JP2003507323A - １，４−ジアザシクロヘプタン化合物、その製造方法およびその薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル、フェニルＣ_1-6アルキルおよびフェニルから選択され、Ｒ¹は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ハロＣ_{1- 6}アルキル、シアノおよびニトロから選択され、ｍは、４であり、Ｒ²は、各々の場合に独立して、水素およびＣ_1-6アルキルから選択され、そしてｎは、４である）の１,４−ジアザシクロ−ヘプタン類、ならびにその製造方法およびそれらを含有する組成物。式（Ｉ）の化合物は、薬理学的に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、化合物、特に１,４−ジアザシクロヘプタン類、それらの製造方法
およびそのような方法において有用な化学中間体に関する。本発明はさらに、１
,４−ジアザシクロヘプタン類、それらを含有する医薬組成物およびヒトを含む
動物の治療法、特に神経疾患の治療、におけるそれらの使用に関する。

【０００２】

【発明の背景】

本発明が関係する神経疾患には、発作、頭部外傷、一過性脳虚血発作および、
アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性ニューロパシー、筋萎縮性側索硬
化症、多発性硬化症またはエイズ（ＡＩＤＳ）−関連痴呆のような慢性神経変性
疾患が包含される。

【０００３】 エモパミル（emopamil）は、古典的には、その効力がおそらくは電位−感受性
カルシウムチャンネル（ＶＳＣＣ）または５−ＨＴ₂受容体での作用に由来する
神経保護剤とみなされてきた。この論理に対する明らかな逆説は、ベラパミル（
verapamil）が、化学的および薬理学的にエモパミルに非常に類似しているけれ
ども、神経保護性ではないことである。ベラパミルによる神経保護効力の欠如は
、最初はＣＮＳ浸透（penetration）の欠如によって説明されたけれども、最近
の研究は、その他の要因が関係するであろうことを示唆している（Keith外、Br
．J．Pharmacol．113：379-384、1994）。

【０００４】 ［³Ｈ］−エモパミル結合は、ＶＳＣＣと関連せず、脳内で見出されるが、肝
臓において最も優勢である独特の高親和性部位を限定する（Moebius外、Mol．Ph
armacol．43：139-148、1993）。Moebius 外は、いくつかの化学的に異種の神経
保護剤による高親和性置換に基づいて、これを“抗−虚血”結合部位と呼んだ。
肝臓においては、［³Ｈ］−エモパミル結合部位は、小胞体に局在している。

【０００５】 神経保護化合物、例えばエモパミルおよびイフェンプロジル（ifenprodil）は
、［³Ｈ］−エモパミル結合部位に対して高い親和性を示すことが公知である。
しかしながらこれらは、選択的阻害剤ではなく、ニューロンのＶＳＣＣ、ＮＭＤ
Ａ受容体（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）のポリアミン部位および／または
シグマ−１結合部位のいずれかで活性を示す。ＶＳＣＣまたはＮＭＤＡ受容体の
どちらかと相互作用する化合物は、低血圧のようなエモパミルについて通常見ら
れる副作用または行動的症状発現のようなイフェンプロジルについて見られる副
作用の原因であること、が考えられる。

【０００６】

【発明の要約】

我々は、このたび、［³Ｈ］−エモパミル結合部位での選択的結合を示す種類
の化合物を発見した。

【０００７】 本発明は、式Ｉ：

【化５】 （式中： Ｒは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{3- 8} シクロアルキルＣ_1-6アルキル、フェニルＣ_1-6アルキルおよびフェニルから選
択され； Ｒ¹は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_{1 -6} −アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ハロＣ_1-6アルキル、
シアノおよびニトロから選択され； ｍは、４であり； Ｒ²は、各々の場合に独立して、水素およびＣ_1-6アルキルから選択され； ｎは、４である） の化合物またはその薬学的に受容できる塩または生体内で加水分解することがで
きるエステル、アミドまたはカルバメートを提供する。

【０００８】 本発明の特定の化合物においては、Ｒ中のいずれのフェニル環も場合により、
例えば５個までの置換基によって、特に同一であるかまたは異なっていることが
できる３個までの置換基によって、置換されていてもよい。典型的な置換基とし
ては：ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルコキシ、例えばメトキシ；フェニルＣ_1-6アルコキ
シ、例えばベンジルオキシ；メルカプト；Ｃ_1-6アルキルチオ、例えばメチルチ
オ；アミノ；Ｃ_1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノ；ジ−（Ｃ_1-6アルキル
）アミノ、例えばジメチルアミノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ_1-6アルキル
カルバモイル、例えばメチルカルバモイル；ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、
例えばジメチルカルバモイル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル、例えばメチルスルホ
ニル；アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル；Ｃ_1-6アルキルアミノ
スルホニル、例えばメチルアミノスルホニル；ジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノス
ルホニル、例えばジメチルアミノスルホニル；ニトロ；シアノ；シアノ−Ｃ_1-6
アルキル、例えばシアノメチル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル、例えばヒドロキシ
メチル；アミノ−Ｃ_1-6アルキル、例えばアミノエチル；Ｃ_1-6アルカノイルアミ
ノ、例えばアセトアミド；Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキシ
カルボニルアミノ；Ｃ_1-6アルカノイル、例えばアセチル；Ｃ_1-6アルカノイルオ
キシ、例えばアセトキシ；Ｃ_1-6アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピ
ルまたはtert−ブチル；ハロ、例えばフルオロ、クロロまたはブロモ；トリフル
オロメチルおよびトリフルオロメトキシ、がある。

【０００９】 本発明の特定の化合物においては、Ｒは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-8アル
ケニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキルまたはフェ
ニルＣ_1-6アルキルである。本明細書中で使用するとき、Ｃ_1-10アルキルは、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルま
たはペンチル（ｎ−ペンチルまたは３−メチルブチル）または２−エチルヘプチ
ルであり；Ｃ_2-8アルケニルは、例えばブテン−２−イルまたは３−メチルブテ
ン−２−イルであり；Ｃ_3-8シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチルまたはシクロペンチルであり；Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキルは、例
えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルで
あり；そしてフェニルＣ_1-6アルキルは、例えばベンジル、２−フェネチルまた
は２−フェニルプロピルである。

【００１０】 本発明のさらに特定の化合物においては、Ｒは、水素、Ｃ_1-4アルキルまたは
Ｃ_2-6アルケニルである。最も特定的には、Ｒは、水素、メチル、エチル、イソ
プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ブテン−２−イルまたは３
−メチルブテン−２−イルである。

【００１１】 本発明の特定の化合物においては、Ｒ¹は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニト
ロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルま
たはハロＣ_1-6アルキルである。本明細書中で使用するとき、Ｃ_1-6アルキルは、
例えばメチル、エチルまたはプロピルであり；Ｃ_1-6アルコキシは、例えばメト
キシ、エトキシまたはプロポキシであり；ハロは、例えばブロモ、クロロまたは
フルオロであり；Ｃ_1-6アルカノイルは、例えばホルミルまたはアセチルであり
；Ｃ_2-6アルケニルは、例えばビニルであり；そしてハロＣ_1-6アルキルは、例え
ばトリフルオロメチルである。

【００１２】 本発明のさらに特定の化合物においては、Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルコキシ、例えばメ
トキシまたはエトキシ、であるか、またはハロ、例えばブロモ、クロロまたはフ
ルオロ、である。 本発明の特定の化合物においては、ｍは、１でありそしてＲ¹は、メトキシで
ある。

【００１３】 本発明のさらに特定の化合物においては、Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキル、例えばメチ
ルまたはエチル、である。 本発明の特定の化合物においては、ｍは、０である。 本発明の他の特定の化合物においては、ｎは、０である。

【００１４】 特定の種類の本発明の化合物は、式II：

【化６】 （式中、 Ｒは、水素またはＣ_1-4アルキルであり、ｍは、１であり、そしてＲ¹は、水素
またはＣ_1-6−アルコキシである） を有する。

【００１５】 本発明の特定の化合物には、本明細書中で後に示す実施例の化合物が包含され
る。 式Ｉの化合物は、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル環系の４
−位にキラル中心を有する。特定の式Ｉの化合物はまた、例えばｎが１または２
であるとき、そして置換基Ｒ、Ｒ¹およびＲ²のいずれか中に、その他のキラル中
心を有することができる。場合による置換基のいくつかもまた、キラル中心を有
することができる。本発明が、［³Ｈ］−エモパミル結合部位で結合する式Ｉの
化合物のすべてのそのような光学異性体およびジアステレオ異性体を包含するこ
とは、理解されるべきである。 本発明はさらに、式Ｉの化合物のすべての互変異性体形に関する。

【００１６】 特定の式Ｉの化合物は、非溶媒和形ならびに例えば水和形のような溶媒和形で
存在することができることもまた理解されるべきである。本発明が、すべてのそ
のような溶媒和形および非溶媒和形を包含することは、理解されるべきである。

【００１７】 ３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル環系の４−位にキラル中心
を有する本発明の化合物においては、この中心は、カーン−プレローグ−インゴ
ルド（Cahn-Prelog-Ingold）順位則に従うＳ−立体化学を有することが好ましい
。さらに、いずれのＲまたはＳ−エナンチオマーも、相当するＳまたはＲ−エナ
ンチオマーを事実上含まないことが好ましい。このような事実上純粋なエナンチ
オマーは、適当には９０％、より適当には９５％、そして例えば９６％、９７％
、９８％または９９％、他のエナンチオマーを排除している。

【００１８】 適当な薬学的に受容できる塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩および
マレイン酸塩のような酸付加塩、およびリン酸および硫酸を用いて形成される塩
がある。別の態様においては、適当な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム
塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシ
ウム塩、または有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、のような塩基塩であ
る。

【００１９】 生体内で加水分解することができるエステル、アミドおよびカルバメートは、
人体内で加水分解して親化合物を生成する。このようなエステル、およびカルバ
メートは、例えば試験動物に静脈内に、その試験中の化合物を投与し、その後そ
の試験動物の体液を検査することによって確認することができる。適当な生体内
で加水分解することができる基としては、Ｎ−カルボメトキシおよびＮ−アセチ
ルがある。

【００２０】 ヒトを含む哺乳類の治癒的または予防的治療のために式Ｉ、Ｉ′またはＩ″の
化合物またはその薬学的に受容できる塩または生体内で加水分解することができ
るエステル、アミドおよびカルバメートを使用するために、本化合物は、医薬組
成物のように標準的な製剤法に従って製剤化される。

【００２１】 そのため別の態様においては、本発明は、式Ｉ、Ｉ′またはＩ″の化合物また
は薬学的に受容できる塩または生体内で加水分解することができるエステル、ア
ミドおよびカルバメート、および薬学的に受容できるキャリヤーより成る医薬組
成物を提供する。

【００２２】 本発明の医薬組成物は、治療することが望まれる病気の状態に対する標準法で
、例えば経口、局所、非経口、口腔内（buccal、鼻、膣または直腸内投与による
かまたは吸入によって、投与することができる。これらの目的のためには、本発
明の化合物は、当技術分野で公知の手段によって、例えば錠剤、カプセル剤、水
または油性液剤、懸濁液、乳濁液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔用スプレー、坐
剤、吸入用の微細粉剤またはエアロゾル、および、静脈内、筋肉内または注入を
包含する非経口使用のためには無菌の水または油性溶液または懸濁液または無菌
乳濁液、の形に製剤化することができる。好ましい投与経路は、無菌等張溶液で
の静脈内投与である。

【００２３】 本発明の化合物に加えて本発明の医薬組成物はまた、本明細書中で上で言及し
た１つ以上の病気の状態を治療する際に有用な１以上の薬剤を含有するか、また
はこれらと同時にまたは逐次併用することもできる。

【００２４】 本発明の医薬組成物は、通常、例えば日用量０.０５ないし７５mg／kg体重ま
で（そして好ましくは０.１ないし３０mg／kg体重）が、与えられるようにヒト
に投与されるであろう。この日用量は、必要に応じて分割用量で与えることがで
き、与えられる化合物の精密な量および投与経路は、治療を受けている患者の体
重、年令および性別に、そして当技術分野で公知の原理に従って治療されている
その特定の病気の状態に、依存する。 典型的には、単位投与形は、約１mgないし５００mgの本発明の化合物を含有す
るであろう。

【００２５】 このためさらに別の態様においては、本発明は、人体または動物体の治療法に
おいて使用するための、式ＩまたはIIの化合物またはその薬学的に受容できる塩
、生体内で加水分解することができるエステル、アミドまたはカルバメートを提
供する。

【００２６】 さらに別の態様においては、本発明は、［³Ｈ］−エモパミル結合部位の阻害
が有用である病気の状態を治療する方法を提供し、この方法は、温血動物に有効
量の式ＩまたはIIの化合物またはその薬学的に受容できる塩、生体内で加水分解
することができるエステル、アミドまたはカルバメートを投与することより成る
。本発明はまた、病気の状態において使用するための薬剤の製造における式Ｉま
たはIIの化合物またはその薬学的に受容できる塩、生体内で加水分解することが
できるエステル、アミドまたはカルバメートの使用を提供する。

【００２７】 もう一つの態様においては、本発明は、式ＩまたはIIの化合物、その薬学的に
受容できる塩、生体内で加水分解することができるエステル、アミドまたはカル
バメートを製造する方法を提供し、この方法は： ａ）式IIIの化合物を式IVの化合物：

【化７】 （式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、ｍおよびｎは、本明細書中で先に定義したとおりであり
、そしてＬは、脱離基である） と反応させること；または

【００２８】 ｂ）式Ｖ：

【化８】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｍおよびｎは、本明細書中で先に定義したとおりであり、そ
してＱは、基Ｒに対する保護基である） の化合物を脱保護すること； （ここでいずれの官能基も、必要ならば保護されている）、そして：

【００２９】 ｉ）いずれかの保護基を除去すること； ii）場合により式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換すること； iii）場合により薬学的に受容できる塩または生体内で加水分解することがで
きるエステル、アミドまたはカルバメートを形成させること； より成る。

【００３０】 保護基は一般に、問題の基の保護のための、適宜文献に記載されているかまた
は当業者には公知の基のいずれかから選択することができ、通常の方法によって
導入することができる。

【００３１】 保護基は、問題の基の保護基の除去のための、適宜文献に記載されているかま
たは当業者には公知であるとおりのいずれかの好都合な方法によって除去するこ
とができ、このような方法は、分子中の他の場所の基の妨害を最小限にしてその
保護基の除去を達成するように選択される。

【００３２】 カルボキシに対する特定の種類の保護基としては、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-6ア
ルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6−アル
コキシカルボニルオキシＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキル、トリ−Ｃ_1-6
アルキルシリルおよびＣ_2-6アルケニルがある。

【００３３】 ヒドロキシに対する特定の種類の保護基としては、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-6ア
ルケニル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルケニル
オキシカルボニル、アリールＣ_1-6アルコキシカルボニル、トリ−Ｃ_1-6アルキル
シリルおよびアリールＣ_1-6アルキルがある。

【００３４】 アミノに対する特定の種類の保護基としては、ホルミル、アリールＣ_1-6アル
キル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルケニルオキシカルボニル、アリー
ルＣ_1-6アルコキシカルボニル、トリ−Ｃ_1-6アルキルシリル、アルキリデンおよ
びベンジリデン基がある。

【００３５】 カルボキシ、ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去のための適当な方法には、
例えば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する酸−、塩基−
、金属−または酵素−触媒による加水分解、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのような基に対する水素化および光分解、がある。

【００３６】 Ｒが水素である式Ｉの化合物は、Ｒが水素以外の基である式Ｉの化合物に変換
することができる。例えばこのような変換は、適当なアルキル化剤を用いるアル
キル化または還元アミノ化の一般に行われている方法より成る。例えばイソプロ
ピル基は、Ｒが水素である式Ｉの化合物を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素
化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤の存在においてアセトンと反応させる
ことによって製造することができる。２−メチルプロピル基は、Ｒが水素である
式Ｉの化合物を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウム
のような還元剤の存在においてイソブチル酸と反応させることによって製造する
ことができる。

【００３７】 このように、もう一つの態様においては、本発明は、アルキル化剤との反応ま
たは還元アミノ化によって、Ｒが水素である式Ｉの化合物からＲが水素ではない
、特にＲがＣ_1-10アルキルである式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。

【００３８】 式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩は、例えば遊離塩基および酸から、いず
れかの一般法で製造することができる。生体内で加水分解することができるエス
テル、アミドおよびカルバメートは、いずれかの一般法で製造することができる
。

【００３９】 式IIIおよびIVの化合物の間の反応は、一般法で実施される。典型的にはこの
反応は、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたは
テトラヒドロフランのような無水非プロトン性溶媒、中で起こる。この反応は、
一般に、ヨウ化物塩、例えばヨウ化カリウム、のような触媒の存在において実施
され、一般に周囲温度または高温、例えば０〜１００℃、さらに好ましくは４０
〜８０℃、で実施される。

【００４０】 式IIIの化合物において、Ｌは、ハロ、例えばクロロ、ヨードまたはブロモ；
またはトシレート、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニ
ルオキシ；のような通常の脱離基である。

【００４１】 式IIIの化合物において、脱離基Ｌはまた、オキソ（＝Ｏ）を表して、４−オ
キソベンゾピラン環系を形成することもできる。このような化合物は、還元アミ
ノ化のための通常の条件下で式IVの化合物と反応させることができる。適当な条
件としては、水素および水素化触媒（例えば炭素上パラジウム）、または亜鉛お
よび塩酸、または水素化シアノホウ素ナトリウム、または水素化トリアセトキシ
ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム、鉄ペンタカルボニルおよび
アルコール性水酸化カリウム、またはボランおよびピリジンまたはギ酸、のよう
な還元剤の存在、がある。反応は好ましくは、アルコール、例えばメタノールま
たはエタノール、のような適当な溶媒の存在において、そして０〜５０℃の範囲
の温度、好ましくは室温またはその近辺、で実施される。

【００４２】 式IIIの化合物は、公知であるか、または当技術分野に習熟した有機化学者に
は公知の一般法で製造することができる。一つの便利な方法は、相当する４−ヒ
ドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピランを式IIIの化合物に変換するこ
と；例えばピリジンの存在において塩化チオニルで処理することによってＬがク
ロロである式IIIの化合物を製造すること、である。

【００４３】 ＱがＲに変換することができる保護基である式Ｖの化合物は、いずれかの標準
法で脱保護することができる。いずれの適当なＮ−保護基でも使用することがで
き、そして一般法で脱保護することができる。好ましくは、Ｑは、Ｃ_1-6アルコ
キシカルボニルであり、このような化合物は、例えば水素化アルミニウムリチウ
ムのような還元剤で処理することによって、Ｒがメチルである式Ｉの化合物に変
換することができる。特定の式Ｖの化合物はまた、式Ｉの化合物の生体内で加水
分解することができるアミドまたはカルバメートでもある。

【００４４】 本明細書中で上述したように、本発明の化合物は、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾピラン環系の４−位にキラル中心を有し、本発明は、ラセミ化合物および
個々のエナンチオマーを包含する。式Ｉの化合物のエナンチオマーは、ラセミ化
合物の分割による一般法で製造することができる。別の方法によれば、式Ｉの化
合物のエナンチオマーは、キラル出発物質を用いて始めるラセミ化合物に類似の
方法で製造することができる。さらに別の方法によれば、例えば式III、または
相当するヒドロキシ化合物の、または式Ｖの、化学中間体を分割し、その後反応
させて、キラリティーを壊すことなく式Ｉの化合物を形成させることができる。 下記の生物学的試験法、結果および実施例は、本発明を具体的に説明するため
に役立つ。

【００４５】 生物学的試験法 モルモットの肝臓膜への³Ｈ−エモパミル結合： ［³Ｈ］−エモパミル結合部位での結合を、Zech，C.、Staudinger R.、Muehlb
acher，J．および Glossmann，H．Novel sites for phenylalkylamines：charac terisation of a sodium-sensitive drug receptor with (-)-³Ｈ-emopamil. Eu
r．J．Pharm．208：119-130、1991 によって記載された方法の変法によって決定
した。

【００４６】 モルモットの肝臓膜調製： オスのモルモットを、ドライアイスでＣＯ₂窒息死させた。肝臓を急いで切除
して、秤量し、そして１０mMヘペス、１mMトリス塩基−ＥＤＴＡ、２５０mMスク
ロース、を含有する膜調製緩衝剤、ｐＨ７.４中ですすいだ。その後この肝臓を
細かく刻んで、氷上の３ストロークで、電動のテフロン^(R)−ガラスホモジナイ
ザーを用いて１０倍の体積中にホモジネートさせた。このホモジネートを４℃で
５分間、ＳＳ３４ローター中で１０００×ｇで遠心分離した。上澄みを４層のガ
ーゼを通して濾過してから、４℃で１０分間８０００×ｇで遠心分離した。この
得られた上澄みを４℃で１５分間４０,０００×ｇで遠心分離した。得られたペ
レットを、検定緩衝剤中に再懸濁させて、４℃で１５分間４０,０００×ｇで再
度遠心分離した。このペレットを検定緩衝剤（原湿量に関して２.５倍）中に再
懸濁させて、テフロン^(R)−ガラスホモジナイザーを用いて１ストロークでホモ
ジネートさせた。１mLづつのアリコ−トを−７０℃で貯蔵した。

【００４７】 検定反応混合物： 検定緩衝剤：１０mMトリス−ＨＣｌ、０.１mMフェニルメチルスルホニルフル
オリド、０.２％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７.４、４℃。 放射性リガンド：０.９６nM（−）−³Ｈ−エモパミル（Amersham社）。 モルモット肝臓膜：４０mg／mL原湿量。 化合物：１〜３００nM。 全体積：５００μＬ。

【００４８】 この混合物を３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーションは、
少なくとも１２０分間０.３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中に浸漬し、１０m
Mトリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ₂、０.２％ＢＳＡを含有する洗浄用緩衝剤、
ｐＨ７.４、２５℃、５mLで３回洗浄したウァットマンＧＦ／Ｃフィルター上で
ブランデル・セル・ハーベスターを使用して濾過することによって停止させた。
特異的結合は、１０μＭエモパミルを用いて規定された。一般に本発明の化合物
は、この試験においては３００nMより低いＩＣ₅₀で［³Ｈ］−エモパミル結合部
位に結合した。

【００４９】 ラットの大脳皮質膜への³Ｈ−Ｄ−８８８結合 ³Ｈ−Ｄ−８８８結合を、Reynolds，I．J.、Snowman，A.M．および Synder，S
.H．（−）−［³Ｈ］Desmethoxyverapamil labels multiple calcium channel m
odular receptors in brain and skeletal muscle membranes：differentiation
by temperature and dihydropyridines．J．Pharmacol．Exp．Ther．237：第３
号，731-738，1986 の変法によって決定した。

【００５０】 ラットの大脳皮質膜調製 オスのスプラーグ−ドーリーラットを断頭によって犠牲にして、脳を急いで切
除した。小脳および脳幹を除去して、捨てた；残りの脳を３２０mMスクロース中
ですすいだ。次にこの脳を、氷上で電動のテフロン^(R)−ガラスホモジナイザー
を用いて１０倍の体積の３２０mMスクロース中に１０ストロークし、ホモジナイ
ズさせた。このホモジネートを４℃で１０分間、ＳＳ−３４ローター中で１００
０×ｇで回転させた。次に上清を２０分間２９,０００×ｇで回転させた。得ら
れたペレットを、膜緩衝剤［５mMへぺス、０.２％ＢＳＡ、ｐＨ７.４］中に再懸
濁させて、最終濃度６０mg原湿量／mLとした。

【００５１】 検定反応混合物： 検定緩衝剤：５０mMへぺス、０.２％ＢＳＡ、ｐＨ７.４ 放射性リガンド：１ηＭ ³Ｈ−Ｄ８８８（Amersham） ラットの皮質膜：６mg／mL原湿量 化合物：０.３〜１００μＭ 全体積：１０００μＬ

【００５２】 この混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。検定は、少なくとも１２
０分間０.３％ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）中に浸漬し、２０mMへぺス、２０m
M ＭｇＣｌ₂を含有する洗浄用緩衝剤、ｐＨ７.４、５mLで３回洗浄したウァット
マンＧＦ／Ｃフィルター上でブランデル・セル・ハーベスターを使用して濾過す
ることによって停止させた。特異的結合を、１０μＭメトキシベラパミル（Ｄ−
６００）を用いて測定した。この検定は、Ｌ型電位感受性カルシウムチャンネル
に対する化合物の試験管内選択性を決定するために使用され、すなわち³Ｈ−Ｄ
８８８結合部位に対する高い親和性は、選択性の欠如を示すであろう。

【００５３】 アレチネズミの脳虚血の全モデル 体重６０〜７０グラムのオスのスナネズミ（チャールス・リバー）をこの実験
に使用した。これらを、食物［プリナ・ロデント固形飼料］および水を任意に得
ることができる個々の檻の中に収容した。この動物の部屋は、２３±２℃に保持
し、そして自動的な１２時間の光サイクルにした。 これらのアレチネズミを外科手術室に運んで、手術の４５分前に試験薬剤また
はベヒクルを腹腔内に投与した。薬剤は、体積５mL／kg（腹腔内）を投与した。
ベヒクルは、一般に、必要ならばｐＨを調整するためにリン酸ナトリウムを加え
た、食塩水である。投与の４５分後にアレチネズミにハロタン（３.３％）で麻
酔をかけたが、このハロタンは、顔面マスクを通して酸素（１.５Ｌ／Ｍ）とと
もに送達した。アレチネズミに麻酔をかけた後、ハロタンは、酸素とともに１.
５〜２％の維持水準を続けた。首の腹側の表面を剃り、アルコールで清浄した。
手術手順を、３７℃にセットしたサーモスタットで制御した加熱パッド上で実施
した。切開を首で行い、頚動脈を周囲の組織から切り離して、５cmの長さのシラ
スチック（Silastic）の管を用いて分離した。両方の動脈を分離したとき、これ
らを微細動脈?クリップ［ロボズ・インストルメンツ］で締めた。動脈を目で見
て検査して、血流が止まったことを決定した。５分後に、クリップを動脈から静
かに取り除くと、血流が再開した。偽の対照群を、全く同じに処理したが、頚動
脈閉鎖は行わなかった。切開を縫合して閉じて、アレチネズミから麻酔マスクを
除去し、別の加熱パッド上に置いて麻酔から回復させた。それらが正常な反射運
動を回復し、歩き回り始めたら、それらに再び試験化合物を投与して、その自分
の檻に戻した。このことは、手術の終了後ほぼ５分で起きる。

【００５４】 虚血後２４時間でアレチネズミを、サン・ディエゴ・インストルメンツからの
フォトビーム・アクティビティー・システムを使用して自然歩行活動に対して試
験した。これらを個々に、寸法２７.５cm×２７.５cm×１５cm深さのプレキシグ
ラス室に置いた。これらの室を光電セルによって囲んで、ビームが遮断される度
に１カウントを記録した。各アレチネズミを２時間試験して、累積カウントを３
０、６０、９０、および１２０分で記録した。各群について平均カウントを記録
して、試験後に薬剤投与群を対照としてＡＮＯＶＡおよび Bonferroni を用いた
ものと比較した。各アレチネズミを試験した後、それをその自分の檻に戻した。
このとき、アレチネズミの正常な行動からの何らかの変化についても観察した。

【００５５】 次の２日間は、特定の試験を実施しなかったが、アレチネズミを、何らかの異
常な行動または明らかな神経学的症状（すなわち運動失調、痙攣、常同性行動）
について１日に２から３回観察した。虚血の４日後に、アレチネズミを断頭によ
って犠牲にして、それらの脳を取り出し、１０％緩衝ホルマリン中に保存した。
脳を取り出し、固定して、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。光学顕微
鏡下で、海馬領域を観察して、ＣＡ１サブ領域への損傷について段階付けした：
０から４までの尺度、０は、損傷無しを表し、そして４は、広汎的に損傷してい
ることを表す。

【００５６】 ラットにおける一過性の限局性（focal）虚血 この方法は、事実上、Lin，T-N.、He，Y.Y.、Wu，G.、Khan，M．および Hsu，
C.Y．Effect of brain edema on infarct volume in a focal model cerebral i
schaemia model in rats．Stroke 24：117-121、1993 に記載されたとおりに実
施した。このモデルは、一般に臨床状況に関連していると考えられる。オスのロ
ング−エバンスラット２５０〜３５０ｇを使用した。限局性虚血を確立するため
の手術を、１００mg／kgケタミンおよび５mg／kg筋肉内キシラジンを使用して誘
発した麻酔下で実施した。直腸温度を監視して、３７.０±０.５℃に保った。右
中大脳動脈（ＭＣＡ）を、顕微鏡手術技術を使用して露出させた。ＭＣＡ幹を嗅
脳溝のすぐ上で１０〜０縫合糸で結紮した。血流の完全な中断は、手術用顕微鏡
下で確立した。次に両方の総頚動脈を、非外傷性動脈瘤クリップを使用して閉塞
させた。予め決定した虚血期間（４５分）の後、血流をすべての３つの動脈で回
復させた。閉塞後２４時間でラットを、ケタミン麻酔下で２００mLの０.９％Ｎ
ａＣｌを用いた心臓内灌流によって殺した。脳を取り出し、２％塩化トリフェニ
ルテトラゾリウムで処理して、脳梗塞領域を確認し、定量した。化合物を４時間
の静脈内注入によって投与した。

【００５７】 下記の実施例は、本発明を具体的に説明しようとするものであって、本発明を
限定するものではない。他に説明しないかぎり実施例においては：− (ｉ) 濃縮は、真空で回転蒸発器によって実施した； (ii) 操作は、周囲温度（これは、１８−２６℃の範囲内である）、窒素雰囲
気下で実施した； (iii) カラムクロマトグラフィー（フラッシュ処理による）は、メルク・キー
ゼルゲルシリカ（商品番号９３８５）上で実施した； (iv) 収量は、具体的説明のためにのみ示し、必ずしも達成できる最大値では
ない；

【００５８】 (ｖ) 式Ｉの最終生成物の構造は、一般に、ＮＭＲおよび質量スペクトル技術
によって確立した｛プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に説明しないかぎりＤＭ
ＳＯ−ｄ₆中で、場の強度３００MHzで操作するバリアン・ジェミニ２０００スペ
クトロメーターを使用して決定し；化学シフトは、内標準としてのテトラメチル
シランから低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン（δスケール）で報告し、そし
てピークの多重度は、次のように示した：ｓ，一重線；ｂｓ，広幅一重線；ｄ，
二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重線の二重線；ｔ，三重線；ｄｔ，三重線の二重線
；ｍ，多重線；ｂｍ，広幅多重線；高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルのデ
ータは、エレクトロスプレー中で作動するプラットホームスペクトロメーター［
マイクロマスによって供給された］を使用して得て、そして適当な場合には、陽
イオンデータまたは陰イオンデータのいずれかを集めて、本出願においては（Ｍ
＋Ｈ）＋を示す；

【００５９】 (vi) 中間体は、一般には十分には特性決定されず、純度は、一般に質量スペ
クトル（ＭＳ）またはＮＭＲ分析を評価した；そして (vii) ここでは、下記の省略形（本明細書中で上でも使用した）を使用するで
あろう： ＤＭＦは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり； ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり； ＣＤＣｌ₃は、重水素化クロロホルムであり； ｍ／ｓは、質量スペクトロスコピーであり； ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり； ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；そして ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリドンである。

【００６０】

【実施例】

実施例１： １−メチル−４−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピ
ペラジン ４−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピランの製法は、以下のとおり
であった。無水硫酸カルシウム（８メッシュ）で保護した冷却器、添加ロートお
よび磁気攪拌棒を装備した１００mL三ツ口フラスコに、乾燥ジエチルエーテル（
４０mL）中の４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン（２.１ｇ
、１３.７８ミリモル）を装入した。ピリジン（０.３mL）を加えた。次にエーテ
ル（１５mL）中の塩化チオニル（５.５mL、７４.４ミリモル）の溶液を１０分で
滴加して、攪拌を一晩続けた。その後この反応混合物を氷水（５０ｇ）中にそそ
ぎ、エーテル（１００mL）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、回転蒸発器および３５℃の水浴を使用し
て真空で溶媒を除去して、黄色油状物（２.９８ｇ）を得た、ｔｌｃ（薄層クロ
マトグラフィー）（シリカゲル、９：１ ヘキサン：酢酸エチル）によって均一
、Rf 0.56；¹H nmr δ 2.23-2.31(m，1H)、2.41-2.51(m，1H)、4.28-4.34(m，1H
)、4.41-4.49(m，1H)、5.21-5.23(1H)、6.80-6.83(d，1H)、6.87-6.92(t，1H)、
7.16-7.21(t，1H)、7.25-7.29(d，1H)。この物質を、それ以上精製することなく
使用した。

【００６１】 冷却器および磁気攪拌棒を装備し、窒素雰囲気下の５０mL三ツ口フラスコに、
ＤＭＡＣ（１０mL）中のＮ−メチルホモピペラジン（２.８mL、２２ミリモル）
の溶液を装入した。ヨウ化カリウム（０.４ｇ）を加え、続いてＤＭＡＣ（１０m
L）中の４−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン（１.７６ｇ、１０
.４７ミリモル）の溶液を１分以内にピペットによって加えた。次にこの溶液を
２０時間６５℃に加熱し、冷却し、水（１００mL）中に注いで、酢酸エチルで数
回抽出し、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶
媒を蒸発させて、褐色油状物（１.９０ｇ）を得た。これを、クーゲルロール（k
ugelrohr)を使用して蒸留して、標題化合物を油状物（１.０１ｇ）として得た、
沸点（空気浴温度）２５ミリトルで１０５〜１１５℃；ｔｌｃ（シリカゲル、８
９：１０：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）によって均一、Rf 0.57；¹H
nmr δ 3.98-4.12(m，2H)、4.33-4.38(m，1H)、6.74-6.77(d，1H)、6.86-6.91(
t，1H)、7.07-7.12(t，1H)、7.59-7.61(d，1H)。

【００６２】 エタノール性ＨＣｌ中の上記塩基の溶液をエーテルで曇り点まで処理して、周
囲温度に放置した。得られた白色固体を濾過によって集めて、４５℃、１５０ミ
リトルで乾燥ピストル（pistol）中で乾燥させて、標題化合物の二塩酸塩を得た
；融点２０６〜２０８℃。分析；Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ・２ＨＣｌ・０.２５Ｈ₂Ｏに対
する計算値：Ｃ、５５.６４；Ｈ、７.６３；Ｎ、８．６５。実測値：Ｃ、５５.４
８；Ｈ、７.５６；Ｎ、８.４４。

【００６３】 実施例２： Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピペラジン 冷却器および磁気攪拌棒を装備し、窒素雰囲気下の１００mL三ツ口フラスコに
、ＤＭＡＣ（３０mL）中のホモピペラジン（６.７４ｇ、６６.９ミリモル）の溶
液を装入した。ヨウ化カリウム（５００mg）を加え、続いてＤＭＡＣ（２０mL）
中の１−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン（２.２５ｇ、１３.３
８ミリモル）の溶液をピペットによって加えた。次にこの溶液を週末中、油浴中
で６５℃に加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配させ、ブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、褐色
油状物（２.５ｇ）を得た。クーゲルロール蒸留によって、標題化合物を黄色油
状物（２.１４ｇ）として得た、沸点（空気浴温度）３０ミリトルで１００〜１
１０℃；シリカゲル上のｔｌｃ分析（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ、８９
：１０：１）は、単一成分を示した、Rf 0.40；¹H nmr δ 1.65-1.78(m，2H)、1
.99-2.06(m，2H)、2.61-2.98(m，8H)、4.01-4.12(m，2H)、4.31-4.38(m，1H)、6
.75-6.78(d，1H)、6.86-6.91(t，1H)、7.08-7.13(t，1H)、7.60-7.62(d，1H)。
分析；Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ・０.１５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ、７１.５４；Ｈ、８.
７０；Ｎ、１１.９１。実測値：Ｃ、７１.４４；Ｈ、８.６３；Ｎ、１１.６９。

【００６４】 実施例３： Ｓ（＋）Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピペラ
ジン 実施例２におけるようにして製造したラセミ物質に、９０：１０：１ ヘキサ
ン：エタノール：ジエチルアミン溶媒系を使用する分取キラル・パック（Chiral
Pak）ＡＤ ＨＰＬＣ分割を行ったとき溶出する最初の物質としてＳ(＋)Ｎ−（
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピペラジンを得た。エ
ナンチオマー純度は、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（９０：５：.０
５，ｖ／ｖ）および２３０nmでの検出を使用して分析規模で決定した。このエナ
ンチオマーを含有する溶液を、回転蒸発器を使用して濃縮して、標題化合物（０
.７６８ｇ）を得た、[α]_D ²²＋５９°（ｃ＝０.７１、メタノール）；＞９８％e
e。

【００６５】 実施例４： Ｓ(＋)１−メチル−４−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）
ホモピペラジン Ｓ(＋)Ｎ−カルボエトキシ−Ｎ′−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
−４−イル）ホモピペラジンの製法は、以下のとおりであった。窒素雰囲気下で
コンデンサー、添加ロートおよび磁気攪拌棒を装備した乾燥した２５０mL三ツ口
フラスコに、Ｓ(＋)Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）
ホモピペラジン（３.１５ｇ、１３.５８ミリモル）および塩化メチレン（３０mL
）を装入した。トリエチルアミン（２.５mL、１７.９ミリモル）を加えて、フラ
スコをドライアイス／アセトン浴中で冷却した。塩化メチレン（１０mL）中のク
ロロギ酸エチル、１.６mL（１６.７ミリモル）を滴加して、混合物をゆっくり周
囲温度まで温めた。一晩攪拌した後、フラスコの内容物を水と塩化メチレンとの
間に分画させ、有機相をブラインで洗浄し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。濾過し、溶媒を除去して、琥珀色油状物（３.８ｇ）を得た、ｔｌｃ（シリ
カゲル、酢酸エチル）によれば事実上均一、Rf 0.66。この物質を、それ以上精
製することなく使用した。

【００６６】 コンデンサー、添加ロートおよび磁気攪拌棒を装備した乾燥した１００mL三ツ
口フラスコに、窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウム（１.０５ｇ、２７.
６７ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（３０mL）を装入した。ＴＨＦ（２０mL）中の
Ｓ(＋)Ｎ−カルボエトキシ−Ｎ′−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−
４−イル）ホモピペラジン（３.８ｇ、１２.５ミリモル）を滴加して、溶液を２
.５時間加熱して還流させ、周囲温度まで冷却した。飽和硫酸ナトリウム（２５m
L）を、反応の制御を保持する速度で滴加し、フラスコの内容物を、珪藻土を通
して濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物を水とエーテルとの間に分配させ、
エーテルを硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を真空で除去して、油
状物（２.８６ｇ）を得た。これを、クーゲルロール蒸留して、標題化合物（２.
５３ｇ）を得た、沸点（空気浴温度）５０ミリトルで１２０〜１３０℃；ｔｌｃ
（シリカゲル、ＣＨ₃ＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ １０：８９：１）によって
事実上均一、Rf 0.42；[α]_D ²²＋５７.２°（ｃ＝１.０３、メタノール）。

【００６７】 攪拌したエタノール（１０mL）中の上記塩基（２.５２ｇ）の溶液に、エーテ
ル（６０mL）中のマレイン酸（２.９８ｇ）の分散物をピペットによって加えた
。この添加が完了すると、白色沈殿が形成された。この固体を濾過によって集め
、一晩乾燥ピストル（pistol）（５０℃、１２５ミリトル）中で乾燥させて、標
題化合物の二マレイン酸塩（４.７２ｇ）を得た、融点９０.５〜９１℃；¹H-nmr
（300MHz、CD₃OD）δ 4.01-4.18(m，2H)、4.29-4.35(m，1H)、6.28(s，4H，CH=C
H マレイン酸)、6.72-6.75(d，1H)、6.86-6.92(t，1H)、7.07-7.12(t，1H)、7.5
7-7.60(d，1H)：分析；Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ・２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する計算値：Ｃ、５７.
７２；Ｈ、６.３２；Ｎ、５.８５。実測値：Ｃ、５７.６８；Ｈ、６.６１；Ｎ、
５.７４。

【００６８】 実施例５： Ｒ(−)Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピペラジ
ン 実施例２におけるようにして製造したラセミ物質に、９０：１０：１ ヘキサ
ン：エタノール：ジエチルアミン溶媒系を使用する分取キラル・パック（Chiral
Pak）ＡＤ ＨＰＬＣ分割を行ったとき溶出する二番目の物質としてＲ(−)Ｎ−
（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピペラジンを得た。
エナンチオマー純度は、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（９０：５：０
.５、ｖ／ｖ）および２３０nmでの検出を使用して分析規模で決定した。このエ
ナンチオマーを含有する溶液を、回転蒸発器を使用して濃縮して、標題化合物（
０.７４ｇ）を得た、[α]_D ²²−５７°（ｃ＝０.６２５、メタノール）；＞９８
％ee。

【００６９】 実施例６： Ｒ(−)１−メチル−４−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）
ホモピペラジン Ｒ(−)Ｎ−カルボエトキシ−Ｎ′−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
−４−イル）ホモピペラジンの製法は、以下のとおりであった。窒素雰囲気下で
冷却器、添加ロートおよび磁気攪拌棒を装備した乾燥した２５０mL三ツ口フラス
コに、Ｒ(−)Ｎ−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピ
ペラジン（３.１５ｇ、１３.５８ミリモル）および塩化メチレン（３０mL）を装
入した。トリエチルアミン（２.５mL、１７.９ミリモル）を加えて、フラスコを
ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。塩化メチレン（１５mL）中のクロロギ
酸エチル（１.６mL、１６.７ミリモル）を１０分かけて滴加し、混合物を室温ま
で温めて、一晩攪拌した。フラスコの内容物を水と塩化メチレンとの間に分配さ
せ、有機相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄して、溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去して、琥珀色油状物（３.３ｇ）を得た
、ｔｌｃ（シリカゲル、酢酸エチル）によって事実上均一、Rf 0.70。この物質
を、それ以上精製することなく使用した。

【００７０】 コンデンサー、添加ロートおよび磁気攪拌棒を装備した乾燥した１００mL三ツ
口フラスコに、窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウム（１.０５ｇ、２７.
６７ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（２０mL）を装入した。ＴＨＦ（２０mL）中の
Ｒ(−)Ｎ−カルボエトキシ−Ｎ′−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−
４−イル）ホモピペラジン（３.３ｇ、１０.８６ミリモル）を滴加して、溶液を
２時間加熱して還流させ、周囲温度まで冷却した。水と酢酸エチルとの間に分配
させたアリコートのｔｌｃ分析（シリカゲル、ＣＨ₃ＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄Ｏ
Ｈ １０：８９：１）は、主成分がRf 0.47を有し、そして出発物質のカルバメー
トが存在しないことを示した。次に飽和硫酸ナトリウム（２５mL）を、反応の制
御を保持する速度で滴加し、フラスコの内容物を、珪藻土を通して濾過し、溶媒
を真空で除去した。残留物を水とエーテルとの間に分配させ、エーテルを硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を真空で除去して、油状物（２.７ｇ）
を得た。これを、クーゲルロール蒸留して、標題化合物（２.２９ｇ）を得た、
沸点（空気浴温度）１００ミリトルで１１５〜１２５℃；¹H nmr δ 2.37(s，3H
)、4.08-4.11(m，2H)、4.32-4.39(m，1H)、6.75-6.78(d，1H)、6.86-6.92(t，1H
)、7.08-7.13(t，1H)、7.60-7.62(d，1H)；[α]_D ²²−５０.８°（ｃ＝０.６１、
メタノール）。

【００７１】 攪拌したエタノール（１０mL）中の上記塩基（２.２８ｇ、９.２６ミリモル）
の溶液に、エーテル（６０mL）中のマレイン酸（２.９８ｇ）の分散物をピペッ
トによって加え、続いてエーテル（１０mL）を加えた。この添加が完了すると、
白色沈殿が形成された。この固体を濾過によって集め、一晩乾燥ピストル（pist
ol）（５０℃、１２５ミリトル）中で乾燥させて、標題化合物の二マレイン酸塩
（４.２８ｇ）を得た、融点９６.５〜９７℃；¹H-nmr（300MHz、CD₃OD）δ 1.95
-2.08(m，4H)、2.86-2.94(m，7H)、3.30-3.31(m，2H)、3.45-3.35(m，2H)、4.06
-4.09(m，2H)、4.29-4.34(m，1H)、6.28(s，4H，CH=CH マレイン酸)、6.72-6.75
(d，1H)、6.87-6.92(t，1H)、7.07-7.11(t，1H)、7.56-7.59(d，1H)：分析：Ｃ_{1 5} Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ・２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する計算値：Ｃ、５７.７２；Ｈ、６.３２；Ｎ、
５.８５。実測値：Ｃ、５７.２６；Ｈ、６.４９；Ｎ、５.６１。

【００７２】 実施例７： Ｓ(＋)Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４
−イル）ホモピペラジン 窒素雰囲気下の５０mL三ツ口フラスコに、逐次、ＴＨＦ（７mL）中のＳ(＋)Ｎ
−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピペラジン（０.２
５ｇ；１.０８ミリモル）、メタノール（３.５mL）およびアセトン（１.１mL、
１５ミリモル）を装入した。この攪拌した溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム（０.１０ｇ、１.６２ミリモル）を固体として加え、続いて酢酸（０.０８mL
；１.４ミリモル）を加えた。周囲温度で１時間攪拌した後、アリコートのｔｌ
ｃ分析（シリカゲル、９：１ ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ）は、出発物質のアミン（
Ｒｆ ０.０５）が存在しないことおよびＲｆ ０.２７を有する単一成分が存在す
ることを表した。その後フラスコの内容物を真空で濃縮した。残留物を重炭酸ナ
トリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで数回抽出した後、これを硫酸ナトリウム
で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空で除去して、油状物（０.３２ｇ）を得て、
これをクーゲルロール蒸留して、標題化合物（０．２６ｇ）を得た、沸点（空気
浴温度）１４０ミリトルで１４２〜１４６℃；ｔｌｃ（同）、Rf 0.27；¹H nmr
δ 1.02-1.05(6H)、4.01-4.10(m，2H)、4.32-4.38(m，1H)、6.74-6.77(d，1H)、
6.83-6.91(t，1H)、7.04-7.13(t，1H)、7.57-7.62(d，1H)。[α]_D ²²＋４５°（
ｃ＝０.５８、メタノール）。分析；Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏに対する計算値：Ｃ、７４.
４１；Ｈ、９.５５；Ｎ、１０.２１。実測値：Ｃ、７４.３１；Ｈ、９.５８；Ｎ
、１０.０７。

【００７３】 実施例８： Ｒ(−)Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４
−イル）ホモピペラジン 窒素雰囲気下の５０mL三ツ口フラスコに、逐次、ＴＨＦ（７mL）中のＲ(−)Ｎ
−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピペラジン（０.２
５ｇ；１.０８ミリモル）、メタノール（３.５mL）およびアセトン（１.１mL、
１５ミリモル）を装入した。この攪拌した溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム（０.１０gm、１.６ミリモル）を固体として加え、続いて酢酸（０.０８mL、
１.４ミリモル）を加えた。周囲温度で１時間攪拌した後、アリコートのｔｌｃ
分析（シリカゲル、９：１ ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ）は、出発物質のアミン（Ｒ
ｆ ０.０５）が存在しないことおよびＲｆ ０.２１を有する単一成分が存在する
ことを表した。その後フラスコの内容物を真空で濃縮した。残留物を重炭酸ナト
リウム水溶液で処理し、酢酸エチルで数回抽出した後、これを硫酸ナトリウムで
乾燥させた。濾過し、溶媒を真空で除去して、油状物（０.３２ｇ）を得て、こ
れをクーゲルロール蒸留して、標題化合物（０.２７ｇ）を得た、沸点（空気浴
温度）１５０ミリトルで１４１〜１４７℃；¹H nmr δ 1.01-1.07(6H)、3.99-4.
10(m，2H)、4.32-4.38(m，1H)、6.75-6.77(d，1H)、6.91-6.95(t，1H)、7.07-7.
18(t，1H)、7.62-7.65(d，1H)。[α]_D ²²−４５°（ｃ＝１.０９、メタノール）
。分析；Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏに対する計算値：Ｃ、７４.４１；Ｈ、９.５５；Ｎ、１
０.２１。実測値：Ｃ、７４.２０；Ｈ、９.３６；Ｎ、１０.１０。

【００７４】 実施例９： Ｎ−イソアミル−Ｎ′−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）
ホモピペラジン 窒素雰囲気下の１００mL三ツ口フラスコに、逐次、ＴＨＦ（４０mL）中のＮ−
（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピペラジン（１.４３
ｇ；６.１６ミリモル）、メタノール（２０mL）およびイソバレルアルデヒド（
９.２mL、８６ミリモル）を装入した。この攪拌した溶液に、水素化シアノホウ
素ナトリウム（０.５８ｇｍ、９.２ミリモル）を固体として加え、続いて酢酸（
０.４６mL、８.０１ミリモル）を加えた。１時間後に微細懸濁液が形成された。
周囲温度で２２時間攪拌した後、重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで処理した
アリコートのｔｌｃ分析（シリカゲル、酢酸エチル）は、出発物質のアミン（Ｒ
ｆ、原点）が存在しないことおよびＲｆ ０.１１を有する単一成分が存在するこ
とを表した。その後フラスコの内容物を真空で濃縮した。残留物を重炭酸ナトリ
ウム水溶液で処理し、酢酸エチルで数回抽出した後、これを乾燥させた（ＭｇＳ
Ｏ₄）。濾過し、溶媒を真空で除去して、黄色油状物（３.３１ｇ）を得て、これ
をクーゲルロール蒸留して、標題化合物（１.８２ｇ）を得た、沸点（空気浴温
度）６０〜７０ミリトルで１２９〜１３５℃；ｔｌｃ（同）によって均一；¹H n
mr（300MHz、CDCl₃）δ 0.88-0.90(d，6H，C(CH₃)₂)、3.98-4.15(m，2H，ArCHN
，ArOCH)、4.33-4.37(m，1H，ArOCH)。分析；Ｃ₁₉Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏに対する計算値：Ｃ
、７５.４５；Ｈ、１０.００；Ｎ、９.２６。実測値：Ｃ、７５.２３；Ｈ、１０
.０２；Ｎ、９.１５

【００７５】 １２mLのエタノール中の一部（０.６３ｇ）をエーテル中のマレイン酸の飽和
溶液２４mLで処理し、続いて追加の５mLのエーテルで希釈した。周囲温度で２０
時間後に、得られた白色固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、真空で乾
燥させて、１.０３ｇを得た、融点１４４.７〜１４５.４℃。分析；Ｃ₁₉Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ・２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する計算値：Ｃ、６０.６６；Ｈ、７.１６；Ｎ、５.２４。
実測値：Ｃ、６０.６１；Ｈ、７.１７；Ｎ、５.３２。

【００７６】 実施例１０： Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ′−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル
）ホモピペラジン 窒素雰囲気下の１００mL三ツ口フラスコに、逐次、ＴＨＦ（４０mL）中のＮ−
（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピペラジン（１.４３
ｇ；６.１６ミリモル）、メタノール（２０mL）およびプロピオンアルデヒド（
６.２mL、８６ミリモル）を装入した。この攪拌した溶液に、水素化シアノホウ
素ナトリウム（０.５８ｇｍ、９.２ミリモル）を固体として加え、続いて酢酸（
０.４６mL、８.０１ミリモル）を加えた。１時間後に微細懸濁液が形成された。
周囲温度で２２時間攪拌した後、重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで処理した
アリコートのｔｌｃ分析（シリカゲル、酢酸エチル）は、出発物質のアミン（Ｒ
ｆ、原点）が存在しないことおよびＲｆ ０.０８を有する主成分が存在すること
を表した。その後フラスコの内容物を真空で濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウ
ム水溶液で処理し、酢酸エチルで数回抽出した後、これを乾燥させた（ＭｇＳＯ ₄ ）。濾過し、溶媒を真空で除去して、黄色油状物（３.７９ｇ）を得て、これを
クーゲルロール蒸留して、標題化合物（１.０２ｇ）を得た、沸点（空気浴温度
）６０〜７０ミリトルで１２４〜１３２℃；¹H nmr（300MHz、CDCl₃) δ 0.88-0
.90(t，3H，CH₃)、3.99-4.15(m，2H)、4.32-4.38(m，1H)。

【００７７】 １３mLのエタノール中の一部（０.６６ｇ）をエーテル中のマレイン酸の飽和
溶液２６mLで処理し、続いて追加の５mLのエーテルで希釈した。周囲温度で２０
時間後に、得られた白色固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、真空で乾
燥させて、０.８８ｇを得た、融点１０５.５〜１０６.２℃。分析；Ｃ₁₉Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ・２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する計算値：Ｃ、５９.２８；Ｈ、６.７７；Ｎ、５.５３。
実測値：Ｃ、５８.９６；Ｈ、６.７７；Ｎ、５.５２。

【００７８】 実施例１１： Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）−Ｎ′−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
ピラン−４−イル）ホモピペラジン 窒素雰囲気下の２５mL三ツ口フラスコに、ＤＭＦ（１３mL）中のＮ−（３,４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピペラジン（１.５３ｇ；６.
５９ミリモル）および炭酸カリウム（２.１９ｇ、１５.８ミリモル）を装入して
、攪拌した混合物を０.７８mL（６.７８ミリモル）の臭化プレニル（prenyl）で
処理した。４時間５８℃に加熱した後、混合物を周囲温度で一晩攪拌し、真空濃
縮して、大部分のＤＭＦを除去した。残留物を水で処理し、酢酸エチルで数回抽
出した後、これを乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。濾過し、真空で濃縮すると、１.６
３ｇの淡褐色油状物が残り、これをクーゲルロール蒸留して、標題化合物（１.
２１ｇ）を得た、沸点（空気浴温度）７０〜８０ミリトルで１２８〜１３７℃；
ｔｌｃ分析（シリカゲル、酢酸エチル）は、Ｒｆ ０.１３を有する単一成分を指
示した；¹H nmr（300MHz、CDCl₃) δ 1.68(s，3H)、1.74(s，3H)、3.98-4.12(m
，2H)、4.32-4.37(m，1H)、5.24-5.28(t，1H，=CH)。 １４mLのエタノール中の一部（０.７２ｇ）をエーテル中のマレイン酸の飽和
溶液２８mLで処理し、続いて追加の６mLのエーテルで希釈した。周囲温度で２０
時間後に、オフホワイトの固体が形成され、付加的な結晶化を引っ掻きによって
促進した。この固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて
、１.１５ｇを得た、融点１３５.５〜１３６.３℃。分析；Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ・２Ｃ ₄ Ｈ₄Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ、５９.８８；Ｈ、６.８９；Ｎ、５.１
７。実測値：Ｃ、５９.９０；Ｈ、６.８８；Ｎ、５.２８。

【００７９】 実施例１２： Ｎ−（ベンジル）−Ｎ′−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル
）ホモピペラジン 窒素雰囲気下の２５mL三ツ口フラスコに、ＤＭＦ（９mL）中のＮ−（３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）ホモピペラジン（１.０９ｇ；４.６
９ミリモル）および炭酸カリウム（１.５６ｇ、１１.３ミリモル）を装入して、
攪拌した混合物を０.５９mL（４.９４ミリモル）の臭化ベンジルで処理した。２
時間５８℃に加熱した後、シリカゲル（ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ ９：１）上のｔ
ｌｃ分析は、出発物質のアミンが存在しないことを指示した。フラスコの内容物
を水に加えると、少量の白色固体が形成され、これを濾過によって除去した。濾
液を酢酸エチルで数回抽出した後、これを乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。濾過し、
真空で濃縮すると、０.３２ｇの淡褐色油状物が残り、これをクーゲルロール蒸
留して、標題化合物（０.２４ｇ）を得た、沸点（空気浴温度）７０〜８０ミリ
トルで１１６〜１２３℃；ｔｌｃ分析（シリカゲル、酢酸エチル）は、Ｒｆ ０.
５３を有する単一成分を指示した；¹H nmr（300MHz、CDCl₃) δ 3.66(s，2H，Ar
CH₂N)、4.01-4.13(m，2H)、4.33-4.38(m，1H)、6.74(d，1H)、6.86-6.91(t，1H)
、7.07-7.12(t，1H)、7.22-7.36(m，5H)、7.54-7.36(d，1H)。

【００８０】 実施例１３： 製薬技術分野で周知の一般的手順に従って、下記の式Ｉの化合物を含有する代
表的な薬剤形を製造することができた： (ａ) 錠剤 成 分 mg／錠 式Ｉの化合物 ５０.０ マンニトール、ＵＳＰ ２２３.７５ クロスカルメロースナトリウム(Croscarmellose sodium) ６０ とうもろこしデンプン １５.０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、USP ２.２５ ステアリン酸マグネシウム ３.０

【００８１】 (ｂ) カプセル剤 成 分 mg／カプセル 式Ｉの化合物 １０.０ マンニトール、ＵＳＰ ４８８.５ クロスカルメロースナトリウム(Croscarmellose sodium) １５.０ ステアリン酸マグネシウム １.５

【００８２】 (ｃ) 注射用溶液 静脈内投与用には、５mg／mLの式Ｉの化合物を等張無菌溶液に溶解させた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 31/18 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リチャード・アラン・キース アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．コンコードパイク1800 (72)発明者 エドワード・ジョン・ワーラーワー アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．コンコードパイク1800 (72)発明者 チャールズ・デイヴィッド・マクラーレン アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．コンコードパイク1800 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC79 DD36 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC54 GA02 GA12 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA12 ZA16 ZA20 ZA36 ZC42 ZC55

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中： Ｒは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{3- 8} シクロアルキルＣ_1-6アルキル、フェニルＣ_1-6アルキルおよびフェニルから選
   択され； Ｒ¹は、各々の場合に独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_{1 -6} アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ハロＣ_1-6アルキル、シ
   アノおよびニトロから選択され； ｍは、４であり； Ｒ²は、各々の場合に独立して、水素およびＣ_1-6アルキルから選択され； ｎは、４である） のいずれかの化合物またはその薬学的に受容できる塩または生体内で加水分解す
   ることができるエステル、アミドまたはカルバメート。
2. 【請求項２】 ＲがフェニルＣ_1-6アルキルおよびフェニルから選択され、
   ここでＲ中のいずれのフェニル環も、未置換であるかまたは、各々の場合に独立
   してヒドロキシ；Ｃ_1-6アルコキシ、フェニルＣ_1-6アルコキシ、メルカプト、Ｃ _1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミ
   ノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキ
   ルカルバモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_1-6アルキ
   ルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、シア
   ノ、シアノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノ−Ｃ_1-6アルキ
   ル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アル
   カノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチ
   ルおよびトリフルオロメトキシから選択される１、２、３、４または５個の置換
   基によって置換されている、 請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＲがフェニルＣ_1-6アルキルおよびフェニルから選択され、
   ここでＲ中のいずれのフェニル環も、未置換であるかまたは、各々の場合に独立
   してヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、メチルチオ、アミノ
   、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルカルバモ
   イル、ジメチルカルバモイル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、メチル
   アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、シアノメチル
   、ヒドロキシメチル、アミノエチル、アセトアミド、メトキシカルボニルアミノ
   、アセチル、アセトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、フル
   オロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選
   択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されている、 請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒが水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_3-8シクロ
   アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキルおよびフェニルＣ_1-6アルキルか
   ら選択される、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
   チル、イソブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−エチルヘプチル、ブ
   テン−２−イル、３−メチルブテン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル
   、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチ
   ルメチル、ベンジル、２−フェネチルおよび３−フェニルプロピルから選択され
   る、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒが水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、
   ｎ−ブチル、イソブチル、ブテン−２−イルおよび３−メチルブテン−２−イル
   から選択される、請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、
   Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルおよびハロＣ_1-6アル
   キルから選択される、請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹がヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロ
   ピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブロモ、クロロまたはフルオロ、ホル
   ミル、アセチル、ビニルおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項７に
   記載の化合物。
9. 【請求項９】 式II： 【化２】 （式中、Ｒは、水素またはＣ_1-4アルキルであり、ｍは、１であり、そしてＲ¹は
   、水素またはＣ_1-6アルコキシである） を有する、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 活性成分としての有効量の請求項１〜９のいずれか１項に
    記載の化合物、ならびに薬学的に受容できるキャリヤー、より成る医薬組成物。
11. 【請求項１１】 発作、頭部外傷、一過性脳虚血発作、アルツハイマー病、
    パーキンソン病、糖尿病性ニューロパシー、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症
    またはエイズ関連痴呆の治療または処置のための、請求項１０に記載の医薬組成
    物の使用。
12. 【請求項１２】 ［³Ｈ］−エモパミル結合部位の阻害によって神経疾患を
    治療または予防する方法であって、哺乳類に有効量の請求項１〜１１のいずれか
    １項に記載の化合物を投与することより成る方法。
13. 【請求項１３】 ［³Ｈ］−エモパミル結合部位の阻害によって治療するこ
    とができる疾患用の治療剤または予防剤の製造のための、請求項１〜９のいずれ
    か１項に記載の化合物の使用。
14. 【請求項１４】 ［³Ｈ］−エモパミル結合部位の阻害によって治療するこ
    とができる疾患を治療または予防する方法であって、哺乳類に有効量の請求項１
    〜９のいずれか１項に記載の化合物を投与することより成る方法。
15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容できる
    塩、生体内で加水分解することができるエステル、アミドまたはカルバメートを
    製造する方法であって： ａ）式IIIの化合物を式IVの化合物： 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、ｍおよびｎは、請求項１で定義したとおりであり、そし
    てＬは、脱離基である）と反応させること；または ｂ）式Ｖ： 【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｍおよびｎは、請求項１で定義したとおりであり、そしてＱ
    は、基Ｒの保護された形である）の化合物を脱保護すること； （ここでいずれの官能基も保護されている）、続いて： ｉ）いずれかの保護基を除去すること； ii）場合により式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換すること； iii）場合により薬学的に受容できる塩または生体内で加水分解することがで
    きるエステル、アミドまたはカルバメートを形成させること、 のいずれかより成る方法。