JP2003502415A - 神経疾患に対するクロマン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ｎ、ｒおよびｓが明細書に記載する通りであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ ⁵がやはり明細書に記載する通りの種々の置換基である神経障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用方法、このような化合物およびこのような化合物を含有する医薬組成物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は化合物、特にクロマン、その調製方法およびその方法において用いる
中間体に関する。本発明はまたクロマン、それを含有する医薬組成物、および、
ヒトを含む動物の治療方法における、特に神経疾患の治療におけるその使用に関
する。

【０００２】 本発明の化合物が有用である神経疾患には、脳卒中、頭部外傷、一過性脳虚血
発作、および、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経症、筋萎縮性
側索硬化症、多発性硬化症およびＡＩＤＳ関連痴呆症のような慢性の神経変性性
疾患が包含される。本発明で有用な化合物は［³Ｈ］−エモパミル結合部位に選
択的に結合することにより作用する。［³Ｈ］−エモパミル結合部位に対する選
択的作用を有する化合物はエモパミルでみられる降圧作用やイフェンプロジルで
見られる挙動徴候のような副作用が少ない。

【０００３】

【背景技術】

エモパミルはその薬効が電圧感受性カルシウムチャンネル（ＶＳＣＣ）または
５−ＨＴ₂受容体の何れかにおける作用に由来する可能性が最も大きい神経保護
剤として伝統的に捉えられていた。この論理に対して明らかに矛盾することは、
ベラパミルが化学的および薬理学的にエモパミルと極めてよく似ているにも関わ
らず神経保護作用を有していないことである。ベラパミルの神経保護作用の欠如
は元来はＣＮＳ浸透性の欠如により説明されていたが、最近の研究によれば、別
の要因が関与している（Keith et al., Br.J. Pharmacol. 113: 379-384, 1994
）。

【０００４】 ［³Ｈ］−エモパミル結合はＶＳＣＣに関わらず、脳内にみとめられるが肝臓
に最も多く存在する独特の高親和性部位を与える（Moebius et al., Mol. Pharm
acol. 43: 139-148, 1993）。これは幾つかの化学に異なる神経保護剤による高
親和性置換に基づいて Moebius 等により「抗−虚血」結合部位と命名されてい
る。肝臓において、［³Ｈ］−エモパミル結合部位は内部原形質の網状構造に局
在している。

【０００５】 ［³Ｈ］−エモパミル結合部位に対して高親和性を示す例えばエモパミルおよ
びイフェンプロジルのような神経保護化合物が知られている。しかしながらこれ
らは選択的な抑制剤ではなく、ニューロンＶＳＣＣ、ＮＭＤＡ受容体（Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパルテート）のポリアミン部位および／またはシグマ−１結合部位
の何れかにおいて活性を示す。

【０００６】

【発明の要旨】

本発明の１つの特徴において、［³Ｈ］−エモパミル結合部位における選択的
な作用を有し、ＶＳＣＣまたはＮＭＤＡ受容体の何れにも直接的に作用すること
なく神経保護性を示す化合物を用いる新しい方法が開示される。

【０００７】 ［³Ｈ］−エモパミル結合部位における選択的作用を有する本発明の化合物は
、下記式（Ｉ）：

【化１８】 ［式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルで
あり；

【０００８】 Ｒ²およびＲ³は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アル
キニル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環、Ｃ_3-12シクロア
ルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロアルキルから選択され、ここで
該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルは場合により、ハロ
、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファ
モイル、メシル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、
Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6
アルキル)₂カルバモイル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環
、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロアルキルから
選択される基１個以上で置換されており；そして、何れのアリール、ヘテロアリ
ール、複素環、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロ
アルキルも場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル
、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アル
キニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ
−(Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイ
ルアミノ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カル
バモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a ただしａが０、１または２であるもの、Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6
アルキル)₂スルファモイルおよびフェニルＣ_1-6アルキルから選択される基１個
以上で置換されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロ
アリール環は場合によりこの窒素上でＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6
アルキニル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ_{1- 6} アルキルで置換されていてよく；

【０００９】 或いは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで該複素環またはヘテロアリール環
は場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカ
プト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ_1-6
アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ
、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル
、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a ただしａが０、１または２であるもの、Ｃ_1-6アルコキ
シカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル) ₂ スルファモイルまたはフェニルＣ_1-6アルキルから選択される基１個以上で置換
されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロアリール環
は場合によりこの窒素上でＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル
、Ｃ_1-6アルカノイルまたはＣ_1-6アルキルスルホニルで置換されており；

【００１０】 Ｒ⁴は各々においてハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハ
ロＣ_1-6アルキル、シアノ、ニトロまたはＣ_2-6アルケニルから選択され； Ｒ⁵はＣ_1-6アルキルであり；

【００１１】 ｎは１または２であり； ｒは０、１、２、３または４であり、ここで各々においてＲ⁴の値は同じかま
たは異なっていてよく；そして、 ｓは０、１、２または３であり、ここで各々においてＲ⁵の値は同じかまたは
異なっていてよい］の化合物または製薬上許容しうるその塩またはｉｎ ｖｉｖ
ｏ加水分解可能なそのエステル、アミドまたはカルバメートである。

【００１２】 本発明の別の特徴において、明細書に更に記載する賦形剤、希釈剤または安定
化剤またはこれらの組み合わせのような製薬上許容しうる担体とともに式（Ｉ）
の化合物、または in vivo 加水分解可能なそのエステル、アミドまたはカーバ
メートを含有する新しい医薬組成物が開示される。

【００１３】 本発明の別の特徴において、温血動物の［３Ｈ］−エモパミル結合部位の抑制
において用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容
しうるその塩または in vivo 加水分解可能なそのエステル、アミドまたはカー
バメートの使用が開示される。

【００１４】 本発明の更に別の特徴において、式（Ｉ）の化合物であるが、ただし、このよ
うな化合物において、 ｒが１であり、Ｒ⁴が６−連結シアノ部分であり、ｓが２であり、そして両方
のＲ⁵部分が２−連結メチルであり、ｎが１であり、そしてＲ¹およびＲ²は共に
Ｈである場合は、Ｒ³がフェニルまたはベンジルではなく； ｒおよびｓが共に０であり、Ｒ¹がＨであり、そしてｎが２である場合は、Ｒ¹ およびＲ²が共にエチルであることはないか、または、共にＨであることはなく
、或いは、 ｒおよびｓが共に０であり、Ｒ¹がＨであり、そしてｎが１である場合は、Ｒ¹ およびＲ²が共にエチルではない、 である新しい上記化合物が開示される。

【００１５】

【発明の詳述】

本明細書において、「アルキル」という用語は直鎖および分枝鎖の双方のアル
キル鎖を包含するが、「プロピル」のような個々のアルキル基の言及は直鎖の形
態のみに対して特異的である。同様の変換を「アルケニル」、「アルキニル」お
よび他の基にも適用するものとし、例えば「フェニルＣ_1-6アルキル」は２−フ
ェニルエチル、２−フェニルプロピルおよび３−フェニルプロピルを包含するも
のとする。「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す
。

【００１６】 アリールという用語は不飽和の炭素環を指す。好ましくは、アリールはフェニ
ル、ナフチルまたはビフェニルである。より好ましくはアリールはフェニルであ
る。

【００１７】 「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」という用語は、特段の記載が
無い限り、不飽和または部分不飽和であり、窒素、酸素およびイオウから選択さ
れる環ヘテロ原子５個までを有し、−ＣＨ₂−基が場合により−Ｃ(Ｏ)−で置き
換えられていることができ環窒素原子が場合により酸化されてＮ−オキシドを形
成していてもよい単環、二環または三環の５〜１４員の環を指す。このようなヘ
テロアリールの例にはチエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリジル
−Ｎ−オキシド、オキソピリジル、オキソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル
、オキソピラジニル、ピリダジニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キ
サンテニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾフラニルおよびシンノリノ
リルが包含される。

【００１８】 「ヘテロサイクリル」または「複素環」という用語は、特段の記載が無い限り
、完全に飽和し、窒素、酸素およびイオウから選択される環ヘテロ原子５個まで
を有し、−ＣＨ₂−基が場合により−Ｃ(Ｏ)−で置き換えられていることができ
る単環または二環の５〜１４員の環を指す。このようなヘテロサイクリルの例に
はモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびキヌクリジニ
ルが包含される。

【００１９】 任意の置換基を「１つ以上」の群から選択する場合、この定義が特定の群の１
つから全ての置換基が選択されるか、または特定のグループの２つ以上から置換
基が選択されることを包含すると理解しなければならない。

【００２０】 本発明においては、 Ｃ_1-6アルキルの例はメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルのよう
なＣ１−４アルキルを包含し； フェニルＣ_1-6アルキルの例はベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロ
ピルのようなフェニルＣ２−４アルキルのようなフェニルＣ１−４アルキルのよ
うなフェニルＣ_2-6アルキルを包含し； Ｃ_1-6アルコキシカルボニルの例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルを包含し； Ｃ_1-6アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、およびプロポキシを包含し； Ｃ_1-6アルカノイルアミノの例はホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオ
ニルアミノを包含し；

【００２１】 ａが０、１または２であるＣ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_aの例はＣ_1-6アルキルスルホ
ニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メ
シルおよびエチルスルホニルを包含し； Ｃ_1-6アルキルスルホニルの例はメシルおよびエチルスルホニルを包含し； Ｃ_1-6アルカノイルの例はプロピオニルおよびアセチルを包含し； Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノの例はＮ−メチルアミノおよびＮ−エチルアミノを
包含し； Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノの例はＮ,Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ,Ｎ−
ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを包含し； Ｃ_3-12シクロアルキルの例はシクロプロピルおよびシクロヘキシルを包含し; ベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロアルキルの例は１,２,３,４−テトラヒドロ
ナフチルおよび２,３−ジヒドロインデニルを包含し； Ｃ_2-6アルケニルの例はビニル、アリルおよび１−プロペニルを包含し； Ｃ_2-6アルキニルの例はエチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルを包
含し；

【００２２】 ハロＣ_2-6アルキルの例は２−クロロエチルおよび２−ブロモプロピルを包含
し； Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）スルファモイルの例はＮ−メチルスルファモイルおよび
Ｎ−エチルスルファモイルを包含し； Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂スルファモイルの例はＮ,Ｎ−ジメチルスルファモイ
ルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルを包含し； Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）カルバモイルの例はＮ−メチルカルバモイルおよびＮ−
エチルカルバモイルを包含し； Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイルの例はＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイルお
よびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルを包含し；そして、 Ｃ_1-6アルカノイルオキシの例はプロピオニルオキシ、アセチルオキシおよび
ホルミルオキシが包含される。

【００２３】 好ましくはＲ¹は水素またはＣ_1-6アルキルである。 より好ましくはＲ¹は水素またはＣ１−４アルキルである。 特にＲ¹は水素またはメチルである。 更に好ましくはＲ¹はメチルである。

【００２４】 本発明の１つの特徴において、好ましくはＲ²およびＲ³は独立して水素、Ｃ_{1- 6} アルキル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環、Ｃ_3-12シク
ロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロアルキルから選択され；こ
こで該Ｃ_1-6アルキルは場合により、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキ
シ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ
、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メシル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ_{1- 6} アルキルカルバモイルまたはＮ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル、アリール
、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環、Ｃ_3-12シクロアルキルまたはベン
ゼン環に縮合したＣ_3-12シクロアルキルから選択される基１個以上で置換されて
おり；そして、何れのアリール、ヘテロアリールまたは複素環も場合により環炭
素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモ
イル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、
Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）アミノ、
Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキ
ル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ(
Ｏ)_a ただしａが０、１または２であるもの、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−
(Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂スルファモイルお
よびフェニルＣ_1-6アルキルから選択される基１個以上で置換されていてよく；
そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロアリール環は場合によりこの
窒素上でＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルカノイ
ル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ_1-6アルキルで置換されていてよ
い。

【００２５】 本発明の別の特徴において、好ましくは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合し
ている窒素原子は一緒になって、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペリジニルから選択される
環を形成し、ここで該環は場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ
、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ
ル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイ
ルオキシ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_{1 -6} アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6ア
ルキル)₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a ただしａが０、１または２であ
るもの、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、
Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂スルファモイルまたはフェニルＣ_1-6アルキルから選択
される基１個以上で置換されていてよい。

【００２６】 本発明の更に別の特徴において、好ましくはＲ²およびＲ³は独立して水素、ア
リールおよび場合によりアリールで置換されたＣ_1-6アルキルから選択されるか
；または、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
素環を形成する。

【００２７】 より好ましくは、Ｒ²およびＲ³は独立してメチル、エチルまたはベンジルから
選択されるか、または、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一
緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルまたはモルホリノ環を
形成する。

【００２８】 特にＲ²およびＲ³は独立してメチルまたはベンジルから選択されるか、または
、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になってピロリジン
−１−イルまたはピペリジン−１−イル環を形成する。

【００２９】 好ましくはｒは０である。 好ましくはｓは０である。 本発明の１つの特徴において、好ましくはｎは１である。 本発明の別の特徴において、好ましくはｎは２である。

【００３０】 従って、本発明の好ましい特徴において、 Ｒ¹が水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²およびＲ³は独立して水素、アリールおよび場合によりアリールで置換され
たＣ_1-6アルキルから選択されるか； 或いは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
素環を形成し； ｒは０であり； ｓは０であり； ｎは１または２である 式（Ｉ）の化合物または製薬上許容しうるその塩または in vivo 加水分解可能
なそのエステル、アミドまたはカルバメートが提供される。

【００３１】 本発明のより好ましい特徴において、 Ｒ¹が水素またはメチルであり； Ｒ²およびＲ³は独立してメチル、エチルまたはベンジルから選択されるか； 或いは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になってピ
ロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびモルホリノ環を形成し； ｒは０であり； ｓは０であり； ｎは１または２である 式（Ｉ）の化合物または製薬上許容しうるその塩または in vivo 加水分解可能
なそのエステル、アミドまたはカルバメートが提供される。

【００３２】 本発明の特定の特徴において、 Ｒ¹が水素またはメチルであり； Ｒ²およびＲ³は独立してメチルまたはベンジルから選択されるか； 或いは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になってピ
ロリジン−１−イルおよびピペリジン−１−イル環を形成し； ｒは０であり； ｓは０であり； ｎは１または２である 式（Ｉ）の化合物または製薬上許容しうるその塩または in vivo 加水分解可能
なそのエステル、アミドまたはカルバメートが提供される。

【００３３】 本発明の好ましい化合物は実施例に示すものである。 本発明の好ましい特徴は実施例の何れか１つに関わる。 本発明の好ましい特徴は式（Ｉ）の化合物または製薬上許容しうるその塩に関
わる。

【００３４】 適当な製薬上許容しうる塩は、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩およびリン酸および硫酸で形成した塩の
ような酸付加塩を包含する。別の特徴において、適当な塩はアルカリ金属塩、例
えばナトリウム塩、アルカリ土類金属、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩
、または、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジ
ベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、例えばリジンの塩のような塩基塩である
。荷電した官能基の数およびカチオンまたはアニオンの原子価に応じてカチオン
またはアニオンの１つ以上が存在する場合がある。好ましい製薬上許容しうる塩
はナトリウム塩である。

【００３５】 式（Ｉ）の化合物はクロマン環の４位にキラル中心を有する。式（Ｉ）の特定
の化合物はまた他のキラル中心を有する場合があり、例えばＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵ の値の特定のものおよび任意の置換基の特定のものがキラル中心を有してもよい
。本発明はこのような全ての、［³Ｈ］−エモパミル結合部位を抑制する式（Ｉ
）の化合物の光学異性体およびジアステレオマーを包含する。

【００３６】 本発明は更に式（Ｉ）の化合物の全ての互変異体にも関する。 更にまた、式（Ｉ）の特定の化合物は溶媒和物並びに未溶媒和物、例えば水和
物形態として存在でき、このような全ての溶媒和物または未溶媒和物の形態は本
発明に包含されるものとする。

【００３７】 In vivo 加水分解可能なエステル、アミドおよびカルバメートはヒトの体内で
加水分解されて親化合物を生成する化合物である。このようなエステル、アミド
およびカルバメートは例えば被験化合物を供試動物に静脈内投与し、その後、供
試動物の体液を検査することにより同定することができる。適当な in vivo 加
水分解可能なアミドおよびカルバメートにはＮ−カルボメトキシおよびＮ−アセ
チルが包含される。

【００３８】 カルボキシまたはヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分
解可能なエステルは、例えばヒトまたは動物の体内で加水分解されて親物質であ
る酸またはアルコールを精製する製薬上許容しうるエステルである。

【００３９】 カルボキシの場合の適当な製薬上許容しうるエステルにはＣ_1-6アルコキシメ
チルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシメチルエステ
ル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_3-8シクロアルコ
キシ−カルボニルオキシＣ_1-6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカ
ルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例
えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ_1-6アルコ
キシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエ
チルが包含され、本発明の化合物の何れのカルボキシ基において形成されてもよ
い。

【００４０】 ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能なエステル
は、リン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステルの
in vivo 加水分解の結果分解して親ヒドロキシ基を生じる関連化合物のような
無機のエステルを包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例にはアセト
キシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが包含される
。ヒドロキシの場合の in vivo 加水分解可能なエステルを形成する基の選択肢
には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよ
びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを
生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ
−アルキルカルバモイル（カーバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル
およびカルボキシアセチルが包含される。

【００４１】 本発明の別の特徴は式（Ｉ）の化合物または製薬上許容しうるその塩または i
n vivo 加水分解可能なそのエステル、アミドまたはカーバメートの調製方法を
提供し、この方法（ただしここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｎ,ｒおよびｓは特
段の記載が無い限り式（Ｉ）において定義されるとおりである）は、 １) Ｒ¹がメチルであり、Ｇが適当な転換可能な基である化合物を調製するため
、または、 ２) Ｒ¹がＣ_2-6アルキルであり、ＧがＣ_1-5アルキルである化合物を調製するた
めの、下記段階：

【００４２】 ａ) 下記式（II）：

【化１９】 のケトンを下記式（III）：

【化２０】 のアミン［式中Ｒ^bおよびＲ^cはそれぞれＲ²およびＲ³であるが、ただし、Ｒ²お
よび／またはＲ³の値が水素である場合は該当するＲ^bおよび／またはＲ^cは後に
記載するような適当なアミノ保護基である］と反応させること；

【００４３】 ｂ) 下記式（IV）：

【化２１】 のアミンを下記式（Ｖ）：

【化２２】 ［式中Ｒ^bおよびＲ^cは上記の通り定義される］のアルデヒドと反応させること；
または、

【００４４】 ｃ) 下記式（VI）：

【化２３】 のアルデヒドを下記式：

【化２４】 のアミン［式中Ｒ^aはＲ¹であるが、ただしＲ¹の値が水素である場合はＲ^aは後に
記載するような適当なアミノ保護基である］と反応させること；または、

【００４５】 ｄ) Ｒ¹がＣ_1-6アルキルである場合は、下記式（VIII）：

【化２５】 ［式中Ｒ^bおよびＲ^cは上記の通り定義される］の化合物を、下記式（IX）：

【化２６】 ［式中Ｋは水素またはＣ_1-5アルキルである］の化合物と反応させること；また
は、

【００４６】 ｅ) 下記式（Ｘ）：

【化２７】 ［式中Ｌは適当な転換可能な基である］の化合物を式（III）のアミンと反応さ
せること；または、

【００４７】 ｆ) 式（IV）のアミンを下記式（XI）：

【化２８】 ［式中Ｌは適当な転換可能な基であり、Ｒ^bおよびＲ^cは上記の通り定義される］
の化合物と反応させること；または、

【００４８】 ｇ) 下記式（XII）：

【化２９】 ［式中Ｌは適当な転換可能な基である］の化合物を式（VII）のアミンと反応さ
せること；または、 ｈ) Ｒ¹が水素ではない場合は、式（VIII）の化合物を下記式（XIII）： Ｒ¹−Ｌ (XIII) ［式中Ｌは適当な転換可能な基である］の化合物と反応させること；または、

【００４９】 ｉ) 下記式（XIV）：

【化３０】 の化合物を還元すること；または、

【００５０】 ｊ) 下記式（XV）：

【化３１】 の化合物を還元すること；または、

【００５１】 ｋ) Ｒ¹が水素ではない場合は、下記式（XVI）：

【化３２】 の化合物を還元すること； そして、その後、必要に応じて、下記段階： ｉ) 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること； ii) 存在する保護基を除去すること；または、 iii) 製薬上許容しうる塩または in vivo 加水分解可能なエステル、アミドま
たはカルバメートを形成すること を包含する。

【００５２】 Ｌは転換可能な基であり、Ｌの適当な値は例えばハロゲノまたはスルホニルオ
キシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−
スルホニルオキシ基である。 Ｇが適当な転換可能な基である場合は、Ｇの適当な値はＣ_1-6アルコキシ、例
えば、メトキシまたはエトキシである。 上記反応ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）のため特定の反応条件を以下に記載する
。

【００５３】 ケトンまたはアルデヒドを標準的な還元的アミノ化条件下アミンと反応させる
。イミンの形成は不活性溶媒、例えばトルエン中、場合によりルイス酸、例えば
四塩化チタンを用いて促進してもよい。還元は例えば水素および水素化触媒（例
えばＰ／Ｃ）または亜鉛および塩酸、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムまた
はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム、ペン
タカルボニル鉄およびアルコール性水酸化カリウム、またはボランおよびピリジ
ンまたはギ酸のような還元剤の存在下に行ってよい。反応は好ましくはアルコー
ル、例えばメタノールまたはエタノールのような適当な溶媒の存在下、０〜５０
℃の温度で、好ましくは室温またはその近傍において行なう。

【００５４】 式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VII）および（IX）の化合物は市販の
化合物であるか、または、文献既知であるか、または当該分野で知られている標
準的な方法により調製される。

【００５５】 式（VI）の化合物は、以下のスキームに従って調製してよい。

【化３３】

【００５６】 式（VIII）の化合物は、以下のスキームに従って調製してよい。

【化３４】

【００５７】 式（VIＡ）、（VIＢ）および（VIIIＡ）の化合物は市販の化合物であるか、ま
たは、文献既知であるか、または当該分野で知られている標準的な方法により調
製される。

【００５８】 上記反応ｅ）、ｆ）、ｇ）およびｈ）のため特定の反応条件を以下に記載する
。 アミンおよび適当な脱離基を有する化合物を標準的なアルキル化条件下に共に
反応させる。無機の塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのよう
な塩基の存在下、または、過剰量のアミンの存在下、不活性溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン、アセトニトリルまたはトルエンの存在下、そして５０〜１２０℃
の温度、好ましくは還流温度またはその近傍にて行う。

【００５９】 式（Ｘ）、（XI）および（XIII）の化合物は市販の化合物であるか、または、
文献既知であるか、または当該分野で知られている標準的な方法により調製され
る。

【００６０】 式（XII）の化合物は、以下のスキームに従って調製してよい。

【化３５】 式（XIIＡ）の化合物は市販の化合物であるか、または、文献既知であるか、
または当該分野で知られている標準的な方法により調製される。

【００６１】 上記反応ｉ）、ｊ）およびｋ）のため特定の反応条件を以下に記載する。 式（XIV）、（XV）および（XVI）の化合物をアミドからアミンへの還元のため
の標準的な還元条件下に還元する。例えば、ボラン、水素化ホウ素ナトリウムま
たは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の存在下、トルエンまたはテト
ラヒドロフランのような不活性溶媒中、そして５０〜１２０℃、好ましくは還流
温度またはその近傍の温度で行なう。

【００６２】 式（XIV）の化合物は、以下のスキームに従って調製してよい。

【化３６】

【００６３】 式（XV）の化合物は、以下のスキーム：

【化３７】 ［式中Ｒ^a、Ｒ^bおよびＬは前述の通り定義される］に従って調製してよい。

【００６４】 式（XVI）の化合物は、以下のスキームに従って調製してよい。

【化３８】 式（XIVＡ）および（XVIＡ）の化合物は市販の化合物であるか、または文献既
知であるか、または当該分野で知られている標準的な方法により調製される。

【００６５】 式（Ｉ）の化合物の光学活性型が必要な場合は、それは例えば光学活性な出発
物質を用いて上記操作法の１つを実施するか、または、従来の方法を用いて上記
化合物のラセミ体の分割を行なうかにより、得られる。 式（Ｉ）の１つの化合物から式（Ｉ）の別の化合物への変換の例は、水素であ
る場合のＲ¹、Ｒ²またはＲ³から別のＲ¹、Ｒ²またはＲ³への変換である。例えば
、アルキル基は上記したもののような標準的なアルキル化または還元的アミノ化
方法により導入することができる。

【００６６】 本発明の化合物の種々の環置換基の特定のものは標準的な芳香族置換反応によ
り導入するか、または、上記した工程の前またはその直後のいずれかに従来の官
能基修飾法により発生させてよく、そしてそれはそのまま本発明の方法の特徴に
包含されるものとする。このような反応および修飾法には、例えば芳香族置換反
応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化
が包含される。このような操作法のための試薬および反応条件は化学分野でよく
知られている。芳香族置換反応の特定の例は濃硝酸を用いたニトロ基の導入、フ
リーデルクラフツ条件下の例えばアシルハライドおよびルイス酸（例えば三塩化
アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデルクラフツ条件下のアルキル
ハライドおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導
入；およびハロゲノ基の導入を包含する。修飾の特定の例は、例えばニッケル触
媒を用いた接触還元、または、加熱しながら塩酸の存在下に鉄で処理することに
よるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルま
たはアルキルスルホニルへの酸化を包含する。

【００６７】 本明細書に記載した反応の一部においては化合物に感受性の基がある場合はこ
れを保護することが必要／所望である場合があると考えられる。保護が必要また
は所望である場合の例および保護のための適当な方法は当該分野でよく知られて
いる。従来の保護基を標準的な方法に従って使用してよい（例えば T.W. Greene
, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 参照
）。即ち、反応体にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基が含まれる
場合は、本明細書に記載する反応の一部においては基を保護することが望ましい
場合がある。

【００６８】 アミノまたはアルキルアミノ基のための適当な保護基は、例えばアシル基、例
えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル基、アリー
ルメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルまたはアロイル基、
例えばベンゾイルである。上記保護基のための脱保護条件は当然ながら保護基の
選択により変動する。即ち、例えば、アシル基、例えばアルカノイルまたはアル
コキシカルボニル基またはアロイル基は例えばアルカリ金属水酸化物、例えばリ
チウムまたはナトリウムの水酸化物のような適当な塩基を用いて加水分解するこ
とにより除去してよい。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は
例えば適当な酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理
することにより除去してよく、そして、ベンジルオキシカルボニル基のようなア
リールメトキシカルボニル基は例えばＰｄ／Ｃのような触媒上の水素化によるか
、またはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理により
除去してよい。第一アミノ基のための適当な代替保護基は例えば、フタロイル基
であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンまたはヒ
ドラジンで処理することにより除去してよい。

【００６９】 ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル
基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基
、例えばベンジルである。上記保護基のための脱保護条件は当然ながら保護基の
選択により変動する。即ち、例えば、アシル基、例えばアルカノイルまたはアロ
イル基は例えばアルカリ金属水酸化物、例えばリチウムまたはナトリウムの水酸
化物のような適当な塩基による加水分解により除去してよい。或いは、ベンジル
基のようなアリールメチル基は例えばＰｄ／Ｃのような触媒上の水素化により除
去してよい。

【００７０】 カルボキシ基のための適当な保護基は、例えば、例えば水酸化ナトリウムのよ
うな塩基による加水分解により除去してよいエステル化基、例えばメチルまたは
エチル基、または、酸、例えば有機酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理すること
により除去してよいｔ−ブチル基、または、例えばＰｄ／Ｃのような触媒上の水
素化により除去してよいベンジル基である。 保護基は化学分野でよく知られた従来の方法を用いて合成の何れかの好都合な
段階で除去してよい。

【００７１】 本発明の更に別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物が提
供される。ヒトを含む哺乳類の治療（予防的治療を含む）のために式（Ｉ）の化
合物または製薬上許容しうるその塩または in vivo 加水分解可能なそのエステ
ル、アミドまたはカルバメートを使用するためには、医薬組成物として標準的な
製薬慣行に従って通常通り製剤する。

【００７２】 本発明の化合物の医薬組成物は例えば経口、局所、非経口、舌下、鼻内、膣内
または直腸内投与により、または吸入により、治療の望まれる疾患症状に対し、
標準的な方法で投与してよい。この目的のためには、本発明の化合物を当該分野
で知られた方法により例えば錠剤、カプセル、水性または油性の溶液、懸濁液、
乳液、クリーム、軟膏、ゲル剤、鼻用スプレー、坐薬、吸入用の細粒剤またはエ
アロゾル、および非経腸用途（静脈内、筋肉内または注入を含む）のためには滅
菌された水性または油性の溶液または懸濁液または滅菌乳液の形態に製剤してよ
い。投与の好ましい経路は滅菌等張溶液による静脈内投与である。

【００７３】 本発明の化合物のほかに、本発明の医薬組成物は上記した疾患症状の１つ以上
を治療する際に有益な薬理学的物質１つ以上を含有するか、またはこれと併用（
同時または逐次）投与してよい。

【００７４】 本発明の医薬組成物は通常は例えば０.０５〜７５mg／kg体重（好ましくは０.
１〜３０mg／kg体重）の一日当たり用量となるようにヒトに対して投与される。
この一日当たり用量は、必要に応じて分割された用量で投与され、使用化合物の
厳密な量、そして投与経路は当該分野で知られている原則に従って、治療する患
者の体重、年齢および性別に、そしてまた治療する特定の疾患症状に依存する。 典型的には単位投与形態は製薬上許容しうる賦形剤または担体と共に本発明の
化合物約１〜５００mgを含有する。

【００７５】 本発明の別の特徴によれば療法によりヒトまたは動物の身体の治療方法におい
て使用するための前述した式（Ｉ）の化合物または製薬上許容しうるその塩また
は in vivo 加水分解可能なそのエステルアミドまたはカルバメートが提供され
る。 本発明の更に別の側面はヒトのような温血動物の［３Ｈ］−エモパミル結合部
位を抑制するための医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物および製薬上許
容しうるその塩または in vivo 加水分解可能なそのエステルアミドまたはカー
バメートである。

【００７６】 即ち、本発明の別の特徴によれば、ヒトのような温血動物の［³Ｈ］−エモパ
ミル結合部位の抑制において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合
物または製薬上許容しうるその塩または in vivo 加水分解可能なそのエステル
アミドまたはカルバメートの使用が提供される。

【００７７】 本発明の更に別の特徴によれば、前述した式（Ｉ）の化合物または製薬上許容
しうるその塩またはｉｎ ｖｉｖｏ加水分解可能なそのエステルアミドまたはカ
ルバメートの有効量を、［³Ｈ］−エモパミル結合部位を阻害する治療の必要な
ヒトのような温血動物に投与することを包含する、上記治療の必要な上記動物に
おける上記抑制方法が提供される。 以下の生物学的試験法、データおよび実施例は本発明を更に説明するためのも
のである。

【００７８】 生物学的試験法 モルモット肝臓膜に対する³Ｈ−エモパミル結合 （−）−³Ｈ−エモパミル結合の方法は Zech, C., Staudinger R., Muhlbache
r, J. and Glossmann, H. Novel sites for phenylalkylamines: Characterisat
ion of a sodium-sensitive drug receptor with (-)-3H-emopamil. Eur.J.Phar
m.208:119-130, 1991 の変法を用いた。反応混合物の組成は以下の通りである。 試験緩衝液：１０mM Tris−ＨＣｌ, ０.１mMフェニルメチルスルホニルフロリ
ド（ＰＭＳＦ）, ０.２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）, pH７.４, ４℃ 放射リガンド：０.９６nM （−）−³Ｈ−エモパミル（Amdersham） モルモット肝臓膜：４０mg／mL原湿量 化合物：１〜３００nM 総容量：５００μＬ

【００７９】 この混合物を３７℃で６０分間インキュベートした。０.３％ポリエチレンイ
ミン（ＰＥＩ）に少なくとも１２０分間浸積し１０mM Tris−ＨＣｌ、１０mM Ｍ
ｇＣｌ₂、０.２％ＢＳＡ、pH７.４、２５℃を含有する洗浄緩衝液５mLで３回洗
浄しておいた Whatman GF/C フィルター上で Brandel Chell Harvester を用い
てろ化することによりインキュベートを終了した。特異的結合は１０μＭエモパ
ミルで定義した。一般的に、この試験において３００nM未満のＩＣ₅₀を有する化
合物を該当物質と見なした。

【００８０】 モルモット肝臓膜プレパレーション： 雄性モルモットをドライアイスによるＣＯ₂窒息により屠殺した。肝臓を迅速
に摘出し、計量し、１０mM Hepes、１mM ＥＤＴＡ、２５０mMスクロース、pH７.
４を含有する膜プレパレーション緩衝液中で洗浄した。次に肝臓を粉砕し、モー
ター駆動の Teflon ガラスホモジナイザーを用いて氷上３ストロークで１０倍容
量にホモジナイズした。ホモジネートを４℃で５分間ＳＳ３４ローター中１００
０×Ｇで遠心分離した。上澄みを４層ゲージで濾過し、次に４℃で１０分間８０
００×Ｇで遠心分離した。得られた上澄みを４℃で１５分間４０,０００×Ｇで
遠心分離した。得られた沈殿物を試験緩衝液に再度懸濁し、４℃で１５分間４０
,０００ｇで再度遠心分離した。この沈殿物を試験緩衝液（原湿量に対して２.５
倍）を再度懸濁し、Teflon ガラスホモジナイザーを１ストロークでホモジナイ
ズした。１ｍづつ小分けにして−７０℃で保存した。

【００８１】 ラット脳皮質膜に対する³Ｈ−Ｄ−８８８結合 ³Ｈ−Ｄ−８８８結合の方法は Reynolds, I.J., Snowman, A.M. and Synder,
S.H. [3H] Desmethoxyverapamil labels multiple calcium channel modular re
ceptors in brain and skeletal muscle membranes: differentiation by tempe
rature and dihydropyridines. J.Pharmacol. Exp. Ther. 237: no.3, 731-738,
1986 の変法を用いた。試験管内容物は以下の通りである。 試験緩衝液：５０mM Hepes、０.２％ＢＳＡ、pH７.４ 放射リガンド：１ηM ³Ｈ−Ｄ８８８（Amdersham） ラット皮質膜：６mg／mL原湿重 化合物：０.３〜１００nM 総容量：１０００μＬ

【００８２】 この混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。０．３％ポリエチレンイ
ミン（ＰＥＩ）に少なくとも１２０分間浸積し２０mM Hepes、２０mM ＭｇＣｌ₂ 、pH７.４を含有する洗浄緩衝液５mLで３回洗浄しておいた Whatman GF/C フィ
ルター上で Brandel Chell Harvester を用いてろ化することによりインキュベ
ートを終了した。特異的結合は１０μＭメトキシベラパミル（D-600）を用いて
測定した。この試験を用いてＬ−型電位感受性カルシウムチャンネルに対する化
合物の in vitro 感受性を測定し、即ち、３Ｈ−Ｄ８８８結合部位に対する高い
親和性が感受性の欠如を示す。

【００８３】 ラット脳皮質膜プレパレーション 雄性 Sprague-Dawley ラットを断首して屠殺し、脳を迅速に摘出した。小脳と
脳幹を除去して廃棄し；残余分の脳を３２０mMスクロースで洗浄した。次に脳を
モーター駆動の Teflon ガラスホモジナイザーを用いて氷上１０ストロークで１
０倍容量の３２０mMスクロース中にホモジナイズした。ホモジネートをＳＳ−３
４ローター中４℃で１０分間１０００×Ｇで回転させた。上澄みを２０分間２９
,０００×Ｇで回転させた。得られた沈潜物を膜緩衝液（５mM Hepes、０.２％Ｂ
ＳＡ、pH７.４）に再度懸濁し、最終濃度を６０mg原湿量／mLとした。

【００８４】 アレチネズミ全脳虚血モデル 体重６０〜７０グラムの雄性モンゴリアンアレチネズミ（Charles River）を
本実験に使用する。これらを個体別ケージに収納し、飼料（Purina Rodent Chow
）と水を自由摂取させる。動物室は２３±２℃に維持し、自動的に１２時間の照
明周期とする。

【００８５】 アレチネズミを外科的処置室に移し、処置前４５分に被験物質または溶媒を腹
腔内投与する。薬剤を５mL／kg（腹腔内）の容量で投与する。溶媒は一般的に生
理食塩水であり、これに適宜リン酸ナトリウムを添加してｐＨを調節する。投与
後４５分にフェイスマスクを介して酸素（１.５ｌ／Ｍ）と共に供給するハロタ
ン（３.３％）によりアレチネズミを麻酔する。アレチネズミが麻酔された後、
ハロタンを１.５〜２％の維持量で酸素とともに持続的に投与する。頸部の腹側
を剃毛し、アルコールで浄化する。外科的処置は３７℃に設定したサーモスタッ
ト制御加熱バッド上で行なう。頸部を切開し、頚動脈を周囲の組織から取り外し
、５cm長の Silastic チューブを用いて単離する。療法の動脈を単離下後、これ
らをミクロ動脈瘤クリップ（Roboz Instruments）でクランプする。動脈を目視
により検査して血流の停止を確認する。５分後、クリップを穏やかに動脈から取
り外し、血流を再開させる。擬似対照群は頚動脈閉塞を行なわない以外は同様に
処置する。切開部を縫合して閉鎖し、アレチネズミを麻酔マスクから外し、別の
加熱パッド上において麻酔から回復させる。立ち直り反射を再開し、歩行を開始
した時点で、更に被験化合物を与えてその飼育ケージに戻す。これは概ね外科処
置終了後５分で起こる。

【００８６】 虚血後２４時間に San Diego Instruments の Photobeam Activity System を
用いてアレチネズミの自発運動活性を試験する。動物を２７.５cm×１７.５cm×
１５cm深さの Plexiglas チャンバーに個別に収容する。チャンバーをフォトセ
ルで囲み、光線が遮断されるたびに１カウントを記録する。各々のアレチネズミ
につき２時間試験し、累積カウントを３０、６０、９０および１２０分に記録す
る。平均カウントは各群につき記録し、投与群と対照群をＡＮＯＶＡおよび Bon
ferroni 後試験により比較する。各アレチネズミを試験した後、その飼育ケージ
に戻す。この時点でアレチネズミに正常挙動からの変化がないかどうか観察する
。

【００８７】 翌２日間は特に試験は行なわないが、アレチネズミは毎日２〜３回観察して異
常な挙動や明らかな神経学的症状（例えば運動失調、痙攣、ステレオタイプ挙動
）がないかどうか調べる。虚血４日後、アレチネズミを断首して屠殺し、脳を摘
出し、１０％緩衝ホルマリン中で保存する。脳を摘出し、固定し、ヘマトキシリ
ンエオシン染色する。光学顕微鏡下、海馬域を観察し、ＣＡ１サブフィールドで
損傷を等級付けし、０〜４スケールのうち０を損傷無し、４を広範な損傷とする
。

【００８８】 ラット一過性局所的虚血 方法は Lin, T-N., He, Y.Y., Wu, G., Khan, M. and Hsu, C.Y. Effect of b
rain edema on infarct volume in a focal model cerebral ischemia model in
rats. Stroke 24:117-121, 1993 に記載のものとし、このモデルは臨床状況に
関連性を有すると考えられている。雄性 Long-Evans ラット２５０〜３５０ｇを
用いた。局所的虚血をもたらす外科的処置を１００mg／kgケタミンおよび５mg／
kg i.m. キシラジン麻酔下に行なった。直腸温度をモニタリングし、３７.０±
０.５℃に維持した。右中大脳動脈（ＭＣＡ）をミクロ外科処置法を用いて曝露
した。１０−０縫合糸を用いて嗅脳溝の真上でＭＣＡ幹を結紮した。血流の完全
な遮断は手術用顕微鏡を用いて確認した。次に両方の総頚動脈を非外傷性動脈瘤
クリップを用いて閉塞した。所定の虚血時間（４５分間）の後、三つの動脈全て
において血流を再開した。閉塞後２４時間に０.９％ＮａＣｌ ２００mLを心内灌
流することによりラットをケタミン麻酔下に屠殺した。脳を摘出し、２％トリフ
ェニルテトラゾリウムクロリドで処理し、梗塞脳領域を同定し定量した。化合物
は４時間静脈内注入することにより投与した。

【００８９】 データ モルモット肝臓膜への³Ｈ−エモパミル結合試験において以下の結果が得られ
た。 実施例 ＩＣ₅₀（nM） １ １７５.５ ４ ６８ ７ ２６８

【００９０】

【実施例】 本発明を以下の実施例で説明するが、これらに限定されず、特段の記載が無い
限り以下の原則を適用する。 (ｉ) 濃縮は真空下ロータリーエバポレーターを用いて行なった。 (ii) 操作は特段の記載が無い限り、周囲温度、即ち１８〜２６℃の範囲で、
窒素雰囲気下に行なった。 (iii) カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）は特段の記載が無い限りMe
rck Kieselgelシリカ（Art. 9385）上で行なった。 (iv) 収量は一例であり可能な最大値ではない。

【００９１】 (ｖ) 式Ｉの最終生成物の構造は一般的にＮＭＲおよび質量スペクトル法で確
認し、プロトン核磁気共鳴スペクトルは特段の記載が無い限りＤＭＳＯ−δ₆中
で測定し、Varian Gemini ２０００分光分析器を用い３００MHzの磁場強度で操
作した。化学シフトは内部標準のテトラメチルシランより低磁場側のppmで報告
（δスケール）し、ピークの多重度についてはｓ、一重線；ｂｓ、ブロード一重
線；ｄ、二重線；ＡＢまたはｄｄ、二重ニ重線；ｔ、三重線、ｄｔ、二重三重線
、ｍ、多重線；ｂｍ、ブロード多重線とし、そして特段の記載が無い限り、１Ｈ
ＮＭＲを用いる。高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは Platform
分光分析器（Micromass）の電子スプレー法で入手し、適宜、陽イオンデータま
たは陰イオンデータを収集し、本明細書においては、特段の記載が無い限り（Ｍ
＋Ｈ）⁺を用いる。

【００９２】 (vi) 中間体は一般的に十分特性化し、純度は一般的に質量スペクトル（ＭＳ
）またはＮＭＲ分析により測定した。 (vii) 実施例中（前文中も同じく使用する）以下の略記法を使用する。 ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。 ｍ／ｓは質量スペクトル分析である。 ＴＨＦはテトラヒドロフランである。 ＤＭはジクロロメタンである。 ＣｏｍＡｖは市販品である。 ＳＭは出発物質である。

【００９３】 実施例１ クロマン−４−イル−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミン ４−クロマノン（０.９６０ｇ、６.４８×１０−３モル）および１−（２−ア
ミノエチル）ピペリジン（５.１６３ｇ、４.０３×１０^-2モル）をトルエン（２
０ml）中混合し、０℃（氷／水／塩化ナトリウム）に冷却した。混合物を四塩化
チタン溶液（トルエン中１.０Ｍ、３.２ml、３.２０×１０^-3モル）で処理し、
その間反応混合物の温度を５℃未満に維持した。添加終了後、冷却バスを取り外
し、混合物を２４.５時間周囲温度で攪拌した。固体を真空濾過して除き、濾液
を濃縮して黄色油状物とした。メタノール（１５ml）中の油状物の溶液を水素化
ホウ素ナトリウム（０.２５３ｇ、６.６９×１０−３モル）で処理し、３０分間
周囲温度で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水とジエチルエーテルとの間に
分配した。水層を更にジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出液を洗浄（水
、ブライン）し、蒸発させて得られた黄色油状物を１％ＮＨ₄ＯＨ：５％ＭｅＯ
Ｈ：９４％ＤＣＭ（ｖ／ｖ／ｖ）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製
し、淡黄色の油状物として生成物を得た（１.１５ｇ、６８％）。 NMR: 1.27-1.60 (m, 6H), 1.72-1.98 (m, 3H), 2.20-2.45 (m, 6H), 2.57-2.8
0 (m, 2H), 3.68 (t, 1H), 4.07-4.29 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (t, 1H),
7.11 (t, 1H), 7.23 (d, 1H) 。 m／s: 261。

【００９４】 実施例２ クロマン−４−イル−(Ｎ−メチル−２−ピペリジン−１−イルエチル）アミン ４−［２−（ピリジン−１−イル）エチルアミノ］クロマン（実施例１）（０
．７００ｇ、２.６９×１０^-3モル）をメタノール（１６ml）に溶解し、ホルム
アルデヒド（３７％水性、５.４ml、７.２０×１０^-2モル）で処理した。２時間
後、水素化ホウ素ナトリウム（０.９７５ｇ、２.５８×１０−２モル）を添加し
、混合物を３８時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水と
ジエチルエーテルとの間に分配した。水層を更にジエチルエーテルで抽出した。
合わせた有機層を洗浄（水、ブライン）し、乾燥し、蒸発させて得られた黄色油
状物を１％ＮＨ₄ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４％ＣＨ₂Ｃｌ₂（ｖ／ｖ／ｖ）を溶離
剤とするクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として生成物を得た（
０.１７５ｇ、２４％）。 １％ ＮＨ₄ＯＨ：５％ ＭｅＯＨ：９４％ ＣＨ₂Ｃｌ₂（ｖ／ｖ／ｖ）、無色の
油状物として生成物を得た（０.１７５ｇ、２４％）。NMR: 1.23-1.57 (m, 6H),
1.80-2.03 (m, 2H), 2.10-2.60 (m, 11H), 3.92-4.15 (m, 2H), 4.23-4.36 (m,
1H), 6.70 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.44 (d, 1H) 。 m／s: 274
。

【００９５】 実施例３ （Ｓ）−クロマン−４−イル−［２−（１,３−ジヒドロイソインドル−２−イ
ル）エチル］アミン （ａ） ＤＣＭ（５０ml）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２.
４４ｇ、１.３９×１０−２モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
１.８０ｇ、１.２２×１０−２モル）の懸濁液を塩酸１−［３−ジメチルアミノ
）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（３.１３ｇ、１.６３×１０^-2モル）
およびトリエチルアミン（２.４ml、１.７２×１０^-2モル）でそれそれ処理した
。その直後、ＤＭＣ（３０ml）中の（Ｓ）−４−アミノクロマン（２００ｇ、１
.３４×１０−２モル）の溶液を添加した。１９時間周囲温度で攪拌した後、反
応混合物を水とＤＣＭとの間に分配した。水層をさらにＤＣＭで抽出した。合わ
せた有機層を洗浄（水、ブライン）し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た（４.
１７ｇ、１００％）。 ¹H NMR (DMSO): 1.39 (s, 9H), 1.80-2.08 (m, 2H), 3.44-3.61 (m, 2H), 4.1
1-4.26 (m, 2H), 4.94-5.05 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.81-7.00 (m, 2H), 7.08
-7.20 (m, 2H), 8.24 (d, 1H) 。 m／s: 307。

【００９６】 （ｂ） ＴＨＦ（７０ml）中の工程（ａ）の油状物（４.１７ｇ、１.３６×１０ ^-2 モル）を濃塩酸（２ml）で処理し、２時間６０℃で加熱した。更に濃塩酸（２
ｍ）を添加し、加熱を６０℃で２時間継続した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液とＤＣＭとの間に分配した。水層を更にＤＣＭで抽出した。合わせた有
機層を洗浄（水、ブライン）し、乾燥し、そして蒸発させて白色固体とした。固
体をＤＣＭに溶解し、１０％メタノール中２.０Ｍアンモニア：９０％ＤＭＣ（
ｖ／ｖ）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として生成
物を得た（２.５０ｇ、８９％）。 ¹H NMR (DMSO): 1.82-2.20 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 4.09-4.27 (m, 2H), 4.9
5-5.06 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.82-6.92 (m, 1H), 7.07-7.22 (m, 2H), 8.17
(d, 1H) 。

【００９７】 （ｃ） ＴＨＦ（６２ml）中の工程（ｂ）の白色固体（２.５０ｇ、１.２１×１
０−２モル）および炭酸ナトリウム（３.８６ｇ、３.６４×１０^-2モル）の懸濁
液をα,α′−ジブロモ−ｏ−キシレン（３.１９ｇ、１.２１×１０^-2モル）で
処理し、その後６時間還流した。反応混合物を水とＤＣＭとの間に分配した。水
層を更にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を洗浄（水、ブライン）し、乾燥し
、そして蒸発させて白色固体とした。固体をＤＣＭ／メタノールに溶解し、５％
メタノール中２.０Ｍアンモニア：９５％ＤＭＣ（ｖ／ｖ）を溶離剤とするクロ
マトグラフィーにより精製し、白色固体として生成物を得た（３.５１ｇ、９４
％）。 ¹H NMR (DMSO): 1.92-2.08 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 4.16-4.2
5 (m, 2H), 5.01-5.13 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83-6.94 (m, 1H), 7.08-7.28
(m, 6H), 8.31 (d, 1H) 。 m／s: 309。

【００９８】 （ｄ） ＴＨＦ（１１５ml）中の工程（ｃｃｃ）の白色固体（３.５１ｇ、１.１
４×１０^-2モル）の懸濁液を水素化アルミニウムリチウム（１.７６ｇ、４.６４
ｇ×１０^-2モル）で処理し、２時間還流した。反応混合物を硫酸ナトリウム１０
水塩で発泡が停止するまでクエンチングした。更にＴＨＦおよびジエチルエーテ
ルを添加して攪拌した。反応混合物をケイソウ土で濾過し、濾液を濃縮して得ら
れたピンク色の油状物を５％メタノール中２．０Ｍアンモニア：９５％ＤＭＣ（
ｖ／ｖ）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製し、褐色油状物として生
成物を得た（２．４９ｇ、７４％）。 ¹H NMR (DMSO): 1.83-2.30 (m, 3H), 2.67-2.91 (m, 4H), 3.69-3.78 (m, 1H)
, 3.87 (s, 4H), 4.08-4.32 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.77-6.89 (m, 1H), 7.06
-7.33 (m, 6H) 。 m／s: 295。

【００９９】 実施例４ （Ｓ）−クロマン−４−イル−［２−（１,３−ジヒドロイソインドル−２−イ
ル）エチル］メチルアミン 実施例３の工程（ｄ）の褐色油状物（１.３３ｇ、４.５２×１０^-3モル）およ
びトリエチルアミン（１.５ml、１.０８×１０^-2モル）をＴＨＦ（２５ml）中で
混合し、周囲温度でエチルクロロホルメート（０.４７５ml、４.９７×１０^-3モ
ル）で処理した。混合物を１時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水
と酢酸エチルとの間に分配した。水層を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機層を洗浄（水、ブライン）し、乾燥し、そして蒸発させて得られた茶色の油状
物を２：１酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）を溶離剤とするクロマトグラフィー
により精製し、褐色油状物としてカルバメート（１.４９ｇ、９０％）を得た。
ＴＨＦ（３０ml）中の油状物の溶液を水素化アルミニウムリチウム（０.６２７
ｇ、１.６５×１０^-2モル）で処理し、２時間還流した。反応混合物を硫酸ナト
リウム１０水塩で発泡が停止するまでクエンチングした。更にＴＨＦおよびジエ
チルエーテルを添加して攪拌を促進した。反応混合物をケイソウ土で濾過し、濾
液を濃縮して得られた紫色の油状物を５％メタノール中２.０Ｍアンモニア：９
５％ＤＭＣ（ｖ／ｖ）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製し、褐色油
状物として標題化合物を得た（１.０３ｇ、８２％）。 ¹H NMR (DMSO): 1.84-2.02 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.7
1-2.92 (m, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.95-4.14 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 6.72
(d, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.03-7.26 (m, 5H), 7.47 (d, 1H) 。 m／s: 309
。

【０１００】 実施例５〜１０ 実施例３（ｄ）に記載の操作法と同様にして、以下の化合物を調製した。

【表１】

【０１０１】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）結果： 実施例５：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ′クロマン−４−イル−Ｎ,Ｎ′−ジメチ
ルエタン−１,２−ジアミン 1.80-1.97 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42-2.59 (m, 4H), 3.46
(s, 2H), 3.91-4.11 (m, 2H), 4.23-4.34 (m, 1H), 6.67-6.73 (m, 1H), 6.80-
6.87 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.19-7.35 (m, 5H), 7.40-7.45 (m, 1H) 。
実施例６：（Ｓ）−クロマン−４−イル−［２−（３,４−ジヒドロ−１−イソ
キノリン−２−イル）エチル］メチルアミン 1.82-2.01 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.52-2.83 (m, 8H), 3.54 (s, 2H), 3.93
-4.12 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 6.95-
7.14 (m, 5H), 7.46 (d, 1H) 。

【０１０２】 実施例７：（Ｓ）−クロマン−４−イルメチル−（２−ピロリジン−１−イルエ
チル）アミン 1.56-1.68 (m, 4H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.31-2.60 (m, 8H),
3.91-4.11 (m, 2H), 4.23-4.35 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.80-6.91 (m, 1H),
7.02-7.15 (m, 1H), 7.44 (d, 1H) 。 実施例８：（Ｓ）−（２−アゼピン−１−イルエチル）クロマン−４−イルアミ
ン 1.46-1.63 (m, 8H), 1.83-2.00 (m, 3H), 2.48-2.79 (m, 8H), 3.63-3.72 (m,
1H), 4.07-4.28 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.79-6.89 (m, 1H), 7.06-7.16 (m,
1H), 7.22 (d, 1H) 。

【０１０３】 実施例９：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ′−クロマン−４−イル−Ｎ−メチルエタ
ン−１,２−ジアミン 1.84-1.94 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.42-2.55 (m, 2H), 2.63-2.85 (m, 2H),
3.40-3.56 (m, 2H), 3.63-3.72 (m, 1H), 4.07-4.30 (m, 2H), 6.73 (d, 1H),
6.80-6.87 (m, 1H), 7.06-7.17 (m, 1H), 7.19-7.37 (m, 6H) 。 実施例１０：（Ｓ）−クロマン−４−イル−［２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イル）エチル］アミン 1.81-2.12 (m, 3H), 2.53-2.92 (m, 8H), 3.57 (s, 2H), 3.68-3.78 (m, 1H),
4.07-4.29 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.77-6.85 (m, 1H), 7.00-7.17 (m, 5H),
7.24 (d, 1H) 。

【０１０４】 実施例１１ Ｎ−クロマン−４−イル−Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−トリメチルプロパン−１,３−ジアミ
ン ４−クロロクロマン（方法Ａ）（０.４３０ｇ、２.３０×１０^-3モル）および
Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−トリメチル−１,３−プロパンジアミン（０.７１０ｇ、６.１１
×１０^-3モルをアセトニトリル（２５ml）中で混合し、２２時間５０℃で加熱し
た。反応混合物を蒸発させ、１Ｍ水酸化ナトリウムとジエチルエーテルとの間に
分配した。水層を更にジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を洗浄（水
、ブライン）し、乾燥し、そして蒸発させ、得られた黄色油状物を１％ＮＨ₄Ｏ
Ｈ：１０％ＭｅＯＨ：８９％ＤＣＭ（ｖ／ｖ／ｖ）を溶離剤とするクロマトグラ
フィーにより精製し、無色の油状物として生成物を得た（０.３１４ｇ、５５％
）。 ¹H NMR: 1.47-1.65 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.13 (s, 3
H), 2.13-2.49 (m, 4H), 3.94 (t, 1H), 4.00-4.13 (m, 1H), 4.23-4.44 (m, 1H
), 6.68 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.40 (d, 1H) 。

【０１０５】 実施例１２〜２０ 実施例１または２に記載した操作法と同様にして以下の化合物を調製した。

【表２】

【０１０６】 ＮＭＲ結果： 実施例１２：Ｎ′−クロマン−４−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルプロパン−
１,３−ジアミン 1.58-1.75 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.45-2.77 (m, 2H), 2.86 (s, 3H),
3.27-3.50 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 4.07-4.30 (m, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.64-
6.77 (m, 3H), 6.83 (t, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 1H) 。 実施例１３：Ｎ′−クロマン−４−イル−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジア
ミン 1.70-2.00 (m, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.33 (t, 2H), 2.55-2.78 (m, 2H), 3.68
(t, 1H), 4.06-4.30 (m, 2H), 6.67-6.90 (m, 2H), 7.04-7.27 (m, 2H)。

【０１０７】 実施例１４：クロマン−４−イル−(２−モルホリン−４−イルエチル）アミン 1.75-1.95 (m, 3H), 2.27-2.47 (m, 6H), 2.60-2.81 (m, 2H), 3.56 (t, 4H),
3.69 (t, 1H), 4.07-4.30 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.11 (t, 1
H), 7.25 (d, 1H) 。 実施例１５：クロマン−４−イル−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミ
ン 1.47-1.68 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 3H), 2.23-2.43 (m, 6H), 2.50-2.76 (m,
2H), 3.54 (t, 4H), 3.66 (t, 1H), 4.06-4.30 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.83
(t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.27 (d, 1H) 。

【０１０８】 実施例１６：Ｎ−ベンジル−Ｎ′−クロマン−４−イルエタン−１,２−ジアミ
ン 1.83-1.91 (m, 2H), 1.94-2.20 (m, 2H), 2.52-2.90 (m, 4H), 3.61-3.73 (m,
3H), 4.06-4.30 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.17-
7.40 (m, 6H) 。 実施例１７：クロマン−４−イル−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミ
ン 1.23-1.67 (m, 8H), 1.80-2.02 (m, 3H), 2.17-2.40 (m, 6H), 2.50-2.73 (m,
2H), 3.65 (t, 1H), 4.07-4.32 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.26
(d, 1H) 。

【０１０９】 実施例１８：クロマン−４−イル−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミ
ン 1.51-2.00 (m, 10H), 2.30-2.80 (m, 7H), 3.62-3.72 (m, 1H), 4.07-4.32 (m
, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.26 (d, 1H) 。 実施例１９：クロマン−４−イル−(２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン 1.60-1.77 (m, 4H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.34-2.57 (m, 6H), 2.60-2.82 (m,
2H), 3.69 (t, 1H), 4.07-4.31 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.11
(t, 1H), 7.24 (d, 1H) 。 実施例２０：Ｎ′−クロマン−４−イル−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジア
ミン 1.82-2.00 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.23-2.56 (m, 4H), 3.90
-4.12 (m, 2H), 4.24-4.37 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.08 (t, 1
H), 7.43 (t, 1H) 。

【０１１０】 実施例２１ クロマン−４−イル−（Ｎ−メチル−２−ピペリジン−１−イルエチル）アミン
ビスマレエート塩 ジエチルエーテル（２０ml）中のクロマン−４−イル−（Ｎ−メチル−２−ピ
ペリジン−１−イルエチル）アミン（実施例２）（０.１７０ｇ、６.１９×１０
−４モル）の溶液をジエチルエーテル（２０ml）中のマレイン酸（０.１７７ｇ
、１.５２×１０^-3モル）の溶液で処理した。塩形態が迅速に沈殿し、ガム状物
質としてフラスコ内壁に付着した。一夜放置により固化させた後、フラスコ内壁
より掻きとり、粉砕し、真空濾過により収集した。個体を２４時間５０℃で真空
下に乾燥し、白色固体として塩を得た（０.２７７ｇ、８８％）。 ¹H NMR: 1.47-1.60 (m, 2H), 1.66-1.84 (m, 4H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.18
(s, 3H), 2.65-2.90 (m, 2H), 3.05-3.34 (m, 6H), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.25-4
.35 (m, 1H), 6.14 (s, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.4
6 (d, 1H) 。 m／s: 275。

【０１１１】 実施例２２ ４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル（Ｎ−メチル）アミノ］クロマ
ン２塩酸塩 ４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル（Ｎ−メチル）アミノ］クロ
マン（０.３１４ｇ、１.２６×１０^-3モル）をジエチルエーテルに溶解し、過剰
量のエーテル性塩酸溶液で処理した。得られた固体を窒素雰囲気下に真空濾過し
て収集し、２０時間周囲温度で真空乾燥して白色固体として塩を得た（０.２８
７ｇ、７１％）。 ¹H NMR: 2.08-2.48 (m, 4H), 2.62-3.01 (m, 10H), 3.08-3.40 (m, 3H), 4.11
-4.20 (m, 1H), 4.32-4.48 (m, 1H), 4.75-4.88 (m, 0.5H), 4.92-5.05 (m, 0.5
H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.25-7.39 (m, 1H), 7.94-8.08 (m, 1H), 10
.51-10.80 (m, 1H), 10.92-11.23 (m, 1H) 。 m／s: 249。

【０１１２】 実施例２３〜２５ 実施例２１の操作法を用いて、実施例の塩を調製した。以下の塩を例示のため
に示す。

【表３】

【０１１３】 ＮＭＲ結果： 実施例２３： 2.00-2.20 (m, 2H), 3.02-3.24 (m, 5H), 4.09-4.33 (m, 6H), 6.09 (s, 4H),
6.83 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.35-7.58 (m, 6H) 。 実施例２４： 1.80-2.30 (m, 8H), 2.89-3.60 (m, 9H, H₂O), 4.27 (t, 2H), 4.42 (s, 1H),
6.04 (s, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.42 (d, 1H) 。
実施例２５： 1.85-2.02 (m, 7H), 2.16 (s, 3H), 2.65-2.87 (m, 2H), 3.15-3.43 (m, 5H,
H₂O), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.25-4.37 (m, 1H), 6.15 (s, 4H), 6.74 (d, 1H),
6.90 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.56 (d, 1H) 。

【０１１４】 実施例２６ （Ｓ）−２−(ベンジルメチルアミノ）−Ｎ−クロマン−４−イルアセトアミド 方法Ｃ（後述）の白色固体（１.０１ｇ、４.４８×１０^-3モル）およびＮ−ベ
ンジルメチルアミン（１.４６ｇ、１.２０×１０^-2モル）をアセトニトリル（２
９ml）中で混合し、２時間還流した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配
した。水層を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を洗浄（水、ブライン
）し、乾燥し、そして蒸発させて、得られた残留物を３％メタノール中２．０Ｍ
アンモニア：９７％ＤＣＭ（ｖ／ｖ）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより
精製し、オフホワイトの固体として標題化合物を得た（１.２５ｇ、９０％)。 ¹H NMR (DMSO): 1.88-2.08 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 3.59 (s,
2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.82-6.91 (m,
1H), 7.07-7.37 (m, 7H), 8.18 (d, 1H) 。 m／s: 311。

【０１１５】 実施例２７〜３１ 実施例２６の操作法を用いて、以下の化合物を調製した。

【表４】

【０１１６】 ＮＭＲ結果： 実施例２７：（Ｓ）−２−（ベンジルメチルアミノ）−Ｎ−クロマン−４−イル
−Ｎ−メチルアセトアミド 1.81-2.29 (m, 5H), 2.46 (s, 1.3H), 2.70 (s, 1.7H), 3.23-3.43 (m, 2H),
3.46-3.72 (m, 2H), 4.00-4.38 (m, 2H), 5.35-5.44 (m, 0.4H), 5.76-5.86 (m,
0.6H), 6.74-6.96 (m, 3H), 7.08-7.40 (m, 6H) 。 実施例２８：（Ｓ）−Ｎ−クロマン−４−イル−２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド 1.84-2.20 (m, 2H), 2.59-2.97 (m, 6H), 3.26-3.80 (m, 5H), 4.07-4.37 (m,
2H), 5.51-5.61 (m, 0.5H), 5.80-5.89 (m, 0.5H), 6.73-7.20 (m, 8H) 。

【０１１７】 実施例２９：（Ｓ）−Ｎ−クロマン−４−イル−Ｎ−メチル−２−ピロリジン−
１−イルアセトアミド 1.61-1.78 (m, 4H), 1.82-2.20 (m, 2H), 2.40-2.64 (m, 5.2H), 2.70 (s, 1.
8H), 3.27-3.48 (m, 2H), 4.08-4.37 (m, 2H), 5.43-5.53 (m, 0.4H), 5.74-5.8
4 (m, 0.6H), 6.75-6.98 (m, 3H), 7.08-7.19 (m, 1H) 。 実施例３０：（Ｓ）−２−アゼパン−１−イル−Ｎ−クロマン−４−イルアセト
アミド 1.43-1.65 (m, 8H), 1.87-2.11 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 4H), 3.12 (s, 2H),
4.11-4.26 (m, 2H), 4.97-5.09 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.80-6.93 (m, 1H),
7.07-7.20 (m, 2H), 8.00 (d, 1H) 。

【０１１８】 実施例３１：（Ｓ）−Ｎ−クロマン−４−イル−２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−イル）アセトアミド 1.90-2.09 (m, 2H), 2.70-2.93 (m, 4H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.67 (s, 2H),
4.13-4.25 (m, 2H), 5.02-5.13 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82-6.92 (m, 1H),
7.00-7.20 (m, 6H), 8.21 (d, 1H) 。

【０１１９】 参考実施例１ 実施例1の操作法により以下の化合物を調整した。

【化３９】

【０１２０】 ＮＭＲ結果： 0.94 (t, 6H), 1.73-2.00 (m, 3H), 2.30-2.80 (m, 8H), 3.68 (t, 1H), 4.05
-4.33 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.23 (d, 1H) 。
m／s: 249。

【０１２１】 出発物質の調製 上記した実施例の出発物質は市販のものを用いるか、または知られた物質から
標準的な方法で容易に調製される。例えば以下の反応を説明のために記載するが
、これらが上記反応で用いる出発物質の調製を限定するものではない。

【０１２２】 方法Ａ ４−クロロクロマン ４−クロマノール（０.５７８ｇ、３.８５×１０^-3モル）を周囲温度でチオニ
ルクロリド（２.０ml、２.７４×１０^-2モル）で処理した。４８時間攪拌した後
、反応混合物を蒸発させた。残留物を９：１ヘキサン：酢酸エチル（ｖ／ｖ）を
溶離剤とするクロマトグラフィーにより部分的に精製し、褐色の油状物として標
題化合物を得た（０.４３０ｇ、６６％）。

【０１２３】 方法Ｂ （Ｓ）−４−［Ｎ−メチル−２−クロロアセトアミド］チオクロマン （Ｓ）−Ｎ−メチル−４−アミノクロマン（３.３３ｇ、２.０４×１０^-2モル
）および２,６−ルチジン（３.６ml、３.０９×１０^-2モル）をＤＣＭ（４５ml
）中で混合し、０℃に冷却した（氷／水／塩化ナトリウム）。クロロアセチルク
ロリド（２.０ml、２.５１×１０^-2モル）を滴加し、その間反応温度を１０℃未
満に維持した。添加終了後、混合物を１時間冷時攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩
酸水溶液とＤＣＭとの間に分配した。有機層を更に１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。
合わせた水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を洗浄（飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、水、食塩水）し、乾燥し、そして蒸発させて得られた黄色の油状物を
１：１ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）を溶離剤とするクロマトグラフィーによ
り精製し、黄色油状物を得た（４.８４ｇ、９９％）。 ¹H NMR (DMSO): 1.85-2.20 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 4.1
3-4.39 (m, 2H), 4.43-4.64 (m, 2H), 5.23-5.33 (m, 0.3H), 5.72-5.83 (m, 0.
7H), 6.76-7.04 (m, 3H), 7.10-7.22 (m, 1H) 。 m／s: 240。

【０１２４】 方法Ｃ （Ｓ）−４−［２−クロロアセトアミド］チオクロマン （Ｓ）−４−アミノクロマン（３.４２ｇ、２.２９×１０^-2モル）および２，
６−ルチジン（４.０ml、３.４３×１０^-2モル）をＤＣＭ（４８ml）中で混合し
、０℃に冷却した（氷／水／塩化ナトリウム）。クロロアセチルクロリド（２.
０ml、２.５１×１０^-2モル）を滴加し、その間反応温度を５℃未満に維持した
。添加終了後、混合物を１時間冷時攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液とＤ
ＣＭとの間に分配した。有機層を更に１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。合わせた水層
をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を洗浄（飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水
、食塩水）し、乾燥し、蒸発させて固体を得た。固体を磨砕（ヘキサン）し、収
集し、乾燥して白色固体を得た（４.８６ｇ、９４％）。 ¹H NMR (DMSO): 1.82-2.12 (m, 2H), 4.02-4.27 (m, 4H), 4.93-5.04 (m, 1H)
, 6.79 (d, 1H), 6.84-6.95 (m, 1H), 7.09-7.23 (m, 2H), 8.74 (d, 1H) 。

【０１２５】 実施例３２ 製薬分野でよく知られた以下の従来の操作法により、式（Ｉ）の化合物を含有
する以下の代表的な医薬剤型を調製することができる。 (ａ) 錠剤 mg／錠 式Ｉの化合物 ５０.０ マンニトールＵＳＰ ２２３.７５ クロスカルメロースナトリウム ６０ コーンスターチ １５.０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)USP ２.２５ ステアリン酸マグネシウム ３.０

【０１２６】 (ｂ) カプセル mg／カプセル 式Ｉの化合物 １０.０ マンニトールＵＳＰ ４８８.５ クロスカルメロースナトリウム １５.０ ステアリン酸マグネシウム １.５ (ｃ) 注射剤 静脈内投与のためには式Ｉの化合物を等張滅菌溶液に溶解する(５mg／ml)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 21/00 21/00 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/16 25/16 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ Ｆターム(参考） 4C062 FF07 4C063 AA01 BB09 CC79 DD07 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA08 BC07 BC10 BC21 BC31 GA02 GA07 MA01 MA04 MA05 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA52 MA55 MA57 MA59 MA60 MA66 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA94 ZC42

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルで
   あり； Ｒ²およびＲ³は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アル
   キニル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環、Ｃ_3-12シクロア
   ルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロアルキルから選択され、ここで
   該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルは場合により、ハロ
   、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチ
   ル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファ
   モイル、メシル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、
   Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6
   アルキル)₂カルバモイル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環
   、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロアルキルから
   選択される基１個以上で置換されており；そして、何れのアリール、ヘテロアリ
   ール、複素環、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロ
   アルキルも場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ト
   リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル
   、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アル
   キニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ
   −(Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイ
   ルアミノ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カル
   バモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_aただしａが０、１または２であるもの、Ｃ_1-6
   アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6
   アルキル)₂スルファモイルおよびフェニルＣ_1-6アルキルから選択される基１個
   以上で置換されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロ
   アリール環は場合によりこの窒素上でＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6
   アルキニル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ_{1- 6} アルキルで置換されていてよく； 或いは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
   素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで該複素環またはヘテロアリール環
   は場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカ
   プト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
   Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ_1-6
   アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ
   、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル
   、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_aただしａが０、１または２であるもの、Ｃ_1-6アルコキ
   シカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル) ₂ スルファモイルまたはフェニルＣ_1-6アルキルから選択される基１個以上で置換
   されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロアリール環
   は場合によりこの窒素上でＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル
   、Ｃ_1-6アルカノイルまたはＣ_1-6アルキルスルホニルで置換されており； Ｒ⁴は各々においてハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハ
   ロＣ_1-6アルキル、シアノ、ニトロまたはＣ_2-6アルケニルから選択され； Ｒ⁵はＣ_1-6アルキルであり； ｎは１または２であり； ｒは０、１、２、３または４であり、ここで各々においてＲ⁴の値は同じかま
   たは異なっていてよく；そして、 ｓは０、１、２または３であり、ここで各々においてＲ⁵の値は同じかまたは
   異なっていてよい］ の何れかの化合物または製薬上許容しうるその塩または in vivo 加水分解可能
   なそのエステル、アミドもしくはカルバメートの治療有効量の投与を包含する神
   経疾患の治療方法。
2. 【請求項２】 脳卒中、頭部外傷、一過性脳虚血発作、および、アルツハイ
   マー病、パーキンソン病、糖尿病性神経症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症
   およびＡＩＤＳ関連痴呆症のような慢性の神経変性性疾患を治療するための請求
   項１記載の方法。
3. 【請求項３】 ［³Ｈ］−エモパミル結合部位の阻害により治療可能な神経
   疾患を治療するための請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 下記式（Ｉ）： 【化２】 の化合物または製薬上許容しうるその塩において、 Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルであり； Ｒ²およびＲ³は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アル
   キニル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環、Ｃ_3-12シクロア
   ルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロアルキルから選択され、ここで
   該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルは場合により、ハロ
   、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチ
   ル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファ
   モイル、メシル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、
   Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6
   アルキル)₂カルバモイル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環
   、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロアルキルから
   選択される基１個以上で置換されており；そして、何れのアリール、ヘテロアリ
   ール、複素環、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロ
   アルキルも場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ト
   リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル
   、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アル
   キニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ
   −(Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイ
   ルアミノ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カル
   バモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a ただしａが０、１または２であるもの、Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6
   アルキル)₂スルファモイルおよびフェニルＣ_1-6アルキルから選択される基１個
   以上で置換されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロ
   アリール環は場合によりこの窒素上でＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6
   アルキニル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ_{1- 6} アルキルで置換されていてよく； 或いは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
   素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで該複素環またはヘテロアリール環
   は場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカ
   プト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
   Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ_1-6
   アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ
   、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル
   、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a ただしａが０、１または２であるもの、Ｃ_1-6アルコキ
   シカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル) ₂ スルファモイルまたはフェニルＣ_1-6アルキルから選択される基１個以上で置換
   されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロアリール環
   は場合によりこの窒素上でＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル
   、Ｃ_1-6アルカノイルまたはＣ_1-6アルキルスルホニルで置換されており； Ｒ⁴は各々においてハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハ
   ロＣ_1-6アルキル、シアノ、ニトロまたはＣ_2-6アルケニルから選択され； Ｒ⁵はＣ_1-6アルキルであり； ｎは１または２であり； ｒは０、１、２、３または４であり、ここで各々においてＲ⁴の値は同じかま
   たは異なっていてよく；そして、 ｓは０、１、２または３であり、ここで各々においてＲ⁵の値は同じかまたは
   異なっていてよい、製薬上許容しうる担体と共に式（Ｉ）の化合物の何れかまた
   はその in vivo 加水分解可能なそのエステル、アミドもしくはカルバメートを
   含有する医薬組成物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹が水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²およびＲ³は独立して水素、アリールおよび場合によりアリールで置換され
   たＣ_1-6アルキルから選択されるか； 或いは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
   素環を形成し； ｒは０であり； ｓは０であり； ｎは１または２である、 式（Ｉ）の何れかの化合物を含有する請求項４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹が水素またはメチルであり； Ｒ²およびＲ³は独立してメチル、エチルまたはベンジルから選択されるか； 或いは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になってピ
   ロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびモルホリノから選択される環
   を形成する、 式（Ｉ）の何れかの化合物を含有する請求項６記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 Ｒ²およびＲ³は独立してメチルまたはベンジルから選択され
   るか； 或いは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になってピ
   ロリジン−１−イルおよびピペリジン−１−イルから選択される環を形成する、
   式（Ｉ）の何れかの化合物を含有する請求項６記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 下記式（Ｉ）： 【化３】 ［式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルで
   あり； Ｒ²およびＲ³は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アル
   キニル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環、Ｃ_3-12シクロア
   ルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロアルキルから選択され、ここで
   該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルは場合により、ハロ
   、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチ
   ル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファ
   モイル、メシル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、
   Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6
   アルキル)₂カルバモイル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環
   、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロアルキルから
   選択される基１個以上で置換されており；そして、何れのアリール、ヘテロアリ
   ール、複素環、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ_3-12シクロ
   アルキルも場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ト
   リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル
   、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アル
   キニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ
   −(Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイ
   ルアミノ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カル
   バモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a ただしａが０、１または２であるもの、Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6
   アルキル)₂スルファモイルおよびフェニルＣ_1-6アルキルから選択される基１個
   以上で置換されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロ
   アリール環は場合によりこの窒素上でＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6
   アルキニル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ_{1- 6} アルキルで置換されていてよく； 或いは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
   素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで該複素環またはヘテロアリール環
   は場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカ
   プト、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
   Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ_1-6
   アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ
   、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)₂カルバモイル
   、Ｃ_1-6アルキルＳ(Ｏ)_a ただしａが０、１または２であるもの、Ｃ_1-6アルコキ
   シカルボニル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル) ₂ スルファモイルまたはフェニルＣ_1-6アルキルから選択される基１個以上で置換
   されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロアリール環
   は場合によりこの窒素上でＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル
   、Ｃ_1-6アルカノイルまたはＣ_1-6アルキルスルホニルで置換されており； Ｒ⁴は各々においてハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハ
   ロＣ_1-6アルキル、シアノ、ニトロまたはＣ_2-6アルケニルから選択され； Ｒ⁵はＣ_1-6アルキルであり； ｎは１または２であり； ｒは０、１、２、３または４であり、ここで各々においてＲ⁴の値は同じかま
   たは異なっていてよく；そして、 ｓは０、１、２または３であり、ここで各々においてＲ⁵の値は同じかまたは
   異なっていてよい］ の何れかの化合物または製薬上許容しうるその塩または in vivo 加水分解可能
   なそのエステル、アミドもしくはカルバメート；ただし、上記化合物において、
   ｒが１であり、Ｒ⁴が６−連結シアノ部分であり、ｓが２であり、そして両方の
   Ｒ⁵部分が２−連結メチルであり、ｎが１であり、そしてＲ¹およびＲ²は共にＨ
   である場合は、Ｒ³がフェニルまたはベンジルではなく、ｒおよびｓが共に０で
   あり、Ｒ¹がＨであり、そしてｎが２である場合は、Ｒ¹およびＲ²が共にエチル
   であることはないか、または、共にＨであることはなく、或いは、ｒおよびｓが
   共に０であり、Ｒ¹がＨであり、そしてｎが１である場合は、Ｒ¹およびＲ²が共
   にエチルではない。
9. 【請求項９】 Ｒ¹が水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²およびＲ³は独立して水素、アリールおよび場合によりアリールで置換され
   たＣ_1-6アルキルから選択されるか； 或いは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
   素環を形成し； ｒは０であり； ｓは０であり； ｎは１または２である、 請求項８記載の化合物、または製薬上許容しうるその塩または in vivo 加水分
   解可能なそのエステル、アミドもしくはカルバメート。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹が水素またはメチルであり；Ｒ²およびＲ³は独立して
    メチル、エチルまたはベンジルから選択されるか；或いは、Ｒ²およびＲ³および
    これらが結合している窒素原子は一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジ
    ン−１−イルおよびモルホリノから選択される環を形成する、請求項９記載の化
    合物、または製薬上許容しうるその塩または in vivo 加水分解可能なそのエス
    テル、アミドもしくはカルバメート。
11. 【請求項１１】 Ｒ²およびＲ³は独立してメチルまたはベンジルから選択さ
    れるか；或いは、Ｒ²およびＲ³およびこれらが結合している窒素原子は一緒にな
    ってピロリジン−１−イルおよびピペリジン−１−イルから選択される環を形成
    する、請求項１０記載の化合物、または製薬上許容しうるその塩または in vivo
    加水分解可能なそのエステル、アミドもしくはカルバメート。
12. 【請求項１２】 下記物質群： クロマン−４−イル−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミン； クロマン−４−イル−（Ｎ−メチル−２−ピペリジン−１−イルエチル）アミ
    ン； (Ｓ)−クロマン−４−イル−［２−（１,３−ジヒドロイソインドール−２−
    イル）エチル］アミン； (Ｓ)−クロマン−４−イル−［２−（１,３−ジヒドロイソインドール−２−
    イル）エチル］メチルアミン； (Ｓ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ′−クロマン−４−イル−Ｎ,Ｎ′−ジメチルエタン
    −１,２−ジアミン； (Ｓ)−クロマン−４−イル−［２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
    −２−イル）エチル］メチルアミン； (Ｓ)−クロマン−４−イルメチル−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミ
    ン； (Ｓ)−（２−アゼパン−１−イルエチル）クロマン−４−イルアミン； (Ｓ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ′−クロマン−４−イル−Ｎ−メチルエタン−１,２
    −ジアミン； (Ｓ)−クロマン−４−イル−［２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
    −２−イル）エチル］アミン； Ｎ−クロマン−４−イル−Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−トリメチルプロパン−１,３−ジア
    ミン； Ｎ′−クロマン−４−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルプロパン−１,３−ジ
    アミン； Ｎ′−クロマン−４−イル−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジアミン； クロマン−４−イル−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミン； クロマン−４−イル−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミン； Ｎ−ベンジル−Ｎ′−クロマン−４−イルエタン−１,２−ジアミン； クロマン−４−イル−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミン； クロマン−４−イル−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミン； クロマン−４−イル−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン； Ｎ′−クロマン−４−イル−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジアミン； (Ｓ)−２−（ベンジルメチルアミノ）−Ｎ−クロマン−４−イルアセトアミド
    ； (Ｓ)−２−（ベンジルメチルアミノ）−Ｎ−クロマン−４−イル−Ｎ−メチル
    アセトアミド； (Ｓ)−Ｎ−クロマン−４−イル−２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ
    ン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド； (Ｓ)−Ｎ−クロマン−４−イル−Ｎ−メチル−２−ピロリジン−１−イルアセ
    トアミド； (Ｓ)−２−アゼパン−１−イル−Ｎ−クロマン−４−イルアセトアミド、およ
    び (Ｓ)−Ｎ−クロマン−４−イル−２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ
    ン−２−イル）アセトアミド から選択される請求項８記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ¹がメチルであり、Ｇが適当な転換可能な基である化合
    物を調製するため、または、 Ｒ¹がＣ_2-6アルキルであり、ＧがＣ_1-5アルキルである化合物を調製するため
    の、下記段階： ａ) 下記式（II）： 【化４】 のケトンを下記式（III）： 【化５】 のアミン［式中（Ｒ²および／またはＲ³の値が水素でなければ）Ｒ^bおよびＲ^cは
    それぞれＲ²およびＲ³であり、ここで該当するＲ^bおよび／またはＲ^cは後に記載
    するような適当なアミノ保護基である］と反応させること； ｂ) 下記式（IV）： 【化６】 のアミンを下記式（Ｖ）： 【化７】 ［式中Ｒ^bおよびＲ^cは上記の通り定義される］のアルデヒドと反応させること；
    または、 ｃ) 下記式（VI）： 【化８】 のアルデヒドを下記式： 【化９】 のアミン［式中Ｒ¹の値が水素でなければＲ^aはＲ¹であり、ここでＲ^aは後に記載
    するような適当なアミノ保護基である］と反応させること；または、 ｄ) Ｒ¹がＣ_1-6アルキルである場合は、下記式（VIII）： 【化１０】 ［式中Ｒ^bおよびＲ^cは上記の通り定義される］の化合物を、下記式（IX）： 【化１１】 ［式中Ｋは水素またはＣ_1-5アルキルである］の化合物と反応させること；また
    は、 ｅ) 下記式（Ｘ）： 【化１２】 ［式中Ｌは適当な転換可能な基である］の化合物を式（III）のアミンと反応さ
    せること；または、 ｆ) 式（IV）のアミンを下記式（XI）： 【化１３】 ［式中Ｌは適当な転換可能な基であり、Ｒ^bおよびＲ^cは上記の通り定義される］
    の化合物と反応させること；または、 ｇ) 下記式（XII）： 【化１４】 ［式中Ｌは適当な転換可能な基である］の化合物を式（VII）のアミンと反応さ
    せること；または、 ｈ) Ｒ¹が水素ではない場合は、式（VIII）の化合物を下記式（XIII）： Ｒ¹−Ｌ （XIII） ［式中Ｌは適当な転換可能な基である］の化合物と反応させること；または、 ｉ) 下記式（XIV）： 【化１５】 の化合物を還元すること；または、 ｊ) 下記式（XV）： 【化１６】 の化合物を還元すること；または、 ｋ) Ｒ¹が水素ではない場合は、下記式（XVI）： 【化１７】 の化合物を還元すること； そして、その後、必要ならば、下記段階： 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること； 存在する保護基を除去すること；または、 製薬上許容しうる塩または in vivo 加水分解可能なエステル、アミドもしく
    はカルバメートを形成すること、 を包含する、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｓ、ｒおよびｎが特段の記載が無い限
    り請求項８記載の通り定義される、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法
    。