する］で 示される化合物またはその医薬上許容される溶媒和物も しくはその医薬上許容される塩を投与することからなる 方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．タチキニンレセプターの過剰刺激により特徴付けられる症状の治療および ／または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効な非毒性の医薬上 許容される量の式(Ｉ)： ［式中、 Ａｒは芳香族特性を有し、５ないし１２個の環原子を含有し、各環にてＳ、Ｏ およびＮより選択される４個までのヘテロ原子を有してなる、置換されていても よいフェニル、ナフチルまたはＣ5-7シクロアルクジエニル基、または置換され ていてもよい単環もしくは縮合環式複素環基であり； Ｒは、直鎖または分岐鎖状Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シク ロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ1-6アル キル、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を有してなる置換されて いてもよい５員ヘテロ芳香族環、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルキルアミノアルキル、ジＣ1-6アルキルアミノアルキル、Ｃ1-6ア シルアミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、カ ルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アル キル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルア ミノカルボニル、ハロゲノＣ1-6アルキルであるか；またはｐが２または３の場 合に、Ａｒと環化する、−(ＣＨ2)p−基であり； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素あるいはＣ1-6 の直鎖または分岐鎖状アルキルであるか、または両方が一緒になってｎが ３、４または５である−(ＣＨ2)n−基を形成するか；あるいはＲ1がＲと一緒に なってｑが２、３、４または５である−(ＣＨ2)q−基を形成し； Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素あるいはＣ1-6 の直鎖または分岐鎖状アルキル、Ｃ1-6アルケニル、アリール、Ｃ1-6アルコ キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド 、スルホンアミド、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシル オキシ、フタルイミド、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、−Ｏ −(ＣＨ2)r−ＮＴ2（ここに、ｒは２、３または４であり、Ｔは水素またはＣ1-6 アルキルである）であるか、または隣接する窒素と一緒になって、式： （式中、ＶおよびＶ1は、独立して、水素または酸素であり、ｕは０、１または ２である）で示される基を形成し；−Ｏ(ＣＨ2)s−ＯＷ(ｓは２，３または４で あり、Ｗは水素またはＣ1-6アルキルである)；ヒドロキシアルキル、アミノアル キル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アルキルスル ホニルアミノ、アミノアシルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアシルアミノ； ４個のまでのＲ3置換基がキノリン核中に存在するか；または Ｒ4はＲ5とアリールのように環化する−(ＣＨ2)t−基(ｔは１、２または３であ る)であり； Ｒ5は直鎖または分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロ アルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、あるいは芳香族特性を有し 、５ないし１２個の環原子を含有し、各環にてＳ、ＯおよびＮより選択される４ 個までのヘテロ原子を有してなる、置換されていてもよい単環もしくは縮合環式 複素環基であり； ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｃ≡Ｎを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される溶媒和物もしくはその医薬上許容 される塩を投与することからなる方法。 ２．症状が、中枢神経系の障害、神経変性障害、脱髄疾患、神経病理学的障害 、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、化学療法誘発のニューロパシーおよび神経痛； 気道疾患；炎症性疾患；アレルギー；過敏症；眼の疾患；皮膚疾患、蕁麻疹およ び他の湿疹様皮膚炎；嗜癖障害；ストレス関連の体性疾患；交感神経反射性ジス トロフィー；気分変調障害；免疫亢進または抑制に関連する免疫学的副反応障害 ；潰瘍性大腸炎、クローン病に付随する胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管疾患；膀 胱機能障害；繊維症および膠原病；血管拡張により生じる血流障害および血管痙 攣性疾患；前記の症状に起因するかまたは付随する疼痛または痛覚からなる群よ り選択される請求項１記載の方法。 ３．症状が、中枢神経系の障害、神経病理学的障害；気道疾患；炎症性疾患； アレルギー；眼の疾患；皮膚疾患；胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管疾患；膀胱機 能障害；前記の症状に起因するかまたは付随する疼痛または痛覚からなる群より 選択される請求項１または請求項２記載の方法。 ４．炎症性疾患が炎症性腸疾患である請求項１ないし３のいずれか１つに記載 の方法。
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