JP2003502411A - 神経保護剤としての１，４−ジアザシクロヘプタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 神経疾患を処置するための式（Ｉ） 【化１】 の化合物の使用方法（式中、ｐおよびｑは明細書で定義したとおりであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は同様に明細書で定義したとおりの種々の置換基である）、このような化合物、およびこのような化合物を含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、化学的化合物、特にテトラヒドロナフチルホモピペラジン、その製
造方法、およびこのような方法に有用な化学的中間体に関する。本発明さらに、
テトラヒドロナフチルホモピペラジン、これを含有する医薬組成物、およびヒト
を含む動物の治療的処置方法におけるその使用、特に神経疾患の処置における使
用に関する。

【０００２】 本発明の化合物が有用な神経疾患としては、脳卒中、頭部外傷、一過性脳虚血
性発作、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経症、筋萎縮性
側索硬化症、多発性硬化症およびＡＩＤＳ−関連痴呆のような慢性神経変性性疾
患が挙げられる。本発明において有用な化合物は、[³Ｈ]−エモパミル結合部位
で結合することにより作用すると信じられる。[³Ｈ]−エモパミル結合部位にお
いて選択的作用を有する化合物は、エモパミルでみられる低血圧またはイフェン
プロジル（ifenprodil）でみられる行動的示威のような関連する副作用を示すこ
とが、より少ない。

【０００３】

【発明の背景】

エモパミルは、古典的に神経保護剤と考えられており、その効力は、電位−感
受性カルシウムチャンネル（ＶＳＣＣ）または５−ＨＴ₂受容体のいずれかでの
作用から導かれようである。この論理に対する明らかなパラドックスは、ベラパ
ミルが、化学的および薬理学的にエモパミルに極めて類似しているにもかかわら
ず、神経保護性ではないことである。ベラパミルによる精神保護効力の欠如は、
最初はＣＮＳ透過性の欠如によって説明されたが、最近の研究は他の要因が関連
するかもしれないことを示唆している（Keith ら, Br. J. Pharmacol. 113：379
−384, 1994）。

【０００４】 [³Ｈ]−エモパミル結合は独特の高い親和性部位を定め、これはＶＳＣＣには
関連せず、脳に存在するが、肝臓に最も行きわたっている（Moebius ら, Mol. P
harmacol. 43：139−148, 1993）。Moebius らは、これを、幾つかの化学的に異
なる神経保護剤による高親和性置換に基づいて「抗−虚血性」結合部位と名付け
た。肝臓において、[³Ｈ]−エモパミル結合部位は小胞体に局在している。

【０００５】 神経保護化合物、例えばエモパミルまたはイフェンプロジルは、[³Ｈ]−エモ
パミル結合部位に対して高い親和性を示すことが知られている。しかしながら、
これらは選択的阻害剤ではなく、ニューロンＶＳＣＣ、ＮＭＤＡ受容体（Ｎ−メ
チル−Ｄ−アスパルテート）のポリアミン部位および／またはシグマ−１結合部
位のいずれかにおいて活性を示す。

【０００６】

【発明の概要】

本発明の一つの観点において、[³Ｈ]−エモパミル結合部位において選択的作
用を有し、ＶＳＣＣまたはＮＭＤＡ受容体のいずれかで直接に作用することなく
、神経保護性である化合物を使用するための新規な方法が開示される。

【０００７】 [³Ｈ]−エモパミル結合部位で選択的作用を有する本発明の化合物は、下記式
（Ｉ）の化合物：

【化９】 （式中、Ｒ¹は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_{1 -6} アルキル、シアノ、ニトロまたはＣ_2-6アルケニルであり； ｐは、０、１、２、３または４であり、ここで、Ｒ¹は同一でも異なっていて
もよく； Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルであり； ｑは、０、１または２であり、ここで、Ｒ²は同一でも異なっていてもよく； Ｒ³は、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルから選択され
、ここで、該Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルは、場合
により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル
、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6ア
ルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミ
ノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ _1-6 アルキル)₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル
Ｓ(Ｏ)_a（ここで、ａは０、１または２である）、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)スルファ
モイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂スルファモイル、Ｃ_3-12シクロアルキル、場
合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合によ
り置換されたヘテロアリールまたは下記式：

【０００８】 Ｂ−(ＣＨ₂)_r−Ｘ− (ＩＡ) の基（ここで、Ｂはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ_3-12シ
クロアルキルであり；ｒは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｘは−Ｃ(
Ｏ)−、−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｓ(Ｏ)₂
ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｓ(Ｏ)₂−、−ＮＲ⁴−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴−、−
ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ⁴−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)Ｏ
−、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｓ)ＮＲ⁵−、ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)
ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵ＳＯ₂−、−Ｃ(ＮＯＲ⁴)−または−ＣＨ(ＯＲ⁴)−
（ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択される
）から選択される連結基であり；上記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
リルは、場合により環炭素上で、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メル
カプト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル
、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ_{1- 6} アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ
、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル、
Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a（ここで、ａは０、１または２である）、Ｃ_1-6アルコキ
シカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂ スルファモイルまたはフェニルＣ_1-6アルキルから選択される１個またはそれ以
上の基で置換されており；−ＮＨ−部分を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリ
ールは、場合によりこの環窒素上で、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6
アルキニル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ_{1- 6} アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）； またはその製薬上許容される塩、またはインビボ−加水分解可能なエステル、ア
ミドまたはカルバメートである。

【０００９】 本発明の別の観点において、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される
塩、またはインビボ−加水分解可能なエステル、アミドまたはカルバメートを、
本明細書でさらに定義する製薬上許容される担体、例えば賦形剤、希釈剤または
安定剤と共に含有する、新規な医薬組成物が開示される。

【００１０】 本発明のもう一つの観点において、温血動物における[³Ｈ]−エモパミル結合
部位の阻害に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはそ
の製薬上許容される塩、またはインビボ−加水分解可能なエステル、アミドまた
はカルバメートの使用が開示される。

【００１１】 本発明のさらにもう一つの観点において、式（Ｉ）の化合物であり、たたし、
このような化合物において：Ｒ³は、場合により置換されたフェニルＣ_1-8アルキ
ルまたはＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-8アルキルではないものとし、またはＲ³が置
換されたＣ_1-8アルキル、置換されたＣ_2-8アルケニルまたは置換されたＣ_2-8ア
ルキニルである場合は、ホモピペラジン環に隣接する炭素原子は、フルオロヘテ
ロ原子以外の基で直接に置換されていないものとする、新規化合物が開示される
。

【００１２】

【発明の詳述】

本明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖状および分岐鎖状のアル
キル基の両方を包含するが、個々のアルキル基、例えば「プロピル」の言及は直
鎖の説明に対してだけ特定的である。同様の慣例は「アルケニル」、「アルキニ
ル」および他の基、例えばトリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−ブロ
モプロピルおよび３−クロロプロピルを包含する「ハロＣ_1-6アルキル」にも適
用される。「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。 アリールという用語は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを指す。

【００１３】 「ヘテロアリール」という用語は、別にさらに特定しない限り、単環式−、二
環式−または三環式−の５員〜１４員環を指し、この環は不飽和または部分不飽
和であり、窒素、酸素および硫黄から選択される５個までの環ヘテロ原子を有し
、ここで、−ＣＨ₂−基は場合により−Ｃ(Ｏ)−で置換されていてもよく、環窒
素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。「ヘテロアリー
ル」の例としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリジル−
Ｎ−オキシド、オキソピリジル、オキソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、
オキソピラジニル、ピリダジニル、インドリニル、１,３−ベンズジオキソラニ
ル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソ
キノリニル、キナゾリニル、キサンテニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベ
ンゾフラニル、フタルイミジルおよびシンノリノリルが挙げられる。

【００１４】 「ヘテロシクリル」という用語は、別にさらに特定しない限り、単環式−また
は二環式−の５員〜１４員環を指し、この環は完全に飽和であり、窒素、酸素お
よび硫黄から選択される５個までの環ヘテロ原子を有し、ここで、−ＣＨ₂−基
は場合により−Ｃ(Ｏ)−で置換されていてもよい。このようなヘテロシクリルの
例としては、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル
、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、１,３
−ジオキソラニル、１,４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニルおよびキヌク
リジニルが挙げられる。

【００１５】 場合による置換基が「１個またはそれ以上の」基から選択される場合、この定
義は特定した群の一つから選択されるか、または特定した二つまたはそれ以上の
群から選択される全ての置換基を包含すると理解すべきである。

【００１６】 本発明において、Ｃ_1-8アルキルの例としては、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキ
ル、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられ； Ｃ_1-6アルコキシカルボニルの例としては、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｎ−およびｔ−ブトキシカルボニ
ルが挙げられ； Ｃ_1-6アルコキシの例としては、Ｃ_1-4アルコキシ、メトキシ、エトキシおよび
プロポキシが挙げられ； Ｃ_1-6アルカノイルアミノの例としては、ホルムアミド、アセトアミドおよび
プロピオニルアミノが挙げられ； Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a（ここで、ａは０、１または２である）の例としては、
Ｃ_1-4アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エ
チルスルフィニル、メシル、エチルスルホニルが挙げられ； Ｃ_1-6アルカノイルの例としては、プロピオニルおよびアセチルが挙げられ； Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノの例としては、Ｎ−メチルアミノおよびＮ−エチル
アミノが挙げられ； Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノの例としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,
Ｎ−ジエチルアミノおよび Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられ； Ｃ_3-12シクロアルキルの例としては、Ｃ_9-12シクロアルキル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチルが挙げ
られ； Ｃ_2-8アルケニルの例としては、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-4アルケニル、ビニル
、アリルおよび１−プロペニルが挙げられ； Ｃ_2-8アルキニルの例としては、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_2-4アルキニル、エチニ
ル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが挙げられ； Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)スルファモイルの例としては、Ｎ−メチルスルファモイ
ルおよび Ｎ−エチルスルファモイルが挙げられ； Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂ファモイルの例としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファ
モイルおよび Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルが挙げられ； Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイルの例としては、Ｎ−メチルカルバモイルお
よび Ｎ−エチルカルバモイルが挙げられ； Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイルの例としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバ
モイルおよび Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルが挙げられ； Ｃ_1-6アルカノイルオキシの例としては、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ、プロピオ
ニルオキシ、アセチルオキシおよびホルミルオキシが挙げられ； Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシの例としては、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルコ
キシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシおよびエトキシポロポキシが挙げら
れる。

【００１７】 好ましくは、ｐは０である。 好ましくは、ｑは０である。 好ましくは、Ｒ³は、置換されたＣ_1-8アルキル、場合により置換されたＣ_2-8
アルケニルまたは場合により置換されたＣ_2-8アルキニルであり；ここで、該置
換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ア
ルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6ア
ルコキシＣ_1-6アルコキシ、場合により置換されたアリール、場合により置換さ
れたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリールまたは上記の式（Ｉ
Ａ）の基（ここで、Ｂは場合により置換されたアリール、場合により置換された
ヘテロシクリルまたはＣ_3-12シクロアルキルであり；ｒは０、１、２、３、４、
５または６であり；Ｘは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−から選択される連
結基である）から選択される１個またはそれ以上の基から選択され；アリール、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合により環炭素上で、ハロ、Ｃ_1-6
アルキルまたはＣ_1-6アルコキシから選択される１個またはそれ以上の基で置換
されていてもよく；ただし、Ｒ³は、場合により置換されたフェニルＣ_1-8アルキ
ルであることができないものとし、さらに、Ｒ³が置換されたＣ_1-8アルキル、置
換されたＣ_2-8アルケニルまたは置換されたＣ_2-8アルキニルである場合は、ホモ
ピペラジン環に隣接する炭素原子は、フルオロ以外のヘテロ原子で直接に置換さ
れていないものとする。

【００１８】 より好ましくは、Ｒ³は、置換されたＣ_1-6アルキル、場合により置換されたＣ _2-4 アルケニルまたはＣ_2-4アルキニルであり；ここで、該置換基は、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4
アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アル
コキシ、アリール、テロシクリル、ヘテロアリールまたは上記の式（ＩＡ）の基
（ここで、Ｂは場合により置換されたアリール、ヘテロシクリルまたはＣ_3-12シ
クロアルキルであり；ｒは０、１、２、３または４であり；Ｘは、−Ｃ(Ｏ)−、
−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−から選択される連結基である）から選択される１個または
２個の基から選択され；アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場
合により環炭素上で、ハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシから選択され
る１個または２個の基で置換されていてもよく；ただし、Ｒ³は、場合により置
換されたフェニルＣ_1-6アルキルであることができないものとし、さらに、Ｒ³が
置換されたＣ_1-6アルキル、置換されたＣ_2-4アルケニルまたは置換されたＣ_2-4
アルキニルである場合は、ホモピペラジン環に隣接する炭素原子は、フルオロ以
外のヘテロ原子で直接に置換されていないものとする。

【００１９】 特に、Ｒ³は、カルバモイルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ｔ−
ブトキシカルボニルメチル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、ベンゾイルメチル、
４−メチルベンゾイルメチル、４−メトキシベンゾイルメチル、４−クロロベン
ゾイルメチル、４−ブロモベンゾイルメチル、４−フェニルベンゾイルメチル、
２,４−ジメトキシベンゾイルメチル、フェノキシカルボニルメチル、テトラヒ
ドロピラン−２−イルメチル、アダマント−３−イルカルボニルメチル、２−フ
ルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、メトキシエチル、メ
トキシエトキシエチル、２,２−ジメトキシエチル、２,２−ジエチルオキシエチ
ル、２−アセトキシエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカル
ボニルエチル、２−フェノキシエチル、２−（４′−クロロフェノキシ）エチル
、２−（１′,３′−ジオキソラン−２′−イル）エチル、２−（１′,３′−ジ
オキサン−２′−イル）エチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、３−フ
ルオロプロピル、３−シアノプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、３−
フェノキシプロピル、３−ベンジルオキシプロピル、３−（テトラヒドロピラン
−２′−イルオキシ）プロピル、３−（フタルイミド−２′−イル）プロピル、
２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキ
シプロピル、２−メトキシ−３−ベンジルオキシプロピル、２−ヒドロキシ−３
−イソプロポキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、４−フル
オロブチル、４−シアノブチル、４−アセトキシブチル、４−エトキシカルボニ
ルブチル、４−フェノキシブチル、５−シアノ−５−メチルヘキシル、３−メト
キシカルボニルアリル、３−フェニルアリル、３−ブテニル、３−メチル−２−
ブテニル、３,４,４−トリフルオロ−３−ブテニルまたは２−プロピニルである
。

【００２０】 本発明の別の観点において、特に、Ｒ³は、カルバモイルメチル、イソプロポ
キシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、ｔ−ブチルカルボニル
メチル、ベンゾイルメチル、４−メチルベンゾイルメチル、４−メトキシベンゾ
イルメチル、４−クロロベンゾイルメチル、４−ブロモベンゾイルメチル、４−
フェニルベンゾイルメチル、２,４−ジメトキシベンゾイルメチル、フェノキシ
カルボニルメチル、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、アダマント−３−イ
ルカルボニルメチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノ
エチル、メトキシエチル、メトキシエトキシエチル、２,２−ジメトキシエチル
、２,２−ジエチルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−メトキシカルボ
ニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、２−フェノキシエチル、２−（４
′−クロロフェノキシ）エチル、２−（１′,３′−ジオキソラン−２′−イル)
エチル、２−（１′,３′−ジオキサン−２′−イル）エチル、２−ヒドロキシ
−２−フェニルエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシプロピ
ル、３−フルオロプロピル、３−シアノプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３
−エトキシカルボニルプロピル、３−フェノキシプロピル、３−ベンジルオキシ
プロピル、３−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）プロピル、３−（フ
タルイミド−２′−イル）プロピル、２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル
、２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピル、２−メトキシ−３−ベンジル
オキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロピル、２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピル、３−フェニル−３−オキソプロピル、３−（４−フ
ルオロフェニル）−３−オキソプロピル、３−（４−クロロフェニル）−３−オ
キソプロピル、３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロピル、３−フェニ
ル−３−ヒドロキシプロピル、３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
プロピル、３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル、３−（４−
ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル、３−フル−２−イルメトキシ−２
−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシブ
チル、３−ヒドロキシブチル、４−フルオロブチル、４−シアノブチル、４−ア
セトキシブチル、４−エトキシカルボニルブチル、４−フェノキシブチル、３−
オキソブチル、４−ブロモ−３,３,４,４−テトラフルオロブチル、３−オキソ
ペンチル、３−ヒドロキシペンチル、５−シアノ−５−メチルヘキシル、３−メ
トキシカルボニルアリル、３−フェニルアリル、３−ブテニル、３−メチル−２
−ブテニル、３,４,４−トリフルオロ−３−ブテニルまたは２−プロピニルであ
る。

【００２１】 さらに特に、Ｒ³は、２−フルオロエチル、メトキシエチル、メトキシエトキ
シエチル、２,２−ジメトキシエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エ
トキシカルボニルエチル、２−フェノキシエチル、２−（１′,３′−ジオキソ
ラン−２′−イル）エチル、２−（１′,３′−ジオキサン−２′−イル）エチ
ル、３−フルオロプロピル、３−フェノキシプロピル、３−（テトラヒドロピラ
ン−２′−イルオキシ）プロピル、４−シアノブチル、４−アセトキシブチル、
３−ブテニルまたは３,４,４−トリフルオロ−３−ブテニルである。

【００２２】 本発明の別の観点において、さらに特に、Ｒ³は、２−フルオロエチル、メト
キシエチル、メトキシエトキシエチル、２,２−ジメトキシエチル、２−メトキ
シカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、２−フェノキシエチル、
２−（１′,３′−ジオキソラン−２′−イル）エチル、２−（１′,３′−ジオ
キサン−２′−イル）エチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシ
プロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−フルオロプロピル、３−フェノキシプ
ロピル、３−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）プロピル、３−フェニ
ル−３−オキソプロピル、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル
、３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル、３−（４−ブロモフェニ
ル）−３−オキソプロピル、３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル、３−（４
−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル、３−（４−クロロフェニル）
−３−ヒドロキシプロピル、３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロ
ピル、３−フル−２−イルメトキシ−２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ
−３−メチルブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−シア
ノブチル、４−アセトキシブチル、３−オキソブチル、４−ブロモ−３,３,４,
４−テトラフルオロブチル、３−オキソペンチル、３−ヒドロキシペンチル、３
−ブテニルまたは３,４,４−トリフルオロ−３−ブテニルである。

【００２３】 本発明の別の観点において、特に好ましいＲ³は、３−メチル−２−ブテニル
である。 それ故に、本発明の好ましい観点において、 ｐが０であり； ｑが０であり； Ｒ³が、置換されたＣ_1-8アルキル、場合により置換されたＣ_2-8アルケニルま
たは場合により置換されたＣ_2-8アルキニルであり；ここで、該置換基は、ハロ
、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、
Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6 アルコキシ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシク
リル、場合により置換されたヘテロアリールまたは上記の式（ＩＡ）の基（ここ
で、Ｂは場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル
またはＣ_3-12シクロアルキルであり；ｒは０、１、２、３、４、５または６であ
り；Ｘは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−から選択される連結基である）か
ら選択される１個またはそれ以上の基から選択され；アリール、ヘテロアリール
およびヘテロシクリルは、場合により環炭素上で、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたは
Ｃ_1-6アルコキシから選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよ
い式（Ｉ）の化合物； またはその製薬上許容される塩、またはインビボ−加水分解可能なエステル、
アミドまたはカルバメートが提供され； ただし、Ｒ³は、場合により置換されたフェニルＣ_1-8アルキルではないものと
し、さらに、Ｒ³が置換されたＣ_1-8アルキル、置換されたＣ_2-8アルケニルまた
は置換されたＣ_2-8アルキニルである場合は、ホモピペラジン環に隣接する炭素
原子は、フルオロ以外のヘテロ原子で直接に置換されていないものとする。

【００２４】 本発明のより好ましい観点において、 ｐが０であり； ｑが０であり； Ｒ³が、カルバモイルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、ベンゾイルメチル、４−メ
チルベンゾイルメチル、４−メトキシベンゾイルメチル、４−クロロベンゾイル
メチル、４−ブロモベンゾイルメチル、４−フェニルベンゾイルメチル、２,４
−ジメトキシベンゾイルメチル、フェノキシカルボニルメチル、テトラヒドロピ
ラン−２−イルメチル、アダマント−３−イルカルボニルメチル、２−フルオロ
エチル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、メトキシエチル、メトキシ
エトキシエチル、２,２−ジメトキシエチル、２,２−ジエトキシエチル、２−ア
セトキシエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチ
ル、２−フェノキシエチル、２−（４′−クロロフェノキシ）エチル、２−（１
′,３′−ジオキソラン−２′−イル）エチル、２−（１′,３′−ジオキサン−
２′−イル）エチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、３−フルオロプロ
ピル、３−シアノプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、３−フェノキシ
プロピル、３−ベンジルオキシプロピル、３−（テトラヒドロピラン−２′−イ
ルオキシ）プロピル、３−（フタルイミド−２′−イル）プロピル、２−ヒドロ
キシ−３−フェノキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピル
、２−メトキシ−３−ベンジルオキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ポキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、４−フルオロブチル
、４−シアノブチル、４−アセトキシブチル、４−エトキシカルボニルブチル、
４−フェノキシブチル、５−シアノ−５−メチルヘキシル、３−メトキシカルボ
ニルアリル、３−フェニルアリル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、
３,４,４−トリフルオロ−３−ブテニルまたは２−プロピニルである式（Ｉ）の
化合物； またはその製薬上許容される塩、またはインビボ−加水分解可能なエステル、
アミドまたはカルバメートが提供される。

【００２５】 本発明の別のより好ましい観点において、 ｐが０であり； ｑが０であり； Ｒ³が、カルバモイルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、ベンゾイルメチル、４−メ
チルベンゾイルメチル、４−メトキシベンゾイルメチル、４−クロロベンゾイル
メチル、４−ブロモベンゾイルメチル、４−フェニルベンゾイルメチル、２,４
−ジメトキシベンゾイルメチル、フェノキシカルボニルメチル、テトラヒドロピ
ラン−２−イルメチル、アダマント−３−イルカルボニルメチル、２−フルオロ
エチル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、メトキシエチル、メトキシ
エトキシエチル、２,２−ジメトキシエチル、２,２−ジエトキシエチル、２−ア
セトキシエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチ
ル、２−フェノキシエチル、２−（４′−クロロフェノキシ）エチル、２−（１
′,３′−ジオキソラン−２′−イル）エチル、２−（１′,３′−ジオキサン−
２′−イル）エチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２,２,２−トリフ
ルオロエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−フルオロプロピル、３−シアノプ
ロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、３−フェ
ノキシプロピル、３−ベンジルオキシプロピル、３−（テトラヒドロピラン−２
′−イルオキシ）プロピル、３−（フタルイミド−２′−イル）プロピル、２−
ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプ
ロピル、２−メトキシ−３−ベンジルオキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロポキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、３−フェニル
−３−オキソプロピル、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル、
３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル、３−（４−ブロモフェニル
）−３−オキソプロピル、３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル、３−（４−
フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル、３−（４−クロロフェニル）−
３−ヒドロキシプロピル、３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピ
ル、３−フル−２−イルメトキシ−２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−
３−メチルブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−フルオ
ロブチル、４−シアノブチル、４−アセトキシブチル、４−エトキシカルボニル
ブチル、４−フェノキシブチル、３−オキソブチル、４−ブロモ−３,３,４,４
−テトラフルオロブチル、３−オキソペンチル、３−ヒドロキシペンチル、５−
シアノ−５−メチルヘキシル、３−メトキシカルボニルアリル、３−フェニルア
リル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３,４,４−トリフルオロ−３
−ブテニルまたは２−プロピニルである式（Ｉ）の化合物； またはその製薬上許容される塩、またはインビボ−加水分解可能なエステル、
アミドまたはカルバメートが提供される。

【００２６】 本発明の特別な観点において、 ｐが０であり； ｑが０であり； Ｒ³が、２−フルオロエチル、メトキシエチル、メトキシエトキシエチル、２,
２−ジメトキシエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニ
ルエチル、２−フェノキシエチル、２−（１′,３′−ジオキソラン−２′−イ
ル）エチル、２−（１′,３′−ジオキサン−２′−イル）エチル、３−フルオ
ロプロピル、３−フェノキシプロピル、３−（テトラヒドロピラン−２′−イル
オキシ）プロピル、４−シアノブチル、４−アセトキシブチル、３−ブテニルま
たは３,４,４−トリフルオロ−３−ブテニルである式（Ｉ）の化合物； またはその製薬上許容される塩、またはインビボ−加水分解可能なエステル、
アミドまたはカルバメートが提供される。

【００２７】 本発明の別の特別な観点において、 ｐが０であり； ｑが０であり； Ｒ³が、２−フルオロエチル、メトキシエチル、メトキシエトキシエチル、２,
２−ジメトキシエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニ
ルエチル、２−フェノキシエチル、２−（１′,３′−ジオキソラン−２′−イ
ル）エチル、２−（１′,３′−ジオキサン−２′−イル）エチル、２,２,２−
トリフルオロエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−
フルオロプロピル、３−フェノキシプロピル、３−（テトラヒドロピラン−２′
−イルオキシ）プロピル、３−フェニル−３−オキソプロピル、３−（４−フル
オロフェニル）−３−オキソプロピル、３−（４−クロロフェニル）−３−オキ
ソプロピル、３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロピル、３−フェニル
−３−ヒドロキシプロピル、３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプ
ロピル、３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル、３−（４−ブ
ロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル、３−フル−２−イルメトキシ−２−
ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシブチ
ル、３−ヒドロキシブチル、４−シアノブチル、４−アセトキシブチル、３−オ
キソブチル、４−ブロモ−３,３,４,４−テトラフルオロブチル、３−オキソペ
ンチル、３−ヒドロキシペンチル、３−ブテニルまたは３,４,４−トリフルオロ
−３−ブテニルである式（Ｉ）の化合物； またはその製薬上許容される塩、またはインビボ−加水分解可能なエステル、
アミドまたはカルバメートが提供される。

【００２８】 本発明の好ましい化合物は、実施例の化合物である。 好適な製薬上許容される塩はとしては、酸付加塩、例えばメタンスルホン酸、
フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、および燐酸お
よび硫酸から形成される塩が挙げられる。別の観点において、好適な塩は塩基塩
、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、アルカリ土類金属、例えばカル
シウム塩またはマグネシウム塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、モ
ルホリン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、プロカイン塩
、ジベンジルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン塩またはアミノ酸塩、
例えばリジン塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価
に応じて、２個以上の陽イオンまたは陰イオンが存在しうる。好ましい製薬上許
容される塩はナトリウム塩である。

【００２９】 式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個のキラル中心を有する。本発明は、[³Ｈ
]−エモパミル結合部位を阻害する式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体および
ジアステレオマーを包含すると理解すべきである。キラル中心は、１,２,３,４
−テトラヒドロナフタレン環系の１−位にあり、この中心は Cahn-Prelog-Ingol
d 配列規則により、Ｓ−立体化学を有することが好ましい。

【００３０】 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体形態に関する。 また、ある種の式（Ｉ）の化合物は、例えば水和形態のような溶媒和形態なら
びに非溶媒和形態で存在できると理解すべきである。本発明は、このような全て
の溶媒和形態を包含すると理解すべきである。

【００３１】 インビボ−加水分解可能なエステル、アミドおよびカルバメートは、ヒトの身
体内で加水分解して親化合物を生成する化合物である。このようなエステル、ア
ミドおよびカルバメートは、例えば試験化合物を試験動物に静脈内投与し、次い
で試験動物の体液を検査することのより同定することができる。好適なインビボ
−加水分解可能なアミドおよびカルバメートとしては、Ｎ−カルボメトキシおよ
びＮ−アセチルが挙げられる。

【００３２】 カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボ−加
水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の身体内で加水分解されて親
の酸またはアルコールを生成する製薬上許容されるエステルである。

【００３３】 カルボキシのための製薬上許容されるエステルとしては、Ｃ_1-6アルコキシメ
チルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシメチルエステ
ル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_3-8シクロアルコ
キシ−カルボニルオキシＣ_1-6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカ
ルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、
例えば１−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；およびＣ_1-6ア
ルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキ
シエチルが挙げられ、これらのエステルは本発明の化合物の任意のカルボキシ基
において形成することができる。

【００３４】 ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるエステルとして
は、無機エステル、例えば燐酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテ
ル、およびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を
与える関連する化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例と
しては、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキ
シが挙げられる。ヒドロキシのためのインビボ−加水分解可能なエステル形成基
の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換さ
れたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカル
ボン酸エステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよび Ｎ−（ジアルキル
アミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアル
キルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。

【００３５】 本発明の別の観点は、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩また
はインビボ−加水分解可能なエステル、アミドまたはカルバメートの製造方法を
提供し、この方法（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｐおよびｑは、別に述べない限り、式（Ｉ)
で定義したとおりである）は、下記の工程： ａ) 式（II）の化合物：

【化１０】 （式中、Ｌは好適な置換可能な基である）を、式（III）の化合物：

【化１１】 と反応させる工程；または

【００３６】 ｂ) Ｒ³が水素でない式（Ｉ）の化合物のためには、式（IV）の化合物：

【化１２】 を、式（Ｖ）の化合物： Ｒ³−Ｌ (Ｖ) （式中、Ｌは好適な置換可能な基である）と反応させる工程；または

【００３７】 ｃ) 式（VI）の化合物：

【化１３】 を式（III）の化合物と反応させる工程；または

【００３８】 ｄ) Ｒ³が置換されたＣ_2-8アルキルであり、ホモピペラジン環に隣接する炭素
上で置換されていない式（Ｉ）の化合物のためには、式（IV）の化合物を、式（
VII）の化合物：

【化１４】 （式中、Ｒ^aは、上記Ｒ³において列記した１個またはそれ以上の置換基で置換さ
れたＣ_1-7アルキルであり、Ｑは、水素またはヒドロキシである）と反応させる
工程；および

【００３９】 その後、必要に応じて： ｉ) 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物変換する工程； ii) 保護基を除去する工程；または iii) 製薬上許容される塩、またはインビボ−加水分解可能なエステル、アミ
ドまたはカルバメートを形成する工程 を含む。

【００４０】 Ｌは置換可能な基であり、Ｌのための好適なものは、例えばハロゲノまたはス
ルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトル
エン−４−スルホニルオキシ基である。

【００４１】 上記の反応ａ）およびｂ）のための特定の反応条件は下記のとおりである。 式（II）および（III）の化合物、および式（IV）および（Ｖ）の化合物を標
準的なアルキル化条件下で一緒に反応させる。例えば、有機溶剤、例えば無水の
非プロトン溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはテ
トラヒドロフラン中で、場合により触媒、例えばヨウ化塩、例えばヨウ化カリウ
ムの存在下に、０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃の範囲の温度で反応させ
る。

【００４２】 式（II）、（III）および（Ｖ）の化合物は市販の化合物であるか、またはこ
れらは文献で公知であるか、または当技術で公知の標準的な方法で製造される。 式（IV）の化合物は下記のスキームにより製造できる：

【化１５】

【００４３】 Ｐｇはアミノ保護基であり、Ｐｇのための好適なものは、以下に記載するよう
な基である。式（IVＡ）の化合物は市販の化合物であるか、またはこれらは文献
で公知であるか、または当技術で公知の標準的な方法で製造される。

【００４４】 上記の反応ｃ）およびｄ）のための特定の反応条件は下記のとおりである。 アミンとケトン、アルデヒドまたはカルボン酸とを、標準的な還元アミノ化条
件下で一緒に反応させる。例えば、還元剤、例えば水素および水素化触媒（例え
ば炭素上のパラジウム）、または亜鉛および塩酸、またはシアン化水素ナトリウ
ム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリ
ウム、鉄ペンタカルボニルおよびアルコール性水酸化カリウム、またはボランお
よびピリジンまたはギ酸を存在させる。反応は、好ましくは、好適な溶剤、例え
ばアルコール、例えばメタノールまたはエタノールの存在下に、０〜５０℃の範
囲の温度、好ましくは室温または室温付近で行われる。

【００４５】 式（VI）および（VII）の化合物は市販の化合物であるか、またはこれらは文
献で公知であるか、または当技術で公知の標準的な方法で製造される。

【００４６】 本発明の化合物における種々の環置換基のあるものを、上記の反応の前または
その直後に、標準的な芳香族置換反応により導入できるか、または従来の官能基
改変により生成させることができ、このように、これらは本発明の方法の観点に
包含されることが理解されるであろう。このような反応および改変としては、例
えば芳香族置換による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、およ
び置換基の酸化が挙げられる。このような手順のための試薬および反応条件は、
化学技術で周知である。芳香族置換の特別な例としては、濃硝酸を用いるニトロ
基の導入、例えばフリーデルクラフツ条件下でハロゲン化アシルおよびルイス酸
（例えば三塩化アルミニウム）を用いるアシル基の導入；フリーデルクラフツ条
件下でハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用い
るアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が挙げられる。改変の特別な例と
しては、例えば、ニッケル触媒で接触水素化するか、または加熱しながら塩酸の
存在下に鉄で処理することによりニトロ基を還元してアミノ基にすること；アル
キルチオを酸化してアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルにすること
が挙げられる。

【００４７】 また、本明細書に挙げる反応の幾つかにおいては、化合物の感受性基を保護す
ることが必要／望ましい場合があることが理解されるであろう。保護が必要また
は望ましい場合および保護の方法は、当業者に公知である。従来の保護基を標準
的な慣習に従って使用できる（例として R.W. Greene, Protective Groups in O
rganic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 参照）。従って、反応関与体が
アミノ、カルボキシまたはヒドロキシを含むならば、本明細書に挙げた若干の反
応においては、この基を保護することが望ましい場合がある。

【００４８】 アミノ基またはアルキルアミノ基のための好適な保護基は、例えば、アシル基
、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル、アリー
ルメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基
、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択
により必然的に変化する。従って例えば、アルカノイル基またはアルコキシカル
ボニル基またはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物
、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような好適な塩基を用いる加
水分解により除去することができる。その代わりに、ｔ−ブトキシカルボニル基
のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸または燐酸またはトリフルオロ酢酸の
ような好適な酸を用いる処理により除去することができ、ベンジルオキシカルボ
ニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウム
のような触媒上での水素化、またはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸
）ホウ素を用いる処理により除去することができる。１級アミノ基のための好適
な代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、例え
ばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンを用いる処理により除去す
ることができる。

【００４９】 ヒドロキシ基のための好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルの
ようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル
基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択
により必然的に変化する。従って例えば、アルカノイル基またはアロイル基のよ
うなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは
水酸化ナトリウムのような好適な塩基を用いる加水分解により除去することがで
きる。その代わりに、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上
のパラジウムのような触媒上での水素化により除去することができる。

【００５０】 カルボキシ基のための好適な保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチル
基またはエチル基（これは例えば、水酸化ナトリウムのような塩基を用いる加水
分解により除去することができる）、またはｔ−ブチル基（これは例えば、酸、
例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸を用いる処理により除去することができ
る）、または例えばベンジル基（これは例えば、炭素上のパラジウムのような触
媒上での水素化により除去することができる）である。 保護基は、合成の好都合な段階において、化学技術で周知の従来技術を用いて
除去することができる。

【００５１】 式（Ｉ）の化合物、またはそのインビボ−加水分解可能なエステル、アミドま
たはカルバメートを、ヒトを含む哺乳類の治療的処置（予防的処置を含む）に使
用するために、これは通常、標準的な製薬上の慣例により医薬組成物として処方
される。

【００５２】 本発明の化合物の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態のために標準的な手
段で、例えば経口的、局所的、非経口的、頬内、鼻内、膣内または直腸内投与に
より、または吸入により投与することができる。これらの目的で、本発明の化合
物を当技術で公知の手段で、例えば錠剤、カプセル、水性または油性の溶液、懸
濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、鼻スプレー、坐剤、微粉または吸
入用エアゾールの形態に処方することができ、そして非経口的（静脈内、筋肉内
または注入を含む）使用のために、無菌の水性または油性の溶液または懸濁液、
または無菌エマルジョンに処方することができる。

【００５３】 本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、上記の１種またはそれ以上
の疾患状態の処置に価値ある１種またはそれ以上の薬理学的物質を含有するか、
または共投与する（同時または逐次に）こともできる。

【００５４】 本発明の医薬組成物は、通常、０.０５mg〜７５mg／kg体重（好ましくは０.１
〜３０mg／kg体重）の日量が得られるように、ヒトに投与される。この日量は、
必要の応じて分割用量として投与することができ、投与される本発明の化合物の
正確な量および投与経路は、処置される患者の体重、年令および性別、および当
技術で公知の原則に従って処置される特別な状態疾患状態に依存する。 典型的には、単位用量形態は約１mg〜５００mgの本発明の化合物を含有する。

【００５５】 本発明のもう一つの観点によれば、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、または
その製薬上許容される塩またはインビボ−加水分解可能なエステル、アミドまた
はカルバメートを、製薬上許容される賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物
が提供される。

【００５６】 本発明のもう一つの観点によれば、ヒトまたは動物の身体を治療により処置す
る方法に使用するための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上
許容される塩またはインビボ−加水分解可能なエステル、アミドまたはカルバメ
ートが提供される。

【００５７】 本発明のもう一つの特色は、医薬として使用するための、上記で定義した式（
Ｉ）の化合物、およびその製薬上許容される塩またはインビボ−加水分解可能な
エステル、アミドまたはカルバメート物である。これは好都合には、ヒトのよう
な温血動物において[³Ｈ]−エモパミル結合部位を阻害する医薬として使用する
ための、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩またはインビボ−加
水分解可能なエステル、アミドまたはカルバメートである。

【００５８】 従って本発明のもう一つの観点によれば、ヒトのような温血動物において[³Ｈ
]−エモパミル結合部位の阻害に使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合
物、またはその製薬上許容される塩またはインビボ−加水分解可能なエステル、
アミドまたはカルバメートの使用が提供される。

【００５９】 本発明のもう一つの特色によれば、[³Ｈ]−エモパミル結合部位の阻害処置が
必要であるヒトのような温血動物において、[³Ｈ]−エモパミル結合部位を阻害
する方法であって、該動物に有効量の上記で定義した式（Ｉ）の化合物、または
その製薬上許容される塩またはインビボ−加水分解可能なエステル、アミドまた
はカルバメートを投与することを含む方法が提供される。 下記の生物学的試験方法、データおよび実施例は、本発明を説明するのに役立
つ。

【００６０】生物学的試験方法 モルモット肝臓膜への³Ｈ−エモパミル結合 (−)−³Ｈ−エモパミル結合の方法は、Zech, C., Staudinger R., Muehlbache
r, J. および Glossmann, H., フェニルアルキルアミンに対する新しい部位：(
−)−³Ｈ−エモパミルを用いるナトリウム−感受性薬剤受容体の特性決定、Eur.
J. Pharm 208: 119-130, 1991 の改変法であった。反応混合物は下記の成分を
含有していた： アッセイ用緩衝液：１mM Tris-HCl、０.１mMフェニルメチルスルホニルフルオ
リド（PMSF）、０.２％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、４℃でｐＨ７.４ 放射性リガンド：０.９６nM (−)−³Ｈ−エモパミル（Amersham） モルモット肝臓膜：最初の湿潤重量４０mg／mL 化合物：１〜３００nM 全容積：５００μl この混合物を３７℃で６０分間インキュベートした。０.３％ポリエチレンイ
ミン（ＰＥＩ）中に少なくとも１２０分間浸漬した Whatman GF／C フィルター
上で Brandel Cell Harvester を用いて濾過することによりインキュベーション
を終結させ、１０mM Tris-HCl、１０mM ＭｇＣｌ₂、０.２％ＢＳＡ、２５℃でｐ
Ｈ７.４を含有する洗浄用緩衝液５mLで３回洗浄した。比結合を１０μMエモパミ
ルで規定した。一般的に、この試験において３００nM未満のＩＣ₅₀を有する化合
物が重要である。

【００６１】モルモット肝臓膜調製物： 雄モルモットをドライアイスでＣＯ₂窒息により犠牲にした。肝臓を速やかに
摘出して秤量し、１０mM Hepes、１０mM Trisベース−ＥＤＴＡ、２５０mgショ
糖、ｐＨ７.４を含有する膜調製用緩衝液中ですすいだ。次いでこの肝臓を切り
刻み、モーター駆動の１０倍容積のテフロン^(R)−ガラス製ホモジェナイザーを
用いて氷上で３ストロークにより均質化した。この均質化物をＳＳ３４ローター
中で１０００×ｇにおいて４℃で５分間遠心した。上澄み液を４枚重ねのガーゼ
に通して濾過し、次いで８０００×ｇにおいて４℃で１０分間遠心した。得られ
たこの上澄み液を４０,０００×ｇにおいて４℃で１５分間遠心した。得られた
ペレットをアッセイ用緩衝液に再懸濁させ、再び４０,０００×ｇにおいて４℃
で１５分間遠心した。このペレットをアッセイ用緩衝液（最初の湿潤重量に対し
２.５倍）に再懸濁させ、テフロン^(R)−ガラス製ホモジェナイザーを用いて１ス
トロークにより均質化した。１mLのアリコートを−７０℃で保存した。

【００６２】ラット大脳皮質膜への³Ｈ−Ｄ−８８８結合 ³Ｈ−Ｄ−８８８結合の方法は、Reynolds, I.J., Snowman, A.M. および Synd
er, S.H., (−)−[³Ｈ］デスメトキシベラパミルは脳および骨格筋の膜における
複数のカルシウムチャンネルモジュラー受容体を標識する：温度およびジヒドロ
ピリジンによる差別化、J. Pharmacol. Exp. Ther. 237: ３号, 731-738, 1986
の改変法であった。アッセイ試験管は下記の成分を含有していた： アッセイ用緩衝液：５０mM Hepes、０.２％ＢＳＡ、ｐＨ７.４ 放射性リガンド：１ηM ³Ｈ−Ｄ−８８８（Amersham） ラット皮質膜：最初の湿潤重量６mg／mL 化合物：０.３〜１００μM 全容積：１０００μL この混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。０.３％ポリエチレンア
ミン（ＰＥＩ）中に少なくとも１２０分間浸漬した Whatman GF／C フィルター
上で Brandel Cell Harvester を用いて濾過することによりインキュベーション
を終結させ、２０mM Hepes、２０mM ＭｇＣｌ²、ｐＨ７.４を含有する洗浄用緩
衝液５mLで３回洗浄した。比結合を１０μMメトキシベラパミル（Ｄ−６００）
を用いて測定した。このアッセイを用いて、Ｌ−型電位感受性カルシウムチャン
ネルに対する化合物のインビトロ選択性を決定した。すなわち、³Ｈ−Ｄ８８８
結合部に対する高い親和性は選択性の欠如を示すであろう。

【００６３】ラット大脳皮質膜調製物 雄 Sprague Dawley ラットを弾頭により犠牲にし、脳を速やかに摘出した。小
脳および脳幹を除去して捨て；脳の残りを３２０mMショ糖中ですすいだ。次いで
この脳を１０倍容積の３２０mMショ糖中で、テフロン^(R)ガラス製ホモジナイザ
ーを用いて氷上で１０ストロークを用いて均質化した。この均質化物を、ＳＳ−
３４ローター中で１０００×ｇにおいて４℃で１０分間遠心した。次いで上澄み
液を２９,０００×ｇで２０分間遠心した。得られたペレットを膜用緩衝液（５m
M Hepes, ０.２％ ＢＳＡ，ｐＨ７.４）中に最初の湿潤重量６０mg／mLの最終濃
度に再懸濁させた。

【００６４】脳虚血のアレチネズミグローバルモデル 体重６０〜７０ｇの雄モンゴルアレチネズミ（Charles River）をこれらの実
験に使用した。これらの動物を、任意量の利用可能な餌（Purina Rodent Chow）
および水を与えて、個々のケージ内で飼育する。動物室を２３±２℃に維持し、
自動１２時間照明サイクルとする。

【００６５】 アレチネズミを外科の組にし、外科の前４５分に、試験剤またはベヒクルを腹
腔内に投与する。薬剤を５mL／kg（腹腔内）の容積で投与する。ベヒクルは一般
的に塩水であり、必要に応じてｐＨ調節のために燐酸ナトリウムを加える。投与
の後４５分に、アレチネズミを、顔マスクを通して酸素（１.５Ｌ／Ｍ）と共に
放出されるハロタン（３.３％）で麻酔する。アレチネズミを麻酔した後、ハロ
タン吸入を酸素と共に１.５〜２％の維持レベルで続ける。頚の腹側表面の毛を
剃り、アルコールで清拭する。外科手順を、３７℃にセットしたサーモスタット
制御加熱パッド上で行う。頚に切開を行い、頸動脈を周囲の組織から切除し、長
さ５cmの Silastic 管材料で隔離する。両方の動脈を隔離したとき、これらを毛
細血管瘤クリップ（Roboz Instruments）で締める。動脈を肉眼で検査して血流
が停止したことを確認する。５分後、クリップを動脈から静かに除去し、血流を
再び開始させる。見せかけのコントロールグループを同様に処理するが、頸動脈
閉鎖を行わない。切開部を縫合して閉じ、アレチネズミから麻酔マスクを除去し
、別の加熱パッド上に置いて麻酔から醒めさせる。動物が立ち直り反射を回復し
、動き回り始めたとき、これらに試験化合物を再び投与し、そのホームケージに
戻す。これを外科の終了後約５分後に行う。

【００６６】 虚血後２４分のアレチネズミを、San Diego Instruments からの Photobeam A
ctivity System を用いて自発運動活性について試験する。動物を、それぞれ寸
法が２７.５cm×２７.５cm×１５cm深さの Plexiglas 製チャンバに入れる。こ
れらのチャンバはホトセルで取り囲まれており、ビームが破られるたび毎に１カ
ウントを記録する。各アレチネズミを２時間試験し、累加カウントを３０、６０
、９０および１２０分において記録する。平均カウントを各グループについて記
録し、薬剤グループを、ＡＮＯＶＡおよび Bonferroni 後試験でコントロールと
比較する。各アレチネズミを試験した後、ホームケージに戻す。この時点で、ア
レチネズミを正常行動からの変化についても観察する。

【００６７】 次の２日間は特定の試験を行わないが、アレチネズミを１日当たり２〜３回、
異常な行動または明らかな神経学的症状（すなわち、運動失調、痙攣、常同性行
動）について観察する。虚血の後５日に、アレチネズミを断頭して犠牲にし、そ
れらの脳を除去し、１０％緩衝ホルマリン中で保存する。脳を取り出し、固定し
、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。光学顕微鏡下で海馬領域を観察し
、ＣＡ１サブフィールドの損傷について等級をつけた：０〜４のスケールで、０
は損傷がないことを表し、４は広範囲の損傷を表す。

【００６８】ラットにおける一過性局所的虚血 この方法は、Lin, T-N., He, Y.Y., Wu, G., Khan, M および Hsu, C.Y. によ
り、ラットにおける局所的モデル脳虚血モデルでの梗塞容積に対する脳浮腫の効
果、Stroke 24：117-121, 1993（このモデルは臨床状況に関連すると考えられる
）に記載されたとおりであった。体重２５０〜３５０ｇの雄 Long-Evans ラット
を使用した。局所的虚血を引き起こす外科を１００mg／kgのケタミンおよび５mg
／kgの筋肉内キシラジン（xylazine）での麻酔下で行った。直腸内温度を監視し
て３７.０±０.５℃に維持した。右の中大脳動脈（ＭＣＡ）を、マイクロ外科技
術を用いて露出させた。ＭＣＡ幹を、鼻裂溝の直上で１０−０縫合で結紮した。
血流の完全な中断を操作顕微鏡下で確認した。次いで両方の総頸動脈を、非外傷
性毛細血管瘤クリップを用いて閉鎖した。予定の虚血持続時間（４５分間）の後
、血流を３つの全ての動脈で回復させた。閉鎖後２４時間に、ラットをケタミン
麻酔下に２００mLの０.９％ＮａＣｌの心臓内潅流により殺した。脳を除去し、
２％塩化トリフェニルテトラゾリウムで処理し、梗塞した脳の領域を同定して定
量した。化合物を４時間の静脈内注入により投与した。

【００６９】

【実施例】

本発明を以下の実施例により説明するが、これらにより限定されるものではな
い。下記の実施例において、別に述べない限り以下のとおりである。 (ｉ) 濃縮は、真空中で回転蒸発器により行った； (ii) 操作は、別に述べない場合は、１８〜２６℃の範囲にある周囲温度（室温
）および窒素雰囲気中で行った； (iii) カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）は、別に述べない限
り、６０ÅのＩＮＣシリカ３２−６３上で行った； (iv) 収量は説明のためにだけ記載されるものであって、必ずしも達成可能な最
高値であるとは限らない； (ｖ) 式Ｉの目的生成物の構造は、一般的にＮＭＲおよびマススペクトル技術で
確認した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、ＣＤＣｌ₃中で、別に述べない限り
、３００MHzの地場強度で操作する Brucker 分光計を用いて測定した］；化学シ
フトは、内部標準としてのトリメチルシラン（δスケール）から下流でｐｐｍと
して報告され、ピーク多重性は以下のように示される：ｓは一重線；ｂｓは広い
一重線；ｄは二重線；ＡＢまたはｄｄは二重線の二重線；ｔは三重線；ｄｔは三
重線の二倍；ｍは多重線；ｂｍは広い多重線；マススペクトルデータは、大気圧
化学イオン化（ＡＰＣＩ）を用いるプラットホーム分光器（Micromass により供
給される）の操作を用いて得た［適切ならば正イオンデータまたは負イオンデー
タを収集した］； (vi) 中間体は、一般的に完全には特性決定せず、純度は、一般的にマススペク
トル（ＭＳ）またはＮＭＲ分析で評価した；そして (vii) マイクロ波照射は、家庭用１０００Ｗ電磁波オーブン（電子レンジ）(Pa
nasonic, the Genius Premier, モデル番号 NN-S567）を用いて行った。 (viii) 実施例において、下記の略語を用いることがある： ＤＭＦは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。 ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。 ＣＤＣｌ₃は、ジューテロ化クロロホルムである。 ｍ／ｓは、マススペクトル分析である。 ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。 ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリドンである。

【００７０】 実施例１ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−メ
チル−２−ブテニル）ホモピペラジン フラスコに、ＴＨＦ（２０mL）中のＮ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナ
フチル）ホモピペラジン（７６１mg, ３.３mmol）の溶液を装入した。トリエチ
ルアミン（０.４６mL, ３３０mg, ３.３mmol)および１−ブロモ−３−メチルブ
テン（０.３８mL, ４９０mg, ３.３mmol）を加えた。この溶液を６０℃の油浴中
に１６時間浸漬し、この時間中に沈殿が生成した。得られた混合物を濾過し、濾
液を濃縮して、橙色油を得た。この生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９
５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を黄色油
（５２０mg)として得た。 NMR: 1.57-1.71(m, 2H), 1.71(s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.95-2.20(bm, 4H), 2.
68-2.92(bm, 7H), 3.05(m, 1H), 3.24(m, 2H), 3.52(d, 2H), 3.95(m, 1H), 5.5
1(m, 1H), 7.05-7.21(bm, 3H), 7.65(d, 1H) m/s: M+H⁺ 299

【００７１】 実施例１に記載したのと同様の手順を用いて、適切な置換ハロアルカンを１−
（１,２,３,４−テトラヒドロナフチル）ホモピペラジンと反応させることによ
り、実施例２〜８を製造した。

【００７２】 実施例２ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３,３,
４,４−テトラフルオロ−４−ブロモブチル）ホモピペラジン 生成物を、ヘキサン中の０から１００％までのジエチルエーテルの勾配、続い
てジエチルエーテル中の２.５％メタノールを用いて行ったクロマトグラフィー
で精製した。 NMR: 1.58-1.82(bm, 4H), 1.93-2.07(bm, 2H), 2.29(m, 2H), 2.63-2.89(bm,
12H), 3.90(m, 1H), 7.03-7.18(bm, 3H), 7.75(d, 1H) m/s: M+H⁺ 437, 439

【００７３】 実施例３ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−オ
キソ−ブチル）ホモピペラジン 生成物を、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：９）中の５％メタノールを用い
て行ったクロマトグラフィーで精製した。 NMR: 1.54-1.77(bm, 4H), 1.94-2.06(bm, 2H), 2.17(s, 3H), 2.58-2.86(bm,
14H), 3.89(1H), 7.03-7.18(bm, 3H), 7.75(d, 1H) m/s: M+H⁺ 301

【００７４】 実施例４ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−オ
キソ−ペンチル）ホモピペラジン NMR: 1.06(t, 3H), 1.58-1.77(bm, 4H), 1.94-2.06(bm, 2H), 2.46(q, 2H), 2
.56-2.86(bm, 14H), 3.89(1H), 6.99-7.18(bm, 3H), 7.75(d, 1H) m/s: M+H⁺ 315

【００７５】 実施例５ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−オ
キソ−３−フェニル−プロピル）ホモピペラジン 生成物を、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）中の０から５％までのメタ
ノールの勾配を用いて行ったクロマトグラフィーで精製した。 NMR: 1.64(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.94-2.07(bm, 2H), 2.67-2.79(bm, 8H), 2
.84(m, 2H), 3.01(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.89(m, 1H), 7.03-7.18(bm, 3H), 7.
46(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.76(d, 1H), 7.97(m, 2H) m/s: M+H⁺ 363

【００７６】 実施例６ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−オ
キソ−３−（４−フルオロフェニル）−ピロピル）ホモピペラジン 生成物を、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）中の１％メタノールを用い
て行ったクロマトグラフィーで精製した。 NMR: 1.63(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.94-2.08(bm, 2H), 2.66-2.85(bm, 10H),
3.00(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.89(m, 1H), 7.03-7.19(bm, 5H), 7.76(d, 1H), 7
.99(m, 2H) m/s: M+H⁺ 381

【００７７】 実施例７ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−オ
キソ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピロピル）ホモピペラジン 生成物を、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）中の１％メタノールを用い
て行ったクロマトグラフィーで精製した。 NMR: 1.57-1.82(bm, 4H), 1.95-2.07(bm, 2H), 2.65-2.85(bm, 10H), 3.00(m,
2H), 3.13(m, 2H), 3.89(m, 1H), 7.03-7.18(bm, 3H), 7.44(d, 2H), 7.75(d,
1H), 7.90(d, 2H) m/s: M+H⁺ 397, 399

【００７８】 実施例８ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−オ
キソ−３−（４−ブロモ−フェニル）−ピロピル）ホモピペラジン 生成物を、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）中の１％メタノールを用い
て行ったクロマトグラフィーで精製した。 NMR: 1.57-1.82(bm, 4H), 1.95-2.09(bm, 2H), 2.65-2.84(bm, 10H), 2.99(m,
2H), 3.13(m, 2H), 3.89(m, 1H), 7.03-7.18(bm, 3H), 7.61(d, 2H), 7.75(d,
1H), 7.83(d, 2H) m/s: M+H⁺ 441, 443

【００７９】 実施例９ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−ヒ
ドロキシブチル）ホモピペラジン フラスコに、ジエチルエーテル（１２mL）およびメタノール（１２mL）中の実
施例３（６２０mg, ２.１mmol）の溶液を装入した。ホウ水素化ナトリウムのペ
レット（４５０mg, １２mmol）を加えた。４０分間撹拌した後、水を注意深く加
えて反応を停止させ、次いで水（１００mL）中に注いだ。得られた混合物をエー
テル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機抽出液を塩水（２００mL）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色油を得た。この
生成物を、ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、高Ｒ_f不純
物を溶離し、続いてジエチルエーテル：メタノール（９５：５）で溶離して、表
題の化合物を黄色油（４５０mg）として得た。 NMR: 1.17(m, 3H), 1.39-1.80(bm, 6H), 1.92-2.05(bm, 2H), 2.54-2.92(bm,
12H), 3.88(m, 1H), 3.98(m, 1H), 6.72(bs, 1H), 7.01-7.18(bm, 3H), 7.75(d,
1H) m/s: M+H⁺ 303

【００８０】 実施例９に記載したのと同様の手順を用いて、適切なケトンを還元することに
より、実施例１０〜１４を製造した。

【００８１】 実施例１０ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−ヒ
ドロキシ−ペンチル）ホモピペラジン 実施例４の化合物を還元して、表題の化合物を得た。 NMR: 0.94(m, 3H), 1.43-1.80(bm, 8H), 1.92-2.05(bm, 2H), 2.53-2.93(bm,
12H), 3.71(m, 1H), 3.88(m, 1H), 6.77(bs, 1H), 7.01-7.18(bm, 3H), 7.75(d,
1H) m/s: M+H⁺ 317

【００８２】 実施例１１ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−ヒ
ドロキシ−３−フェニル−プロピル）ホモピペラジン 実施例５の化合物を還元して、表題の化合物を得た。この生成物を、ジエチル
エーテル：ヘキサン（１：１）中の０から５％までのメタノールの勾配を用いて
行ったクロマトグラフィーで精製した。 NMR: 1.62(m, 2H), 1.83(m, 4H), 1.95-2.08(bm, 2H), 2.63-2.90(bm, 12H),
3.90(m, 1H), 4.97(m, 1H), 7.03-7.41(bm, 9H), 7.77(t, 1H) M+H⁺ 365

【００８３】 実施例１２ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−ヒ
ドロキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル）ホモピペラジン 実施例６の化合物を還元して、表題の化合物を得た。この生成物を、ジエチル
エーテル：ヘキサン（１：１）中の５％メタノールを用いて行ったクロマトグラ
フィーで精製した。 NMR: 1.56-2.07(bm, 8H), 2.63-2.92(bm, 12H), 3.91(m, 1H), 4.94(m, 1H),
6.98-7.18(bm, 5H), 7.34(m, 2H), 7.48(bs, 1H), 7.76(t, 1H) M+H⁺ 383

【００８４】 実施例１３ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−ヒ
ドロキシ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル）ホモピペラジン 実施例７の化合物を還元して、表題の化合物を得た。この生成物を、ジエチル
エーテル：ヘキサン（１：１）中の５％メタノールを用いて行ったクロマトグラ
フィーで精製した。 NMR: 1.57-2.06(bm, 8H), 2.64-2.90(bm, 12H), 3.91(m, 1H), 4.95(m, 1H),
7.03-7.20(bm, 3H), 7.24-7.37(bm, 4H), 7.54(bs, 1H), 7.76(t, 1H) M+H⁺ 399, 401

【００８５】 実施例１４ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−ヒ
ドロキシ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピル）ホモピペラジン 実施例８の化合物を還元して、表題の化合物を得た。この生成物を、ジエチル
エーテル：ヘキサン（１：１）中の５％メタノールを用いて行ったクロマトグラ
フィーで精製した。 NMR: 1.55-2.06(bm, 8H), 2.64-2.92(bm, 12H), 3.91(m, 1H), 4.93(m, 1H),
7.03-7.21(bm, 3H), 7.26(m, 2H), 7.46(m, 2H), 7.54(bs, 1H), 7.76(t, 1H) M+H⁺ 443, 445

【００８６】 実施例１５ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−ヒ
ドロキシ−３−メチルブチル）ホモピペラジン フラスコに、ＴＨＦ（１０mL）中の実施例３（４１８mg, １.４mmol）の溶液
を装入し、−７８℃に冷却した。臭化メチルマグネシウムの溶液（１.４mL, ジ
エチルエーテル中３.０Ｍ, ４.２mmol）を加え、この溶液を室温になるまで放置
した。さらに３０分間撹拌した後、水（５０mL）を注意深く加えて反応を停止さ
せ、次いでエーテル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（
２００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙
色油を得た。この生成物を、ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製
して、高Ｒ_f不純物を溶離し、続いてジエチルエーテル中の２.５％メタノールで
溶離して、表題の化合物を橙色油（２６９mg）として得た。 NMR: 1.21(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.55-1.82(m, 6H), 1.95-2.04(bm, 2H), 2.
63-2.83(bm, 12H), 3.88(m, 1H), 7.02-7.17(bm, 3H), 7.75(d, 1H) m/s: M+H⁺ 317

【００８７】 実施例１６ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−ヒ
ドロキシプロピル）ホモピペラジン ＴＨＦ（１２mL）中のＮ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル）−Ｎ−（３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）ホモピペラジ
ン（１.４５mg，３.６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、フッ化テトラブチルアン
モニウム（７.２mL, ＴＨＦ中１.０Ｍ）を５分間かけて加えた。この溶液を、室
温に温まるまで撹拌しながら１６時間放置した。この混合物に水（１００mL）を
加えて反応を停止させ、次いでジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出した。
合わせた抽出液を塩水（２００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、濃縮して、生成物を淡紫色油として得た。この生成物を、ジエチルエ
ーテル：ヘキサン（１：１）中の０から５％までの勾配を用いてカラムクロマト
グラフィーで精製して、表題の化合物を淡紫色油（５１８mg）として得た。 NMR: 1.56-1.80(m, 7H), 1.94-2.07(m, 2H), 2.63-2.83(bm, 12H), 3.82-3.91
(bm, 3H), 5.97(bs, 1H), 7.03-7.20(bm, 3H), 7.76(d, 1H) m/s: M+H⁺ 289 実施例１６と同様の手順を用いて、実施例１７〜１８の化合物を製造した。

【００８８】 実施例１７ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−ヒ
ドロキシ−プロピル）ホモピペラジン（Ｓエナンチオマー） NMR: 1.56-1.80(m, 7H), 1.95-2.05(m, 2H), 2.63-2.83(bm, 12H), 3.82-3.91
(bm, 3H), 5.96(bs, 1H), 7.05-7.18(bm, 3H), 7.74(d, 1H) [a]_D ²² ＋66.7° (c＝2.25, メタノール) M+H⁺ 289

【００８９】 実施例１８ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−ヒ
ドロキシ−プロピル）ホモピペラジン（Ｒエナンチオマー） NMR: 1.56-1.80(m, 7H), 1.95-2.05(m, 2H), 2.63-2.82(bm, 12H), 3.82-3.91
(bm, 3H), 5.97(bs, 1H), 7.03-7.18(bm, 3H), 7.74(d, 1H) [a]_D ²² −67.8° (c＝2.45, メタノール) M+H⁺ 289

【００９０】 実施例１９ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（２−ヒ
ドロキシプロピル）ホモピペラジン フラスコに、ｔ−ブタノール（５.０mL）およびトルエン（５.０mL）の溶液中
のＮ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフチル）ホモピペラジン（５０５mg,
２.１９mmol）の溶液を装入した。プロピレンオキサイド（０.３１mL, ２５７m
g, ４.４３mmol）をシリンジで加えた。この溶液を３０〜３５℃の油浴中に１６
時間浸漬した。得られた混合物を濃縮し、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１
）中の５％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化
合物を無色油（４６０mg）として得た。 NMR: 1.12(d, 3H), 1.56-1.79(bm, 4H), 1.95-2.09(bm, 2H), 2.20(m, 1H), 2
.59-2.92(bm, 11H), 3.72(m, 1H), 3.89(m, 2H), 7.03-7.18(bm, 3H), 7.76(d,
1H) m/s: M+H⁺ 289 実施例１９と同様の手順を用いて、実施例２０〜２４の化合物を製造した。

【００９１】 実施例２０ Ｎ−１（Ｓ）−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（
２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル）ホモピペラジン NMR: 1.12(d, 3H), 1.56-1.79(bm, 4H), 1.95-2.09(bm, 2H), 2.20(m, 1H), 2
.59-2.92(bm, 11H), 3.72(m, 1H), 3.89(m, 2H), 7.03-7.18(bm, 3H), 7.76(d,
1H) [a]_D ²² ＋89° (c＝2.40, メタノール) m/s: M+H⁺ 289

【００９２】 実施例２１ Ｎ−１（Ｒ）−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（
２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル）ホモピペラジン NMR: 1.12(d, 3H), 1.58-1.73(bm, 4H), 1.93-2.07(bm, 2H), 2.18(m, 1H), 2
.60-2.89(bm, 11H), 3.73(m, 1H), 3.89(m, 2H), 7.03-7.18(bm, 3H), 7.76(d,
1H) [a]_D ²² −49° (c＝2.25, メタノール) m/s: M+H⁺ 289

【００９３】 実施例２２ Ｎ−１（Ｓ）−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（
２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）ホモピペラジン NMR: 1.12(d, 3H), 1.57-1.80(bm, 4H), 1.94-2.07(bm, 2H), 2.18(m, 1H), 2
.60-2.92(bm, 11H), 3.74(m, 1H), 3.89(m, 2H), 7.03-7.18(bm, 3H), 7.76(d,
1H) [a]_D ²² ＋55° (c＝2.35, メタノール) M+H⁺ 289

【００９４】 実施例２３ Ｎ−１（Ｒ）−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（
２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）ホモピペラジン NMR: 1.12(d, 3H), 1.58-1.79(bm, 4H), 1.94-2.07(bm, 2H), 2.21(m, 1H), 2
.59-2.94(bm, 11H), 3.70(m, 1H), 3.89(m, 2H), 7.03-7.18(bm, 3H), 7.75(d,
1H) [a]_D ²² −87° (c＝2.12, メタノール) m/s: M+H⁺ 289

【００９５】 実施例２４ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（２−ヒ
ドロキシ−ブチル）ホモピペラジン NMR: 0.98(dt, 3H), 1.43(m, 2H), 1.58-1.80(bm, 4H), 1.96-2.09(bm, 2H),
2.22(m, 1H), 2.58-2.94(bm, 11H), 3.49(m, 1H), 3.90(m, 2H), 7.03-7.18(bm,
3H), 7.75(d, 1H) m/s: M+H⁺ 303

【００９６】 実施例２５ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピル）ホモピペラジン ４−ドラムのバイアルに、１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフチル）ホモ
ピペラジン（２５４mg, １.１mmol）および１,２−エポキシ−３−フェノキシプ
ロパン（０.３０mL, ３３３mg, ２.２mmol）を装入した。バイアルにゆるいカバ
ーをかけ、バイアルに中〜高出力（７０％）で１：００分間マイクロウェーブを
照射した。得られた生成物を、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）中の０か
ら２.５％までのメタノール勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して
、表題の化合物を無色油（３８３mg）として得た。 NMR: 1.55-1.69(m, 5H), 1.94-2.07(m, 2H), 2.51-2.98(m, 12H), 3.87-4.04(
m, 4H), 6.89-6.97(m, 3H), 7.03-7.18(m, 3H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.76(d, 1H
) m/s: M+H⁺ 381

【００９７】 実施例２６ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシ−プロピル）ホモピペラジン 実施例２５に記載したのと同様の手順を用いて、適切に置換されたエポキシド
をＮ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフチル）ホモピペラジンと反応させ
て、表題の化合物を得た。 NMR: 1.57(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.64-3.0(bm,
11H), 3.48(m, 2H), 3.80-3.92(bm, 2H), 4.52(m, 2H), 6.33(m, 2H), 7.03-7.1
8(bm, 3H), 7.40(m, 1H), 7.73(d, 1H) m/s: M+H⁺ 385

【００９８】 実施例２７ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（２,２,
２−トリフルオロエチル）ホモピペラジン １−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）ホモピペラジン（１.０
７ｇ, ４.６３mmol）およびトリフルオロ酢酸（１５.８ｇ, １０.７mL, １３９m
mol）の混合物を、５０℃に加熱し、次いでホウ水素化ナトリウムペレット（８
５７mg, ２２.７mmol）を少量ずつ加えた。５０℃で１６時間撹拌した後、この
混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。この混
合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機相を塩化水素（４
００mL, １０％, 水溶液）で抽出した。水性部分を、水酸化ナトリウムペレット
を加えて塩基性にし、次いで酢酸エチル（２×３００mL）で抽出した。合わせた
有機相を塩水（４００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、濃縮して、橙色油（４３３mg）を得た。ヘキサン、続いてジエチルエーテル中
の２.５％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーで処理して、表題の化
合物を無色油（６６mg）として得た。 NMR: 1.43-1.75(bm, 4H), 1.93-2.09(bm, 2H), 2.63-3.03(bm, 10H), 3.19(m,
1H), 3.90(m, 1H), 7.03-7.19(bm, 3H), 7.76(d, 1H) m/s: M+H⁺ 313

【００９９】出発材料の製造 方法Ａ １−（１,２,３,４−テトラヒドロナフチル）ホモピペラジン 冷却器および磁気撹拌棒を備えた２５０mLの３−頚フラスコに窒素雰囲気中で
、ＤＭＦ（９０mL）中のホモピペラジン（１９.２ｇ, １８６mmol）の溶液を装
入した。ヨウ化カリウム（１００mg）を加え、続いてＤＭＦ（２０mL）中の１,
２,３,４−テトラヒドロ−１−クロロナフタレン（６.３５ｇ, ３８.１mmol）の
溶液をピペットで加えた。次いでこの溶液を油浴中で５５℃で４３時間加熱した
。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過し、溶剤を蒸発させて、琥珀色の液体（７.５ｇ）を得て、
これを Kugelrohr 蒸留で精製して、表題の化合物を９０mtorrにおける沸点（空
気浴温度）１２０〜１４０℃の淡黄色油（５.３ｇ）として得た。シリカゲル上
での薄層クロマトグラフィー分析（CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH, 89：10：1）は単一
成分を示した。Ｒ_f ０.１１。 NMR: 3.90-3.95(m, 1H, ベンジル CHN), 7.03-7.37(m, 3H), 7.77-7.80(d, 1H
)

【０１００】 この塩基（１.００ｇ）を含むエタノール溶液（２１mL）を、マレイン酸で飽
和したエーテル溶液（４３mL）で雲り点まで滴下処理した。生成したガムは放置
すると極めてゆっくりと固化した。この白色固体を濾過して集め、エーテルで洗
浄し、６０℃において高真空で乾燥して、表題の化合物の塩（０.９５ｇ）を得
た。 融点107〜109.4℃ NMR(DMSO-d₆): 3.96(m, 1H, ベンジル CHN), 6.11(3.44H, CH=CH, マレイン酸
), 7.05-7.18(m, 3H), 7.72(d, 1H) 元素分析: C₁₅H₂₂N₂・1.70C₄H₄O₄ 計算値: C, 61.22; H, 6.79; N, 6.55 実測値: C, 61.06; H, 6.91; N, 6.73

【０１０１】方法Ｂ １,２,３,４−テトラヒドロ−１−クロロナフタレン 冷却器、電子サーモカップルおよび機械的撹拌器を備えた１Ｌの３−頚フラス
コに窒素雰囲気中で、乾燥ジエチルエーテル（４２０mL）中の１,２,３,４−テ
トラヒドロ−１−ナフタール（３４.３ｇ, ０.２３mol）を装入した。ピリジン
（４.７mL）を加え、フラスコを水および氷の浴中で１６℃に冷却した。次いで
エーテル（１４０mL）中の塩化チオニル（５０.７mL, ０.７０mol）の溶液を２
５分間かけて滴下し、浴が室温に温まるまで放置しながら撹拌を一夜続けた。次
いで反応混合物を冷塩水（氷４００ｇおよび塩水８００mL）中に注ぎ、有機相を
分離した。水相をジエチルエーテル（２×１５０mL）で抽出し、合わせた有機抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶剤を真空除去して、１,２,３,４
−テトラヒドロ−１−クロロナフタレン（３６.９ｇ）を油として得た。この材
料をさらに精製することなく使用した。

【０１０２】方法Ｃ Ｓ−（＋）−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）ホモピペラ
ジン 方法Ａで製造したラセミ体材料（５.３ｇ）を、ヘキサン／エタノール混合物
を用いるプレパラティブ Chiral Pak AD HPLC 分割に供し、ジエチルアミンで改
変して溶離して、Ｓ−（＋）−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−
イル）ホモピペラジンを第一の材料として得た。エナンチオマー純度を、ヘキサ
ン：エタノール：ジエチルアミン（９０：５：０.０５, v／v）を用いた分析ス
ケールおよび２２０nmにおける検出で決定した。このエナンチオマーを含有する
溶液を、回転蒸発器を用いて濃縮して、表題の化合物（２.３５ｇ）を得た。 [a]_D ²² ＋108° (c＝0.50, メタノール) 98％ ee

【０１０３】 エタノール（２５mL）中のこの塩基（１.０ｇ, ４.３５mmol）の溶液に、エー
テル（４０mL）中のマレイン酸（１.１ｇ, ９.４７mmol）の溶液をピペットで加
えた。エーテル（５mL）を加えると混濁し、これを放置すると白色沈殿物が生成
した。この固体を濾過して集め、乾燥ピルトル（５０℃, ７０mtorr）中で乾燥
して、表題の化合物のジマレイン酸塩（０.７６ｇ）を得た。 融点106〜107.5℃ [a)_D ²² ＋44.7° (c＝0.38, メタノール) 元素分析: C₁₅H₂₂N₂・2C₄H₄O₄ 計算値: C, 59.73; H, 6.53; N, 6.05 実測値: C, 59.83; H, 6.52; N, 6.00

【０１０４】方法Ｄ Ｒ−（−）−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）ホモピペラ
ジン 方法Ａで製造したラセミ体材料（５.３ｇ）を、ヘキサン／エタノール混合物
を用いるプレパラティブ Chiral Pak AD HPLC 分割に供し、ジエチルアミンで改
変して溶離して、Ｒ−（−）−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−
イル）ホモピペラジンを第二の材料として得た。エナンチオマー純度を、ヘキサ
ン：エタノール：ジエチルアミン（９０：５：０.０５, v／v）を用いた分析ス
ケールおよび２２０nmにおける検出で決定した。このエナンチオマーを含有する
溶液を、回転蒸発器を用いて濃縮して、表題の化合物（２.６５ｇ）を得た。 [a]_D ²² −94° (c＝0.64, メタノール) 98.5％ ee

【０１０５】 エタノール（２５mL）中のこの塩基（１.１ｇ; ４.７８mmol）の溶液に、エー
テル（４０mL）中のマレイン酸（１.２ｇ; １０.３３mmol）の溶液をピペットで
加え、引っ掻いて白色固体の形成を促進した。この固体を濾過して集め、乾燥ピ
ルトル（５０℃, ７０mtorr）中で乾燥して、表題の化合物のジマレイン酸塩（
１.２ｇ）を得た。 融点108〜110℃ [a]_D ²² −41.6° (c＝0.60, メタノール) 元素分析: C₁₅H₂₂N₂・2C₄H₄O₄ 計算値: C, 59.73; H, 6.53; N, 6.05 実測値: C, 59.62; H, 6.56; N, 6.09

【０１０６】方法Ｅ Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−（
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）ホモピペラジン フラスコに、ＴＨＦ（２５mL）中のＮ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナ
フチル）ホモピペラジン（１０１８mg, ４.４mmol）の溶液を装入した。トリエ
チルアミン（０.６１mL, ４４３mg, ４.４mmol）および１−ブロモ−３−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン（０.３８mL, ４９０mg, ３.３mmol）を
加えた。この溶液を６０℃の油浴中に１６時間浸漬し、この時間中に沈殿が生成
した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、橙色油を得た。この生成物を
、ジエチルエーテル：ヘキサン（２：８）中の０から５％までのメタノールを用
いてカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を黄色油（９４０mg）
として得た。 NMR: 0.05(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.62-1.78(bm, 6H), 1.93-2.08(bm, 2H), 2
.54-2.78(bm, 12H), 3.65(t, 2H), 3.89(m, 1H), 7.03-7.18(bm, 3H), 7.77(d,
1H) m/s: M+H⁺ 403

【０１０７】 また、上記の方法およびＲ−（−）−Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ
ナフタ−１−イル）ホモピペラジンまたはＳ−（＋）−Ｎ−１−（１,２,３,４
−テトラヒドロナフタ−１−イル）ホモピペラジンを用いて、表題の化合物の相
当するエナンチオマーを製造した。

【０１０８】 実施例２８ 製薬技術で周知の従来の手順に従って、式（Ｉ）の化合物を含有する下記の代
表的な医薬投与形態を製造することができる。 (ａ) 錠剤 mg／錠剤 式（Ｉ）の化合物 ５０.０ マンニトール, USP ２２３.７５ Croscarmellose ナトリウム ６０ トウモロコシ澱粉 １５.０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC), USP ２.２５ ステアリン酸マグネシウム ３.０ (ｂ) カプセル mg／カプセル 式（Ｉ）の化合物 １０.０ マンニトール, USP ４８８.５ Croscarmellose ナトリウム １５.０ ステアリン酸マグネシウム １.５ (ｂ) 注射液 静脈内投与のために、式（Ｉ）の化合物を等張性無菌溶液に溶解する（５mg／
mL）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 21/00 21/00 25/00 25/00 25/16 25/16 25/28 25/28 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_{1 -6} アルキル、シアノ、ニトロまたはＣ_2-6アルケニルであり； ｐは、０、１、２、３または４であり、ここで、Ｒ¹は同一でも異なっていて
   もよく； Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルであり； ｑは、０、１または２であり、ここで、Ｒ²は同一でも異なっていてもよく； Ｒ³は、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであり、ここ
   で、該Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルは、場合により
   、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_{1- 6} アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノ
   イルオキシ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ _1-6 アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6ア
   ルキル)₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ
   )_a（ここで、ａは０、１または２である）、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）スルファモイ
   ル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂スルファモイル、Ｃ_3-12シクロアルキル、場合に
   より置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置
   換されたヘテロアリールまたは下記式： Ｂ−(ＣＨ₂)_r−Ｘ− (ＩＡ) の基（ここで、Ｂはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ_3-12シ
   クロアルキルであり；ｒは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｘは−Ｃ(
   Ｏ)−、−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｓ(Ｏ)₂
   ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｓ(Ｏ)₂−、−ＮＲ⁴−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴−、−
   ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ⁴−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)Ｏ
   −、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｓ)ＮＲ⁵−、ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)
   ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵ＳＯ₂−、−Ｃ(ＮＯＲ⁴)−または−ＣＨ(ＯＲ⁴)−
   (ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択される)
   から選択される連結基であり；上記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリ
   ルは、場合により環炭素上で、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカ
   プト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
   Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ_1-6
   アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ
   、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル、
   Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a（ここで、ａは０、１または２である）、Ｃ_1-6アルコキ
   シカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂ スルファモイルまたはフェニルＣ_1-6アルキルから選択される１個またはそれ以
   上の基で置換されており；−ＮＨ−部分を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリ
   ールは、場合によりこの環窒素上で、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6
   アルキニル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ_{1- 6} アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている〕 の治療上有効量の化合物、その製薬上許容される塩、またはインビボ−加水分解
   可能なエステル、アミドもしくはカルバメートを投与することを含む、神経疾患
   の治療方法。
2. 【請求項２】 脳卒中、頭部外傷、一過性脳虚血性発作、およびアルツハイ
   マー病、パーキンソン病、糖尿病性神経症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症
   およびＡＩＤＳ−関連痴呆症のような慢性神経変性性疾患を処置するための、請
   求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 [³Ｈ]−エモパミル結合部位の阻害により治療可能な神経疾
   患を治療するための、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 式（Ｉ）： 【化２】 〔式中、 Ｒ¹は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アル
   キル、シアノ、ニトロまたはＣ_2-6アルケニルであり； ｐは、０、１、２、３または４であり、ここで、Ｒ¹は同一でも異なっていて
   もよく； Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルであり； ｑは、０、１または２であり、ここで、Ｒ²は同一でも異なっていてもよく； Ｒ³は、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであり、ここ
   で、該Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルは、場合により
   、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_{1- 6} アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノ
   イルオキシ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ _1-6 アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6ア
   ルキル)₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ
   )_a（ここで、ａは０、１または２である）、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)スルファモイ
   ル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂スルファモイル、Ｃ_3-12シクロアルキル、場合に
   より置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置
   換されたヘテロアリールまたは下記式： Ｂ−(ＣＨ₂)_r−Ｘ− (ＩＡ) の基（ここで、Ｂはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ_3-12シ
   クロアルキルであり；ｒは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｘは−Ｃ(
   Ｏ)−、−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｓ(Ｏ)₂
   ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｓ(Ｏ)₂−、−ＮＲ⁴−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴−、−
   ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ) ＮＲ⁴−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)Ｏ
   −、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｓ)ＮＲ⁵−、ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)
   ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵ＳＯ₂−、−Ｃ(ＮＯＲ⁴)−または−ＣＨ(ＯＲ⁴)− （ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択される
   ）から選択される連結基であり；上記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
   リルは、場合により環炭素上で、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフル
   オロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メル
   カプト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル
   、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ_{1- 6} アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ
   、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル、
   Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a（ここで、ａは０、１または２である）、Ｃ_1-6アルコキ
   シカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂ スルファモイルまたはフェニルＣ_1-6アルキルから選択される１個またはそれ以
   上の基で置換されており；−ＮＨ−部分を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリ
   ールは、場合によりこの環窒素上で、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6
   アルキニル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ_{1- 6} アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている〕 の化合物、その製薬上許容される塩、またはインビボ−加水分解可能なエステル
   、アミドもしくはカルバメートを、製薬上許容される単体と共に含む医薬組成物
   。
5. 【請求項５】 式（Ｉ）中、 ｐおよびｑが両方とも０であり； Ｒ³が、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルから選択され
   ；ここで、該Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルは、場合
   により、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ア
   ルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6ア
   ルコキシＣ_1-6アルコキシ、場合により置換されたアリール、場合により置換さ
   れたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリールまたは式（ＩＡ）の
   基（ここで、Ｂは場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロ
   シクリルまたはＣ_3-12シクロアルキルであり、ｒは０、１、２、３、４、５また
   は６であり、Ｘは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−から選択される連結基であ
   る）から選択される１個またはそれ以上の基で置換されており；上記のアリール
   、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、場合により環炭素上で、ハロ、Ｃ_{1- 6} アルキルまたはＣ_1-6アルコキシから選択される１個またはそれ以上の基で置換
   されている、式（Ｉ）の化合物を含む請求項４に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 式（Ｉ）中、 Ｒ³が、カルバモイルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキ
   シカルボニルメチル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、ベンゾイルメチル、４−メ
   チルベンゾイルメチル、４−メトキシベンゾイルメチル、４−クロロベンゾイル
   メチル、４−ブロモベンゾイルメチル、４−フェニルベンゾイルメチル、２,４
   −ジメトキシベンゾイルメチル、フェノキシカルボニルメチル、テトラヒドロピ
   ラン−２−イルメチル、アダマント−３−イルカルボニルメチル、２−フルオロ
   エチル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、メトキシエチル、メトキシ
   エトキシエチル、２,２−ジメトキシエチル、２,２−ジエトキシエチル、２−ア
   セトキシエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチ
   ル、２−フェノキシエチル、２−（４′−クロロフェノキシ）エチル、２−（１
   ′,３′−ジオキソラン−２′−イル）エチル、２−（１′,３′−ジオキソール
   −２′−イル）エチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２,２,２−トリ
   フルオロエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−フル
   オロプロピル、３−シアノプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、３−フ
   ェノキシプロピル、３−ベンジルオキシプロピル、３−（テトラヒドロピラン−
   ２′−イルオキシ）プロピル、３−（フタルイミド−２′−イル）プロピル、２
   −ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシ
   プロピル、２−メトキシ−３−ベンジルオキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−
   イソプロポキシプロピル、３−フェニル−３−オキソプロピル、３−（４−フル
   オロフェニル）−３−オキソプロピル、３−（４−クロロフェニル）−３−オキ
   ソプロピル、３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロピル、３−フェニル
   −３−ヒドロキシプロピル、３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプ
   ロピル、３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル、３−（４−ブ
   ロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル、３−フル−２−イルメトキシ−２−
   ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシブチ
   ル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、４−フル
   オロブチル、４−シアノブチル、４−アセトキシブチル、４−エトキシカルボニ
   ルブチル、４−フェノキシブチル、３−オキソブチル、４−ブロモ−３,３,４,
   ４−テトラフルオロブチル、３−オキソペンチル、３−ヒドロキシペンチル、５
   −シアノ−５−メチルヘキシル、３−メトキシカルボニルアリル、３−フェニル
   アリル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３,４,４−トリフルオロ−
   ３−ブテニルまたは２−プロピニルから選択される、式(Ｉ)の化合物を含む請求
   項５に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 式（Ｉ）： 【化３】 〔式中、 Ｒ¹は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アル
   キル、シアノ、ニトロまたはＣ_2-6アルケニルであり； ｐは、０、１、２、３または４であり、ここで、Ｒ¹は同一でも異なっていて
   もよく； Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルであり； ｑは、０、１または２であり、ここで、Ｒ²は同一でも異なっていてもよく； Ｒ³は、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであり、ここ
   で、該Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルは、場合により
   、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_{1- 6} アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノ
   イルオキシ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ _1-6 アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6ア
   ルキル)₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ
   )_a（ここで、ａは０、１または２である）、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)スルファモイ
   ル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂スルファモイル、Ｃ_3-12シクロアルキル、場合に
   より置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置
   換されたヘテロアリールまたは下記式： Ｂ−(ＣＨ₂)_r−Ｘ− (ＩＡ) の基（ここで、Ｂはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ_3-12シ
   クロアルキルであり；ｒは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｘは−Ｃ(
   Ｏ)−、−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｓ(Ｏ)₂
   ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｓ(Ｏ)₂−、−ＮＲ⁴−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴−、−
   ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ⁴−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)Ｏ
   −、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｓ)−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｓ)ＮＲ⁵−、ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)
   ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁴Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵ＳＯ₂−、−Ｃ(ＮＯＲ⁴)−または−ＣＨ(ＯＲ⁴)−
   （ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択される
   ）から選択される連結基であり；上記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
   リルは、場合により環炭素上で、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフル
   オロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メル
   カプト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル
   、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ_{1- 6} アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ
   、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル、
   Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a（ここで、ａは０、１または２である）、Ｃ_1-6アルコキ
   シカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂ スルファモイルまたはフェニルＣ_1-6アルキルから選択される１個またはそれ以
   上の基で置換されており；−ＮＨ−部分を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリ
   ールは、場合によりこの環窒素上で、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6
   アルキニル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ_{1- 6} アルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている〕 の化合物、その製薬上許容される塩、またはインビボ−加水分解可能なエステル
   、アミドもしくはカルバメート； ただし、上記化合物において、Ｒ³は、場合により置換されたフェニルＣ_1-8ア
   ルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-8アルキルではないか、またはＲ³が置換
   されたＣ_1-8アルキル、置換されたＣ_2-8アルケニルまたは置換されたＣ_2-8アル
   キニルである場合、ホモピペラジン環に隣接する炭素原子は、フルオロヘテロ原
   子以外の基で直接置換されていない。
8. 【請求項８】 ｐおよびｑが、両方とも０であり； Ｒ³が、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルから選択され
   ；ここで、該Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルは、場合
   により、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ア
   ルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6ア
   ルコキシＣ_1-6アルコキシ、場合により置換されたアリール、場合により置換さ
   れたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリールまたは式（ＩＡ）の
   基（ここで、Ｂは場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロ
   シクリルまたはＣ_3-12シクロアルキルであり、ｒは０、１、２、３、４、５また
   は６であり、Ｘは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−から選択される連結基であ
   る）から選択される１個またはそれ以上の基で置換されており；上記のアリール
   、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、場合により環炭素上で、ハロ、Ｃ_{1- 6} アルキルまたはＣ_1-6アルコキシから選択される１個またはそれ以上の基で置換
   されている、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ³が、カルバモイルメチル、イソプロポキシカルボニルメ
   チル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、ベンゾイ
   ルメチル、４−メチルベンゾイルメチル、４−メトキシベンゾイルメチル、４−
   クロロベンゾイルメチル、４−ブロモベンゾイルメチル、４−フェニルベンゾイ
   ルメチル、２,４−ジメトキシベンゾイルメチル、フェノキシカルボニルメチル
   、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、アダマント−３−イルカルボニルメチ
   ル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、メトキシ
   エチル、メトキシエトキシエチル、２,２−ジメトキシエチル、２,２−ジエトキ
   シエチル、２−アセトキシエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキ
   シカルボニルエチル、２−フェノキシエチル、２−（４′−クロロフェノキシ）
   エチル、２−（１′,３′−ジオキソラン−２′−イル）エチル、２−（１′,３
   ′−ジオキサン−２′−イル）エチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、
   ２,２,２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロ
   ピル、３−フルオロプロピル、３−シアノプロピル、３−エトキシカルボニルプ
   ロピル、３−フェノキシプロピル、３−ベンジルオキシプロピル、３−（テトラ
   ヒドロピラン−２′−イルオキシ）プロピル、３−（フタルイミド−２′−イル
   ）プロピル、２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−
   ベンジルオキシプロピル、２−メトキシ−３−ベンジルオキシプロピル、２−ヒ
   ドロキシ−３−イソプロポキシプロピル、３−フェニル−３−オキソプロピル、
   ３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル、３−（４−クロロフェニ
   ル）−３−オキソプロピル、３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロピル
   、３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル、３−（４−フルオロフェニル）−３
   −ヒドロキシプロピル、３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル
   、３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル、３−フル−２−イル
   メトキシ−２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−
   ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
   ピル、４−フルオロブチル、４−シアノブチル、４−アセトキシブチル、４−エ
   トキシカルボニルブチル、４−フェノキシブチル、３−オキソブチル、４−ブロ
   モ−３,３,４,４−テトラフルオロブチル、３−オキソペンチル、３−ヒドロキ
   シペンチル、５−シアノ−５−メチルヘキシル、３−メトキシカルボニルアリル
   、３−フェニルアリル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３,４,４−
   トリフルオロ−３−ブテニルまたは２−プロピニルから選択される、請求項８に
   記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル)
    −Ｎ−４−（３−メチル−２−ブテニル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３,３
    ,４,４−テトラフルオロ−４−ブロモブチル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    オキソ−ブチル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    オキソ−ペンチル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    オキソ−３−フェニル−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    オキソ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    オキソ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    オキソ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    ヒドロキシブチル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    ヒドロキシ−ペンチル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    ヒドロキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    ヒドロキシ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    ヒドロキシ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    ヒドロキシ−３−メチルブチル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（３−
    ヒドロキシプロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１（Ｓ）−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−
    （３−ヒドロキシ−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１（Ｒ）−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−
    （３−ヒドロキシ−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（２−
    ヒドロキシプロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１（Ｓ）−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−
    （２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１（Ｒ）−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−
    （２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１（Ｓ）−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−
    （２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１（Ｒ）−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−
    （２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（２−
    ヒドロキシ−ブチル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（２−
    ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）ホモピペラジン； Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（２−
    ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル）ホモピペラジン；および Ｎ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イル）−Ｎ−４−（２,２
    ,２−トリフルオロエチル）ホモピペラジン から選択される、請求項７に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 請求項７に記載の式(Ｉ)の化合物（式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³
    、ｐおよびｑは、別に定義しない限り、請求項７で定義したとおりである）の製
    造方法であって、下記の工程： ａ) 式（II）の化合物： 【化４】 （式中、Ｌは好適な置換可能な基である）を、式（III）の化合物： 【化５】 と反応させる工程；または ｂ) Ｒ³が水素でない式（Ｉ）の化合物のためには、式（IV）の化合物： 【化６】 を、式（Ｖ）の化合物： Ｒ³−Ｌ (Ｖ) （式中、Ｌは好適な置換可能な基である）と反応させる工程；または ｃ) 式（VI）の化合物： 【化７】 を式（III）の化合物と反応させる工程；または ｄ) Ｒ³が置換されたＣ_2-8アルキルであり、ホモピペラジン環に隣接する炭素
    上に置換基を有しない式（Ｉ）の化合物のためには、式（IV）の化合物を、式（
    VII）の化合物： 【化８】 （式中、Ｒ^aは、上記Ｒ³において列記した１個またはそれ以上の置換基で置換さ
    れたＣ_1-7アルキルであり、Ｑは、水素またはヒドロキシである）と反応させる
    工程；および その後、必要ならば、式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物変換する工程；保
    護基を除去する工程；および製薬上許容される塩、またはインビボ−加水分解可
    能なエステル、アミドまたはカルバメートを形成する工程を含む上記の方法。