JP2003502417A - 神経疾患に対するチオクロマン誘導体 - Google Patents

神経疾患に対するチオクロマン誘導体

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JP2003502417A
JP2003502417A JP2001504910A JP2001504910A JP2003502417A JP 2003502417 A JP2003502417 A JP 2003502417A JP 2001504910 A JP2001504910 A JP 2001504910A JP 2001504910 A JP2001504910 A JP 2001504910A JP 2003502417 A JP2003502417 A JP 2003502417A
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alkyl
amino
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thiochroman
alkenyl
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JP2001504910A
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デボラ・ウェン・チュン・チェン
ジャネット・マリー・フォースト
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アストラゼネカ ユーケイ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 式中ｎ、ｒおよびｓが明細書に記載する通りであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がやはり明細書に記載する通りの種々の置換基である神経疾患の治療のための式(Ｉ)の化合物の使用方法、このような化合物およびこのような化合物を含有する医薬組成物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は化合物、特にチオクロマン、その調製方法およびその方法において用
いる中間体に関する。本発明はまたチオクロマン、それを含有する医薬組成物、
および、ヒトを含む動物の治療方法における、特に神経疾患の治療におけるその
使用に関する。
【０００２】 本発明の化合物が有用である神経疾患には、脳卒中、頭部外傷、一過性脳虚血
発作、および、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経症、筋萎縮性
側索硬化症、多発性硬化症およびＡＩＤＳ関連痴呆症のような慢性の神経変性性
疾患が包含される。本発明で有用な化合物は［3Ｈ］−エモパミル結合部位に選
択的に結合することにより作用する。［3Ｈ］−エモパミル結合部位に対する選
択的作用を有する化合物はエモパミルでみられる降圧作用やイフェンプロジルで
見られる挙動徴候のような副作用が少ない。
【０００３】
【背景技術】
エモパミルはその薬効が電圧感受性カルシウムチャンネル（ＶＳＣＣ）または
５−ＨＴ2受容体の何れかにおける作用に由来する可能性が最も大きい神経保護
剤として伝統的に捉えられていた。この論理に対して明らかに矛盾することは、
ベラパミルが化学的および薬理学的にエモパミルと極めてよく似ているにも関わ
らず神経保護作用を有していないことである。ベラパミルの神経保護作用の欠如
は元来はＣＮＳ浸透性の欠如により説明されていたが、最近の研究によれば、別
の要因が関与している（Keith et al., Br. J. Pharmacol. 113: 379-384, 1994
）。
【０００４】 ［3Ｈ］−エモパミル結合はＶＳＣＣに関わらず、脳内にみとめられるが肝臓
に最も多く存在する独特の高親和性部位を与える（Moebius et al., Mol. Pharm
acol. 43: 139-148, 1993)。これは幾つかの化学に異なる神経保護剤による高親
和性置換に基づいてMoebius等により「抗−虚血」結合部位と命名されている。
肝臓において、［3Ｈ］−エモパミル結合部位は内部原形質の網状構造に局在し
ている。
【０００５】 ［3Ｈ］−エモパミル結合部位に対して高親和性を示す例えばエモパミルおよ
びイフェンプロジルのような神経保護化合物が知られている。しかしながらこれ
らは選択的な抑制剤ではなく、ニューロンＶＳＣＣ、ＮＭＤＡ受容体（Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパルテート）のポリアミン部位および／またはシグマ−１結合部位
の何れかにおいて活性を示す。
【０００６】
【発明の要旨】
本発明の１つの特徴において、［3Ｈ］−エモパミル結合部位における選択的
な作用を有し、ＶＳＣＣまたはＮＭＤＡ受容体の何れにも直接的に作用すること
なく神経保護性を示す化合物を用いる新しい方法が開示される。
【０００７】 ［3Ｈ］−エモパミル結合部位における選択的作用を有する本発明の化合物は
、下記式(Ｉ)：
【化１８】 ［式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニル
であり； Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル
キニル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環、Ｃ3-12シクロア
ルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロアルキルから選択され、ここで
該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルは場合により、ハロ
、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファ
モイル、メシル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、
Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6
アルキル)2カルバモイル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環
、Ｃ3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロアルキルから
選択される基１個以上で置換されており；そして、何れのアリール、ヘテロアリ
ール、複素環、Ｃ3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロ
アルキルも場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル
、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル
キニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ
−(Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、Ｃ1-6アルカノイ
ルアミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2カル
バモイル、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)a ただしａが０、１または２であるもの、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6
アルキル)2スルファモイルおよびフェニルＣ1-6アルキルから選択される基１個
以上で置換されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロ
アリール環は場合によりこの窒素上でＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6
アルキニル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ1- 6 アルキルで置換されていてよく；
【０００８】 或いは、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで該複素環またはヘテロアリール環
は場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカ
プト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1-6
アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ
、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2カルバモイル
、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)a ただしａが０、１または２であるもの、Ｃ1-6アルコキ
シカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル) 2 スルファモイルまたはフェニルＣ1-6アルキルから選択される基１個以上で置換
されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロアリール環
は場合によりこの窒素上でＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル
、Ｃ1-6アルカノイルまたはＣ1-6アルキルスルホニルで置換されており；
【０００９】 Ｒ4はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキ
ル、シアノ、ニトロまたはＣ2-6アルケニルから選択され； Ｒ5はＣ1-6アルキルであり； ｎは１または２であり； ｒは０、１、２、３または４であり、ここで各々においてＲ4の値は同じかま
たは異なっていてよく；そして、 ｓは０、１、２または３であり、ここで各々においてＲ5の値は同じかまたは
異なっていてよい］ の化合物または製薬上許容しうるその塩またはin vivo加水分解可能なそのエス
テル、アミドまたはカルバメートである。
【００１０】 本発明の別の特徴において、明細書に更に記載する賦形剤、希釈剤または安定
化剤またはこれらの組み合わせのような製薬上許容しうる担体とともに式(Ｉ)の
化合物、またはin vivo加水分解可能なそのエステル、アミドまたはカルバメー
トを含有する新しい医薬組成物が開示される。
【００１１】 本発明の別の特徴において、温血動物の［3Ｈ］−エモパミル結合部位の抑制
において用いるための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物または製薬上許容し
うるその塩またはin vivo加水分解可能なそのエステル、アミドまたはカルバメ
ートの使用が開示される。
【００１２】 本発明の更に別の特徴において、式(Ｉ)の化合物であるが、ただし、このよう
な化合物において、 Ｒ1が水素であり、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒
になってモルホリンまたはピペリジン環を形成し、ｎが１でありそしてｓが０で
ある場合は、ｒは０ではないか、またはＲ4は５−連結エトキシ部分ではない、
である新しい上記化合物が開示される。
【００１３】
【発明の詳述】
本明細書において、「アルキル」という用語は直鎖および分枝鎖の双方のアル
キル鎖を包含するが、「プロピル」のような個々のアルキル基の言及は直鎖の形
態のみに対して特異的である。同様の変換を「アルケニル」、「アルキニル」お
よび他の基にも適用するものとし、例えば「フェニルＣ1-6アルキル」は２−フ
ェニルエチル、２−フェニルプロピルおよび３−フェニルプロピルを包含するも
のとする。「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す
。
【００１４】 アリールという用語は不飽和の炭素環を指す。好ましくは、アリールはフェニ
ル、ナフチルまたはビフェニルである。より好ましくはアリールはフェニルであ
る。
【００１５】 「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」という用語は、特段の記載が
無い限り、不飽和または部分不飽和であり、窒素、酸素およびイオウから選択さ
れる環ヘテロ原子５個までを有し、−ＣＨ2−基が場合により−Ｃ(Ｏ)−で置き
換えられていることができ環窒素原子が場合により酸化されてＮ−オキシドを形
成していてもよい単環、二環または三環の５〜１４員の環を指す。このようなヘ
テロアリールの例にはチエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリジル
−Ｎ−オキシド、オキソピリジル、オキソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル
、オキソピラジニル、ピリダジニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キ
サンテニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾフラニルおよびシンノリノ
リルが包含される。
【００１６】 「ヘテロサイクリル」または「複素環」という用語は、特段の記載が無い限り
、完全に飽和し、窒素、酸素およびイオウから選択される環ヘテロ原子５個まで
を有し、−ＣＨ2−基が場合により−Ｃ(Ｏ)−で置き換えられていることができ
る単環または二環の５〜１４員の環を指す。このようなヘテロサイクリルの例に
はモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびキヌクリジニ
ルが包含される。
【００１７】 任意の置換基を「１つ以上」の群から選択する場合、この定義が特定の群の１
つから全ての置換基が選択されるか、または特定のグループの２つ以上から置換
基が選択されることを包含すると理解しなければならない。
【００１８】 本発明においては、Ｃ1-6アルキルの例はメチル、エチル、イソプロピルおよ
びｔ−ブチルのようなＣ1-4アルキルを包含し； フェニルＣ1-6アルキルの例はベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロ
ピルのようなフェニルＣ2-4アルキルのようなフェニルＣ1-4アルキルのようなフ
ェニルＣ2-6アルキルを包含し； Ｃ1-6アルコキシカルボニルの例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルを包含し； Ｃ1-6アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、およびプロポキシを包含し； Ｃ1-6アルカノイルアミノの例はホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオ
ニルアミノを包含し； ａが０、１または２であるＣ1-6アルキルＳ(Ｏ)aの例はＣ1-6アルキルスルホ
ニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メ
シルおよびエチルスルホニルを包含し； Ｃ1-6アルキルスルホニルの例はメシルおよびエチルスルホニルを包含し； Ｃ1-6アルカノイルの例はプロピオニルおよびアセチルを包含し； Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノの例はＮ−メチルアミノおよびＮ−エチルアミノを
包含し； Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノの例はＮ,Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ,Ｎ−
ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを包含し； Ｃ3-12シクロアルキルの例は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルを包含し
；
【００１９】 ベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロアルキルの例は１,２,３,４−テトラヒド
ロナフチルおよび２,３−ジヒドロインデニルを包含し； Ｃ2-6アルケニルの例はビニル、アリルおよび１−プロペニルを包含し； Ｃ2-6アルキニルの例はエチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルを包
含し； ハロＣ2-6アルキルの例は２−クロロエチルおよび２−ブロモプロピルを包含
し； Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）スルファモイルの例はＮ−メチルスルファモイルおよび
Ｎ−エチルスルファモイルを包含し； Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2スルファモイルの例はＮ,Ｎ−ジメチルスルファモイ
ルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルを包含し； Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）カルバモイルの例はＮ−メチルカルバモイルおよびＮ−
エチルカルバモイルを包含し； Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2カルバモイルの例はＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイルお
よびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルを包含し；そして、 Ｃ1-6アルカノイルオキシの例はプロピオニルオキシ、アセチルオキシおよび
ホルミルオキシが包含される。
【００２０】 好ましくはＲ1は水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルである。 より好ましくはＲ1は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-4アルケニルである。 特にＲ1は水素、メチル、エチルまたはアリルである。 更に好ましくはＲ1は水素、メチルまたはエチルである。 特に好ましい特徴において、Ｒ1はメチルである。
【００２１】 本発明の１つの特徴において、好ましくはＲ2およびＲ3は独立して水素、場合
により置換されたＣ1-6アルキル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連
結複素環、Ｃ3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロアル
キルから選択され；ここで該場合により存在する置換基はハロ、ニトロ、ヒドロ
キシ、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メシル、
Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、Ｃ1-6アルコキシ
カルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルまたはＮ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2カ
ルバモイル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環、Ｃ3-12シク
ロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロアルキルから選択される基
１個以上で置換されており；そして、何れのアリール、ヘテロアリールまたは複
素環も場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メ
ルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニ
ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ 1-6 アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルア
ミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2カルバモ
イル、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)a ただしａが０、１または２であるもの、Ｃ1-6アル
コキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アル
キル)2スルファモイルおよびフェニルＣ1-6アルキルから選択される基１個以上
で置換されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロアリ
ール環は場合によりこの窒素上でＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル
キニル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ1-6ア
ルキルで置換されていてよい。
【００２２】 本発明の別の特徴において、好ましくは、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合し
ている窒素原子は一緒になって、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペリジニルから選択される
環を形成し、ここで該環は場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ
、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニ
ル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイ
ルオキシ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、Ｃ1 -6 アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6ア
ルキル)2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)a ただしａが０、１または２であ
るもの、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、
Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2スルファモイルまたはフェニルＣ1-6アルキルから選択
される基１個以上で置換されていてよい。
【００２３】 本発明の更に別の特徴において、好ましくはＲ2およびＲ3は独立して水素、ア
リールおよび場合によりアリールで置換されたＣ1-6アルキルから選択されるか
；または、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
素環またはヘテロアリールを形成し、ここで−ＮＨ−基を含んでいる複素環は場
合によりこの窒素上でＣ1-6アルキルで置換されている。
【００２４】 より好ましくは、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、メチル、エチル、イソプロピ
ル、フェニルまたはベンジルから選択されるか、または、Ｒ2およびＲ3およびこ
れらが結合している窒素原子は一緒になってピロリジン−１−イル、ピペリジン
−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノまたは１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノル−２−イル環を形成する。
【００２５】 特にＲ2およびＲ3は独立してメチルまたはベンジルから選択されるか、または
、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になってピペリジン
−１−イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、または、１,２,３
,４−テトラヒドロイソキノル−２−イル環を形成する。 より好ましくは、Ｒ2およびＲ3は独立してメチルまたはベンジルから選択され
るか、または、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になっ
てピペリジン−１−イル、モルホリノまたは１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノル−２−イル環を形成する。
【００２６】 好ましくはｒは０である。 好ましくはｓは０である。 本発明の１つの特徴において、好ましくはｎは１である。 本発明の別の特徴において、好ましくはｎは２である。
【００２７】 従って、本発明の好ましい特徴において、 Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルであり； Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アリールおよび場合によりアリールで置換され
たＣ1-6アルキルから選択されるか、または、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合
している窒素原子は一緒になって複素環またはヘテロアリール環を形成し、ここ
でＮＨ−基を含む複素環は場合によりこの窒素上でＣ1-6アルキルで置換されて
いてよく； ｒは０であり； ｓは０であり；そして ｎは１または２である、 式(Ｉ)の何れかの化合物またはそのin vivo加水分解可能なそのエステル、アミ
ドまたはカルバメートが提供される。
【００２８】 本発明のより好ましい特徴において、 Ｒ1が水素またはメチル、エチルまたはアリルであり； Ｒ2およびＲ3は独立してメチルまたはベンジルから選択されるか、或いは、Ｒ 2 およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になってピペリジン−１
−イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イルまたは１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノル−２−イル環を形成し； ｒは０であり； ｓは０であり；そして、 ｎは１または２である、 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩またはin vivo加水分解可能なそ
のエステル、アミドまたはカルバメートが提供される。
【００２９】 本発明の特定の特徴において、 Ｒ1がメチルであり； Ｒ2およびＲ3は独立してメチルまたはベンジルから選択されるか、或いは、Ｒ 2 およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になってピペリジン−１
−イル、モルホリノまたは１,２,３,４−テトラヒドロイソキノル−２−イル環
を形成し； ｒは０であり； ｓは０であり；そして ｎは１または２である、 式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩またはin vivo加水分解可能なそ
のエステル、アミドまたはカルバメートが提供される。
【００３０】 本発明の好ましい化合物は実施例に示すものである。 本発明の好ましい特徴は実施例の何れか１つに関わる。 本発明の好ましい特徴は化合物または製薬上許容しうるその塩に関わる。 適当な製薬上許容しうる塩は、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩およびリン酸および硫酸で形成した塩の
ような酸付加塩を包含する。別の特徴において、適当な塩はアルカリ金属塩、例
えばナトリウム塩、アルカリ土類金属、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩
、または、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジ
ベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、例えばリジンの塩のような塩基塩である
。荷電した官能基の数およびカチオンまたはアニオンの原子価に応じてカチオン
またはアニオンの１つ以上が存在する場合がある。好ましい製薬上許容しうる塩
はナトリウム塩である。
【００３１】 式(Ｉ)の化合物はチオクロマン環の４位にキラル中心を有する。式(Ｉ)の特定
の化合物はまた他のキラル中心を有する場合があり、例えばＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 の値の特定のものおよび任意の置換基の特定のものがキラル中心を有してもよい
。本発明はこのような全ての、［3Ｈ］−エモパミル結合部位を抑制する式(Ｉ)
の化合物の光学異性体およびジアステレオマーを包含する。
【００３２】 本発明は更に式(Ｉ)の化合物の全ての互変異体にも関する。 更にまた、式(Ｉ)の特定の化合物は溶媒和物並びに未溶媒和物、例えば水和物
形態として存在することが出きる。このような全ての溶媒和物または未溶媒和物
の形態は本発明に包含されるものとする。 in vivo加水分解可能なエステル、アミドおよびカルバメートはヒトの体内で
加水分解されて親化合物を生成する化合物である。このようなエステル、アミド
およびカルバメートは例えば被験化合物を供試動物に静脈内投与し、その後、供
試動物の体液を検査することにより同定することができる。適当なin vivo加水
分解可能なアミドおよびカルバメートにはＮ−カルボメトキシおよびＮ−アセチ
ルが包含される。
【００３３】 カルボキシまたはヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物のin vivo加水分解可
能なエステルは、例えばヒトまたは動物の体内で加水分解されて親物質である酸
またはアルコールを精製する製薬上許容しうるエステルである。 カルボキシの場合の適当な製薬上許容しうるエステルにはＣ1-6アルコキシメ
チルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステ
ル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコ
キシ−カルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカ
ルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例
えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ1-6アルコ
キシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエ
チルが包含され、本発明の化合物の何れのカルボキシ基において形成されてもよ
い。
【００３４】 ヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物のin vivo加水分解可能なエステルは、
リン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステルのin v
ivo加水分解の結果分解して親ヒドロキシ基を生じる関連化合物のような無機の
エステルを包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例にはアセトキシメ
トキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが包含される。ヒド
ロキシの場合のin vivo加水分解可能なエステルを形成する基の選択肢には、ア
ルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニ
ルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）
、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキ
ルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカ
ルボキシアセチルが包含される。
【００３５】 本発明の別の特徴は式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩またはin v
ivo加水分解可能なそのエステル、アミドまたはカルバメートの調製方法を提供
し、この方法（ただしここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｒおよびｓは特段
の記載が無い限り式(Ｉ)において定義されるとおりである）は、 １）Ｒ1がメチルであり、Ｇが適当な転換可能な基である化合物を調製するた
め、または、 ２）Ｒ1がＣ2-6アルキルであり、ＧがＣ1-5アルキルである化合物を調製する
ための、下記段階： ａ）下記式(II)：
【化１９】 のケトンを下記式(III)：
【化２０】 のアミン［式中ＲbおよびＲcはそれぞれＲ2およびＲ3であるが、ただし、Ｒ2お
よび／またはＲ3の値が水素である場合は該当するＲbおよび／またはＲcは後に
記載するような適当なアミノ保護基である］と反応させること；
【００３６】 ｂ）下記式（IV）：
【化２１】 のアミンを下記式（Ｖ）：
【化２２】 ［式中ＲbおよびＲcは上記の通り定義される］のアルデヒドと反応させること；
または、
【００３７】 ｃ）下記式（VI）：
【化２３】 のアルデヒドを下記式：
【化２４】 のアミン［式中ＲaはＲ1であるが、ただしＲ1の値が水素である場合はＲaは後に
記載するような適当なアミノ保護基である］と反応させること；または、
【００３８】 ｄ）Ｒ1がＣ1-6アルキルである場合は、下記式(VIII)：
【化２５】 ［式中ＲbおよびＲcは上記の通り定義される］の化合物を、下記式(IX)：
【化２６】 ［式中Ｋは水素またはＣ1-5アルキルである］の化合物と反応させること；また
は、
【００３９】 ｅ）下記式（Ｘ）：
【化２７】 ［式中Ｌは適当な転換可能な基である］の化合物を式(III)のアミンと反応させ
ること；または、
【００４０】 ｆ）式（IV）のアミンを下記式（XI）：
【化２８】 ［式中Ｌは適当な転換可能な基であり、ＲbおよびＲcは上記の通り定義される］
の化合物と反応させること；または、
【００４１】 ｇ）下記式(XII)：
【化２９】 ［式中Ｌは適当な転換可能な基である］の化合物を式(VII)のアミンと反応させ
ること；または、
【００４２】 ｈ）Ｒ1が水素ではない場合は、式(VIII)の化合物を下記式(XIII)： Ｒ1−Ｌ (XIII) ［式中Ｌは適当な転換可能な基である］の化合物と反応させること；または、 ｉ）下記式(XIV)：
【化３０】 の化合物を還元すること；または、
【００４３】 ｊ）下記式(XV)：
【化３１】 の化合物を還元すること；または、
【００４４】 ｋ）Ｒ1が水素ではない場合は、下記式(XVI)：
【化３２】 の化合物を還元すること； そして、その後、必要に応じて、下記段階： ｉ）式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換すること； ii）存在する保護基を除去すること；または、 iii）製薬上許容しうる塩またはin vivo加水分解可能なエステル、アミドまた
はカルバメートを形成すること、 を包含する。
【００４５】 Ｌは転換可能な基であり、Ｌの適当な値は例えばハロゲノまたはスルホニルオ
キシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−
スルホニルオキシ基である。 Ｇが適当な転換可能な基である場合は、Ｇの適当な値はＣ1-6アルコキシ、例
えば、メトキシまたはエトキシである。 上記反応ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）のため特定の反応条件を以下に記載する
。
【００４６】 ケトンまたはアルデヒドを標準的な還元的アミノ化条件下アミンと反応させる
。イミンの形成は不活性溶媒、例えばトルエン中、場合によりルイス酸、例えば
４塩化チタンを用いて促進してもよい。還元は例えば水素および水素化触媒（例
えばＰ／Ｃ）または亜鉛および塩酸、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムまた
はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム、ペン
タカルボニル鉄およびアルコール性水酸化カリウム、またはボランおよびピリジ
ンまたはギ酸のような還元剤の存在下に行ってよい。反応は好ましくはアルコー
ル、例えばメタノールまたはエタノールのような適当な溶媒の存在下、０〜５０
℃の温度で、好ましくは室温またはその近傍において行なう。 式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VII)および(IX)の化合物は市販の化合物である
か、または、文献既知であるか、または当該分野で知られている標準的な方法に
より調製される。
【００４７】 式(VI)の化合物は、以下のスキームに従って調製してよい。
【化３３】
【００４８】 式(VIII)の化合物は、以下のスキームに従って調製してよい。
【化３４】
【００４９】 式(VIＡ)、(VIＢ)および(VIIIＡ)の化合物は市販の化合物であるか、または、
文献既知であるか、または当該分野で知られている標準的な方法により調製され
る。
【００５０】 上記反応ｅ）、ｆ）、ｇ）およびｈ）のため特定の反応条件を以下に記載する
。 アミンおよび適当な脱離基を有する化合物を標準的なアルキル化条件下に共に
反応させる。無機の塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのよう
な塩基の存在下、または有機の塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、または
、過剰量のアミンの存在下、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはトル
エンの存在下、そして５０〜１２０℃の温度、好ましくは還流温度またはその近
傍にて行う。 式(Ｘ)、(XI)および(XIII)の化合物は市販の化合物であるか、または、文献既
知であるか、または当該分野で知られている標準的な方法により調製される。
【００５１】 式(XII)の化合物は、以下のスキームに従って調製してよい。
【化３５】 式(XIIＡ)の化合物は市販の化合物であるか、または、文献既知であるか、ま
たは当該分野で知られている標準的な方法により調製される。
【００５２】 上記反応ｉ）、ｊ）およびｋ）のため特定の反応条件を以下に記載する。 式(XIV)、(XV)および(XVI)の化合物をアミドからアミンへの還元のための標準
的な還元条件下に還元する。例えば、ボラン、ボランメチルスルフィド複合体、
水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムのような還元剤の存
在下、トルエンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、そして０〜１
２０℃、好ましくは還流温度またはその近傍の温度で行なう。
【００５３】 式(XIV)の化合物は、以下のスキームに従って調製してよい。
【化３６】
【００５４】 式(XV)の化合物は、以下のスキーム：
【化３７】 ［式中Ｒa、ＲbおよびＬは前述の通り定義される］に従って調製してよい。
【００５５】 式(XVI)の化合物は、以下のスキームに従って調製してよい。
【化３８】 式(XIVＡ)および(XVIＡ)の化合物は市販の化合物であるか、または、文献既知
であるか、または当該分野で知られている標準的な方法により調製される。
【００５６】 式(Ｉ)の化合物の光学活性型が必要な場合は、それは例えば光学活性な出発物
質を用いて上記操作法の１つを実施するか、または、従来の方法を用いて上記化
合物のラセミ体の分割を行なうかにより得てよい。 式(Ｉ)の１つの化合物から式(Ｉ)の別の化合物への変換の例は、水素である場
合のＲ1、Ｒ2またはＲ3から別のＲ1、Ｒ2またはＲ3への変換である。例えば、ア
ルキル基は上記したもののような標準的なアルキル化または還元的アミノ化方法
により導入することができる。
【００５７】 本発明の化合物の種々の環置換基の特定のものは標準的な芳香族置換反応によ
り導入するか、または、上記した工程の前またはその直後のいずれかに従来の官
能基修飾法により発生させてよく、そしてそれはそのまま本発明の方法の特徴に
包含されるものとする。このような反応および修飾法には、例えば芳香族置換反
応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化
が包含される。このような操作法のための試薬および反応条件は化学分野でよく
知られている。芳香族置換反応の特定の例は濃硝酸を用いたニトロ基の導入、フ
リーデルクラフツ条件下の例えばアシルハライドおよびルイス酸（例えば三塩化
アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデルクラフツ条件下のアルキル
ハライドおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導
入；およびハロゲノ基の導入を包含する。修飾の特定の例は、例えばニッケル触
媒を用いた接触還元、または、加熱しながら塩酸の存在下に鉄で処理することに
よるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルま
たはアルキルスルホニルへの酸化を包含する。
【００５８】 本明細書に記載した反応の一部においては化合物に感受性の基がある場合はこ
れを保護することが必要／所望である場合があると考えられる。保護が必要また
は所望である場合の例および保護のための適当な方法は当該分野でよく知られて
いる。従来の保護基を標準的な方法に従って使用してよい（例えばT.W. Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照）
。即ち、反応体にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基が含まれる場
合は、本明細書に記載する反応の一部においては基を保護することが望ましい場
合がある。
【００５９】 アミノまたはアルキルアミノ基のための適当な保護基は、例えばアシル基、例
えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル基、アリー
ルメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルまたはアロイル基、
例えばベンゾイルである。上記保護基のための脱保護条件は当然ながら保護基の
選択により変動する。即ち、例えば、アシル基、例えばアルカノイルまたはアル
コキシカルボニル基またはアロイル基は例えばアルカリ金属水酸化物、例えばリ
チウムまたはナトリウムの水酸化物のような適当な塩基を用いて加水分解するこ
とにより除去してよい。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は
例えば適当な酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理
することにより除去してよく、そして、ベンジルオキシカルボニル基のようなア
リールメトキシカルボニル基は例えばＰｄ／Ｃのような触媒上の水素化によるか
、またはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理により
除去してよい。第一アミノ基のための適当な代替保護基は例えば、フタロイル基
であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンまたはヒ
ドラジンで処理することにより除去してよい。
【００６０】 ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル
基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基
、例えばベンジルである。上記保護基のための脱保護条件は当然ながら保護基の
選択により変動する。即ち、例えば、アシル基、例えばアルカノイルまたはアロ
イル基は例えばアルカリ金属水酸化物、例えばリチウムまたはナトリウムの水酸
化物のような適当な塩基による加水分解により除去してよい。或いは、ベンジル
基のようなアリールメチル基は例えばＰｄ／Ｃのような触媒上の水素化により除
去してよい。
【００６１】 カルボキシ基のための適当な保護基は、例えば、例えば水酸化ナトリウムのよ
うな塩基による加水分解により除去してよいエステル化基、例えばメチルまたは
エチル基、または、酸、例えば有機酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理すること
により除去してよいｔ−ブチル基、または、例えばＰｄ／Ｃのような触媒上の水
素化により除去してよいベンジル基である。 保護基は化学分野でよく知られた従来の方法を用いて合成の何れかの好都合な
段階で除去してよい。
【００６２】 ヒトを含む哺乳類の治療（予防的治療を含む）のために式(Ｉ)の化合物または
製薬上許容しうるその塩またはin vivo加水分解可能なそのエステル、アミドま
たはカルバメートを使用するためには、医薬組成物として標準的な製薬慣行に従
って通常通り製剤する。
【００６３】 本発明の化合物の医薬組成物は例えば経口、局所、非経口、舌下、鼻内、膣内
または直腸内投与により、または吸入により、治療の望まれる疾患症状に対し、
標準的な方法で投与してよい。この目的のためには、本発明の化合物を当該分野
で知られた方法により例えば錠剤、カプセル、水性または油性の溶液、懸濁液、
乳液、クリーム、軟膏、ゲル剤、鼻用スプレー、坐薬、吸入用の細粒剤またはエ
アロゾル、および非経口用途（静脈内、筋肉内または注入を含む）のためには滅
菌された水性または油性の溶液または懸濁液または滅菌乳液の形態に製剤してよ
い。投与の好ましい経路は滅菌等張溶液による静脈内投与である。
【００６４】 本発明の化合物のほかに、本発明の医薬組成物は上記した疾患症状の１つ以上
を治療する際に有益な薬理学的物質１つ以上を含有するか、またはこれと併用（
同時または逐次）投与してよい。 本発明の医薬組成物は通常は例えば０.０５〜７５mg／kg体重（好ましくは０.
１〜３０mg／kg体重）の一日当たり用量となるようにヒトに対して投与される。
この一日当たり用量は、必要に応じて分割された用量で投与され、使用化合物の
厳密な量、そして投与経路は当該分野で知られている原則に従って、治療する患
者の体重、年齢および性別に、そして治療する特定の疾患症状に依存する。 典型的には単位投与形態は本発明の化合物約１〜５００mgを含有する。
【００６５】 本発明の別の特徴によれば、前述した式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうる
その塩またはin vivo加水分解可能なそのエステル、アミドまたはカルバメート
を製薬上許容しうる賦形剤または担体と組み合わせて含有する医薬組成物が提供
される。 本発明の別の特徴によれば療法によりヒトまたは動物の身体の治療方法におい
て使用するための前述した式(Ｉ)の化合物または製薬上許容しうるその塩または
in vivo加水分解可能なそのエステルアミドまたはカルバメートが提供される。
【００６６】 本発明の更に別の側面はヒトのような温血動物の［3Ｈ］−エモパミル結合部
位を抑制するための医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物および製薬上許容
しうるその塩またはin vivo加水分解可能なそのエステルアミドまたはカルバメ
ートである。 即ち、本発明の別の特徴によれば、ヒトのような温血動物の［3Ｈ］−エモパ
ミル結合部位の抑制において使用するための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物
または製薬上許容しうるその塩またはin vivo加水分解可能なそのエステルアミ
ドまたはカルバメートの使用が提供される。
【００６７】 本発明の更に別の特徴によれば、前述した式(Ｉ)の化合物または製薬上許容し
うるその塩またはin vivo加水分解可能なそのエステルアミドまたはカルバメー
トの有効量を、［3Ｈ］−エモパミル結合部位を阻害する治療の必要なヒトのよ
うな温血動物に投与することを包含する、上記治療の必要な上記動物における上
記抑制方法が提供される。 以下の生物学的試験法、データおよび実施例は本発明を更に説明するためのも
のである。
【００６８】 生物学的試験法 モルモット肝臓膜に対する3Ｈ−エモパミル結合 (−)−3Ｈ−エモパミル結合の方法はZech, C., Staudinger R., Muhlbacher,
J. and Glossmann, H. Novel sites for phenylalkylamines: Characterisation
of a sodium-sensitive drug receptor with (-)-3H-emopamil. Eur. J. Pharm
. 208: 119-130, 1991の変法を用いた。反応混合物の組成は以下の通りである。 試験緩衝液：10mM Tris-HCl, 0.1mM フェニルメチルスルホニルフロリド(PMSF
), 0.2％ウシ血清アルブミン(BSA), pH7.4, 4℃ 放射リガンド：0.96nM (-)-3H-エモパミル（Amdersham） モルモット肝臓膜：40mg／mL 原湿量 化合物：1 総容量：500μL この混合物を３７℃で６０分間インキュベートした。０.３％ ポリエチレンイ
ミン（ＰＥＩ）に少なくとも１２０分間浸積し１０mM Tris-HCl, １０ mM MgCl2 , 0.2％ BSA, pH 7.4, 25℃を含有する洗浄緩衝液５mLで３回洗浄しておいたWha
tman GF／C フィルター上でBrandel Chell Harvesterを用いてろ化することによ
りインキュベートを終了した。特異的結合は１０μＭエモパミルで定義した。一
般的に、この試験において３００nM未満のＩＣ50を有する化合物を該当物質と見
なした。
【００６９】 モルモット肝臓膜プレパレーション： 雄性モルモットをドライアイスによるＣＯ2窒息により屠殺した。肝臓を迅速
に摘出し、計量し、１０mM Hepes、１mM ＥＤＴＡ、２５０mM スクロース、ｐＨ
７.４を含有する膜プレパレーション緩衝液中で洗浄した。次に肝臓を粉砕し、
モーター駆動のTeflonガラスホモジナイザーを用いて氷上３ストロークで１０倍
容量にホモジナイズした。ホモジネートを４℃で５分間ＳＳ３４ローター中１０
００ｘＧで遠心分離した。上澄みを４層ゲージで濾過し、次に４℃で１０分間８
０００ｘＧで遠心分離した。得られた上澄みを４℃で１５分間４０,０００ｘＧ
で遠心分離した。得られた沈殿物を試験緩衝液に再度懸濁し、４℃で１５分間４
０,０００ｇで再度遠心分離した。この沈殿物を試験緩衝液（原湿量に対して２.
５倍）を再度懸濁し、Teflonガラスホモジナイザーを１ストロークでホモジナイ
ズした。１ｍずつ小分けにして−７０℃で保存した。
【００７０】 ラット脳皮質膜に対する3Ｈ−Ｄ−８８８結合 3Ｈ−Ｄ−８８８結合の方法はReynolds, I.J., Snowman, A.M. and Synder, S
.H. [3H] Desmethoxyverapamil labels multiple calcium channel modular rec
eptors in brain and skeletal muscle membranes: differentiation by temper
ature and dihydropyridines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 237: no.3, 731-738,
1986.の変法を用いた。試験管内容物は以下の通りである。
【００７１】 試験緩衝液：５０mM Hepes, ０.２％BSA, pH ７.４ 放射リガンド：１ηＭ 3Ｈ−Ｄ８８８（Amdersham） ラット皮質膜：６mg／mL原湿量 化合物：０.３〜１００nM 総容量：１０００μＬ この混合物を２５℃で６０分間インキュベートした。０.３％ ポリエチレン
イミン（ＰＥＩ）に少なくとも１２０分間浸積し２０mM Hepes、２０mM ＭｇＣ
ｌ2、ｐＨ ７.４を含有する洗浄緩衝液５mLで３回洗浄しておいたWhatman ＧＦ
／Ｃ フィルター上でBrandel Chell Harvesterを用いてろ化することによりイン
キュベートを終了した。特異的結合は１０μＭメトキシベラパミル（Ｄ−６００
）を用いて測定した。この試験を用いてＬ−型電位感受性カルシウムチャンネル
に対する化合物のin vitro感受性を測定し、即ち、3Ｈ−Ｄ８８８結合部位に対
する高い親和性が感受性の欠如を示す。
【００７２】 ラット脳皮質膜プレパレーション 雄性Sprague-Dawleyラットを断首して屠殺し、脳を迅速に摘出した。小脳と脳
幹を除去して廃棄し；残余分の脳を３２０mMスクロースで洗浄した。次に脳をモ
ーター駆動のTeflonガラスホモジナイザーを用いて氷上１０ストロークで１０倍
容量の３２０mMスクロース中にホモジナイズした。ホモジネートをＳＳ−３４ロ
ーター中４℃で１０分間１０００ｘＧで回転させた。上澄みを２０分間２９,０
００ｘＧで回転させた。得られたペレットを膜緩衝液（５mM Hepes、０.２％Ｂ
ＳＡ、ｐＨ ７.４）に再度懸濁し、最終濃度を６０mg原湿量／mLとした。
【００７３】 アレチネズミ全脳虚血モデル 体重６０〜７０グラムの雄性モンゴリアンアレチネズミ（Charles River）を
本実験に使用する。これらを個体別ケージに収納し、飼料（Purina Rodent Chow
）と水を自由摂取させる。動物室は２３±２℃に維持し、自動的に１２時間の照
明周期とする。
【００７４】 アレチネズミを外科的処置室に移し、処置前４５分に被験物質または溶媒を腹
腔内投与する。薬剤を５mL／kg（腹腔内）の容量で投与する。溶媒は一般的に生
理食塩水であり、これに適宜リン酸ナトリウムを添加してｐＨを調節する。投与
後４５分にフェイスマスクを介して酸素（１.５ｌ／Ｍ）と共に供給するハロタ
ン（３.３％）によりアレチネズミを麻酔する。アレチネズミが麻酔された後、
ハロタンを１.５〜２％の維持量で酸素とともに持続的に投与する。頸部の腹側
を剃毛し、アルコールで浄化する。外科的処置は３７℃に設定したサーモスタッ
ト制御加熱バッド上で行なう。頸部を切開し、頚動脈を周囲の組織から取り外し
、５cm長のSilasticチューブを用いて単離する。療法の動脈を単離下後、これら
をミクロ動脈瘤クリップ（Roboz Instruments）でクランプする。動脈を目視に
より検査して血流の停止を確認する。５分後、クリップを穏やかに動脈から取り
外し、血流を再開させる。擬似対照群は頚動脈閉塞を行なわない以外は同様に処
置する。切開部を縫合して閉鎖し、アレチネズミを麻酔マスクから外し、別の加
熱パッド上において麻酔から回復させる。立ち直り反射を再開し、歩行を開始し
た時点で、更に被験化合物を与えてその飼育ケージに戻す。これは概ね外科処置
終了後５分で起こる。
【００７５】 虚血後２４時間にSan Diego InstrumentsのPhotobeam Activity Systemを用い
てアレチネズミの自発運動活性を試験する。動物を２７.５cm×１７.５cm×１５
cm深さのPlexiglasチャンバーに個体別に収容する。チャンバーをフォトセルで
囲み、光線が遮断されるたびに１カウントを記録する。各々のアレチネズミにつ
き２時間試験し、累積カウントを３０、６０、９０および１２０分に記録する。
平均カウントは各群につき記録し、投与群と対照群をANOVAおよびBonferroni後
試験により比較する。各アレチネズミを試験した後、その飼育ケージに戻す。こ
の時点でアレチネズミに正常挙動からの変化がないかどうか観察する。
【００７６】 翌２日間は特に試験は行なわないが、アレチネズミは毎日２〜３回観察して異
常な挙動や明らかな神経学的症状（例えば運動失調、痙攣、ステレオタイプ挙動
）がないかどうか調べる。虚血４日後、アレチネズミを断首して屠殺し、脳を摘
出し、１０％緩衝ホルマリン中で保存する。脳を摘出し、固定し、ヘマトキシリ
ンエオシン染色する。光学顕微鏡下、海馬域を観察し、ＣＡ１サブフィールドで
損傷を等級付けし、０〜４スケールのうち０を損傷無し、４を広範な損傷とする
。
【００７７】 ラット一過性局所的虚血 方法はLin, T-N., He, Y.Y., Wu, G., Khan, M. and Hsu, C.Y. Effect of br
ain edema on infarct volume in a focal model cerebral ischemia model in
rats. Stroke 24: 117-121, 1993に記載のものとし、このモデルは臨床状況に関
連性を有すると考えられている。雄性Long-Evansラット２５０〜３５０ｇを用い
た。局所的虚血をもたらす外科的処置を１００mg／kgケタミンおよび５mg／kg i
.m. キシラジン麻酔下に行なった。直腸温度をモニタリングし、３７.０±０.５
℃に維持した。右中大脳動脈（ＭＣＡ）をミクロ外科処置法を用いて曝露した。
１０〜０縫合糸を用いて嗅脳溝の真上でＭＣＡ幹を結紮した。血流の完全な遮断
は手術用顕微鏡を用いて確認した。次に両方の総頚動脈を非外傷性動脈瘤クリッ
プを用いて閉塞した。所定の虚血時間（４５分間）の後、三つの動脈全てにおい
て血流を再開した。閉塞後２４時間に０.９％ＮａＣｌ ２００mLを心内灌流する
ことによりラットをケタミン麻酔下に屠殺した。脳を摘出し、２％トリフェニル
テトラゾリウムクロリドで処理し、梗塞脳領域を同定し定量した。化合物は４時
間静脈内注入することにより投与した。
【００７８】 データ モルモット肝臓膜への3Ｈ−エモパミル結合試験において以下の結果が得られ
た。 実施例 ＩＣ50（nM） 3 24 14 105.5 13 248
【００７９】
【実施例】
本発明を以下の実施例で説明するが、これらに限定されず、特段の記載が無い
限り以下の原則を適用する。 （ｉ）濃縮は真空下ロータリーエバポレーターを用いて行なった。 （ii）操作は特段の記載が無い限り、周囲温度、即ち１８〜２６℃の範囲で、
窒素雰囲気下に行なった。 （iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）は特段の記載が無い限りM
erck Kieselgelシリカ（Ａｒｔ.９３８５）上で行なった。 （iv）収量は一例であり可能な最大値ではない。 （ｖ）式Ｉの最終生成物の構造は一般的にＮＭＲおよび質量スペクトル法で確
認し、プロトン核磁気共鳴スペクトルは特段の記載が無い限りＤＭＳＯ−δ6中
で測定し、Varian Gemini 2000分光分析器を用い３００MHzの磁場強度で操作し
た。化学シフトは内部標準のテトラメチルシランより低磁場側のppmで報告（δ
スケール）し、ピークの多重度についてはｓ，一重線；ｂｓ，ブロード一重線；
ｄ，二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重二重線；ｔ，三重線、ｄｔ，二重三重線、ｍ
，多重線；ｂｍ，ブロード多重線とし、そして特段の記載が無い限り、1Ｈ ＮＭ
Ｒを用いる。高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータはPlatform分光分析
器（Micromass）の電子スプレー法で入手し、適宜、陽イオンデータまたは陰イ
オンデータを収集し、本明細書においては、特段の記載が無い限り(Ｍ＋Ｈ)+を
用いる。 （vi）中間体は一般的に十分特性化し、純度は一般的に質量スペクトル（ＭＳ
）またはＮＭＲ分析により測定した。
【００８０】 （vii）実施例中（前文中も同じく使用する）以下の略記法を使用する。 ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。 ＣＤＣｌ3は重水素クロロホルムである。 ｍ／ｓは質量スペクトル分析である。 ＴＨＦはテトラヒドロフランである。 ＤＭはジクロロメタンである。 ＣｏｍＡｖは市販品である。 ＳＭは出発物質である。
【００８１】 実施例１ ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル（Ｎ−メチル）アミノ］チオクロマ
ン ＴＨＦ ４６mL中の４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ］チオ
クロマン（参考実施例１）（１.２７ｇ、４.５９ミリモル）の溶液に、トリエチ
ルアミン（１.３４mL、９.６４ミリモル）次いでエチルクロロホルメート（４８
５μＬ、５.０５ミリモル）を添加した。急速に白色沈殿が生じた。反応混合物
を１時間室温で攪拌した。次に溶媒を真空下に除去した。残留物を水（５０mL）
およびエーテル（５０mL）に溶解した。水層をエーテル（２×５０mL）で抽出し
た。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×５０mL）、水（１×５
０mL）およびブライン（１×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥した。溶媒
を除去し、明黄色の液体を得た。黄色の液体をＴＨＦ ３２mLに溶解し、水素化
リチウムアルミニウム（７４９mg、１９.７ミリモル）を少しずつ添加した。添
加終了後、反応混合物を還流下に加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、Ｎ
ａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏでクエンチングした。全ての固体が白色化するまで混合物
を攪拌した。次に小型のセライトパッドで濾過した。溶媒を除去し、黄色の液体
を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１ ＤＣＭ／メタノール中２Ｍ
アンモニア）により精製し、黄色液体として標題化合物を得た（１.１５ｇ、８
６％）。 NMR(CDCl3): 1.43(m, 2H), 1.57(m, 4H), 2.27-2.06(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2
.71-2.33(m, 8H), 3.08(m, 2H), 3.77(dd, 1H), 7.05(m, 3H), 7.59(d, 1H); m
／s: 291。
【００８２】 実施例２ ４−［２−（モルホリノ）エチル（Ｎ−メチル）アミノ］チオクロマン ホルムアルデヒド（水中３７重量％、３.５mL、４６.８ミリモル）をメタノー
ル（１１mL）中の４−［２−（モルホリノ）エチルアミノ］チオクロマン（参考
実施例２)(５００mg、１.８０ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を室温で
１時間攪拌した。次に反応混合物をアイスバスで冷却し、水素化ホウ素ナトリウ
ム（６１１mg、１６.２ミリモル）をゆっくり添加した。添加終了後、アイスバ
スを取り外し、反応混合物を一夜室温で攪拌した。溶媒を真空下に除去した。残
留物を水（３０mL）およびＤＣＭ（３０mL）に溶解した。水層をＤＣＭ（２×３
０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上に乾燥した。溶媒を真空下に除去し、黄色液体を得た。シリカゲルクロマ
トグラフィー（２５：５ ＤＣＭ／メタノール中２Ｍアンモニア）で精製し、黄
色液体として標題化合物を得た（３７９mg、７２％）。 NMR(CDCl3): 2.09(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.60-2.42(m, 7H), 2
.65(m, 1H), 3.08(m, 2H), 3.70(m, 4H), 3.77(dd, 1H), 7.05(m, 3H), 7.58(m,
1H); m／s: 293。
【００８３】 実施例３ ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル（Ｎ−エチル）アミノ］チオクロマ
ン ＴＨＦ １５mL中の４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル（Ｎ−アセチ
ル）アミノ］チオクロマン（方法１)(３６０mg、１.１３ミリモル）の溶液を０
℃に冷却し、ボランメチルスルフィド複合体（トルエン中２.０Ｍ、１.４mL、２
.８ミリモル）を添加した。次に反応混合物を還流下に加熱した。３時間後、反
応混合物を冷却しメタノール３mLを添加した。１Ｍの塩酸水溶液（１５mL）を添
加し、反応混合物を１時間還流下に加熱した。次に反応混合物を冷却し、１Ｍ
ＮａＯＨ溶液でｐＨを１４とした。層を分離させ、水層をエーテル（３×３０mL
）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去し、黄色
液体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１ ＤＣＭ／メタノール中
２Ｍアンモニア）により精製し、黄色液体を得た（２６３mg、７６％）。 NMR(CDCl3): 1.04(t, 3H), 1.42(m, 2H), 1.55(m, 4H), 2.00(m, 1H), 2.60-2
.28(m, 10H), 2.70(m, 1H), 3.07(m, 2H), 3.90(dd, 1H), 7.06(m, 3H), 7.70(m
, 1H); m／s: 305。
【００８４】 実施例４ ４−［２−（モルホリノ）エチル（Ｎ−アリル）アミノ］チオクロマン ＴＨＦ ３.６mL中の４−［２−（モルホリノ）エチルアミノ］チオクロマン（
参考実施例２)(５００mg、１.８０ミリモル）の溶液にアリルブロミド（３１１
μＬ、３.５９ミリモル）、次いでトリエチルアミン（５０１μＬ、３.５９ミリ
モル）を添加し、反応混合物を１７時間還流下に加熱した。黄色沈殿が形成し、
反応混合物を冷却させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１ ＤＣＭ／
メタノール中２Ｍアンモニア）により精製し、黄色液体として標題化合物を得た
（１４３mg、２５％）。 NMR(CDCl3): 1.96(m, 1H), 2.60-2.25(m, 8H), 2.70(m, 1H), 3.05(m, 3H), 3
.25(m, 1H), 3.68(t, 4H), 3.95(dd, 1H), 5.09(d, 1H), 5.21(dd, 1H), 5.82(m
, 1H), 7.06(m, 3H), 7.71(m, 1H); m／s: 319。
【００８５】 実施例５ （−）−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エ
チルアミノ］チオクロマン ＴＨＦ １７ml中の(−)−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル）アセトアミド］チオクロマン）方法３)(８６８mg、２.５６ミリ
モル）の懸濁液に水素化リチウムアルミニウム（３８９mg、１０.３ミリモル）
を添加し、反応混合物を還流下に加熱した。２３時間後、反応混合物を冷却し、
Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏを添加して反応をクエンチングした。次に全ての塩が白
色化するまで懸濁液を一夜攪拌した。次に混合物をＭｇＳＯ4で濾過し、溶媒を
除去し、黄色液体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１ ＤＣＭ／
メタノール中２Ｍアンモニア）により精製し、黄色液体として標題化合物を得た
（１４３mg、２５％）。 NMR(CDCl3): 1.95(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.67(m, 4H), 2.86(m, 5H), 3.34(t
d, 1H), 3.60(s, 2H), 3.79(m, 1H), 7.01(m, 2H), 7.11(m, 6H); m／s: 325; [
a]D＝-83°(c=0.0066, MeOH)。
【００８６】 実施例６〜１９ 実施例１〜５および参考実施例１（後述）の操作法により以下の化合物を調製
した。
【表１】 ＊ 出発物質として遊離の塩基を使用。 1 元素分析値 C17H20N2S: 計算値 C, 71.79; H, 7.09; N, 9.85 測定値 C, 71.52; H, 7.06; N, 9.52 2 (＋)−エナンチオマー；[a]D＝＋100°(c=0.0062, MeOH)。 3 (＋)−エナンチオマー；[a]D＝＋10°(c=0.01, MeOH)。 4 (＋)−エナンチオマー；[a]D＝-9°(c=0.01, MeOH)。
【００８７】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）結果： 実施例６：４−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）チオクロマン 1.68(m, 2H), 1.93(m, 1H), 2.40(m, 7H), 2.70(m, 2H), 2.87(dt, 1H), 3.34
(td, 1H), 3.68(t, 4H), 3.74(m, 1H), 7.20-6.99(m, 4H)。 実施例７：４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）チオクロマン 2.00-1.94(m, 2H), 2.21(s, 6H), 2.48-2.31(m, 3H), 2.87-2.71(m, 3H), 3.3
7(m, 1H), 3.76(m, 1H), 7.18-6.99(m, 4H)。 実施例８：４−（２−イソプロピルアミノエチルアミノ）チオクロマン 1.06(d, 6H), 1.76(br s, 2H), 1.93(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.89-2.66(m, 6H
), 3.35(td, 1H), 3.77(m, 1H), 7.19-6.96(m, 4H)。 実施例９：４−（（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ）チオクロマン 1.60(br s, 1H), 1.75(m, 4H), 1.94(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.46(m, 4H), 2.
87-2.55(m, 5H), 3.36(td, 1H), 3.77(t, 1H), 7.13-6.97(m, 3H), 7.16(d, 1H)
。 実施例１０：４−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）チオクロマン 0.98(t, 6H), 1.95(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.52(q, 4H), 2.55(t, 2H), 2.71(
m, 2H), 2.86(dt, 1H), 3.36(td, 1H), 3.75(dd, 1H), 7.18-6.97(m, 4H)。 実施例１１：４−（（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ）チオクロマ
ン 1.80-1.30(m, 9H), 1.92(m, 1H), 2.32(m, 6H), 2.68(m, 2H), 2.85(m, 1H),
3.35(td, 1H), 3.74(m, 1H), 7.20-6.98(m, 4H)。
【００８８】 実施例１２：４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イルプロピル）アミノ
）チオクロマン 1.69(m, 2H), 1.92(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.42(m, 11H), 2.72(m, 2H), 2.86
(dt, 1H), 3.34(td, 1H), 3.73(t, 1H), 7.18-6.97(m, 4H)。 実施例１３：４−（２−フェニルアミノエチルアミノ）チオクロマン 1.55(br s, 1H), 1.97(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.97-2.84(m, 3H), 3.23(m, 2H
), 3.33(m, 1H), 3.79(m, 1H), 4.14(br s, 1H), 6.74-6.59(m, 3H), 7.21-7.00
(m, 6H)。 実施例１４：４−（２−ベンジルアミノエチルアミノ）チオクロマン 1.52(br s, 2H), 1.94(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.88-2.73(m, 5H), 3.34(td, 1
H), 3.74(t, 1H), 3.77(s, 2H), 7.35-6.98(m, 9H)。 実施例１５：４−（メチル−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ
ル）アミノ）チオクロマン 1.68(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.58-2.34(m, 12H),
3.07(m, 2H), 3.75(dd, 1H), 7.08-6.99(m, 3H), 7.55(m, 1H)。
【００８９】 実施例１６：４−（エチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノ）チ
オクロマン 1.05(t, 3H), 2.02(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.68-2.41(m, 10H), 3.06(m, 2H),
3.68(t, 4H), 3.91(dd, 1H), 7.06(m, 3H), 7.70(m, 1H)。 実施例１７：(Ｒ)−４−（２−（３,４− ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）エチル）アミノ）チオクロマン 1.95(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.69(m, 4H), 2.85(m, 5H), 3.34(td, 1H), 3.60
(s, 2H), 3.79(m, 1H), 6.99(m, 2H), 7.11(m, 6H)。 実施例１８：(Ｓ)−４−（Ｎ′−２−（３,４− ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ
ン−２−イル）−Ｎ′−エチル）アミノ）チオクロマン 2.12(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.73(m, 6H), 2.89(t, 2H), 3.10(
dd, 2H), 3.62(s, 2H), 3.81(dd, 1H), 7.15-6.97(m, 7H), 7.62(m, 1H)。 実施例１９：(Ｒ)−４−（Ｎ′−２−（３,４− ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ
ン−２−イル）−Ｎ′−エチル）アミノ）チオクロマン 2.12(m, 1H), 2.26(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.81-2.64(m, 6H), 2.89(t, 2H),
3.08(t, 2H), 3.62(s, 2H), 3.81(dd, 1H), 7.12-6.97(m, 7H), 7.60(d, 1H)。
【００９０】 実施例２０〜２５ 実施例５の操作法と同様にして、実施例２０、２１、２３、２４および２５の
化合物を調製した。実施例２２は実施例１の方法で調製した。
【表２】
【００９１】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）結果： 実施例２０：(Ｓ)−４−（Ｎ−２−（Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−メチルアミノ）エ
チル（Ｎ−メチル）アミノ）チオクロマン 1.84-2.00(m, 1H), 2.06-2.20(m, 7H), 2.40-2.60(m, 4H), 3.01-3.11(m, 2H)
, 3.46(s, 2H), 3.70-3.79(m, 1H), 6.96-7.13(m, 3H), 7.19-7.35(m, 5H), 7.5
4(d, 1H)。 実施例２１：(Ｓ)−４−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ピロリジン−１−イルエ
チル）アミノ）チオクロマン 1.59-1.69(m, 4H), 1.86-2.01(m, 1H), 2.05-2.23(m, 4H), 2.35-2.60(m, 8H)
, 3.02-3.13(m, 2H), 3.70-3.80(m, 1H), 6.97-7.12(m, 3H), 7.53-7.61(m, 1H)
。 実施例２２：(Ｓ)−４−（Ｎ′−（２−（１,３−ジヒドロイソインドール−２
−イル）エチル）−Ｎ′−メチルアミノ）チオクロマン 1.88-2.05(m, 1H), 2.10-2.29(m, 4H), 2.53-2.67(m, 2H), 2.71-2.90(m, 2H)
, 3.03-3.13(m, 2H), 3.75-3.90(m, 5H), 6.96-7.26(m, 7H), 7.58(d, 1H)。 実施例２３：（Ｓ）−４−（Ｎ′−（２−（１,３−ジヒドロイソインドール−
２−イル）エチル）アミノ）チオクロマン 1.72-1.93(m, 2H), 2.20-2.31(m, 1H), 2.63-2.91(m, 5H), 3.22-3.38(m, 1H)
, 3.72-3.79(m, 1H), 3.84(s, 4H), 6.95-7.32(m, 8H)。
【００９２】 実施例２４：(Ｓ)−４−（（２−アゼパン−１−イルエチル）アミノ）チオクロ
マン 1.37-1.67(m, 8H), 1.67-1.92(m, 2H), 2.15-2.31(m, 1H), 2.31-2.73(m, 8H)
, 2.77-2.90(m, 1H), 3.20-3.48(m, 1H), 3.69(m, 1H), 6.93-7.30(m, 4H)。 実施例２５：(Ｓ)−４−（２−（Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−メチルアミノ）エチル
アミノ）チオクロマン 1.70-1.85(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.16-2.30(m, 1H), 2.40-2.55(m, 2H), 2.5
8-2.89(m, 3H), 3.20-3.53(m, 3H), 3.65-3.73(m, 1H), 6.96-7.36(m, 9H)。 実施例２６ ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル（Ｎ−メチル）アミノ］チオクロマ
ンビスマレイン酸塩 エーテル１０mL中の４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル（Ｎ−メチル
）アミノ］チオクロマン（実施例１）（１.１５ｇ、３.９６ミリモル）の溶液を
エーテル８０mL中のマレイン酸（９６５mg、８.３１ミリモル）の溶液に添加し
た。混合物を３０分間攪拌し、その後放置した。数日後、白色の固体が形成した
。これをエーテルで磨砕し、次に濾過し、乾燥してビスマレイン酸塩を得た（１
.７７ｇ、８５％）。 NMR: 1.51(m, 2H), 1.70(m, 4H), 2.09(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.70(m, 1H),
2.85(m, 1H), 3.29-3.08(m, 8H), 3.83(t, 1H), 6.15(s, 4H), 7.09(m, 3H), 7.
52(d, 1H)；m／s: 291。
【００９３】 実施例２７および２８ 実施例２６の操作法を用いて、実施例の塩を調製した。例えば以下のビスマレ
イン酸塩が得られる。
【表３】
【００９４】 ＮＭＲ結果： 実施例２７： 2.07(m, 1H), 2.58(m, 5H), 2.69(m, 2H), 3.35-3.00(m, 4H), 3.64(m, 4H),
4.48(m, 1H), 6.13(s, 4H), 7.32-7.14(m, 3H), 7.44(m, 1H)。 実施例２８： 2.09(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.78(m, 1H), 3.17-2.93(m, 6H), 3.29(m, 1H),
3.41(m, 2H), 3.89(t, 1H), 4.36(s, 2H), 6.14(s, 4H), 7.11(m, 4H), 7.25(m,
3H), 7.54(d, 1H)。
【００９５】 参考実施例 参考実施例１ ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ］チオクロマン ０℃のトルエン（７０mL）中のチオクロマン−４−オン（４.１５ｇ、２５.３
ミリモル）の溶液に、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（２０ｇ、１５６ミ
リモル）を添加し、次いで四塩化チタン(IV)(トルエン中１.０Ｍ、１２ml、１２
ミリモルを滴加した。四塩化チタン（IV）の添加は反応混合物の温度が１０℃未
満に維持されるような速度で行なった。添加終了後、反応混合物を室温に戻した
。５時間後、反応混合物をセライトで濾過し、残留物をトルエンで洗浄した。次
に溶媒を真空下に除去し、黄色液体を得た。次に黄色液体をメタノール（５０mL
）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９６０mg、２５.３ミリモル）を５分間
かけて少しずつ添加した。次に反応混合物を４５分間室温で攪拌した。次にこれ
を水（７５mL）およびエーテル（７５mL）に添加した。層を分離させ、水層を−
テル（２×５０mL）で抽出した。次に合わせた有機層をブライン（１×１００mL
）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥した。溶媒を真空下に除去し、黄色液体を得た
。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１ ＤＣＭ：メタノール、１％ＮＨ4Ｏ
Ｈ）により精製し、黄色液体として標題化合物を得た（４.２７ｇ、６１％）。 NMR(CDCl3): 1.44(m, 2H), 1.56(m, 4H), 2.29-1.86(m, 2H), 2.35(m, 4H), 2
.46(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.86(dt, 1H), 3.36(td, 1H), 3.76(t, 1H), 7.19-6
.99(m, 4H); m／s: 277。
【００９６】 参考実施例２ 参考実施例１の操作法と同様にして以下の化合物を調製した。
【表４】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）結果： 1.96(m, 1H), 2.62-2.24(m, 7H), 2.76(m, 2H), 2.90(m, 1H), 3.35(td, 1H),
3.66(m, 4H), 3.78(m, 1H), 7.16-7.00(m, 4H)。
【００９７】 出発物質の調製 上記した実施例の出発物質は市販のものを用いるか、または知られた物質から
標準的な方法で容易に調製される。例えば以下の反応を説明のために記載するが
、これらが上記反応で用いる出発物質の調製を限定するものではない。 方法１ ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル（Ｎ−アセチル）アミノ］チオクロ
マン ＤＣＭ １８mL中の４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ］チオ
クロマン（参考実施例１)(５００mg、１.８１ミリモル）の溶液に、トリエチル
アミン（２７９μＬ，２００ミリモル）次いで塩化アセチル（１４２μＬ、２.
００ミリモル）を添加した。次に反応混合物を室温で攪拌した。５時間後、反応
混合物を水（２０mL）に添加し、エーテル（２×２０ml）で抽出した。あわせた
有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去し無色の液体を得た。シリカゲル
クロマトグラフィー（２０：１ ＤＣＭ：メタノール中２Ｍアンモニア）により
精製し、標題化合物を得た（４９０mg、８５％）。 NMR: 1.35(m, 6H), 2.05(s, 1.5H), 2.13(s, 1.5H), 2.14(m, 8H), 3.36-2.70
(m, 4H), 5.05(dd, 0.5H), 5.29(m, 0.5H), 7.15-7.00(m, 4H); m／s: 319。
【００９８】 方法２ ４−［２−（モルホリノ）エチル（Ｎ−アセチル）アミノ］チオクロマン ＤＣＭ １８mL中の４−［２−（モルホリノ）エチルアミノ］チオクロマン（
参考実施例２)(５００mg、１.８０ミリモル）の溶液に、塩化アセチル（１４１
μＬ、１.９８ミリモル）次いでトリエチルアミン（２７６μＬ、１.９８ミリモ
ル）を添加し、反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（
３０mL）およびエーテル（３０mL）に添加した。水層をエーテル（２×３０mL）
で抽出し、合わせた有機層を水（１×３０mL）およびブライン（１×３０mL）で
洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去し、黄色液体を得た。シリカゲル
クロマトグラフィー（２０：１ ＤＣＭ：メタノール中２Ｍアンモニア）により
精製し、黄色液体として標題化合物の遊離の塩基（５０５mg、８７％）を得た。
黄色液体（２００mg、０.６２４ミリモル）をエーテル５mLに溶解し、エーテル
８mL中のマレイン酸（８７mg、０.７４９ミリモル）を添加した。まず白色の沈
殿が形成し、これは黄色油状物中に沈降した。３日放置した後、黄色油状物は固
化して明黄色の固体である４−［２−（モルホリノ）エチル（Ｎ−アセチル）ア
ミノ］チオクロマンマレイン酸塩となり、これを濾過して収集し、真空下に乾燥
した。 NMR: 2.51-2.16(m, 5H), 3.90-2.63(m, 14H), 5.15(m, 1H), 6.10(s, 2H), 7.
20-6.94(m, 4H); m／s: 321。
【００９９】 方法３ (−)−４−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）アセ
トアミド］チオクロマン アセトニトリル１８mL中の(−)−４−［２−クロロアセトアミド］チオクロマ
ン（方法５)(７５０mg、３.１０ミリモル）の溶液に、１,２,３,４−テトラヒド
ロイソキノリン（１.２mL、９.３ミリモル）を添加し、反応混合物を４時間還流
下に加熱した。反応混合物を冷却し、次にＤＣＭ／エーテル（７５mL）および飽
和ＮａＨＣＯ3溶液（２５mL）に添加した。有機層をブライン（１×４０mL）で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた黄色固体をエーテル
で磨砕した。明黄色固体を濾過して収集し、真空下に乾燥した（９０４mg、８６
％）。 NMR(CDCl3): 2.20(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.81(m, 4H), 3.00(m, 2H), 3.23(s
, 2H), 3.71(s, 2H), 5.24(m, 1H), 7.24-6.97(m, 7H), 7.50(m, 1H); m／s: 33
9; [a]D=-92°(c=0.0088, MeOH)。
【０１００】 方法４ (−)−４−［２−クロロアセトアミド］チオクロマン ０℃のＤＣＭ ２３ml中の(−)−４−アミノチオクロマン（方法５)(１.００ｇ
、６.０５ミリモル）および２,６−ルチジン（１.２７ml、１０.９ミリモル）の
溶液に、クロロアセチルクロリド（７７０μＬ、９.６８ミリモル）を滴加した
。５時間後、得られた黄色溶液を水（２０mL）およびＤＣＭ（２０mL）に添加し
た。水層を再度ＤＣＭ（１×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣ
ｌ溶液（１×５０mL）、水（１×５０mL）およびブライン（１×５０mL）で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去して得られた黄色固体をエーテルで磨
砕し、白色固体として標題化合物を得た（８５０mg、５８％）。 NMR(CDCl3): 2.18(m, 1H), 2.40(m, 1H), 3.03(m, 2H), 4.10(s, 2H), 5.22(m
, 1H), 6.77(m, 1H), 7.23-7.04(m, 3H); [a]D=-150°(c=0.0094, MeOH)。
【０１０１】 方法５ （＋）−４−［２−クロロアセトアミド］チオクロマンおよび（−）−４−アミ
ノチオクロマン ジメトキシエタン（７００mL）に、４−アミノチオクロマン（７８ｇ、０.４
７３モル）、イソプロピルクロロアセテート（４０グラム、０.２９３モル）お
よび担体−２に結合したCHIRAZYME L-2リパーゼ（１６グラム、Roche Diagnosti
cs GmbH, Germany）を添加した。ヘッドスペースを窒素パージし、混合物を５.
５時間室温で穏やかに攪拌した。反応混合物をWhatman 113濾紙で濾過すること
により酵素を除去し、次に酵素をジメトキシエタン（４００mL）で洗浄し、濾液
を合わせ、３０℃のウォーターバス温度で減圧下蒸発させることにより６００ml
まで濃縮した。濃縮したジメトキシエタン溶液に１モルのＨＣｌ（１２００mL）
を１５分間かけて添加し、反応生成物である（＋）−４−［２−クロロアセトア
ミド］チオクロマンの沈殿が形成した。固体を１モルのＨＣｌ（２０００mL）に
再度懸濁し、濾過して収集し、水（２０００ml）で洗浄し、濾過して収集し、室
温で真空下に乾燥した。（＋）−４−［２−クロロアセトアミド］チオクロマン
の収量は５１グラムであった（０.２１モル、エナンチオマーチオマーの９０％
収率）。ＨＣｌ沈殿工程の濾液を１６時間４℃で保存し、その間、更に（＋）−
４−［２−クロロアセトアミド］チオクロマンが析出し、これをWhatman 113濾
紙で濾過して除き、透明の濾液を水酸化ナトリウム（４０％ ｗ／ｖ）でｐＨ１
２に合わせた。次に溶液をｎ−ヘキサン（２×１０００mL）で抽出し、未反応の
（−）−４−アミノチオクロマンを回収した。ヘキサンを回収し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過した。次にヘキサンを先ず３０℃のウォーターバス温度で
真空下に除去し、次に最終的に３０分間５０℃に維持して濁度のある黄色／茶色
の半固体の残留物（２５.７グラム）を得た。減圧蒸留により明黄色の液体（−
）−４−アミノチオクロマンを得た（bp ８５〜９５℃、５０〜６０mTorr)。[ａ
]＝−１１０°（ｃ＝０.４９、ＭｅＯＨ）
【０１０２】 （＋）−４−［２−クロロアセトアミド］チオクロマンのエナンチオマー純度は
以下に記載する条件を用いてガスクロマトグラフィーにより直接測定した。アミ
ンは無水酢酸で処理することにより（−）−４−アセチルアミノチオクロマンに
変換後、同じ条件下で分析した。 カラム−Chrompak WCOT溶融シリカ２５ｍ×０.３２mm、コーティングCP Chira
sil-Dex CB；キャリアガス−ヘリウム；温度−１８０℃等温；保持時間−（−）
−４−アセチルアミノチオクロマン、１６分および１７.２分、そして、（＋）
−４−［２−クロロアセトアミド］チオクロマン、２５.９分および２６.５分。
【０１０３】 方法６ (ａ) ＤＣＭ（５０mL）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２.
３５ｇ、１.３４×１０-2モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.
９０ｇ、１.４１×１０-2モル）の懸濁液を塩酸１−［３−ジメチルアミノ）プ
ロピル］−３−エチルカルボジイミド（３.０５ｇ、１.５９×１０-2モル）およ
びトリエチルアミン（２.３ml、１.６５×１０-2モル）でそれぞれ処理した。そ
の直後、ＤＣＭ（３０mL）中の（Ｓ）−４−アミノクロマン（２.１８ｇ、１.３
２×１０-2モル）の溶液を添加した。２３時間周囲温度で攪拌した後、反応混合
物を水とＤＣＭとの間に分配した。水層をさらにＤＣＭで抽出した。合わせた有
機層を洗浄（水、ブライン）し、乾燥し、蒸発させて得られた黄色油状物を２：
１酢酸エチル：ヘキサン（ｖ／ｖ）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精
製し、白色泡状物として生成物を得た（４.２５ｇ、９９％）。 1H NMR(DMSO): 1.38(s, 9H), 1.92-2.17(m, 2H), 2.96-3.14(m, 2H), 3.44-3.
63(m, 2H), 4.93-5.06(m, 1H), 6.87-7.27(m, 5H), 8.24(d, 1H)。
【０１０４】 (ｂ) ＴＨＦ（３５mL）中の工程(ａ)の白色泡状物（２.１８ｇ、６.７６×１
０-3モル）を濃塩酸（２mL）で処理し、２時間６０℃で加熱した。反応混合物を
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液とＤＣＭとの間に分配した。水層を更にＤＣＭで抽出
した。合わせた有機層を洗浄（水、ブライン）し、乾燥し、そして蒸発させて白
色固体とした。固体をＤＣＭに溶解し、１０％メタノール中２.０Ｍアンモニア
：９０％ＤＭＣ（ｖ／ｖ）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製し、白
色固体として生成物を得た（１.３９ｇ、９３％）。 1H NMR(DMSO): 1.91-2.27(m, 4H), 2.97-3.20(m, 4H), 4.96-5.07(m, 1H), 6.
99-7.23(m, 4H), 8.18(d, 1H); m／s: 223。
【０１０５】 (ｃ) ＴＨＦ（３２ml）中の工程(ｂ)の白色固体（１.３９ｇ、６.２５×１０ -3 モル）および炭酸ナトリウム（１.９８ｇ、１.８８×１０-2モル）の懸濁液を
α,α′−ジブロモ−ｏ−キシレン（１.６６ｇ、６.２９×１０-3モル）で処理
し、その後５時間還流した。反応混合物を水とＤＣＭとの間に分配した。水層を
更にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を洗浄（水、ブライン）し、乾燥し、そ
して蒸発させて白色固体とした。固体をＤＣＭ／メタノールに溶解し、５％メタ
ノール中２.０Ｍアンモニア：９５％ＤＭＣ（ｖ／ｖ）を溶離剤とするクロマト
グラフィーにより精製し、白色固体として生成物を得た（１.９３ｇ、９５％）
。 1H NMR(DMSO): 1.97-2.26(m, 2H), 2.98-3.15(m, 2H), 3.42(s, 2H), 4.01(s,
4H), 5.00-5.12(m, 1H), 7.01-7.29(m, 8H), 8.34(d, 1H); m／s: 325。
【０１０６】 実施例２９〜３３ 以下の式に示す実施例２９〜３３の化合物は上記方法３の操作法により調製し
た。
【表５】
【０１０７】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）結果： 実施例２９： 2.03-2.27(m, 5H), 2.50(s, 1.2H), 2.75(s, 1.8H), 2.94-3.06(m, 1H), 3.10
-3.70(m, 5H), 5.23-5.33(m, 0.4H), 5.61-5.72(m, 0.6H), 6.88-7.43(m, 9H)。 実施例３０： 1.59-1.77(m, 4H), 2.05-2.34(m, 2H), 2.43-2.61(m, 5.2H), 2.75(s, 1.8H),
2.95-3.07(m, 1H), 3.20-3.46(m, 3H), 5.33-5.42(m, 0.4H), 5.59-5.70(m, 0.
6H), 6.88-7.18(m, 4H)。 実施例３１： NMR(CDCl3): 2.19(m, 1H), 2.34(m, 1H), 2.81(m, 4H), 2.98(m, 2H), 3.23(s
, 2H), 3.66(s, 2H), 5.24(m, 1H), 7.22-6.97(m, 7H), 7.50(m, 1H); m／s: 33
9; [a]D=+91°(c=0.0058, MeOH)。 実施例３２： 1.43-1.65(s, 8H), 1.95-2.24(m, 2H), 2.57-2.73(m, 4H), 3.00-3.17(m, 4H)
, 4.95-5.10(m, 1H), 7.00-7.22(m, 4H), 7.96-8.09(m, 1H)。 実施例３３： 1.96-2.25(m, 5H), 2.96-3.10(m, 4H), 3.58(s, 2H), 5.00-5.10(m, 1H), 6.9
5-7.38(m, 9H), 8.16-8.24(m, 1H)。
【０１０８】 実施例３４ 製薬分野でよく知られた以下の従来の操作法により、式(Ｉ)の化合物を含有す
る以下の代表的な医薬剤型を調製することができる。 (ａ) 錠剤 mg／錠 式Ｉの化合物 ５０.０ マンニトールＵＳＰ ２２３.７５ クロスカルメロースナトリウム ６０ コーンスターチ １５.０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)USP ２.２５ ステアリン酸マグネシウム ３.０ (ｂ) カプセル mg／カプセル 式Ｉの化合物 １０.０ マンニトールＵＳＰ ４８８.５ クロスカルメロースナトリウム １５.０ ステアリン酸マグネシウム １.５ (ｃ) 注射剤 静脈内投与のためには式(Ｉ)の化合物を等張滅菌溶液に溶解する(５mg／mL)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5377 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 9/10 25/00 25/00 25/16 25/16 25/28 25/28 31/18 31/18 Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ Ｆターム(参考） 4C023 KA02 4C063 AA01 BB09 CC95 DD07 DD15 DD34 EE01 4C086 AA02 AA03 AA04 BC07 BC10 BC21 BC30 BC31 BC73 GA03 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 ZA36 ZC35 ZC55

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニル
    であり； Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル
    キニル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環、Ｃ3-12シクロア
    ルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロアルキルから選択され、ここで
    該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルは場合により、ハロ
    、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファ
    モイル、メシル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、
    Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6
    アルキル)2カルバモイル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環
    、Ｃ3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロアルキルから
    選択される基１個以上で置換されており；そして、何れのアリール、ヘテロアリ
    ール、複素環、Ｃ3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロ
    アルキルも場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル
    、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル
    キニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ
    −(Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、Ｃ1-6アルカノイ
    ルアミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2カル
    バモイル、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)a ただしａが０、１または２であるもの、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6
    アルキル)2スルファモイルおよびフェニルＣ1-6アルキルから選択される基１個
    以上で置換されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロ
    アリール環は場合によりこの窒素上でＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6
    アルキニル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ1- 6 アルキルで置換されていてよく； 或いは、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
    素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで該複素環またはヘテロアリール環
    は場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカ
    プト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
    Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1-6
    アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ
    、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2カルバモイル
    、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)a （ａは０、１または２である）、Ｃ1-6アルコキシカル
    ボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2スル
    ファモイルまたはフェニルＣ1-6アルキルから選択される基１個以上で置換され
    ていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロアリール環は場
    合によりこの窒素上でＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1 -6 アルカノイルまたはＣ1-6アルキルスルホニルで置換されており； Ｒ4はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキ
    ル、シアノ、ニトロまたはＣ2-6アルケニルから選択され； Ｒ5はＣ1-6アルキルであり； ｎは１または２であり； ｒは０、１、２、３または４であり、ここで各々においてＲ4の値は同じかま
    たは異なっていてよく；そして、 ｓは０、１、２または３であり、ここで各々においてＲ5の値は同じかまたは
    異なっていてよい］ の何れかの化合物または製薬上許容しうるその塩またはin vivo加水分解可能な
    そのエステル、アミドもしくはカルバメートの治療有効量の投与を包含する神経
    疾患の治療方法。
  2. 【請求項２】 脳卒中、頭部外傷、一過性脳虚血発作、および、アルツハイ
    マー病、パーキンソン病、糖尿病性神経症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症
    およびＡＩＤＳ関連痴呆症のような慢性の神経変性性疾患を治療するための請求
    項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 [3Ｈ]−エモパミル結合部位の阻害により治療可能な神経疾
    患を治療するための請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 下記式（Ｉ）： 【化２】 の化合物において、 Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり； Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル
    キニル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環、Ｃ3-12シクロア
    ルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロアルキルから選択され、ここで
    該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルは場合により、ハロ
    、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファ
    モイル、メシル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、
    Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6
    アルキル)2カルバモイル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環
    、Ｃ3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロアルキルから
    選択される基１個以上で置換されており；そして、何れのアリール、ヘテロアリ
    ール、複素環、Ｃ3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロ
    アルキルも場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル
    、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル
    キニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ
    −(Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、Ｃ1-6アルカノイ
    ルアミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2カル
    バモイル、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)a （ａは０、１または２である）、Ｃ1-6アルコ
    キシカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキ
    ル)2スルファモイルおよびフェニルＣ1-6アルキルから選択される基１個以上で
    置換されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロアリー
    ル環は場合によりこの窒素上でＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキ
    ニル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ1-6アル
    キルで置換されていてよく； 或いは、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
    素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで該複素環またはヘテロアリール環
    は場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカ
    プト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
    Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1-6
    アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ
    、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2カルバモイル
    、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)a （ａは０、１または２である）、Ｃ1-6アルコキシカル
    ボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2スル
    ファモイルまたはフェニルＣ1-6アルキルから選択される基１個以上で置換され
    ていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロアリール環は場
    合によりこの窒素上でＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1 -6 アルカノイルまたはＣ1-6アルキルスルホニルで置換され； Ｒ4はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキ
    ル、シアノ、ニトロまたはＣ2-6アルケニルから選択され； Ｒ5はＣ1-6アルキルであり； ｎは１または２であり； ｒは０、１、２、３または４であり、ここで各々においてＲ4の値は同じかま
    たは異なっていてよく；そして、 ｓは０、１、２または３であり、ここで各々においてＲ5の値は同じかまたは
    異なっていてよい、 製薬上許容しうる担体と共に式(Ｉ)の化合物の何れかまたはin vivo加水分解可
    能なそのエステル、アミドもしくはカルバメートを含有する医薬組成物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルであり； Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アリールおよび場合によりアリールで置換され
    たＣ1-6アルキルから選択されるか、または、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合
    している窒素原子は一緒になって複素環またはヘテロアリール環を形成し、ここ
    でＮＨ−基を含む複素環は場合によりこの窒素上でＣ1-6アルキルで置換されて
    いてよく； ｒは０であり； ｓは０であり；そして、 ｎは１または２である、 式(Ｉ)の何れかの化合物、その製薬上許容しうる塩またはin vivo加水分解可能
    なそのエステル、アミドもしくはカルバメートを含有する請求項４記載の医薬組
    成物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が水素またはメチル、エチルまたはアリルであり； Ｒ2およびＲ3は独立してメチルまたはベンジルから選択されるか、或いは、Ｒ 2 およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になってピペリジン−１
    −イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イルまたは１,２,３,４−テ
    トラヒドロイソキノル−２−イル環を形成する、 式(Ｉ)の何れかの化合物、その製薬上許容しうる塩またはin vivo加水分解可能
    なそのエステル、アミドもしくはカルバメートを含有する請求項５記載の医薬組
    成物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がメチルであり； Ｒ2およびＲ3は独立してメチルまたはベンジルから選択されるか、或いは、Ｒ 2 およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になってピペリジン−１
    −イル、モルホリノまたは１,２,３,４−テトラヒドロイソキノル−２−イル環
    を形成する、 式(Ｉ)の何れかの化合物、その製薬上許容しうる塩またはin vivo加水分解可能
    なそのエステル、アミドもしくはカルバメートを含有する請求項６記載の医薬組
    成物。
  8. 【請求項８】 下記式（Ｉ）： 【化３】 ［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニル
    であり； Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル
    キニル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環、Ｃ3-12シクロア
    ルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロアルキルから選択され、ここで
    該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルは場合により、ハロ
    、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファ
    モイル、メシル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、
    Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6
    アルキル)2カルバモイル、アリール、炭素連結ヘテロアリール、炭素連結複素環
    、Ｃ3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロアルキルから
    選択される基１個以上で置換されており；そして、何れのアリール、ヘテロアリ
    ール、複素環、Ｃ3-12シクロアルキルおよびベンゼン環に縮合したＣ3-12シクロ
    アルキルも場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル
    、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル
    キニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ
    −(Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、Ｃ1-6アルカノイ
    ルアミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2カル
    バモイル、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)a （ａは０、１または２である）、Ｃ1-6アルコ
    キシカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキ
    ル)2スルファモイルおよびフェニルＣ1-6アルキルから選択される基１個以上で
    置換されていてよく；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロアリー
    ル環は場合によりこの窒素上でＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキ
    ニル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルまたはフェニルＣ1-6アル
    キルで置換されていてよく； 或いは、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって複
    素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで該複素環またはヘテロアリール環
    は場合により環炭素上においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカ
    プト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
    Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1-6
    アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ
    、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2カルバモイル
    、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)a （ａは０、１または２である）、Ｃ1-6アルコキシカル
    ボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)2スル
    ファモイルまたはフェニルＣ1-6アルキルから選択される基１個以上で置換され
    ；そして−ＮＨ−基を含んでいる複素環またはヘテロアリール環は場合によりこ
    の窒素上でＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルカノ
    イルまたはＣ1-6アルキルスルホニルで置換されており； Ｒ4はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキ
    ル、シアノ、ニトロまたはＣ2-6アルケニルから選択され； Ｒ5はＣ1-6アルキルであり； ｎは１または２であり； ｒは０、１、２、３または４であり、ここで各々においてＲ4の値は同じかま
    たは異なっていてよく；そして、 ｓは０、１、２または３であり、ここで各々においてＲ5の値は同じかまたは
    異なっていてよい］ の何れかの化合物、製薬上許容しうるその塩またはin vivo加水分解可能なその
    エステル、アミドもしくはカルバメート；ただし、上記化合物において、Ｒ1が
    水素であり、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって
    モルホリンまたはピペリジン環を形成し、ｎが１でありそしてｓが０である場合
    は、ｒは０ではないか、またはＲ4は５−連結エトキシ部分ではない。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルであり； Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アリールおよび場合によりアリールで置換され
    たＣ1-6アルキルから選択されるか、或いは、Ｒ2およびＲ3およびこれらが結合
    している窒素原子は一緒になって複素環またはヘテロアリール環を形成し、ここ
    でＮＨ−基を含む複素環は場合によりこの窒素上でＣ1-6アルキルで置換されて
    いてよく； ｒは０であり； ｓは０であり；そして、 ｎは１または２である、 請求項８記載の化合物、製薬上許容しうるその塩またはin vivo加水分解可能な
    そのエステル、アミドもしくはカルバメート。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が水素、メチル、エチルまたはアリルであり； Ｒ2およびＲ3は独立してメチルまたはベンジルから選択されるか、或いは、Ｒ 2 およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって、ピペリジン−
    １−イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イルまたは１,２,３,４−
    テトラヒドロイソキノル−２−イル環を形成する、 請求項９記載の化合物、製薬上許容しうるその塩またはin vivo加水分解可能な
    そのエステル、アミドもしくはカルバメート。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1はメチルであり； Ｒ2およびＲ3は独立してメチルまたはベンジルから選択されるか、或いは、Ｒ 2 およびＲ3およびこれらが結合している窒素原子は一緒になってピペリジン−１
    −イル、モルホリノまたは１,２,３,４−テトラヒドロイソキノル−２−イル環
    を形成する、 請求項１０記載の化合物、製薬上許容しうるその塩またはin vivo加水分解可能
    なそのエステル、アミドもしくはカルバメート。
  12. 【請求項１２】 下記物質群： ４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル（Ｎ−メチル）アミノ）チオクロ
    マン； ４−（２−（モルホリノ）エチル（Ｎ−メチル）アミノ）チオクロマン； ４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル（Ｎ−エチル）アミノ）チオクロ
    マン； ４−（２−（モルホリノ）エチル（Ｎ−アリル）アミノ）チオクロマン； (−)−４−（２−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エ
    チルアミノ）チオクロマン； ４−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）チオクロマン； ４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）チオクロマン； ４−（２−イソプロピルアミノエチルアミノ）チオクロマン； ４−（（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ）チオクロマン； ４−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）チオクロマン； ４−（（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ）チオクロマン； ４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）チオク
    ロマン； ４−（２−フェニルアミノエチルアミノ）チオクロマン； ４−（２−ベンジルアミノエチルアミノ）チオクロマン； ４−（メチル−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ
    ）チオクロマン； ４−（エチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノ）チオクロマン
    ； (Ｒ)−４−（２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチ
    ル）アミノ）チオクロマン； (Ｓ)−４−（Ｎ′−（２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ
    ル）−Ｎ′−エチル）アミノ）チオクロマン； (Ｒ)−４−（Ｎ′−（２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ
    ル）−Ｎ′−エチル）アミノ）チオクロマン； (Ｓ)−４−（Ｎ−２−（Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−メチルアミノ）エチル（Ｎ−
    メチル−アミノ）チオクロマン； (Ｓ)−４−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミ
    ノ）チオクロマン； (Ｓ)−４−（Ｎ′−（２−（１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エ
    チル）−Ｎ′−メチルアミノ）チオクロマン； (Ｓ)−４−（Ｎ′−（２−（１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エ
    チル）アミノ）チオクロマン； (Ｓ)−４−（（２−アゼパン−１−イルエチル）アミノ）チオクロマン、およ
    び (Ｓ)−４−（２−（Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−メチルアミノ）エチルアミノ）チ
    オクロマン から選択される請求項８記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1がメチルであり、Ｇが適当な転移可能な基である化合
    物を調製するため、または、 Ｒ1がＣ2-6アルキルであり、ＧがＣ1-5アルキルである化合物を調製するため
    の、下記段階： ａ）下記式(II)： 【化４】 のケトンを下記式(III)： 【化５】 のアミン［式中（Ｒ2および／またはＲ3の値が水素でなければ）ＲbおよびＲcは
    それぞれＲ2およびＲ3であり、ここで該当するＲbおよび／またはＲcは後に記載
    するような適当なアミノ保護基である］と反応させること； ｂ）下記式（IV）： 【化６】 のアミンを下記式（Ｖ）： 【化７】 ［式中ＲbおよびＲcは上記の通り定義される］のアルデヒドと反応させること；
    または、 ｃ）下記式（VI）： 【化８】 のアルデヒドを下記式： 【化９】 のアミン［式中Ｒ1の値が水素でなければＲaはＲ1であり、ここでＲaは後に記載
    するような適当なアミノ保護基である］と反応させること；または、 ｄ）Ｒ1がＣ1-6アルキルである場合は、下記式(VIII)： 【化１０】 ［式中ＲbおよびＲcは上記の通り定義される］の化合物を、下記式(IX)： 【化１１】 ［式中Ｋは水素またはＣ1-5アルキルである］の化合物と反応させること；また
    は、 ｅ）下記式（Ｘ）： 【化１２】 ［式中Ｌは適当な転換可能な基である］の化合物を式(III)のアミンと反応させ
    ること；または、 ｆ）式（IV）のアミンを下記式（XI）： 【化１３】 ［式中Ｌは適当な転換可能な基であり、ＲbおよびＲcは上記の通り定義される］
    の化合物と反応させること；または、 ｇ）下記式(XII)： 【化１４】 ［式中Ｌは適当な転換可能な基である］の化合物を式(VII)のアミンと反応させ
    ること；または、 ｈ）Ｒ1が水素ではない場合は、式(VIII)の化合物を下記式(XIII)： Ｒ1−Ｌ (XIII) ［式中Ｌは適当な転換可能な基である］の化合物と反応させること；または、 ｉ）下記式(XIV)： 【化１５】 の化合物を還元すること；または、 ｊ）下記式(XV)： 【化１６】 の化合物を還元すること；または、 ｋ）Ｒ1が水素ではない場合は、下記式(XVI)： 【化１７】 の化合物を還元すること； そして、その後、必要ならば、下記段階： 式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換すること； 存在する保護基を除去すること；または、 製薬上許容しうる塩またはin vivo加水分解可能なエステル、アミドもしくは
    カルバメートを形成すること、 を包含する、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｓ、ｒおよびｎが特段の記載が無い限
    り請求項８記載の通り定義される、請求項８記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。
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