SK281630B6 - Deriváty 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje - Google Patents

Deriváty 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK281630B6
SK281630B6 SK852-94A SK85294A SK281630B6 SK 281630 B6 SK281630 B6 SK 281630B6 SK 85294 A SK85294 A SK 85294A SK 281630 B6 SK281630 B6 SK 281630B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxazolidin
methyl
formula
methoxyphenyl
compound
Prior art date
Application number
SK852-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK85294A3 (en
Inventor
Helmut Pr�cher
Rudolf Gottschlich
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung filed Critical Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Publication of SK85294A3 publication Critical patent/SK85294A3/sk
Publication of SK281630B6 publication Critical patent/SK281630B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Sú opísané deriváty 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 znamenajú vždy od seba nezávisle nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát skupinou zahrnujúcou A, OH, OA, C6-10aryloxy, C7-11aralkyloxy, -O-(CH2)n-O-, Hal, CF3, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAc, NAAc, NHSO2A a NASO2A, substituovaný fenylový zvyšok, X O, S, SO alebo SO2, m 1, 2 alebo 3, n 1 alebo 2, A C1-6-alkyl, Hal F, Cl, Br alebo I a Ac C1-8alkanoyl, C1-10aralkanoyl alebo C7-11aroyl, a jeho fyziologicky prijateľné soli a enantioméry. Ďalej je opísaný spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na výrobu neuroleptík.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátov 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu, spôsobu ich prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ich obsahuje a je vhodný na liečenie schizofrénie a psychoreaktívnych porúch a psychopatií, depresií, chronických bolestí a chorôb spôsobených zvýšeným krvným tlakom.
Doterajší stav techniky
Na liečenie uvedených stavov a chorôb existujú najrôznejšie účinné látky. Ako najbližšie zlúčeninám podľa vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny opísané v európskom patentovom spise číslo EP 300272. Na konci tabuľky, zahrnujúcej výsledky testov predmetných zlúčenín, je uvedená hodnota ED50 pre zlúčeniny známe z európskeho patentového spisu číslo EP 300272. Doposiaľ však pokračuje snaha nájsť nové zlúčeniny, ktoré by sa dali na výrobu liečiv použiť a ktoré by mali vyššiu účinnosť a menšie vedľajšie účinky ako známe účinné látky. Vynález rieši túto úlohu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu všeobecného vzorca (1)
kde R1 a R2 znamenajú vždy od seba nezávisle nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát skupinou zahrnujúcou A, OH, OA, aryloxy so 6-10 C-atómami, aralkyloxy so 7-11 C-atómami, -O-(CH2)n-O-, Hal, CF3, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAc, NAAc, NHSO2A a NASO2A, substituovaný fenylový zvyšok
X značí O, S, SO alebo SO2, m značí 1, 2, alebo 3, n značí 1 alebo 2,
A značí alkylový zvyšok s 1 až 6 C-atómami,
Hal značí F, Cl, Br alebo I a
Ac značí alkanoyl s 1 až 8 C-atómami, aralkanoyl s 1 až 10 C-atómami alebo aroyl so 7 až 11 C-atómami, a jeho fyziologicky prijateľné soli a enántioméry.
Úlohou vynálezu je nájsť nové zlúčeniny, ktoré by bolo možné použiť na výrobu liečiv.
Bolo zistené, že uvedené substancie majú pri dobrej znášanlivosti cenné farmakologické vlastnosti. Napríklad majú pôsobenie ovplyvňujúce centrálny nervový systém, výhodne tlmiace (napr. ukľudňujúce, trankvilizujúce, neuroleptické a/alebo antidepresívne) účinnosti. Zlúčeniny jednotlivo majú ukľudňujúci účinok na chovanie myší (metodika porovnaj Irwin, Psychpharmacologica 13 (1968), 222 - 257). Potláčajú v myšiach apomorfínom indukované šplhanie (metodika porovnaj Costall a spol., European J. Pharmacol. 50 (1968), 39 - 50) alebo indukované kontralaterálne naťahovanie u hemiparkinsonických potkanoch (podľa metódy Ungerstedta a spol., Brain Res. 24 (1970), 485 - 493), bez vzniku podstatných kataleptických vedľajších účinkov (metodika porov. Dolini-Stola, Pharmakopsychiat. 6 (1973), 189 - 197). Ďalej substancie potláčajú väzbu tritiovaných dopamínagonistov a antagonistov na striárne receptory (podľa metódy Schwarcze a spol., J. Ne urochemistry 34 (1980), 772 - 778 a Cresse a spol., European J. Pharmacol. 46 (1977), 377 - 381. Navyše zlúčeniny potláčajú reflex jazyk-čeľusť v narkotizovaných potkanoch (uskutočnené podľa metódy Bametta a spol., European J. Pharmacol. 21 (1973), 178 - 182 a Ilhana a spol., European J. Pharmacol 33 (1975), 61 - 64). Ďalej majú analgetické a krvný tlak znižujúce účinnosti, takže v katetrovaných bdiacich, spontánne hypertonických potkanoch (kmeň SHR/NIHMO//CHB-EMD; metóda porov. Weeks a Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646 - 648) klesá merný arteriálny krvný tlak po intragastrálnom podaní zlúčenín.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami môžu byť preto použité ako účinné látky liečiv a tiež ako medziprodukty na prípravu ďalších liečivých látok.
Podstatou vynálezu sú piperidínové deriváty vzorca (I) ako aj ich soli.
Podstatou vynálezu je ďalej spôsob výroby piperidínových derivátov vorca (I) ako aj ich soli, ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) (CH2)m-Zi
kde
R1 a m majú v nároku 1 uvedený význam a
Z1 znamená Z alebo NH2,
Z znamená Cl, Br, I, OH, SO3CH3 alebo inú reakcie schopnú funkčne obmenenú OH skupinu, akZ'=Z nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
X-R2 kde
R2 a X majú v nároku 1 uvedený význam, alebo, ak Z'=NH2, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Hla)
(Illa),
R2 a X majú význam uvedený v nároku 1 a
Z2 a Z3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vždy Cl, Br, I, OH, SO3CH3 alebo inú reakcie schopnú funkčne obmenenú OII-skupinu, že sa zlúčenina, zodpovedajúca vzorcu (I), ktorá však obsahuje namiesto jedného alebo viacerých atómov vodíka jednu alebo viac redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo viac ďalších -SO2- a/alebo -SO-skupín, spracuje s redukčným činidlom, alebo že sa na výrobu zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 zamení jeden zvyšok R1 a/alebo R2 za iný zvyšok R1 a/alebo R2, alebo že sa zlúčenina vzorca (IV)
Rl-NH-CH:-CHOH-(CH2)m·
-R2 (IV), kde R1, R2, X a m majú uvedené významy, nechá reagovať s reakcie schopným derivátom kyseliny uhličitej, alebo že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V)
Ri-N O
Y kde R1 a m majú uvedené významy a L znamená Cl, Br alebo inú vhodnú odštiepiteľnú skupinu nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
X'-R2 (VI), kde
R2 má uvedený význam a
X1 znamená OH, SO2H, SH alebo z nich odvoditeľný vhodný solitvomý zvyšok, a/alebo že sa prípadne uvoľní zlúčenina vzorca (I) zo svojho funkčného derivátu sol voly žujúcim alebo hydrogenolyzujúcim činidlom, alebo sa zlúčenina vzorca (I) prevedie redukciou alebo oxdiáciou na inú zlúčeninu vzorca (I), a/alebo sa báza vzorca (I) podľa nároku 1 prevedie spracovaním s kyselinou na svoju soľ.
Predtým aj ďalej majú zvyšky R1, R2, A, Ac, X a Hal ako aj parametre m a n významy uvedené vo vzorci (I), ak nie je výrazne uvedené iné.
Vo vzorcoch alebo v častiach vzorcov znamená A alkylový zvyšok s 1-6, výhodne 1, 2, 3 alebo 4-C-atómami. A znamená výhodne metyl, ďalej etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl alebo terc.butyl, ďalej tiež fenyl, 1 -, 2- alebo 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropyl, hexyl, 1-, 2- alebo 3-metylpentyl.
Zvyšky R1 a R2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne. R1 a R2 znamenajú výhodne, vždy nezávisle od seba, nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, kde substituenty môžu vždy byť v orto- alebo metá-, zvlášť výhodne ale v para-polohe fenylového zvyšku.
Jednotlivo znamenajú R1 a R2 výhodne fenyl, p-fluór-, ρ-chlór-, p-hydroxy-, ρ-metoxy-, p-nitro-, ρ-metyl-, p-terc.butyl-, p-fenylmetoxy-alebo p-acetamidofenyl, prípadne p-N-metylacetamidofenyl.
Ďalej môžu R1 a R2 ale tiež výhodne znamenať 3,4-metyléndioxy-, p-propionylamid alebo p-metylsulfónamidofenyl.
Ac znamená výhodne acetyl alebo propionyí, ďalej ale tiež formyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl (trimetylacetyl), ďalej výhodne prípadne substituovaný aroyl so 7 až 11 C-atómami, pričom ako substituenty výhodne prichádzajú do úvahy tieto skupiny: alkyl, alkoxy, alkyltio, alkylsulfinyl alebo alkylsulfonyl vždy s 1-3, výhodne 1 alebo 2 C-atómami, metyléndioxy, ďalej OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, alkylamino alebo dialkylamino vždy s 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 C-atómami v alkylovej skupine. Výhodné aroyl zvyšky sú benzoyl, o-, m- alebo p-toluoyl, o-, m- alebo p-metoxybenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dimetoxybenzoyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-alebo 3,4,5-trimetoxybenzoyl, o-, m- alebo p-metylsulfonylbenzoyl, 2,3- alebo 3,4-metyléndioxybenzoyl, 1alebo 2-naftoyl. Ac môže ďalej predstavovať aralkanoyl s 1-10 C-atómami ako napr. fenylacetyl, 2- alebo 3-fenylpropionyl alebo 2-, 3- alebo 4-fenylbutyryl alebo 2- alebo 3-fenylizobutyryl.
X znamená výhodne kyslík alebo síru, ďalej ale tiež výhodne SO2, zatiaľ čo Hal znamená výhodne F alebo Cl. Podľa uvedeného sú podstatou predloženého vynálezu najmä tie zlúčeniny vzorca (I), v ktorých aspoň jeden z uvedených zvyškov má uvedený význam, najmä význam uvedený vo výhodných významoch.
Niektoré výhodné skupiny zlúčenín môžu byť vyjadrené čiastočnými vzorcami (la) až (If), ktoré zodpovedajú vzorcu (I) a v ktorých majú bližšie neoznačené zvyšky a parametre význam uvedený vo vzorci (I), kde však v (la) R1 znamená p-metoxyfenyl alebo fenyl a R2 p-acetamidofenyl, v (lb) R1 znamená p-metoxyfenyl a R2 fenyl, m-metoxy-, p-metoxy-, p-hydroxy-, ρ-chlór-, ρ-fluór-, p-fenylmetoxy-, 3,4-metyléndioxy, p-metyl- alebo p-terc.butylfenyl, v (lc) R‘ znamená p-metoxyfenyl, X kyslík a m = 1, v (Id) R2 znamená p-acetamidofenyl, X kyslík a m = 1, v (Ie) R1 znamená p-metoxyfenyl, R2 ρ-acetanúdo-, p-metoxy-, p-chlór-, ρ-metyl-, p-terc.butyl- alebo p-metylsulfónamidofenyl a X znamená síru, v (If) R1 znamená p-metoxyfenyl, R2 ρ-acetamido-, p-metoxy- alebo p-metylsulfónamidofenyl a X znamená -SO2-.
Výroba zlúčeniny vzorca (I) sa uskutočňuje známymi metódami, ktoré sú opísané v literatúre (napr. v štandardných prácach, ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag; J. March. Advanced Organic Chemistry 3-vydanie (1985) alebo Organic Reactions, obidve John Wiley and Sons, Inc. New York), a síce za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Je pritom možné tiež postupovať podľa známych, ale tu bližšie neuvádzaných variantov postupov.
Východiskové látky pre nárokovaný postup sa môžu prípadne tiež vytvoriť in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale nechajú sa ďalej reagovať na zlúčeniny vzorca(I).
V zlúčeninách vzorca (II) je Z1 výhodne Z. Preto sa nechajú zlúčeniny vzorca (II) reagovať najmä s piperidínovými derivátmi vzorca (111), aby sa získali zlúčeniny vzorca (I) . Zvyšok Z je výhodne Cl alebo Br, ale tiež môže znamenať I, OH alebo reakcie schopnú, funkčne obmenenú OH-skupinu, najmä alkylsulfonyloxy s 1 až 6 (napr. metánsulfonyloxy) alebo arylsulfonyloxy so 6 až 10 C-atómami (napr. benzylsulfonyloxy, p-tolylsulfonyloxy, 1- alebo 2.-. -naftalén-súlfonyloxy).
Je ale tiež možné, že Z1 znamená v zlúčeninách vzorca (II) NH2. Takéto zlúčeniny sa potom nechajú reagovať so zlúčeninami vzorca (Illa), kde Z2 a Z3 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a výhodne znamenajú Cl alebo Br, ďalej ale tiež I, OH alebo reakcie schopnú, funkčne obmenenú OHskupinu, výhodne ako je uvedené predtým.
Zlúčeniny vzorcov (II), (III) a (IHa) sú čiastočne známe; zlúčeniny vzorcov (II), (III) a (Hla), ak nie sú známe, sa dajú ľahko pripraviť analogicky známym zlúčeninám. Primáme alkoholy vzorca (II) sú pripraviteľné napr. redukciou zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo ich esterov. Spracovaním s tionylchloridom, bromovodíkom, bromidom fosforitým alebo podobnými halogénzlúčeninami sa získajú zodpovedajúce halogenidy vzorca (II).
Sulfonyloxyzlúčeniny vzorca (II) sú pripraviteľné zo zodpovedajúcich alkoholov reakciou so zodpovedajúcimi chloridmi sulfónových kyselín. Jódzlúčeniny vzorca (II) sú pripraviteľné napr. pôsobením jodidu draselného na príslušný ester kyseliny p-toluénsufónovej. Amíny vzorca (II) sú napr. pripraviteľné z halogenidov pomocou flalimidu draselného alebo redukciou zodpovedajúceho nitrilu.
Piperidíny vzorca (III) sú čiastočne známe alebo sú pripraviteľné analogicky ako známe zlúčeniny. Získajú sa napríklad reakciou 4-halogénpiperidínov s vhodnými fenolátmi alebo napr. reakciou 4-hydroxypiperidínov, pričom hydroxyskupina môže tiež byť funkčne obmenená na reakcie schopnú skupinu, so zodpovedajúcimi tiofenolátmi alebo tiofcnolmi, a pripadne nasledujúcou oxidáciou S-skupiny na -SO- alebo -SO2-zoskupenie. Zlúčeniny vzorca (IHa) sú napr. vyrobiteľné redukciou zodpovedajúceho diesteru na dioly, a prípadne nasledujúcou reakciou s SOC12 prípadne PBr3.
Reakcia zlúčenín (II) a (III) prebieha metódami, ktoré sú známe z literatúry pre alkyláciu amínov. Komponenty môžu byť bez prítomnosti rozpúšťadla spolu roztavené, prípadne v uzatvorenej rúrke alebo v autokláve. Je tiež ale možné nechať zlúčeniny reagovať za prítomnosti indiferentného rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlo sú vhodné napr. uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylén; ketóny, ako acetón, butanón; alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; éter, ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; amidy, ako dimetylformamid (DNF) alebo N-metylpyrolidón; nitrily, ako je acetonitril, prípadne tiež zmesi týchto rozpúšťadiel alebo zmesi s vodou. Prídavok činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad hydroxidov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ich uhličitanových, hydrogenuhličitanových, alebo iných solí slabej kyseliny s alkalickým kovom, alebo kovom alkalickej zeminy, výhodne draslíkom, sodíkom, alebo vápnikom, alebo prídavok organickej bázy, ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín, alebo chinolín, alebo prebytku amínového komponentu prípadne zlúčeniny vzorca (III) alebo (Illa), môže byť výhodný. Reakčná teplota sa podľa použitých podmienok pohybuje medzi asi 0 a 150 °C, obvykle medzi 20 a 130 °C.
Ďalej je možné získať zlúčeninu vzorca (I) tak, že sa produkt, ktorý namiesto atómov vodíka obsahuje jednu alebo viac redukovateľných skupín, a/alebo jednu, alebo viac ďalších C-C-, a/alebo C-N-väzieb, spracuje s redukčným činidlom, výhodne pri teplotách medzi -80 a +250 °C za prítomnosti inertného rozpúšťadla.
Redukovateľné (vodíkom nahraditeľné) skupiny sú najmä kyslík v karbonylovej skupine, hydroxyl, arylsulfonyloxy napr. p-toluénsulfonyloxy), N-benzénsulfonyl, N-benzyl alebo 0-benzyl.
V zásade je možné previesť zlúčeniny, ktoré obsahujú len jednu alebo také, ktoré vedľa seba obsahujú dve, alebo viac takýchto skupín, prípadne ďalších väzieb, redukciou na zlúčeninu vzorca (I). Výhodne k tomuto poslúži katalytická hydrogenizácia, vodík in statu nascendi alebo určité komplexné hydridy kovov, ako je NaBH4 alebo LiAlH4.
Na katalytickú hydrogenizáciu sú ako katalyzátory vhodné napríklad katalyzátory na báze vzácnych kovov, niklu a kobaltu. Katalyzátory na báze vzácnych kovov môžu byť na nosičoch (napr. platina alebo paládium na uhlí, paládium na uhličitane vápenatom, alebo uhličitane strontnatom), alebo ako jemne delené kovové katalyzátory. Niklové a kobaltové katalyzátory sa výhodne používajú ako Raney-kovy, nikel tiež na kremičitej hlinke, alebo pemze ako nosiči. Hydrogenizácia sa môže uskutočňovať pri teplote miestnosti a normálnom tlaku alebo tiež pri zvýšenej teplote, a/alebo zvýšenom tlaku. Výhodne sa pracuje pri tlaku medzi 1 a 100 at a pri teplotách medzi -80 a +150 °C, v prvom rade medzi teplotou miestnosti a +100 °C. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v kyslej, neutrálnej alebo bázickej oblasti a za prítomnosti rozpúšťadla, ako je voda, metanol etanol, izopropanol, n-butanol, etylacetát, dioxán, kyselina octová, alebo THF, je tiež možné použiť zmes týchto rozpúšťadiel.
Ak sa ako redukčné činidlo použije nascendentný vodík, je tento možné vyrobiť napr. spracovaním kovov slabými kyselinami alebo bázami. Je tiež možné použiť napr. zmes zinku s hydroxidom alkalického kovu alebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je tiež použiť sodík alebo iný alkalický kov v alkohole, ako je etanol, izopropanol, butanol, amyl- alebo izoamylalkohol, alebo fenol. Ďalej je možné použiť zliatinu hliník-nikel v alkalickom vodnom roztoku, prípadne za prídavku etanolu. Vhodný na výrobu nascendentného vodíka je tiež sodíkový alebo hliníkový amalgám. Reakcia sa môže tiež uskutočňovať v heterogénnej fáze pričom sa účelne používa vodná a benzénová alebo toluénová fáza.
Ako redukčné činidlo môžu byť ďalej použité komplexné hydridy kovov, ako je NaBH4, diizobutylalumínium-hydrid alebo NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 ako aj diboran, ak to je žiaduce za prídavku katalyzátorov, ako je BF3, A1C13 alebo LiBr. Ako rozpúšťadlá sú vhodné najmä étery, ako je dietyléter, di-n-butyléter, THF, dioxán, diglyme alebo 1,2-dimetoxyetán ako aj uhľovodíky, ako je benzén. Na redukciu pomocou NaBH4 sú najmä vhodné alkoholy, ako je metanol alebo etanol, ďalej voda ako aj vodné alkoholy. Týmito metódami sa redukuje výhodne pri teplotách medzi -80 a +150 °C, najmä medzi 0 a asi 100 °C.
Zlúčeniny vzorca (I) sú ďalej pripraviteľné tak, že sa aromatický zvyšok R* a/alebo R2 premení napríklad elektrofilnou substitúciou na iný zvyšok R1 a/alebo R2.
Zlúčeniny vzorca (I) sú ďalej pripraviteľné reakciou aminoalkoholov vzorca (IV) s reakcie schopnými derivátmi kyseliny uhličitej. Ako také sú najmä vhodné dialkylkarbonáty, ako je dimetyl- alebo dietylkarbonát, estery kyseliny chlórmravčej, ako je metyl alebo etylester kyseliny chlórmravčej, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol alebo fosgén. Reakcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je chloroform, uhľovodíka, ako je toluén alebo amidu, ako je DMF pri teplotách medzi asi 20 a asi 200, výhodne medzi 100 a 150 °C. Derivát kyseliny uhličitej sa výhodne použije v prebytku.
Okrem toho môžu byť získané zlúčeniny vzorca(I) tak, že sa oxazolidínové deriváty vzorca (V), ktoré môžu byť získané napríklad reakciou zlúčenín vzorca (II) (Z’=Z) so zodpovedajúcimi piperidínovými derivátmi, nechajú reagovať so zlúčeninami vzorca (VI) za podmienok, ktoré sú známe pre tvorbu éterovej alebo tioéterovej väzby.
Zlúčeniny vzorca (1) môžu tiež byť získané tak, že sa uvoľnia z ich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo tiež hydrogenolýzou.
Výhodné východiskové zlúčeniny pre solvolýzu, prípadne hydrogenolýzu sú tie, ktoré zodpovedajú najmä vzorcu (I), ale namiesto jednej alebo viacerých voľných amino- a/alebo hydroxyskupín obsahujú zodpovedajúce chránené amino a/alebo hydroxyskupiny, výhodne také, ktoré namiesto jedného H-atómu, ktorý je spojený s N-atómom, nesú chrániacu skupinu aminoskupiny, najmä tie, ktoré namiesto HN-skupiny nesú R'-N-skupinu, kde R' znamená chrániacu skupinu aminoskupiny a/alebo tie, ktoré namiesto H-atómu nesú v hydroxyskupine chrániacu skupinu hydroxyskupiny, napr. tie, ktoré zodpovedajú vzorcu (I), ale namiesto skupiny -COOH nesú skupinu -COOR, kde R znamená chrániacu skupinu hydroxyskupiny.
V molekule východiskovej zlúčeniny môže byť tiež obsiahnutých viac rovnakých alebo rozdielnych amino a/alebo hydroxyskupín, ktoré sú chránené. V prípade, že sa prítomné chrániace skupiny vzájomne líšia, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštiepené.
Výraz „chrániaca skupina aminoskupiny“ je všeobecne známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú vhodné chrániť aminoskupinu pred chemickými premenami (blokovať ju), ktoré sú ale ľahko odstrániteľné po uskutočnení chemickej reakcie na iných miestach molekuly. Typické pre tieto skupiny je, že sú to najmä nesubstituované alebo substituované acyl-, aryl- (napr. 2,4-dinitrofenyl (DNP), aralkoxymetyl(napr. benzyloxymetyl (BOM)) alebo aralkyl-skupiny (napr. benzyl, 4-nitrobenzyl, trifenylmetyl). Pretože sa chrániace skupiny aminoskupiny po požadovanej reakcii (alebo reakčnom stupni) odstránia, nie je ich typ a veľkosť všeobecne podstatná. Výhodné sú však tie, ktoré majú 1-20, najmä 1-8 C-atómov. Výraz „acylskupina“ v súvislosti s predloženým vynálezom zahrnuje čo najširší zmysel. Týka sa alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových kyselín alebo sulfónových kyselín, ktoré zavádzajú tieto acylskupiny ako aj najmä alkoxykarbonyl-, aryloxykarbonyl- a predovšetkým aralkoxykarbonylových skupín. Príklady pre tieto acylskupiny sú alkanol, ako je acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl, ako je fenylacetyl; aroyl, ako je benzoyl alebo toluoyl; aryloxyalkanoyl, ako je fenoxyacetyl; alkoxykarbonyl, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl (BOC), 2-jódetoxykarbonyl; aralkyloxykarbonyl, ako je benzyloxykarbonyl (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonyl, 9-fluórenylmetoxykarbonyl (FMOC). Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny sú BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzyl a acetyl.
Výraz „chrániaca skupina hydroxyskupiny“ je tiež všeobecne známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú vhodné na chránenie hydroxyskupiny pred chemickými premenami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné potom, čo na inom mieste molekuly prebehla požadovaná reakcia. Typicky sú takéto skupiny uvedené nesubstituované alebo substituované aryl-, aralkyl- alebo acylskupiny, ďalej tiež alkylskupiny. Charakter a veľkosť chrániacich skupín hydroxyskupiny nie sú podstatné, lebo tieto sa po požadovanej chemickej reakcii alebo reakčnom stupni opäť odstránia. Výhodné sú skupiny s 1-20, najmä 1-10 C-atómami. Príklady pre chrániace skupiny hydroxyskupiny sú okrem iného terc.butyl, p-nitrobenzoyl, p-toluénsulfonyl a acetyl, pričom osobitne výhodné sú benzyl a acetyl.
Uvoľnenie zlúčenín (I) z ich funkčných derivátov sa uskutočňuje - vždy podľa použitých chrániacich skupín napr. silnými kyselinami, výhodne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, ale tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, silnými karboxylovými kyselinami, ako je kyselina trichlóroctová, alebo kyseliny sulfónové, ako je benzén-, alebo ρ-toluénsulfónová kyselina. Je tiež možná prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla, ale nie je vždy nutná.
Ako inertné rozpúšťadlo sú vhodné najmä organické kyseliny, ako kyselina octová, éter, ako tetrahydrofúrán alebo dioxán, amidy, ako dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako aj voda. Ďalej do úvahy prichádzajú zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v prebytku bez prídavku ďalšieho rozpúšťadla, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčné teploty na odštiepenie výhodne ležia medzi asi 0 a asi 50 °C, výhodne sa pracuje medzi 15 a 30 °C (teplota miestnosti).
BOC-skupina môže byť napríklad výhodne odštiepená 40 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo asi 3 až 5 N HCI v dioxáne pri 15 až 60 °C, FMOC-skupina pomocou asi 5 až 20 % roztoku dimetylammu, dietylamínu alebo piperidínu v DMF pri 15 až 50 °C. Odštiepenie DNP-skupiny sa darí napr. tiež pomocou 3 až 10 % roztoku 2-merkaptoetanolu v DMF/vode pri 15 až 30 °C.
Hydrogénolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napr. BOM, CBZ alebo benzyl) môžu byť napríklad odštiepené spracovaním s vodíkom za prítomnosti katalyzátora (napr. katalyzátora na báze vzácneho kovu, ako je paládium, výhodne na nosiči, ako je uhlie). Ako rozpúšťadlo sú pritom vhodné rozpúšťadlá uvedené predtým, najmä napr., alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy, ako DMF. Hydrogenolýza sa pravidelne uskutočňuje pri teplo tách medzi 0 a 100 °C a tlaku medzi 0,1 a 20 MPa, výhodne pri 20 - 30 °C a 0,1 - 1 MPa. Hydrogenolýza CBZskupiny sa dobre darí napr. na 5 až 10 % Pd-C v metanole pri 20 - 30°C.
Ďalej sa môže pripadne zlúčenina vzorca (1) previesť na inú zlúčeninu vzorca (I) známymi metódami.
Môžu tak byť rozštiepené éter(O-alkylderiváty), pričom vznikajú zodpovedajúce hydroxyderiváty. Napr. sa éter môže štiepiť spracovaním s komplexom dimetylsulfíd-bromid boritý, napr. v toluéne, 1,2-dichlóretánu, THF alebo dimetylsulfoxidu, roztavením s pyridín- alebo anilínhydrohalogenidmi, výhodne pyridínhydrochloridom, pri asi 150 až 250 °C, s HBr/kyselinou octovou alebo s Al-trihalogenidmi v chlórovaných uhľovodíkoch, ako je 1,2-dichlóretán. Zlúčeniny vzorca (I) môžu obsahovať centrum asymetrie. Môžu preto pri svojej výrobe byť získané ako racemáty alebo, ak sa použijú opticky aktívne východiskové látky, môžu tiež byť získané v opticky aktívnej forme. Získané racemáty môžu, ak to je žiaduce, byť rozštiepené známymi metódami mechanicky alebo chemicky na svoje optické antipódy. Výhodne sa z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom vytvoria diastereoizoméry. Ako deliace činidlo sú vhodné napr. opticky aktívne kyseliny, ako D- a L-formy kyseliny vínnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny gafrosulfónovej, kyseliny mandľovej, kyseliny jablčnej alebo kyseliny mliečnej. Rôzne formy diastereomérov môžu byť oddelené známymi spôsobmi, napr. fŕakčnou kryštalizáciou a opticky aktívne zlúčeniny vzorca (I) môžu byť uvoľnené známym spôsobom z diastereoizomérov.
Získaná báza vzorca (I) môže byť prevedená kyselinou na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Na prevedenie) sú vhodné také kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu tak byť použité anorganické kyseliny, napr. kyselina sírová, halogénovodíkové kyseliny, akq je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíŕgyá, fosforečné kyseliny, ako kyseliny ortofosforečné, kyselina dusičná, kyselina sulfamínová, ďalej organické kyseliny, konkrétne alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické, alebo heterocyklické jedno, alebo viacsýte karboxylové, sulfónové, alebo sírové kyseliny, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalóvá, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, metán- alebo etánsulfónová kyselina; etándisulfónová kyselina, 2-hydroxyetánsulfónová kyselina, benzénsulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina, naftalén-mono- a disulfónová kyselina, kyselina laurylsírová. Adičné soli s kyselinami, ktoré nie sú fyziologicky prijateľné (napr. pikráty), môžu byť vhodné na izoláciu a prečistenie báz vzorca (I).
Voľné bázy vzorca (I) môžu, ak to je žiaduce, byť uvoľnené spracovaním so silnými bázami, ako je hydroxid sodný alebo draselný, uhličitan sodný, alebo draselný.
Podstatou predloženého vynálezu je ďalej použitie zlúčenín vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľných solí na výrobu farmaceutických prípravkov, najmä nechemickou cestou. Pritom sa tieto uvedú spolu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou dokopy, a prípadne v kombinácii s jednou, alebo viacerými účinnými látkami do vhodnej dávkovej formy.
Podstatou vynálezu ďalej sú prípravky, najmä farmaceutické prípravky, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu vzorca (I) a/alebo jej niektorú fyziologicky prijateľnú soľ. Tieto prípravky môžu byť použité ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy
SK 281630 Β6 organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napr. orálne), parenterálne alebo topické aplikácie a nereagujú s novými zlúčeninami, napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyetylénglykoly, želatína, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, vazelína. Na enterálnu aplikáciu sú vhodné tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy, kvapky alebo čapíky, na parenterálnu aplikáciu roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, ďalej čapíky, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púder. Nové zlúčeniny môžu tiež byť lyofilizované a získané lyofilizáty napr. byť použité na výrobu injekčných preparátov.
Uvedené prípravky môžu byť sterilizované a/alebo obsahovať klzné, konzervačné, stabilizačné a/alebo zosieťujúce činidlo, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufŕovacie substancie, farbiace, ochuťovacie a/alebo aromatické látky. Môžu, ak to je žiaduce, obsahovať tiež jednu alebo viac ďalších účinných látok, napr. jeden alebo viac vitamínov.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli môžu byť použité pri terapeutickom ošetrení ľudského alebo zvieracieho tela a pri potláčaní chorôb, najmä schizofrénie a psychoreaktívnych porúch a psychopatií, depresií, ťažkých chronických bolestí a chorôb, ktoré sú spojené so zvýšeným krvným tlakom. Ďalej môžu nájsť tieto zlúčeniny použitie pri ošetrení extrapyramidálnych porúch. Zlúčeniny predstavujú dobré atypické neuroleptiká a nemajú pri svojom použití žiadne významné kataleptické vedľajšie účinky.
Substancie podľa vynálezu sa obvykle používajú analogicky ako známe, obchodne dostupné preparáty (tioridazín, haloperidol), výhodne v dávkach medzi asi 0,2 a 500 mg, najmä medzi 0,2 a 50 mg na dávkovú jednotku. Denná dávka leží výhodne medzi asi 0,003 a 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Špeciálna dávka pre každého určitého pacienta však závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti použitej špeciálnej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, času nasadenia a jeho spôsobu, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a obtiažnosti tej ktorej choroby, pre ktorú je používaná terapia. Výhodná je orálna aplikácia.
V nasledujúcich príkladoch znamená „obvyklé spracovanie“: ak to je potrebné, pridá sa voda, extrahuje sa dichlórmetánom, oddelí sa, organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje sa, odparí a čistí chromatografiou v silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Teploty sú udávané v °C. Hodnota [a]o bola meraná pri 20 °C v dimetylsulfoxide.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Varí sa roztok 3,01 g 5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-metoxyfenyl-oxazolidin-2-ónu („A“) (pripraviteľný reakciou 2,3-epoxy-l-proparolu s N-benzyl-p-metoxyanilínom na l-N-benzyl-p-metoxyanilínpropán-2,3-diol, hydrogenolýzou na p-metoxyanilino-propán-2,3-diol, reakciou s dietylkarbonátom na 5-(hydroxymetyl)-3-p-metoxyfenyloxazolidin-2-ón a reakciou s metánsulfonylchloridom), 1,58 g 4-(p-acetamidofenoxy)-piperidínu, 1,8 g jodidu draselného a 1,4 g uhličitanu draselného v 100 ml acetonitrilu 12 hodín, spracuje sa po ochladení obvyklým spôsobom a získa sa 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/oxazolidin-2-ón.
Analogicky sa získa reakciou „A“ s 4-(p-metoxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-p-metoxyfenoxy-piperidino)metyl/oxazolidm-2-ón, s 4-(p-chlórfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-p-chlórfenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón s 4-(p-fluórfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-p-fluórfenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(p-fenylmetoxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-p-fenylmetoxyfenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidín-2-ón (hydrochlorid), s 4-(p-hydroxyfenoxy)-piperidínotn: 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-p-hydroxyfenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(3,4-metyléndioxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-(3,4-metyléndioxyfenoxy)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(m-metoxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-m-metoxyfenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-fcnoxy-pipcridínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-fenoxy-piperidino)metyl/oxazolidin-2-ón, s 4-(p-mtrofenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-p-nitrofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón.
Príklad 2
Analogicky sa získa podľa príkladu 1 z 5(R)-(metánsulfonyloxy-metyl)-3-p-metoxyfenyl-oxazolidin-2-ónu reakciou s 4-(p-acetamidofenoxy)-piperidínom 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/4-p-acetamidofenoxy-piperidono)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t. 195-196 °C, [a]D= -28,8° (DMSO).
Analogicky sa získa reakciou 5(R)-(metánsulfonyloxy-metyl)-3-p-metoxyfenyl-oxazolidin-2-ónu s 4-(p-metoxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-metoxyfenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), 1.1. 249 až 250 °C [a]D= -27, 8° (DMSO), s 4-(p-chlórfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-chlórfenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), 1.1. 249 až 251 °C, [a]D= -29,9° (DMSO), s 4-(p-fluórfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-fluórfenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), 1.1. 246 až 247 °C, [u|D- -28,9° (DMSO), s 4-(p-fenylmetoxyfenoxy)-pipcridínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-(p-fenylmetoxyfenoxy)-piperidmo)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t. 260-261 °C, [a]D = -26,0° (DMSO), s 4-(p-hydroxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-hydroxyfenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), 1.1. 190 -191 “C, [a]D= -30,3° (DMSO), s 4-(3,4-metyléndioxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-(3,4-metyléndioxyfenoxy)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t. 227 - 229 °C, [a]D= = -28,9° (DMSO), s 4-(m-metoxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-m-metoxyfenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), 1.1. 208 až 209 °C, [a]D= -29,10 (DMSO), s 4-(p-metánsuflonylamidofenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-metánsulfonylamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t. 184 °C, [a]D = = -26,5° (DMSO), s 4-fenoxy-piperidínotn: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-fenoxy-piperidino)metyl/oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t. 227 až 229 °C, [a]D = -31,6° (DMSO), s 4-(p-nitrofenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-nitrofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), 1.1.250 až 253 °C, [a]D= -32,7° (DMSO).
Príklad 3
Analogicky sa získa z východiskového 5(R)-(metánsulfonyloxy-metyl)-3-p-metoxyfenyl-oxazolidin-2-ónu reakciou s 4-(p-acetamidofenyltio)-piperidínom 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenyltio-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, 1.1. 178 až 179 °C, [a]D= -27,6° (DMSO).
Analogicky sa získa reakciou 5(R)-(metánsulfonyloxy-metyl)-3-p-metoxyfenyl-oxazolidin-2-ónu s 4-(p-metoxyfenyltio)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-metoxyfenyltio-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), 1.1. 223 - 225 °C, [a]D= -31,3° (DMSO), s 4-(p-chlórfenyltio)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-chlórfenyltio-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), 1.1. 233 až 236 °C, [a]D= -30,8° (DMSO), s 4-(P-metylfenyltio)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-metylfenyltio-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), 1.1. 226 - 229 °C, [a]D = -33,6° (DMSO), s 4-(p-terc.butyltio)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-(p-terc.butylfenyltio)-piperidino)metyl/oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), 1.1.231 - 234 °C, [a]D = -309° (DMSO), s 4-(p-metánsulfonylamidofenyltio)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-metánsulfonylamidofenyltio-piperidino)metyl/oxazolidin-2-ón, t. t. 152 - 154 °C, [a]D = -27,1° (DMSO),
Príklad 4
Roztok 1,2 g 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-nitrofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu (t. t. 250 - 253 °C, pripraviteľný podľa pr. 2) v 40 ml metanolu sa hydrogenizuje na 0,6 g, Raney-nikle pri teplote miestnosti až do ukončenia príjmu vodíka (p/H2/ = 0,1 MPa). Po filtrácii sa získa obvyklým spôsobom spracovania 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-amonofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, 1.1. 236 až 240 °C [a]D = -27,2° (DMSO).
Príklad 5
Roztok 1,4 g 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-aminofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu a 2 ml pyridínu v 60 ml THF sa prikvapká k 1 ml propionylchloridu a mieša sa 2 h pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa získa
3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-propionylaminofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, t. t. 170 až 172 °C, [a]D = = -29,4° (DMSO).
Analogicky sa získa acyláciou 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-amonofenoxy-piperdino)metyl/-oxazolidin-2-ónu acetylchloridom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t. 195 až 196 °C, [a]D = -28,8° (DMSO).
Príklad 6
Roztok 2,8 g 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidmo)metyl/-oxazolidin-2-ónu (t. t. 195 až 196 °C) v 40 ml dimetylformamidu sa za chladenia ľadom zmieša s 0,5 g NaH a 1,7 ml etyljodidu a 1 hodinu sa mieša. Potom sa mieša ďalšie 2 hodiny pri teplote miestnosti a obvyklým spôsobom spracovania sa získa 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-(p-N-etyl-acetamidofenoxy)-piperidino)metyl/oxazolidin-2-ón.
Analogicky sa získa alkyláciou sekundárneho N-atómu zodpovedajúca zlúčenina vzorca (I): z 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónumetyljodidom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-N-metyl-acetamidofenoxy)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t. 254 - 257 °C, [u]D = -28,4° (DMSO).
Príklad 7
Analogicky ako v príklade 1 sa získa z 5(R)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-fenyl-oxazolidin-2-ónu ako východiskovej látky reakciou s 4-(p-acetamido-fenoxy)-piperidínom 3-fenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t. > 260 °C, [a]D = -27,1° (DMSO).
Analogicky sa získa reakciou 4-(p-acetamidofenoxy)piperidinu s 5(S)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-fenyl-oxazolidin-2-ónom: 3-fenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), 1.1. > 260 °C, s 5(S)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-chlórfenyl-oxazolidin-2-ónom: 3-p-chlórfenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), L t. 264 - 266 °C, s 5(R)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-chlórfenyl-oxazolidin-2-ónom: 3-p-chlórfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t. 264 až 266 °C, [u]D = -31,7° (DMSO), s 5 (S)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-(fenylmetoxy)-fenyl-oxazolidin-2-ónom: 3-p-(fenylmetoxy)-fenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochloridhydrát), 1.1. 189 až 191 °C, s 5(R)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-(fenylmetoxy)-fenyl-oxazolidin-2-ónom: 3-p-(fenylmetoxy)-fenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2ón (hydrochloridhydrát), 1.1. 189 - 191 °C, [u]D= -22,7° (DMSO),. s 5(S)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-hydroxyfenyl-oxazolidin-2-ónom: 3-p-hydroxyfenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t., t. 282 - 284 °C, s 5(R)-(metánsulfonyloxymetyl)-3 -p-hydroxyfeny 1-oxazoljdin-2-ónom: 3-p-hydroxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenqxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t.jJ. 282 - 284 °C, [a]D= -25,5° (DMSO), s 5(S)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-fluórfenyl-oxazolidm-2-ónom: 3-p-fluórfenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t. 267 až 268 °C, s 5(R)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-fluórfenyl-oxazolidm-2-ónom: 3-p-fluórfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), 1.1. 267 - 268 °Č, [o]D= -25,5° (DMSO), s 5(S)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-metoxyfenyl-oxazolidin-2-ónom: 3-p-metoxyfenyl-5(R)-/(4-p-acctamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t. 206 - 208 °C, [a]D =+29,9° (DMSO).
Príklad 8
Analogicky sa získa z 5-(2-metánsulfonyloxyetyl)-3-p-metoxyfenyl-oxazolidin-2-ónu reakciou s 4-(p-acetamidofenoxyjpiperidínu 3-p-metoxyfenyl-5-/2-(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)etyl/-oxazolidin-2-ón, 1.1.226- 229 °C.
Analogicky sa získa reakciou 5-(2-metánsulfonyloxyetyl)-3-p-metoxyfenyl-oxazolidin-2-ónu s 4-(p-metoxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/2-(4-p-metoxyfenogy-piperidino)etyl/oxazolidin-2-ón, s 4-(p-chlórfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/2-(4-p-chlórfenoxy-piperidino)etyl/oxazolidin-2-ón, s 4-(p-fluórfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/2-(4-p-fluórfenoxy-pipcridino)etyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(p-fenylmetoxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/2-(4-p-fenylmetoxyfenoxy-piperidino)etyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(p-hydroxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/2-(4-p-hydroxyfenoxy-piperidino)etyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(3,4-metyléndioxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/2-(4-(3,4-metyléndioxyfenoxy)-piperidino)etyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(m-metoxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/2-(4-m-metoxyfenoxy-piperidino)etyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-fenoxy-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/2-(4-fenoxy-piperidino)etyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(p-nitrofenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/2-(4-p-nitroferoxy-piperidino)etyl/-oxazolidin-2-ón.
Analogicky sa získa reakciou 5-(3-metánsulfonyloxypropyl)-3-p-metoxyfenyl-oxazolidin-2-ónu s 4-(p-acetamidofenoxy)-piperidinom: 3-p-metoxyfenyl-5-/3-(4-p-acetamidofenoxy-piperidmo)propyl/-oxazolidin-2-ón (dihydrochlorid), 1.1. 166 až 168 °C, s 4-(p-metoxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/3-(4-p-metoxyfenoxy-piperidino)propyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), s 4-(p-chlórfenyl)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/3-(4-p-chlórfenoxy-piperidino)propyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(p-fluórfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/3-(4-p-fluórfenoxy-piperidino)propyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(p-fenylmetoxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/3-(4-p-fenylmetoxyfenoxy-piperidino)propyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(p-hydroxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/3-(4-p-hydroxyfenoxy-piperidino)propyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(3,4-metyléndioxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/3-(4-(3,4-metyléndioxyfenoxy)-piperidino)propyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(m-metoxyfenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/3-(4-m-metoxyfenoxy-piperidino)propyl/-oxazoIidin-2-ón, s 4-fenoxy-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-7-/3-(4-fenoxy-piperidino)propyl/-oxazolidin-2-ón, s 4-(p-nitrofenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5-/3-(4-p-nitrofenoxy-piperidino)propyl/-oxazolidin-2-ón.
Príklad 9
Analogicky ako v príklade 6 sa získa alkyláciou sekundárneho N-atómu táto zlúčenina: z3-fenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)-metyl/oxazolidin-2-ónu: 3-fenyl-5(R)-/(4-p-(N-metyl-acetamidofenoxy)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, z 3-p-chlórfenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu: 3-p-chlórfenyl-5(R)-/(4-p-(N-metyl-acetamidofenoxy)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, z 3-p-chtórfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu: 3-p-chlórfenyl-5)S)-/(4-p-(N-metyl-acetamidofenoxy)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, z 3-p-(fenylmetox y)-fen yl -5 (R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu: 3-p-(fenylmetoxy)-fenyl-5(R)-/(4-p-(N-metyl-acetamidofenoxy)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, z 3-p-(fenylmetoxy)-fenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl-oxazolidin-2-ónu: 3 -p-(fenylmetoxy)-fenyl-5(S)-/(4-p-(N-metyl-acetamidofenoxy)-piepridino)metyl/-oxazolidin-2-ón, z 3-p-hydroxyfenyl-5 (R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu: 3-p-metoxyfenyl-5(R)-/(4-p-(N-metyl-acetamidoferoxy)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, z 3-p-hydroxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu: 3-p-metoxyfcnyl-5(S)-/(4-p-(N-metyl-acetamidofenoxy)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, z 3-p-fluórfenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu: 3-p-fluórfenyl-5 (R)-/(4-p-(N-metyl-acetamidofenoxy)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, z 3-p-fluórfcnyl-5(S)-/(4-p-acctamidofcnoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu: 3-p-fluórfenyl-5(S)-/(4-p-(N-metyl-acetamidofenoxy)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, z 3-p-metoxyfenyl-5(R)-/(4-p-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu: 3-p-metoxyfenyl-5(R)-/(4-p-(N-metyl-acetamidofenoxy)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón.
Príklad 10
Roztok 1,2 g 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenyltio-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu (t. t. 178 až 179 °C) a 10 ekvivalentov roztoku peroxidu vodíka (30 %) v 100 ml metanolu sa zahrieva 3 hodiny na 60 °C. Po odparení a obvyklom spracovaní sa získa 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-acetamidofenylsulfonyl-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, 1.1. 174 až 176 °C, [a]D= -24,0° (DMSO).
Analogicky sa získa oxidáciou zodpovedajúcich tiopiperidínderivátov:
z 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-metoxyfenyltio-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu (hydrochlorid, 1.1.223 až 225 °C): 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-metoxyfenylsulfonyl-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t. 254 až 256 °C, [a]D=-31,6° (DMSO), z 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-chlórfenyltio-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu (hydrochlorid, 1.1. 233 až 236 °C): 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-chlórfenylsulfonyl-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, z 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-metylfenyltio-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu (hydrochlorid, 1.1. 226 až 229 °C): 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-metylfenylsulfonyl-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, z 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-(p-terc.butylfenyltio)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu (hydrochlorid, t. t. 231 až 234 °C: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-(p-terc.butylfenylsulfonyl)-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, z 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-metánsulfonylamidofenyl-tio-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu (t. t. 152 až 154 °C): 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-metánsulfonylamidofenyl-sulfonyl-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón, t. t. 187 až 189 °C, [a]D = -23,2° (DMSO).
Príklad 11
Roztok 1,6 g 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-aminofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ónu (pripraviteľný podľa príkladu 4) a 0,9 g metánsulfonylchloridu (rozpustený v 5 ml THF) v 100 ml THF sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení a obvyklom spracovaní sa získa 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-metánsulfonyl-aminofenoxy-piperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón (hydrochlorid), t. t 184 °C (d), [a]D =-26,5° (DMSO).
Analogicky sa získa z 3-p-metoxyfenyl-5-/'2-(4-p-aminofenoxypiperidino)etyl/-oxazolidin-2-ónu 3-p-metoxyfenyl-5-/2-(4-p-metánsulfonylaminofenoxy-piperidino)etyl/-oxazolidin-2-ón.
Príklad 12
Analogicky sa získa z 5(R)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-metoxyfenyl-2-oxazolidinónu reakciou s 4-(3,4-etyléndioxyfenoxy)-piperidínom 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-(3,4-etyléndioxyfenoxy-piperidino)metyl/-2-oxazolidinón (hydrochlorid), 1.1. 219 až 221 °C, [a]D = -28,5° (DMSO).
Analogicky sa získa reakciou 5(R)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-metoxyfenyl-2-oxazolidinónu s 4-(o-acetamidofenoxy)-piperidinom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-o-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-2-oxazolidinón, 1.1. 98 až 102 °C, [a]D = -22,5° (DMSO),
SK 281630 Β6 s 4-(m-acetamidofenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-m-acetamidofenoxy-piperidino)metyl/-2-oxazolidinón, 1.1. 164 až 165 °C, [ct]D = -30,5° (DMSO), s 4-(p-formamidofenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-formamidofenoxy-piperidino)metyl/-2-oxazolidinón, 1.1.102 až 103 °C, [a]D = -31, 2° (DMSO), s 4-(p-valerylaminofenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-valerylaminofenoxy-piperidino)metyl/-2-oxazolidinón (hydrochlorid), t. t. 224 až 226 °C, [a]D = = -26,7° (DMSO), s 4-(p-izobutyrylaminofenoxy)-piperidínom: 3-p-metoxyfenyl-5(S)-/(4-p-izobutyrylaminofenoxy-piperidino)metyl/-2-oxazolidinón (hydrochlorid), t. t. 235 až 236 °C, [a]D= -28,6° (DMSO).
Príklad 13
Analogicky ako v príklade 1 sa získa z 5(R)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-hydroxyfenyl-2-oxazolidinónu reakciou s 4-(p-hydroxyfenoxy)-piperidínom 3-p-hydroxyfenyl-5(S)-/(4-p-hydroxyfenoxy-piperidino)metyl/-2-oxazolidinón (hydrochlorid), 1.1. 241 až 245 °C, [a]D= -28,0° (DMSO).
Analogicky sa získa reakciou 5(R)-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-hydroxyfenyl-2-oxazolidinónu s 4-(p-propionylammofenoxy)-piperidínom: 3-p-hydroxyfenyl-5(S)-/(4-p-propionylaminofenoxy-piperidino)metyl/-2-oxazolidinón, 1.1.122 až 125 °C, [a]D= -25,0° (DMSO).
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov.
Príklad A: Fľaštička na injekcie
Roztok 100 g účinnej látky vzorca (I) a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa upraví pomocou 2N kyseliny chlorovodíkovej na pH 6,5, sterilné sa filtruje, naplní do injekčných fľaštičiek, lyofilizuje sa a sterilné uzatvorí. Každá fľaštička na injekcie obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B: Čapíky
Roztaví sa zmes 20 mg účinnej látky vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, naleje sa do foriem a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C: Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky vzorca (I), 9,38 g NaH2PO4x2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. pH sa nastaví na 6,8, doplní na 1 1 a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D: Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky vzorca (I) s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E: Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa zlisuje zvyčajným spôsobom do tabliet tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F: Dražé
Analogicky ako v príklade E sa zlisujú tablety, ktoré sa potom potiahnu zvyčajným spôsobom poťahom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G: Kapsuly kg účinnej látky vzorca (I) sa zvyčajným spôsobom naplní do tvrdých želatínových kapsúl tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H: Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky vzorca (I) v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa naplní do ampúl, lyofilizuje sa za aseptických podmienok a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Farmakologické testy
Účinnosť inhibičného pôsobenia na apomorfínom spôsobené šplhanie myší sa skúša spôsobom, ktorý opísal Costall a kol. (European J. Pharmacol, 50, str. 39 až 50, 1968). Hodnoty ED50 sc (v mg/kg) pre niektoré typické zlúčeniny podľa vynálezu nasledujúceho všeobecného vzorca, ktoré sú vždy v S-konfigurácii, sú v nasledujúcej tabuľke (v stĺpci I je vždy uvedená stránka a riadok, kde je zlúčenina v opise uvedená, v stĺpci II značia °C teploty topenia
m
r R1 R ’ X HCL/ bá za ED sc
22/2 195-196 (A) d) 0 HC1 1/1
22/10 249-250 (A) (2) 0 HC1 96 t pri 10ng/kg
22/14 249-251 (A) (3) 0 HCL 33 1 pri 10 ng/kg
22/18 246-247 (A) (4 J 0 HCL 84 t pri 10 ng/kg
22/22 260-261 (A) (5) 0 HC1 25 t pri 10 ng/kg
23/6 208-209 (A) (OJ . 0 HC1 89 t pri 10 ng/kg
23/14 227-229 (A) (7) 0 HC1 ' 94 t pri 10 ng/kg
23/24 178-179 (A) (1) s báza 0,82
24/4 223-226 (A) (2) s HC1 82 * pri 10 ng/kg
24/12 226-229 (A) (S) s HC1 4,3
24/15 321-234 (A) (9) s HC1 2,0
24/19 151-154 (A) (10) s báza 45 * pri 10 ng/kg
25/1 236-240 (AJ (11) 0 HCL 0,46
25/9 170-172 (A) (12) 0 báza 0,65
26/4 254-257 (A) (13) 0 HC1 0,53
26/17 >260 (B) d) 0 HC1 1,80
26/21 264-266 (C) (1) 0 HC1 2,10
27/8 189-191 (D) d) 0 HC1 6,70
27/17 282-284 (EJ (D 0 HC1 1,50
27/26 267-268 (F) (1) 0 HC1 0,70
32/13 174-176 (A) (1) SO* báza 9 1 pri 10 mg/kg
34/4 219-221 (A) (14) 0 HC1 93 % pri 30 ng/kg
34/14 164-165 (A) (15) 0 báza 6,00
34/18 102-103 (A) (16) 0 báza 1,30 (p.o.)
34/22 224-226 (A) (17) 0 HC1 2,10 (p.C.)
34/26 235-236 (A) (18) 0 HC1 0,77 (p.o.)
35/4 241-245 (C) (19) 0 HC1 2,20 (p.C.)
35/11 122-125 (D) (12) 0 báza 1,10
* 209 (E) (7) ch* báza 17,00 (p.o.)
* Zlúčenina z európskeho patentového spisu číslo 300 272 (stránka 11, riadok 6) (A) =4-OCH3 (B) =4-H (C) =4-C1 (1) =4-NHAc (2) =4-OCH, (3) =4-Cl (4) =4-F (5) =4-Benzyloxy (D) =4-Benzyloxy (E) =4-OH (F) =4-F (11>4-NH2 (12>4-NHCOC2Hs (13) =4-N(CH3)Ac (14) =3,4-0-(CH2)2-O (15>3-NHCOCH3 (6) =3-OCHj (7) =4-H (8) =4-CH3 (9) =4-tert.-Butyl (10) =4-NHSO2CH, (16) =4-NHCHO (17) =4-NHCOC4H9 (18) =4-NHCOCH(CH3)2 (19) =4-OH
Priemyselná využiteľnosť
Derivát 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie schizofrénie a psychoreaktívnych porúch a psychopatií, depresií, chronických bolestí a chorôb spôsobených zvýšeným krvným tlakom.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 4-aryloxypipcridínu alebo aryltiopiperidínu všeobecného vzorca (I) o
    kde R1 a R2 znamenajú vždy od seba nezávisle nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát skupinou zahrnujúcou A, OH, OA, aryloxy so 6-10 C-atómami, aralkyloxy so 7-11 C-atómami, -O-(CH2)n-O-, Hal, CF3, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAc, NAAc, NHSO4A a NASO2A, substituovaný fenylový zvyšok
    X značí O, S, SO alebo SO2, m značí 1, 2 alebo 3, n značí 1 alebo 2,
    A značí alkylový zvyšok s 1 až 6 C-atómami, Hal značí F, Cl, Br alebo I a
    Ac značí alkanoyl s 1 až 8 C-atómami, aralkanoyl s 1 až 10 C -atómami alebo aroyl so 7 až 11 C-atómami, a jeho fyziologicky prijateľné soli a enantioméry.
  2. 2. Deriváty 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vybrané zo súboru zahrnujúceho
    a) 3-p-chlórfenyl-5-/(4-p-acetamidofenoxypiperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón,
    b) 3 -p-hydroxyfenyl-5 -/(4-p-acetamidofenoxypiperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón,
    c) 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-p-chlórfenoxypiperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón,
    d) 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-p-hydroxyfenoxypiperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón,
    e) 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-p-nitrofenoxypiperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón,
    f) 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-p-chlórfenyltiopiperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón,
    g) 3 -p-metoxyfenyl-5 -/(4-p-metylfenyltiopiperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón,
    h) 3-p-metoxyfenyl-5-/(4-p-metoxyfenylsulfonylpiperidino)metyl/-oxazolidin-2-ón,
  3. 3. Spôsob prípravy derivátov 4-aiyIoxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a jeho solí a enantiomérov podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    R1 a m majú významy uvedené v nároku 1 a Z1 znamená Z alebo NH2,
    Z znamená Cl, Br, I, OH, SO3CH3 alebo inú reakcie schopnú funkčne obmenenú OH-skupinu, akZ’=Z nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    HN^-X-R2 (III)
    R2 a X majú významy uvedené v nároku 1, alebo, akZ‘=NH2, nechá sa reagovať zlúčenina vzorca (Illa) (IIIe)| kde
    R2 a X majú významy uvedené v nároku 1 a Z2 a Z3 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vždy Cl, Br, 1, OH, SO3CH3 alebo inú funkčne obmenenú reakcie schopnú OH-skupinu, alebo že sa inak zlúčenine všeobecného vzorca (I) zodpovedajúca zlúčenina, ktorá však namiesto jedného alebo viacerých atómov vodíka obsahuje jednu alebo viac redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo viac ďalších -SO2a/alebo -SO-skupín, spracuje s redukčným činidlom, alebo že sa na výrobu zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 zvyšok R1 a/alebo R2 premení na iný zvyšok R1 a/alebo R2, alebo že sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
    Ri-NH-CíL-CIIOH (IV), kde R1, R2, X a m majú uvedené významy, nechá reagovať s vhodným reakcie schopným derivátom kyseliny uhličitej, alebo že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) (V), kde
    R1 a m majú v nároku 1 uvedený význam a L značí Cl, Br alebo inú odštiepiteľnú skupinu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
    X1 - R2 (VI), kde
    R2 má v nároku 1 uvedený význam a
    X1 značí OH, SO2H, SH alebo z nich odvoditeľný solitvorný zvyšok, alebo sa prípadne zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 uvoľní zo svojho funkčného derivátu spracovaním so solvolyzujúcim alebo hydrogenolyzujúcim činidlom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie redukciou alebo oxidáciou na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (D, alebo sa báza všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 spracovaním s kyselinou prevedie na svoju soľ.
  4. 4. Farmaceutický prípravok na liečenie schizofrénie a psychoreaktívnych porúch a psychopatií, depresií, chronických bolestí a chorôb spôsobených zvýšeným krvným tlakom, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát 4-aryloxypiperidínu alebo 4-aryltiopiperidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeden jeho enantiomér alebo fyziologicky prijateľnú soľ.
  5. 5. Deriváty 4-aryloxypiperidinu alebo aryltiopiperidínu všeobecného vzorca (I) alebo jeden ich enantiomér alebo fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie chorôb.
  6. 6. Použitie derivátov 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu všeobecného vzorca (I) alebo jedného ich enantioméru alebo fyziologicky prijateľnej soli podľa nároku 1 na výrobu liečiv.
  7. 7. Použitie derivátu 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu všeobecného vzorca (I) alebo jedného ich enantioméru alebo fyziologicky prijateľnej soli podľa nároku 1 na výrobu neuroleptík.
SK852-94A 1993-07-21 1994-07-14 Deriváty 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje SK281630B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4324393A DE4324393A1 (de) 1993-07-21 1993-07-21 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK85294A3 SK85294A3 (en) 1995-03-08
SK281630B6 true SK281630B6 (sk) 2001-06-11

Family

ID=6493312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK852-94A SK281630B6 (sk) 1993-07-21 1994-07-14 Deriváty 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5561145A (sk)
EP (1) EP0635505B1 (sk)
JP (1) JPH0770117A (sk)
KR (1) KR100354303B1 (sk)
CN (1) CN1055690C (sk)
AT (1) ATE159252T1 (sk)
AU (1) AU683886B2 (sk)
CA (1) CA2128380C (sk)
CZ (1) CZ284544B6 (sk)
DE (2) DE4324393A1 (sk)
DK (1) DK0635505T3 (sk)
ES (1) ES2110660T3 (sk)
GR (1) GR3025880T3 (sk)
HU (1) HU218912B (sk)
NO (1) NO301477B1 (sk)
PL (1) PL177692B1 (sk)
RU (1) RU2135495C1 (sk)
SK (1) SK281630B6 (sk)
TW (1) TW401417B (sk)
UA (1) UA43828C2 (sk)
ZA (1) ZA945340B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE181735T1 (de) * 1993-05-01 1999-07-15 Merck Patent Gmbh Substituierte 1-phenyl-oxazolidin-2-on derivate, deren herstellung und deren verwendung als adhäsionsrezeptor-antagonisten
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
ATE170179T1 (de) * 1994-11-02 1998-09-15 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-antagonisten
DE19504954A1 (de) * 1995-02-15 1996-08-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19524765A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19531321A1 (de) * 1995-08-25 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Piperidinylmethyloxazolidinone
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
DE19707628A1 (de) 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US7408067B2 (en) 2002-01-17 2008-08-05 Merck + Co., Inc. Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
US7576102B2 (en) * 2005-12-21 2009-08-18 Decode Genetics Ehf Biaryl substituted nitrogen containing heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
DE102014010989B4 (de) 2014-07-29 2017-06-14 Kautex Textron Gmbh & Co. Kg Einfüllstutzen für einen Flüssigkeitsbehälter, insbesondere für einen Harnstoffbehälter
WO2018026371A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Dual nav1.2/5ht2a inhibitors for treating cns disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0713017B2 (ja) * 1986-06-18 1995-02-15 日本ケミファ株式会社 脳細胞保護作用を有する医薬組成物
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4005371A1 (de) * 1990-02-21 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
CA2128380C (en) 2005-04-12
DE4324393A1 (de) 1995-01-26
DE59404319D1 (de) 1997-11-20
TW401417B (en) 2000-08-11
RU2135495C1 (ru) 1999-08-27
NO942715D0 (no) 1994-07-20
JPH0770117A (ja) 1995-03-14
AU6753694A (en) 1995-02-02
CZ284544B6 (cs) 1998-12-16
GR3025880T3 (en) 1998-04-30
US5561145A (en) 1996-10-01
HU218912B (hu) 2000-12-28
ATE159252T1 (de) 1997-11-15
EP0635505B1 (de) 1997-10-15
PL304349A1 (en) 1995-01-23
UA43828C2 (uk) 2002-01-15
PL177692B1 (pl) 2000-01-31
CA2128380A1 (en) 1995-01-22
CZ173894A3 (en) 1995-05-17
DK0635505T3 (da) 1998-06-02
HU9402154D0 (en) 1994-09-28
EP0635505A1 (de) 1995-01-25
HUT71110A (en) 1995-11-28
CN1106008A (zh) 1995-08-02
ES2110660T3 (es) 1998-02-16
CN1055690C (zh) 2000-08-23
KR100354303B1 (ko) 2002-12-11
ZA945340B (en) 1995-03-01
SK85294A3 (en) 1995-03-08
KR950003290A (ko) 1995-02-16
NO301477B1 (no) 1997-11-03
NO942715L (no) 1995-01-23
AU683886B2 (en) 1997-11-27
RU94026079A (ru) 1996-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2132848C1 (ru) Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения
SK281469B6 (sk) Deriváty oxazolidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický prípravok
PL181165B1 (pl) Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
JP2005537293A (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
JPH08301857A (ja) 接着性レセプター拮抗化合物
SK281630B6 (sk) Deriváty 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
ES2197466T3 (es) Oxazolidinonas como antagonistas de 5ht2a.
HU223844B1 (hu) 2-Oxazolidinon-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100384978B1 (ko) 유착수용체길항물질
AU715785B2 (en) 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl) piperdines as compositions affecting the central nervous system
US5714502A (en) Piperidinylmethyloxazolidinones
MXPA96003567A (es) Derivados de la piperidinilmetiloxazolidin-2-ona
SK281449B6 (sk) Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a použitie
SK77494A3 (en) Piperidines and piperazines
AU9265198A (en) Piperidinylmethyloxazolidinone derivative
JP2003502417A (ja) 神経疾患に対するチオクロマン誘導体
WO2000025782A1 (en) Dihydropyridinones and pyrrolinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists