ES2197466T3 - Oxazolidinonas como antagonistas de 5ht2a. - Google Patents
Oxazolidinonas como antagonistas de 5ht2a.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS DERIVADOS DE LA OXAZOLIDINA DE FORMULA (I) EN LA QUE R 1 A, R 2 A Y R SUP,3 A TIENEN EL SIGNIFICADO INDICADO EN LA REIVINDICACION (1). LA INVENCION SE REFIERE ADEMAS A SUS SALES Y A UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) ACTUAN COMO ANTAGONISTAS DEL 5 HT 2A , T IENEN UN EFECTO INHIBIDOR DE LA RECAPTACION, ANTIDEPRESIVO Y ANSIOLITICO Y PUEDEN UTILIZARSE PARA LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS.
Description
Oxazolidinonas como antagonistas de
5-HT2A.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I
en la
que
R^{1} significa H, CN, Hal u OA,
R^{2}, R^{3} significan respectivamente, de
manera independiente entre sí H, CN, Hal u OA,
R^{2} y R^{3} significan conjuntamente,
también, metilendioxi,
A significa H, CF_{3} o alquilo con
1-6 átomos de carbono y
Hal significa F, Cl, Br, I,
así como a sus
sales.
Se conocen
5-[(2-oxo-bencimidazolin-1-il)-piperidino-meti]-oxazolidin-2-onas
con efectos sobre el sistema nervioso central, por ejemplo, por la
EP 0 443 197.
Se han descrito indolpiperidinas
N-alquiladas por medio de restos ildolalquilo, por
ejemplo, en la EP 0 683 166.
Se conocen derivados de la
3-fenil-5-[(4-R-X-piperidino)-alquil]-oxazolidin-2-
ona, en los que R significa fenilo y X significa -O-, -S-, -SO- o
-SO_{2} -, con efectos sobre el sistema nervioso central, por
ejemplo, por la EP 0 635 505.
Se han descrito derivados de indolpiperidina con
restos tricíclicos y efectos sobre el sistema nervioso central, por
ejemplo, en la EP 0 722 942.
Se han descrito derivados de la
4-aril-1-(indan-, dihidrobenzofuran-
o
dihidrobenzotiofen-metil)-piperidina
con efecto sobre la transmisión serotoninérgica y dopaminérgica así
como con efecto inhibidor de reabsorción de 5-HT,
por ejemplo, en la WO 95/33721.
La invención tenía como cometido encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que
pudiesen ser empleados para la obtención de medicamentos.
Se ha encontrado ahora, que los compuestos de la
fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas
especialmente valiosas con una buena compatibilidad, puesto que
presentan efectos sobre el sistema nervioso central, especialmente
efectos antagonistas de la dopamina e inhibidores de la reabsorción
de 5-HT, influenciando tanto la transmisión
serotoninérgicas como también la dopaminérgica. Especialmente
presentan afinidades para con los receptores
5-HT_{1A} y/o 5- HT_{2A}.
Los compuestos de la fórmula I inhiben el enlace
de ligandos tritiados del receptor de la serotonina sobre
receptores del hipocampo (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140
(1987), 143-155) e inhiben la reabsorción
sinaptosómica de la serotonina (Sherman et al., Life Sci. 23 (1978),
1863 - 1870). En particular se enlazan sobre los receptores
5-HT_{2A} y D_{2}. Además, se presentan
modificaciones de la acumulación de DOPA en el estriato y de la
acumulación de 5-HTP en N.raphesauf (Seyfried et
al., European J. Pharmacol.160 (1989), 31 - 41). El efecto
antagonista de 5-HT_{1A} se demuestra in
vitro, por ejemplo, mediante la inhibición del aumento,
provocado por 8-OH-DPAT, de la
contracción, eléctricamente inducida, del íleon del conejillo de
Indias (Fozard y Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601P). Para
la demostración ex-vivo del efecto antagonista de
5-HT_{1A} sirve la inhibición de la acumulación
de 5-HTP disminuida por
8-OH-DPAT (Seyfried et al., European
J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41).
Para la demostración ex vivo de la
inhibición de la reabsorción de la serotonina se utiliza la
inhibición de la absorción sinaptómica (Wong et al.
Neuropsychopharmacol.8 (1993), 23-33) y el
antagonismo a la p-cloroanfetamina (Fuller et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119).
Por lo demás, los ensayos farmacológicos pueden
llevarse a cabo de manera análoga a la de los métodos que han sido
descritos en la WO 95/33721.
Así pues, los compuestos de la fórmula I son
adecuados tanto en la medicina veterinaria como en la humana para
el tratamiento de trastornos funcionales del sistema nervioso
central. Estos pueden emplearse para la profilaxis y para el
tratamiento de las consecuencias debidas a episodios de infarto
cerebral (apoplexia cerebri) tal como apoplejía y de isquemias
cerebrales, así como para el tratamiento de efectos secundarios
extrapiramidal-motores de neurolépticos así como del
Morbus Parkinson. En particular son adecuados, sin embrago, como
productos activos para medicamentos para anxiolíticos,
antidepresivos, antipsicóticos y/o para el tratamiento de
comportamientos obsesivos (obsessive-compulsive
disorder, OCD), estados de ansiedad, ataques de pánico,
depresiones, psicosis, esquizofrenias, neurosis obsesiva, de la
enfermedad de Alzheimer, migraña, anorexia, trastornos del sueño,
disquinesia tardía, trastornos del aprendizaje, trastornos de la
memoria condicionados por la edad, trastornos de la ingesta tal como
bulimia, abusos de drogas y/o trastornos de la función sexual.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición con ácidos, fisiológicamente aceptables, pueden emplearse,
por lo tanto, como productos activos para medicamentos para
anxilolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos y/o
antihipertónicos así como para influir positivamente sobre los
comportamientos obsesivos, los trastornos de la ingesta tal como
bulimia, disquinesia tardía, trastornos del aprendizaje y
trastornos de la memoria dependientes de la edad.
Además, pueden emplearse como productos
intermedios para la obtención de otros productos activos para
medicamentos.
Así pues, el objeto de la invención está
constituido por los compuestos de la fórmula I así como sus sales
de adición con ácidos, fisiológicamente aceptables.
Por lo tanto, el objeto de la invención está
constituido por los compuestos de la fórmula I, así como por un
procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I,
caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
II
en la
que
R^{1} tiene el significado indicado en la
reivindicación 1 y
L significa Cl, Br, I o un grupo OH- libre o
reactivo, funcionalmente modificado,
con un compuesto de la fórmula III
en la
que
R^{2} y R^{3} tienen los significados
indicados en la reivindicación 1,
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
IV
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula V
en la que L y L' significan respectivamente, de
manera independiente entre sí Cl, Br, I o un grupo OH- libre o
reactivo, funcionalmente
modificado,
o
se hidrogena un compuesto de la fórmula VI
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados indicados en la reivindicación
1,
y/o porque un compuesto básico de la fórmula I se
transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un
ácido.
En lo que antecede y a continuación, los restos
R^{1}, R^{2}, R^{3} y L tienen los significados indicados en
las fórmulas I, II, III, IV y V, en tanto en cuanto no se diga
expresamente otra cosa.
El objeto de la invención son, igualmente,
medicamentos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente
aceptables con efecto antagonista de 5-HT_{1A},
5-HT_{2A} e inhibidor de la reabsorción de
5-HT.
El objeto de la invención está constituido por
los compuestos de la fórmula i según la reivindicación 1 así como
sus enantiómeros y sus sales.
Para todos los restos, que estén presentes varias
veces, tal como por ejemplo A, se cumple que sus significados son
independientes entre sí.
Alquilo tiene de 1 a 10, preferentemente 1, 2, 3,
4, 5 o 6 átomos de carbono. Alquilo significa por lo tanto,
especialmente, por ejemplo metilo, además, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec.- butilo o terc.-butilo, además,
también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-
o 2,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o
4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o
3,3-dimetil- butilo, 1- o
2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, además también
flúormetilo, diflúormetilo, triflúormetilo,
1,1,1-tricloroetilo o pentaflúoretilo.
A-O significa hidroxi o alcoxi,
especialmente por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi o butiloxi.
Los compuestos de la fórmula I y también los
productos de partida para su obtención se preparan, por lo demás,
según métodos en sí conocidos, como los que se han descrito en la
literatura (por ejemplo en los manuales tales como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-
Thieme-Verlag, Stuttgart) y, concretamente bajo
condiciones de reacción, que sean conocidas y adecuadas para las
reacciones citadas. En este caso pueden emplearse también variantes
en sí conocidas, no descritas aquí con mayor detalle.
L significa en los compuestos de la fórmula II, o
bien L y L' en los compuestos de la fórmula V, respectivamente de
manera independiente entre sí, Cl, Br, i o un grupo OH- libre o
reactivo, esterificado.
Cuando L signifique un grupo OH- reactivo,
esterificado, este será, preferentemente, triclorometoxi, alcoxi,
tal como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi o butoxi, además fenoxi,
alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente
metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono
(preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi, además
también 2- naftalinsulfoniloxi). Especialmente en los compuestos de
la fórmula V, L significa Cl, 1-imidazolilo, etoxi,
triclorometoxi, fenoxi o nitrofenoxi.
Los productos de partida pueden formarse también,
en caso deseado, in situ, de modo que no se aíslen de la mezcla de
la reacción, sino que se transformen inmediatamente a continuación
en los compuestos de la fórmula I.
Por otro lado es posible llevar a cabo la
reacción de manera escalonada.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
preferentemente, si se hacen reaccionar compuestos de la fórmula II
con compuestos de la fórmula III.
Los compuestos de partida de las fórmulas II y
III son parcialmente conocidos. En tanto en cuanto no sean
conocidos, podrán prepararse según métodos en sí conocidos.
Los alcoholes primarios de la fórmula II pueden
obtenerse, por ejemplo, mediante reducción de los ácidos
carboxílicos correspondientes o de sus ésteres. El tratamiento con
cloruro de tionilo, ácido bromhídrico, tribromuro de fósforo o
compuestos halogenados similares, proporciona los halogenuros
correspondientes de la fórmula II.
Los
3-(4-piperdidil)-indoles de la
fórmula III pueden prepararse, por ejemplo, mediante reacción de
4-piperidonas con indol o derivados substituidos de
manera correspondiente por R^{2} y/o R^{3}, con subsiguiente
tratamiento con ácidos e hidrogenación.
La reacción de los compuestos de la fórmula II
con compuestos de la fórmula III se lleva a cabo, por regla
general, en un disolvente inerte, en presencia de un agente aceptor
de ácido, preferentemente de un hidróxido, carbonato o bicarbonato
de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un
ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos,
preferentemente del potasio, del sodio, del calcio o del cesio.
También puede ser conveniente la adición de una base orgánica tal
como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina. El tiempo
de reacción se encuentra comprendido, según las condiciones
empleadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la
reacción está comprendida entre 0ºC y 150ºC, normalmente está
comprendida entre 20ºC y 130ºC.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, hidrocarburos tales como haxano, éter de petróleo,
benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como
tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de
carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol,
etanol, isopropanol, n-propanol,
n-butanol o terc.-butanol; éteres tales como
dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano;
glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter
(metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglimo);
cetonas, tales como acetona o butanona; amidas tales como
acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tal
como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO);
sulfuro de carbono, ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o
ácido acético; nitrocompuestos tales como nitrometano o
nitrobenceno; ésteres tal como acetato de etilo o mezclas de los
disolventes citados.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
además, preferentemente por reacción de los compuestos de la
fórmula IV con compuestos de la fórmula V. Como compuestos de la
fórmula V son adecuados, preferentemente, carbonatos de dialquilo
tales como carbonato de dimetilo, de ditriclorometilo o de dietilo,
ésteres del ácido clorofórmico tales como el cloroformiato de
metilo o de etilo, N,N'-carbonildiimidazol o
fosgeno.
Los productos de partida de las fórmulas IN y V
son parcialmente conocidos. En tanto en cuanto no sean conocidos,
podrán prepararse según método en sí conocidos. La reacción se
lleva a cabo en disolventes y a temperaturas como las que se han
descrito anteriormente.
Los compuestos de la fórmula VI pueden
transformarse, además, por reducción, en compuestos de la fórmula
I. Preferentemente se utiliza para ello la hidrogenación catalítica
con, por ejemplo, paladio sobre carbón activo.
Los productos de partida de la fórmula VI son
parcialmente conocidos. En tanto en cuanto no sean conocidos,
podrán prepararse según métodos en sí conocidos. La reducción se
lleva a cabo en disolventes y a las temperaturas como las que se han
descrito anteriormente.
Además, es posible transformar un compuesto de la
fórmula I, en la que R^{1} signifique OH, mediante alquilación de
un éter-compuesto de la fórmula I, en la que R^{1}
signifique alcoxi.
Puede transformarse una base de la fórmula I con
un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de
ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de
ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente
concentración por evaporación. Para esta reacción entran en
consideración especialmente ácidos que proporcionan sales
fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos
hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico,
ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos,
además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos,
sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos,
aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido
dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico,
ácido etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido
naftalin-mono- y disulfónico, ácido laurilsulfúrico.
Se pueden emplear sales con ácidos adecuados desde el punto de
vista fisiológico, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o
purificación de compuestos de la fórmula I.
Los compuestos según la invención de la fórmula I
pueden ser quirales, debido a su estructura molecular y pueden
separarse, por lo tanto, en las dos formas enantiómeras. Por lo
tanto pueden presentarse en forma racémica o en forma ópticamente
activa.
Puesto que puede ser diferente la actividad
farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeros de los
compuestos según la invención, puede ser deseable emplear los
enantiómeros. En estos casos puede separarse el producto final o
pueden separarse ya los productos intermedios en los compuestos
enantiómeros, según métodos químicos o físicos conocidos por el
técnico en la materia o pueden emplearse ya como tales en la
síntesis.
En el caso de las aminas racémicas se formarán
los diastereómeros a partir de la mezcla por reacción con un agente
de separación ópticamente activo. Como agentes de separación son
adecuados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las
formas R y s del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del
ácido dibenzoiltartárico, del ácido mandélico, del ácido málico, del
ácido láctico, de aminoácidos adecuadamente
N-protegidos (por ejemplo
N-benzoilprolina o N- benzoilsulfonilprolina9 o los
diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. Es ventajosa
también una separación de los enantiómeros por cromatografía con
ayuda de agentes de separación ópticamente activos (por ejemplo
dinitrobenzoilfenilglicina, derivados de la celulosa u otros
derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato
derivatizados de manera quiral, fijados sobre gel de sílice). Como
eluyentes son adecuadas, a este respecto, las mezclas acuosas o
alcohólicas de disolventes tales como, por ejemplo
hexano/isopropanol/acetonitrilo por ejemplo en la proporción de
82:15:3.
Las sales con ácidos que no sean fisiológicamente
compatibles, por ejemplo los picratos, pueden emplearse para el
aislamiento y/o para la purificación de los compuestos de la
fórmula I.
El objeto de la invención es, además, el empleo
de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente
compatibles para la obtención de preparaciones farmacéuticas,
especialmente por vía no-química. En este caso
pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto con, al
menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o
semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios
productos activos más.
El objeto de la invención está constituido,
además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos,
un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente
compatibles.
Estas preparaciones se pueden emplear como
medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como excipientes
entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que
son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral),
parenteral, o tópica, y que no reaccionan con los nuevos
compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes
bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de
glicerina, gelatina, hidratos de carbono, tales como lactosas o
almidones, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la
aplicación oral sirven en especial tabletas, píldoras, grageas,
cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la
aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral
soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas,
además, suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación
tópica ungüentos, cremas, o polvos.. También se pueden liofilizar
los nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden
emplear, por ejemplo, para la obtención de preparaciones para
inyección. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas
y/o contener productos auxiliares, tales como agentes
lubrificantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes,
emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión osmótica,
substancias tampón, colorantes, productos para mejorar el sabor y/o
otros productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I según la invención
se administraran, por regla general, en analogía con otros
preparados conocidos, obtenibles en el comercio para las
indicaciones reivindicadas (por ejemplo Imipramin, Fluoxetin,
Clomipramion), preferentemente en dosificaciones comprendidas entre
0,1 mg y 500 mg, especialmente entre 5 y 300 mg por unidad de
dosificación. La dosis diaria se encuentra, preferentemente,
comprendida entre aproximadamente 0,01 y 250 mg/kg, especialmente
entre 0,02 y 100 mg/kg de peso corporal.
La dosis especial para cada paciente depende, sin
embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad
del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del
estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de
la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la
combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad
correspondiente, a la que va dirigida la terapia. Es preferente la
aplicación oral.
En lo que antecede y a continuación, todas las
temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes,
``elaboración habitual'' significa: en caso necesario se añade agua,
en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos entre 2 y
10, según constitución del producto final, se extrae con acetato de
etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre
sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se purifica
mediante cromatografía sobre gel de sílice, verificándose también
una separación de los isómeros descritos a continuación, y/o
mediante cristalización. Valores Rf sobre gel de sílice; eluyente:
acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometría de masas (MS): El (ionización por
choque electrónico) M+FAB (bombardeo con átomos acelerados)
(M+H)+
Se combina una solución de
5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-metoxifenil-
oxazolidin-2-ona [obtenible por
reacción de 2,3-epoxipropanol con
N-bencil-p-metoxianilina
para dar 1-(N-
bencil-p-metoxi-anilino-propano-2,3-diol,
hidrogenolisis para dar 1-p-
metoxianilinopropano-2,3-diol,
reacción con carbonato de dietilo para dar
5-hidroximetil-3-p-metoxifenil-oxazolidin-2-ona
y reacción con CH_{3}SO_{2}Cl] en acetonitrilo con cantidades
equimolares de 4-(3-Indolil)- piperidina (``A''),
yoduro de potasio y carbonato de potasio, se calienta durante 16
horas a reflujo y, seguidamente se elabora de manera usual. Se
obtiene
la
3-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona,
F. 151-153º.
De manera análoga se obtiene, mediante reacción
de ``A''
- con
- la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-metoxifenil-oxazolidin-2-ona
- la (5S)-(-)3-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona, hidrocloruro, F. 234- 236º, \alpha_{D}^{20} -56º (c=1, metanol);
- con
- la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-clorofenil-oxazolidin-2-ona
- la (5S)-(-)3-(4-clorofenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona, F. 188-189º, \alpha_{D}^{20} -28º (c=1, DMSO); hidrocloruro, F. 260-263º;
- con
- la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
- la 3-(4-cianofenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona;
- con
- la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-fenil-oxazolidin-2-ona
- la 3-fenil-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona;
- con
- la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-flúorfenil-oxazolidin-2-ona
- la 3-(4-flúorfenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona.
De manera análoga se obtiene, mediante reacción
de la 4-(5H-1,3-dioxolo[4,5-
f]-indol-7-il)-piperidina
(``B'')
- con
- la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-metoxifenil-oxazolidin-2-ona
- la (5S)-(-)3-(4-metoxifenil)-5-[4-(5H-1,3-dioxolo[4,5-f]-indol-7-il)-1- piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 232-234º, \alpha_{D}^{20} -50,5º (c=1, metanol);
- con
- la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-clorofenil-oxazolidin-2-ona
- la (5S)-(-)3-(4-clorofenil)-5-[4-(5H-1,3-dioxolo[4,5-f]-indol-7-il)-1- piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona.
De manera análoga se obtiene, mediante reacción
de la
4-(5-flúor-3-indolil)-
piperidina (``C'')
- con
- la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-metoxifenil-oxazolidin-2-ona
- la (5S)-(-)3-(4-metoxifenil)-5-[4-(5-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 233-234º,\alpha_{D}^{20} -58,5º (c=1, DMSO);
- con
- la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
- la 3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona, hidrocloruro, F. 290-292º;
- con
- la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
- la (5S)-(-)3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 203-204º, \alpha_{D}^{20}-36,5º (c=1, DMSO);
- con
- la (5R)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
- la (5R)-(+)3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 286-287º, \alpha_{D}^{20} +41,5º (c=1, DMSO).
De manera análoga se obtiene, mediante reacción
de la
4-(5-ciano-3-indolil)-
piperidina (``D'')
- con
- la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
- la 3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona, hidrocloruro, F. 290º;
- con
- la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-flúorfenil-oxazolidin-2-ona
- la (5S)-(-)-3-(4-flúorfenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 252-253º;
- con
- la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
- la (5S)-(-)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 270- 271º, \alpha_{D}^{20} -38,7º (c=1, DMSO);
- con
- la (5R)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
- la (5R)-(+)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 270- 272º, \alpha_{D}^{20} +37,7º (c=1, DMSO);
- con
- la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-flúorfenil-oxazolidin-2-ona
- la 3-(4-flúorfenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona, hidrocloruro, F. 264-268º;
- con
- la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-fenil-oxazolidin-2-ona
- la 3-fenil-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona, hidrocloruro hidrato, F. 183-185º;
- con
- la (5R)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-flúorfenil-oxazolidin-2-ona
- la (5R)-(+)-3-(4-flúorfenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 184- 188º, \alpha_{D}^{20} +27,2º (c=1, DMSO),
De manera análoga se obtiene, mediante reacción
de la
4-(6-flúor-3-indolil)-
piperidina (``E'')
- con
- la (5S)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
- la (5S)-(-)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 287-288º, \alpha_{D}^{20} -38,4º (c=1, DMSO);
- con
- la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-flúorfenil-oxazolidin-2-ona
- la 3-(4-flúorfenil)-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona, hidrocloruro, F. 257-259º;
- con
- la (5R)-5-(metanosulfoniloximetil)-3-p-cianofenil-oxazolidin-2-ona
- la (5R)-(+)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 288- 290º, \alpha_{D}^{20} +38,8º (c=1, DMSO);
- con
- la 5-(metanosulfoniloximetil)-3-fenil-oxazolidin-2-ona
- la 3-fenil-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona, hidrocloruro, F. 234-236º.
Se combina una solución de
1-[4-(3-indolil)-piperidin-1-il]-3-(4-metoxi-
anilino)-propan-2-ol
en diclorometano con cantidades equimolares de carbonato de
diclorometilo y se agita durante 5 horas. Tras elaboración usual se
obtiene la 3-
(4-metoxifenil)-5-[4-(3-indolil)-1-
piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona,
F. 151-153º.
Se hace pasar hidrógeno a través de una solución
de 5-[4-(3-indolil)-3,6-
dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-3-(4-metoxifenil)-oxazolidin-2-ona
[obtenible por deshidratación de
3-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-indolil)-4-hidroxi-1-
piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona,
que se ha preparado por reacción de 3-(4-
metoxifenil)-5-[4-oxo-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2-ona
con indol] en metano, en presencia de paladio (10% sobre carbón
activo) durante 1 hora. Tras separación del catalizador y
elaboración usual se obtiene la
3-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-
oxazolidin-2-ona, F.
151-153º.
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas.
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto
activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3
litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se
filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se
liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra en medio estéril.
Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo
de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca
de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio
contiene 20 mg de producto activo.
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un
producto activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 . 2H2O, 28,48 g
de Na2HPO4 . 12H2O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de
agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se
esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear
en forma de colirio.
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Se prensa una mezcla de 1 kg de un producto
activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de
patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo
habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga
10 mg de producto activo.
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un
revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula
I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera
que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg
de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua
bidestilada, se envase en ampolla, se liofiliza bajo condiciones
estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10
mg de producto activo.
Claims (10)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
que
R^{1} significa H, CN, Hal u OA,
R^{2}, R^{3} significan respectivamente, de
manera independiente entre sí H, CN, Hal u OA,
R^{2} y R^{3} significan conjuntamente,
también, metilendioxi,
A significa H, CF_{3} o alquilo con
1-6 átomos de carbono y
Hal significa F, Cl, Br, I,
así a como sus sales.
2. Enantiómeros de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1.
3. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 2
- a)
- (5S)-(-)-3-(4-Clorofenil)-5-[4-(3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin- 2-ona;
- b)
- 3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinilmetil]-oxazolidin-2- ona;
- c)
- (5S)-(-)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona;
- d)
- (5R)-(+)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(5-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona;
- e)
- (5R)-(+)-3-(4-cianofenil)-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinilmetil]- oxazolidin-2-ona;
- f)
- 3-fenil-5-[4-(5-ciano-3-indolil)-1-piperidinil-metil]-oxazolidin-2-ona;
- g)
- 3-fenil-5-[4-(6-flúor-3-indolil)-1-piperidinil-metil]-oxazolidin-2-ona;
así como sus sales
4. Procedimiento para la obtención de compuestos
de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado
porque,
- a)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
en la
que
R^{1} tiene el significado indicado en la
reivindicación 1 y
L significa Cl, Br, I o un grupo OH- libre o
reactivo, funcionalmente modificado,
con un compuesto de la fórmula III
en la
que
R^{2} y R^{3} tienen los significados
indicados en la reivindicación 1,
o
- b)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula V
en la que L y L' significan respectivamente, de
manera independiente entre sí Cl, Br, I o un grupo OH- libre o
reactivo, funcionalmente
modificado,
o
se hidrogena un compuesto de la fórmula VI
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados indicados en la reivindicación
1,
y/o porque un compuesto básico de la fórmula I se
transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un
ácido.
5. Procedimiento para la obtención de
preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque, se lleva
a una forma de dosificación adecuada un compuesto de la fórmula I
según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente
aceptables o uno de sus enantiómeros, junto con, al menos, un
excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido y, en
caso dado, en combinación con uno o varios productos activos
adicionales.
6. Preparación farmacéutica, caracterizada
porque tiene un contenido en, al menos un compuesto según una de
las la reivindicaciones 1 ó 2 y/o de una de sus sales
fisiológicamente aceptables.
7. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables para la
lucha contra las consecuencias de apoplejía y de isquemias
cerebrales, para la lucha contra el comportamiento obsesivo (OCD),
estados de ansiedad, ataques de pánico, depresiones, psicosis,
esquizofrenia y del Morbus Parkinson.
8. Medicamento de la fórmula I según la
reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables como
antagonistas de 5-HT_{2A} con efecto inhibidor de
reabsorción 5-HT.
9. Empleo de los compuestos de la fórmula I según
la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables
para la obtención de un medicamento.
10. Empleo de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente
aceptables para la obtención de un medicamento para la lucha contra
las consecuencias de apoplejía y de isquemias cerebrales, para la
lucha contra el comportamiento obsesivo (OCD), estados de ansiedad,
ataques de pánico, depresiones, psicosis, esquizofrenia y del Morbus
Parkinson.
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