JPH08253477A - 接着受容体アンタゴニスト - Google Patents
接着受容体アンタゴニストInfo
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- JPH08253477A JPH08253477A JP8050757A JP5075796A JPH08253477A JP H08253477 A JPH08253477 A JP H08253477A JP 8050757 A JP8050757 A JP 8050757A JP 5075796 A JP5075796 A JP 5075796A JP H08253477 A JPH08253477 A JP H08253477A
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- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 フィブリノーゲンの対応する受容体にたいす
る結合を阻害し、血栓症、骨粗鬆症、腫瘍、卒中、心筋
梗塞、虚血、炎症、動脈硬化症および骨融解性疾患の治
療に使用できる新規化合物を提供する。 【解決手段】 式Ｉで示される化合物 【化１】 ［式中，Ｒ1およびＹは定義された意味を有する］およ
びそれらの生理学的に許容される塩。］
る結合を阻害し、血栓症、骨粗鬆症、腫瘍、卒中、心筋
梗塞、虚血、炎症、動脈硬化症および骨融解性疾患の治
療に使用できる新規化合物を提供する。 【解決手段】 式Ｉで示される化合物 【化１】 ［式中，Ｒ1およびＹは定義された意味を有する］およ
びそれらの生理学的に許容される塩。］
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、有用な性質を有す
る新規化合物、特に薬剤の製造に用いられる新規化合
物、その製造方法及び該化合物を含む薬剤に関する。
る新規化合物、特に薬剤の製造に用いられる新規化合
物、その製造方法及び該化合物を含む薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】 本発明の化合物と類似してはいるが、
構造的に異なる化合物がＥＰ−Ａ１−０ ３８１ ０３
３に公開されている。
構造的に異なる化合物がＥＰ−Ａ１−０ ３８１ ０３
３に公開されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
として有用な新規化合物、特に血液の血小板血栓の形成
を抑制し、したがって血栓症、卒中、心筋梗塞、虚血、
炎症、動脈硬化および急性腎不全の治療に、さらには抗
癌剤として有用な新規化合物を提供することにある。
として有用な新規化合物、特に血液の血小板血栓の形成
を抑制し、したがって血栓症、卒中、心筋梗塞、虚血、
炎症、動脈硬化および急性腎不全の治療に、さらには抗
癌剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この目的は本発明により
達成された。本発明の新規化合物は式Ｉ：
達成された。本発明の新規化合物は式Ｉ：
【化７】 ［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＡを表わし、
【化８】 Ｒ2およびＲ3は、各々互いに独立してＨ、Ａまたはベン
ジルを表わし、
ジルを表わし、
【０００５】Ａは炭素数１〜６のアルキルであり、Ｂは
Ｈ、Ａ、ベンジルまたはアミジノを表わし、Ｄはアミジ
ノ、アミノメチル、アミノヒドロキシイミノ−メチル、
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イ
ル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−３−
イルまたはグアニジノメチルを表わし、ｍ、ｒおよびｓ
は、各々互いに独立して０、１、２、３または４を表わ
し、およびｎは２、３または４を表わす］で示される化
合物およびそれらの生理学的に許容される塩である。式
Ｉの化合物およびそれらの溶媒含有物、およびそれらの
塩は、有用な薬理作用を有すると共に良好な耐容性をも
つことが発見された。特に、それらは血液の血小板のフ
ィブリノーゲン受容体（グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩ
Ｉａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチンお
よびフォンウイレブランド因子の結合を阻害し、またこ
れらおよびヴィトロネクチン、コラーゲンおよびラミニ
ン等の接着タンパクの、種々のタイプの細胞表面上の対
応する受容体に対する結合を阻害する。該化合物は、こ
うして細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用に
影響する。特に、それらは血液の血小板血栓の形成を抑
制し、したがって血栓症、卒中、心筋梗塞、虚血、炎
症、動脈硬化および急性腎不全の治療に用いられる。ま
た、該化合物は癌細胞に対しその転移を抑制することに
よって影響を与える。それらは、したがって抗癌剤とし
ても用いられる。
Ｈ、Ａ、ベンジルまたはアミジノを表わし、Ｄはアミジ
ノ、アミノメチル、アミノヒドロキシイミノ−メチル、
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イ
ル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−３−
イルまたはグアニジノメチルを表わし、ｍ、ｒおよびｓ
は、各々互いに独立して０、１、２、３または４を表わ
し、およびｎは２、３または４を表わす］で示される化
合物およびそれらの生理学的に許容される塩である。式
Ｉの化合物およびそれらの溶媒含有物、およびそれらの
塩は、有用な薬理作用を有すると共に良好な耐容性をも
つことが発見された。特に、それらは血液の血小板のフ
ィブリノーゲン受容体（グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩ
Ｉａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチンお
よびフォンウイレブランド因子の結合を阻害し、またこ
れらおよびヴィトロネクチン、コラーゲンおよびラミニ
ン等の接着タンパクの、種々のタイプの細胞表面上の対
応する受容体に対する結合を阻害する。該化合物は、こ
うして細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用に
影響する。特に、それらは血液の血小板血栓の形成を抑
制し、したがって血栓症、卒中、心筋梗塞、虚血、炎
症、動脈硬化および急性腎不全の治療に用いられる。ま
た、該化合物は癌細胞に対しその転移を抑制することに
よって影響を与える。それらは、したがって抗癌剤とし
ても用いられる。
【０００６】癌細胞は、微小血栓により血管中にはいり
こみ、このようにして免疫細胞による認識をまぬがれる
という知見がある。微小血栓は、癌細胞の血管壁への結
合に役立つ効果もある。微小血栓の形成は、フィブリノ
ーゲン受容体（グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ ）
に対するフィブリノーゲンの結合と関係しているので、
フィブリノーゲン結合阻害剤は同様にして転移阻害剤と
みなされる。
こみ、このようにして免疫細胞による認識をまぬがれる
という知見がある。微小血栓は、癌細胞の血管壁への結
合に役立つ効果もある。微小血栓の形成は、フィブリノ
ーゲン受容体（グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ ）
に対するフィブリノーゲンの結合と関係しているので、
フィブリノーゲン結合阻害剤は同様にして転移阻害剤と
みなされる。
【０００７】加えて、該化合物は、例えば細菌、カビま
たは酵母により引き起こされるような感染を防止できる
抗微生物剤として適している。それらのものは、したが
ってバイオマテリアル、移植材料、カテーテル類または
心臓ペースメーカーのような生体外物質を用いて生体の
手術が行われるときに、好ましくは抗微生物剤として一
緒に投与することができる。それらは殺菌剤として作用
する。該化合物の抗微生物活性は、例えばInfection an
d Immunity, 2851-2855, 1988に記載のP. Valentin-Wei
gland et al.の方法によって示される。
たは酵母により引き起こされるような感染を防止できる
抗微生物剤として適している。それらのものは、したが
ってバイオマテリアル、移植材料、カテーテル類または
心臓ペースメーカーのような生体外物質を用いて生体の
手術が行われるときに、好ましくは抗微生物剤として一
緒に投与することができる。それらは殺菌剤として作用
する。該化合物の抗微生物活性は、例えばInfection an
d Immunity, 2851-2855, 1988に記載のP. Valentin-Wei
gland et al.の方法によって示される。
【０００８】該化合物のその他の性質は、ＥＰ−Ａ１−
０ ４６２ ９６０に記載されている方法により示すこ
とができる。フィブリノーゲン受容体に対するフィブリ
ン結合の阻害は、ＥＰ−Ａ１−０ ３８１ ０３３に示
されている方法により示される。血小板凝集阻害作用
は、Bornの方法（Nature 4832, 927-929, 1962）により
インビトロ（in vitro）で示される。
０ ４６２ ９６０に記載されている方法により示すこ
とができる。フィブリノーゲン受容体に対するフィブリ
ン結合の阻害は、ＥＰ−Ａ１−０ ３８１ ０３３に示
されている方法により示される。血小板凝集阻害作用
は、Bornの方法（Nature 4832, 927-929, 1962）により
インビトロ（in vitro）で示される。
【０００９】本発明は、（ａ）式Ｉの化合物が、その官
能基誘導体のひとつを加溶媒分解または水素化分解試薬
で処理することにより、その官能基誘導体から遊離され
るか、（ｂ）式ＩＩ：
能基誘導体のひとつを加溶媒分解または水素化分解試薬
で処理することにより、その官能基誘導体から遊離され
るか、（ｂ）式ＩＩ：
【化９】 ［式中、ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたはＯＨの反応性
エステルを表わし、およびＲ1およびＸは、上記と同じ
意味を有する］で示される化合物を、式ＩＩＩ： Ｈ−Ｙ ＩＩＩ ［式中、Ｙは上記と同じ意味を有する］で示される化合
物と反応させるか、
エステルを表わし、およびＲ1およびＸは、上記と同じ
意味を有する］で示される化合物を、式ＩＩＩ： Ｈ−Ｙ ＩＩＩ ［式中、Ｙは上記と同じ意味を有する］で示される化合
物と反応させるか、
【００１０】（ｃ）式ＩＶ： Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ2−Ｙ ＩＶ ［式中、Ｒ1、ＸおよびＹは、上記と同じ意味を有す
る］で示される化合物を、炭酸の反応性誘導体と反応さ
せるか、（ｄ）式Ｖ：
る］で示される化合物を、炭酸の反応性誘導体と反応さ
せるか、（ｄ）式Ｖ：
【化１０】 ［式中、ＸおよびＹは、上記と同じ意味を有する］で示
される化合物を、式ＶＩ：
される化合物を、式ＶＩ：
【化１１】 ［式中、Ｂは上記と同じ意味を有し、および
【化１２】 式中、Ｚ′はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＡ、ＯＨまたはＯＨの
反応性エステル、または容易に求核置換される脱離基を
表わす］で示される化合物と反応させるか、または、
反応性エステル、または容易に求核置換される脱離基を
表わす］で示される化合物と反応させるか、または、
【００１１】（ｅ）（ａ）基Ｒ1および／またはＹが他
の基Ｒ1および／またはＹに変換される、および／また
は（ｆ）式Ｉで示される化合物は、酸または塩基と処理
され、その塩に変換されることを、特徴とする上記の式
Ｉで示される化合物およびその塩の製造方法にも関す
る。
の基Ｒ1および／またはＹに変換される、および／また
は（ｆ）式Ｉで示される化合物は、酸または塩基と処理
され、その塩に変換されることを、特徴とする上記の式
Ｉで示される化合物およびその塩の製造方法にも関す
る。
【００１２】式Ｉの化合物は、少なくとも一つの不斉中
心を有しており、したがって数種の鏡像異性体の形態を
とり得る。これら全ての形態（例えば、Ｄ−およびＬ−
型）、およびそれらの混合物（例えば、ＤＬ−型）が式
Ｉに含まれる。
心を有しており、したがって数種の鏡像異性体の形態を
とり得る。これら全ての形態（例えば、Ｄ−およびＬ−
型）、およびそれらの混合物（例えば、ＤＬ−型）が式
Ｉに含まれる。
【００１３】前述および後述において、基および変数
Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ′、Ｒ1からＲ3、ｍ、ｎお
よびｒは、別に述べるのでなければ式Ｉから式ＶＩにお
いて示された意味をもつ。同じ意味を有するいくつかの
基が分子中に存在する場合は、それら互いに独立した種
々の定義をとることができる。
Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ′、Ｒ1からＲ3、ｍ、ｎお
よびｒは、別に述べるのでなければ式Ｉから式ＶＩにお
いて示された意味をもつ。同じ意味を有するいくつかの
基が分子中に存在する場合は、それら互いに独立した種
々の定義をとることができる。
【００１４】上記式において、基Ａは炭素数１〜６、好
ましくは１、２、３または４である。特に、Ａは好まし
くは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチ
ル、そしてペンチル、１−、２−または３−メチルブチ
ル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシルまたは１−、２−、
３−または４−メチルペンチルである。
ましくは１、２、３または４である。特に、Ａは好まし
くは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチ
ル、そしてペンチル、１−、２−または３−メチルブチ
ル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシルまたは１−、２−、
３−または４−メチルペンチルである。
【００１５】Ｒ1は好ましくは、４−ピペリジル、１−
アミジノ−４−ピペリジル、４−ピペリジルメチル、４
−ピペリジルエチル、１−メチル−４−ピペリジル、１
−アミジノ−４−ピペリジルメチル、４−ピペラジニル
エチル、４−ピペラジニルプロピル、４−ピペラジニル
ブチル、１−アミジノ−４−ピペラジニルエチルまたは
１−アミジノ−４−ピペラジニルプロピルである。だ
が、特に好ましくは、Ｒ1は２−、３−または４−アミ
ジノフェニル、４−（アミノヒドロキシイミノメチル）
フェニル、２−、３−または４−アミノメチルフェニ
ル、２−、３−または４−グアニジノメチルフェニル、
４−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン−３
−イル）フェニルまたは４−（５−メチル−１，２，４
−オキサジアゾリン−３−イル）フェニルである。
アミジノ−４−ピペリジル、４−ピペリジルメチル、４
−ピペリジルエチル、１−メチル−４−ピペリジル、１
−アミジノ−４−ピペリジルメチル、４−ピペラジニル
エチル、４−ピペラジニルプロピル、４−ピペラジニル
ブチル、１−アミジノ−４−ピペラジニルエチルまたは
１−アミジノ−４−ピペラジニルプロピルである。だ
が、特に好ましくは、Ｒ1は２−、３−または４−アミ
ジノフェニル、４−（アミノヒドロキシイミノメチル）
フェニル、２−、３−または４−アミノメチルフェニ
ル、２−、３−または４−グアニジノメチルフェニル、
４−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン−３
−イル）フェニルまたは４−（５−メチル−１，２，４
−オキサジアゾリン−３−イル）フェニルである。
【００１６】Ｒ2およびＲ3は、各々互いに独立して好ま
しくは、水素、メチル、エチルまたはベンジルである。
Ｂは好ましくは、アミジノであり、他方Ｄは好ましく
は、アミジノまたはアミノメチルである。Ｘは好ましく
は酸素である。変数ｍは好ましくは、１または２であ
る。変数ｎは好ましくは、２または３であり、ｒは好ま
しくは、１，２または３である。
しくは、水素、メチル、エチルまたはベンジルである。
Ｂは好ましくは、アミジノであり、他方Ｄは好ましく
は、アミジノまたはアミノメチルである。Ｘは好ましく
は酸素である。変数ｍは好ましくは、１または２であ
る。変数ｎは好ましくは、２または３であり、ｒは好ま
しくは、１，２または３である。
【００１７】式Ｉで表わされる化合物の中で、前記の基
および／または変数の少なくとも一つが、上記の好まし
い意味を有する化合物が好ましい。いくつかの好ましい
化合物群は、式Ｉに対応する式Ｉａ−Ｉｈであり、しか
してＩａでは、Ｘ は酸素であり、Ｒ1は４−アミジノ
フェニル、Ｉｂでは、Ｘは酸素であり、Ｒ1は１−アミ
ジノ−４−ピペリジル、Ｉｃでは、Ｘは酸素であり、Ｒ
1は４−（アミノヒドロキシイミノメチル）フェニルま
たは４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン
−３−イル）フェニル、
および／または変数の少なくとも一つが、上記の好まし
い意味を有する化合物が好ましい。いくつかの好ましい
化合物群は、式Ｉに対応する式Ｉａ−Ｉｈであり、しか
してＩａでは、Ｘ は酸素であり、Ｒ1は４−アミジノ
フェニル、Ｉｂでは、Ｘは酸素であり、Ｒ1は１−アミ
ジノ−４−ピペリジル、Ｉｃでは、Ｘは酸素であり、Ｒ
1は４−（アミノヒドロキシイミノメチル）フェニルま
たは４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン
−３−イル）フェニル、
【００１８】Ｉｄでは、Ｘは酸素であり、Ｒ1は４−ピ
ペリジルメチル、−エチルまたは−プロピル、Ｉｅで
は、Ｘは酸素であり、Ｒ1は１−アミジノ−４−ピペリ
ジルメチル、−エチルまたは−プロピル、Ｉｆでは、Ｘ
は酸素であり、Ｒ1は４−アミジノフェニルまたは４−
アミノメチルフェニル、Ｉｇでは、Ｘ は酸素であり、
Ｒ1は１−ピペラジニルエチル、１−アミジノ−４−ピ
ペラジニルエチル、Ｉｈでは、Ｘ は酸素であり、Ｒ1
は１−ピペラジニルプロピル、１−アミジノ−４−ピペ
ラジニルプロピルである。
ペリジルメチル、−エチルまたは−プロピル、Ｉｅで
は、Ｘは酸素であり、Ｒ1は１−アミジノ−４−ピペリ
ジルメチル、−エチルまたは−プロピル、Ｉｆでは、Ｘ
は酸素であり、Ｒ1は４−アミジノフェニルまたは４−
アミノメチルフェニル、Ｉｇでは、Ｘ は酸素であり、
Ｒ1は１−ピペラジニルエチル、１−アミジノ−４−ピ
ペラジニルエチル、Ｉｈでは、Ｘ は酸素であり、Ｒ1
は１−ピペラジニルプロピル、１−アミジノ−４−ピペ
ラジニルプロピルである。
【００１９】式Ｉおよび式Ｉａ−Ｉｈに、対応する式Ｉ
ｉおよび式Ｉａｉ−Ｉｈｉの化合物は、さらに好まし
く、これらに於いて加えるにＹは、４−エトキシカルボ
ニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノ、４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノ、
４−（１，２−ジベンジルオキシカルボニルエチル）ピ
ペラジノまたは４−（１，２−ジカルボキシエチル）ピ
ペラジノである。
ｉおよび式Ｉａｉ−Ｉｈｉの化合物は、さらに好まし
く、これらに於いて加えるにＹは、４−エトキシカルボ
ニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノ、４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノ、
４−（１，２−ジベンジルオキシカルボニルエチル）ピ
ペラジノまたは４−（１，２−ジカルボキシエチル）ピ
ペラジノである。
【００２０】式Ｉの化合物およびそれらの製造のための
原料も、文献［例えば、Houben-Weyl、 Methoden der Or
ganishen Chemie(Methods of Organic Chemistry )、Geo
rg-Thieme-Verlag )、 Stuttgart；およびＥＰ−Ａ１−
０３８１０３３、ＥＰ−Ａ１−０４６２９６０］に記載
されているようなそれ自体公知の方法、即ち公知で且つ
述べられた反応に適した反応条件で製造される。それ自
体公知ではあるが、ここでは詳しく述べられていない変
法も用いられる。
原料も、文献［例えば、Houben-Weyl、 Methoden der Or
ganishen Chemie(Methods of Organic Chemistry )、Geo
rg-Thieme-Verlag )、 Stuttgart；およびＥＰ−Ａ１−
０３８１０３３、ＥＰ−Ａ１−０４６２９６０］に記載
されているようなそれ自体公知の方法、即ち公知で且つ
述べられた反応に適した反応条件で製造される。それ自
体公知ではあるが、ここでは詳しく述べられていない変
法も用いられる。
【００２１】原料は、所望により、反応混合物から単離
されずに直ちに反応に付され式Ｉの化合物を与えるとい
うように反応液中でも製造される。式Ｉの化合物は、そ
れらの官能基誘導体を加溶媒分解、特に加水分解または
水素化分解反応により遊離して得られる。
されずに直ちに反応に付され式Ｉの化合物を与えるとい
うように反応液中でも製造される。式Ｉの化合物は、そ
れらの官能基誘導体を加溶媒分解、特に加水分解または
水素化分解反応により遊離して得られる。
【００２２】加溶媒分解または水素化分解反応に対する
好ましい原料は、式Ｉに対応するものであるが、一つま
たは二つの遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基
が対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキ
シル基を含み、好ましくはＮ原子に結合している水素原
子の代りにアミノ保護基を有するものであり、特にＨＮ
基の代りにＲ′−Ｎ 基（式中、Ｒ′はアミノ保護基
である）を有するもの、および／またはヒドロキシル基
の水素原子の代りにヒドロキシル保護基を有するもの、
例えば式Ｉに対応し、−ＣＯＯＨ基の代りに−ＣＯＯ
Ｒ″基（式中、Ｒ″はヒドロキシル保護基である）を有
するものである。
好ましい原料は、式Ｉに対応するものであるが、一つま
たは二つの遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基
が対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキ
シル基を含み、好ましくはＮ原子に結合している水素原
子の代りにアミノ保護基を有するものであり、特にＨＮ
基の代りにＲ′−Ｎ 基（式中、Ｒ′はアミノ保護基
である）を有するもの、および／またはヒドロキシル基
の水素原子の代りにヒドロキシル保護基を有するもの、
例えば式Ｉに対応し、−ＣＯＯＨ基の代りに−ＣＯＯ
Ｒ″基（式中、Ｒ″はヒドロキシル保護基である）を有
するものである。
【００２３】同一または異なるいくつかの保護されたア
ミノ基および／またはヒドロキシル基が、原料分子に存
在することができる。もし、存在する保護基が互いに異
なれば、それらは多くの場合選択的に除去できる。
ミノ基および／またはヒドロキシル基が、原料分子に存
在することができる。もし、存在する保護基が互いに異
なれば、それらは多くの場合選択的に除去できる。
【００２４】”アミノ保護基”という表現は一般に知ら
れており、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）す
るのに適し、且つ所望の化学反応が、分子の別の位置で
行われた後には容易に除去される基に関する。このタイ
プの典型的な基は、特には非置換または置換アシル、ア
リール［例えば、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮ
Ｐ）］、アラルコキシメチル［例えば、ベンジルオキシ
メチル（ＢＯＭ）］またはアラルキル基（例えば、ベン
ジル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチル）であ
る。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）
の後に除かれるので、それらの性質および大きさは厳密
なものではなく、炭素数１〜２０、特には炭素数１〜８
のものが好ましい。
れており、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）す
るのに適し、且つ所望の化学反応が、分子の別の位置で
行われた後には容易に除去される基に関する。このタイ
プの典型的な基は、特には非置換または置換アシル、ア
リール［例えば、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮ
Ｐ）］、アラルコキシメチル［例えば、ベンジルオキシ
メチル（ＢＯＭ）］またはアラルキル基（例えば、ベン
ジル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチル）であ
る。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）
の後に除かれるので、それらの性質および大きさは厳密
なものではなく、炭素数１〜２０、特には炭素数１〜８
のものが好ましい。
【００２５】”アシル基”という表現は、本発明の製造
と関係して最も広い範囲に解釈される。それは脂式、芳
香族脂式、芳香族または複素環のカルボン酸またはスル
ホン酸、および好ましくは、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、および特にはアラルコキシカ
ルボニル基である。このタイプのアシル基の例は、アセ
チル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル基、
フェニルアセチルなどのアラアルカノイル基、ベンゾイ
ルまたはトルイルなどのアロイル基、フェノキシアセチ
ルなどのアリールオキシアルカノイル基、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、２−ヨードエト
キシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジル
オキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカル
ボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニル
基である。好ましいアミノ保護基としては、ＢＯＣ、Ｄ
ＮＰおよびＢＯＭ、およびＣＢＺ、ベンジルおよびアセ
チルが挙げられる。
と関係して最も広い範囲に解釈される。それは脂式、芳
香族脂式、芳香族または複素環のカルボン酸またはスル
ホン酸、および好ましくは、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、および特にはアラルコキシカ
ルボニル基である。このタイプのアシル基の例は、アセ
チル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル基、
フェニルアセチルなどのアラアルカノイル基、ベンゾイ
ルまたはトルイルなどのアロイル基、フェノキシアセチ
ルなどのアリールオキシアルカノイル基、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、２−ヨードエト
キシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジル
オキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカル
ボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニル
基である。好ましいアミノ保護基としては、ＢＯＣ、Ｄ
ＮＰおよびＢＯＭ、およびＣＢＺ、ベンジルおよびアセ
チルが挙げられる。
【００２６】”ヒドロキシル保護基”という表現は、同
様にして一般的に知られており、ヒドロキシル基を化学
反応から保護（ブロック）するのに適し、且つ所望の化
学反応が、分子の別の位置で行われた後には容易に除去
される基に関する。このタイプの典型的な基は、上記の
非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル
基、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所
望の反応（または一連の反応）の後に除かれるので、そ
れらの性質および大きさは厳密ではなく、炭素数１〜２
０、特には１〜１０の基が好ましい。ヒドロキシル保護
基の例は、特にはｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニ
トロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチ
ルであり、ベンジルおよびアセチルが特に好ましい。
様にして一般的に知られており、ヒドロキシル基を化学
反応から保護（ブロック）するのに適し、且つ所望の化
学反応が、分子の別の位置で行われた後には容易に除去
される基に関する。このタイプの典型的な基は、上記の
非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル
基、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所
望の反応（または一連の反応）の後に除かれるので、そ
れらの性質および大きさは厳密ではなく、炭素数１〜２
０、特には１〜１０の基が好ましい。ヒドロキシル保護
基の例は、特にはｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニ
トロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチ
ルであり、ベンジルおよびアセチルが特に好ましい。
【００２７】出発化合物として用いられる式Ｉの化合物
の官能基誘導体は、例えば標準的な書物や前記の特許出
願に述べられている通常の方法、例えば式ＩＩおよびＩ
ＩＩに対応する化合物、但しこれらの化合物の少なくと
も一つが、水素原子の代わりに保護基を有しているもの
を反応させて製造される。
の官能基誘導体は、例えば標準的な書物や前記の特許出
願に述べられている通常の方法、例えば式ＩＩおよびＩ
ＩＩに対応する化合物、但しこれらの化合物の少なくと
も一つが、水素原子の代わりに保護基を有しているもの
を反応させて製造される。
【００２８】式Ｉの化合物をそれらの官能基誘導体から
遊離させるのは、使用されている保護基により、例えば
強酸、好適にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸、その
ほか塩酸または硫酸等の他の無機の強酸、トリクロロ酢
酸等の強有機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸の使用によ
る。加えられる不活性溶媒の存在は可能であるが、必ず
しも常には必要ではない。
遊離させるのは、使用されている保護基により、例えば
強酸、好適にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸、その
ほか塩酸または硫酸等の他の無機の強酸、トリクロロ酢
酸等の強有機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸の使用によ
る。加えられる不活性溶媒の存在は可能であるが、必ず
しも常には必要ではない。
【００２９】適当な不活性溶媒としては、好ましくは有
機酸、例えば酢酸等のカルボン酸、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド、ジクロロメタン等の
ハロゲン化炭化水素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）等のスルホキシド、およびメタノール、エタノール
またはイソプロパノール等のアルコール、および水が挙
げられる。上記溶媒の混合物も適している。トリフルオ
ロ酢酸は、好ましくは他の溶媒を加えること無く過剰に
用いられ、過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸が９：１の
比率で混合したかたちで用いられる。解裂の反応温度
は、好適には約０°から約５０°であり、好ましくは反
応は１５〜３０°（室温）で行われる。
機酸、例えば酢酸等のカルボン酸、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド、ジクロロメタン等の
ハロゲン化炭化水素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）等のスルホキシド、およびメタノール、エタノール
またはイソプロパノール等のアルコール、および水が挙
げられる。上記溶媒の混合物も適している。トリフルオ
ロ酢酸は、好ましくは他の溶媒を加えること無く過剰に
用いられ、過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸が９：１の
比率で混合したかたちで用いられる。解裂の反応温度
は、好適には約０°から約５０°であり、好ましくは反
応は１５〜３０°（室温）で行われる。
【００３０】ＢＯＣ基は、好ましくは、例えばジクロロ
メタン中４０％トリフルオロ酢酸を用い、またはジオキ
サン中１５〜６０°で約３〜５Ｎ 塩酸を用いて除去さ
れ、ＦＭＯＣ基は１５〜５０°で、ＤＭＦ中の約５〜２
０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジ
ン溶液を用いて除去される。ＤＮＰ基の除去は、例え
ば、１５〜３０°でＤＭＦ／水中の約３〜１０％の２−
メルカプトエタノール溶液を用いて行われる。
メタン中４０％トリフルオロ酢酸を用い、またはジオキ
サン中１５〜６０°で約３〜５Ｎ 塩酸を用いて除去さ
れ、ＦＭＯＣ基は１５〜５０°で、ＤＭＦ中の約５〜２
０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジ
ン溶液を用いて除去される。ＤＮＰ基の除去は、例え
ば、１５〜３０°でＤＭＦ／水中の約３〜１０％の２−
メルカプトエタノール溶液を用いて行われる。
【００３１】水素化分解で除去される保護基（例えば、
ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例え
ば、パラジュムのような貴金属触媒、好適には炭素のよ
うな支持体上で）の存在下、水素と処理することにより
除かれる。この場合の適当な溶媒は上記に示されたもの
であり、特には、例えばメタノールまたはエタノール等
のアルコール、またはＤＭＦ等のアミドである。一般的
に、水素化分解は約０〜１００°の間の温度、および約
１〜２００気圧の間の圧力、好ましくは２０〜３０°お
よび１〜１０気圧で行われる。ＣＢＺ基の水素化分解反
応は、例えばメタノール中２０〜３０°、５〜１０％Ｐ
ｄ−Ｃで行われる。
ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例え
ば、パラジュムのような貴金属触媒、好適には炭素のよ
うな支持体上で）の存在下、水素と処理することにより
除かれる。この場合の適当な溶媒は上記に示されたもの
であり、特には、例えばメタノールまたはエタノール等
のアルコール、またはＤＭＦ等のアミドである。一般的
に、水素化分解は約０〜１００°の間の温度、および約
１〜２００気圧の間の圧力、好ましくは２０〜３０°お
よび１〜１０気圧で行われる。ＣＢＺ基の水素化分解反
応は、例えばメタノール中２０〜３０°、５〜１０％Ｐ
ｄ−Ｃで行われる。
【００３２】式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物と式ＩＩ
Ｉのアミンによっても好ましく得られる。この場合、そ
れ自体公知のＮ−アルキル化反応の方法の使用が、好適
になされる。
Ｉのアミンによっても好ましく得られる。この場合、そ
れ自体公知のＮ−アルキル化反応の方法の使用が、好適
になされる。
【００３３】脱離基Ｚは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、
メタン−またはエタンスルホニルオキシ等のＣ1〜Ｃ6−
アルキルスルホニルオキシ、ベンゼン−、ｐ−トルエン
−または、１−または２−ナフタレンスルホニルオキシ
等のＣ6〜Ｃ10−アリールスルホニルオキシである。
メタン−またはエタンスルホニルオキシ等のＣ1〜Ｃ6−
アルキルスルホニルオキシ、ベンゼン−、ｐ−トルエン
−または、１−または２−ナフタレンスルホニルオキシ
等のＣ6〜Ｃ10−アリールスルホニルオキシである。
【００３４】反応は、好ましくは添加する塩基（例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カ
ルシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物、または炭酸塩）の存在下、不活性溶媒（例
えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ＴＨＦ
またはジオキサン等のエーテル、ＤＭＦまたはジメチル
アセトアミド等のアミド、またはアセトニトリル等のニ
トリル）中、約−１０〜２００°の間の温度で、好まし
くは０〜１２０°の間で行われる。脱離基Ｚがヨードと
異なる場合は、ヨウ素カリのようなヨウ素化合物の添加
がすすめられる。
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カ
ルシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物、または炭酸塩）の存在下、不活性溶媒（例
えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ＴＨＦ
またはジオキサン等のエーテル、ＤＭＦまたはジメチル
アセトアミド等のアミド、またはアセトニトリル等のニ
トリル）中、約−１０〜２００°の間の温度で、好まし
くは０〜１２０°の間で行われる。脱離基Ｚがヨードと
異なる場合は、ヨウ素カリのようなヨウ素化合物の添加
がすすめられる。
【００３５】原則として、式ＩＩの原料は新規である。
それらは、式Ｒ1−ＮＨ2で表わされる置換フェニル、ピ
ペリジンまたはピペラジン誘導体と式Ｒ5ＣＨ2−ＣＨＲ
6−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ5はＺであり、Ｒ6はＸＲ7であ
り、Ｒ7は保護基であり、およびＲ5とＲ6は一緒になっ
て酸素でもよい）で表わされる化合物との反応により、
Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＲ8−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ8は
ＸＲ7またはＯＨである）で表わされる化合物を与え、
適宜保護基Ｒ7を除去して式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ
（ＸＨ）−ＣＨ2ＯＨを与え、ジエチルカーボネートの
ような炭酸誘導体との反応により３−Ｒ1−５−ヒドロ
キシメチル−２−オキサゾリジノンを与え、このヒドロ
キシメチル基を、例えばＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、メタン
スルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロ
リドを使ってＣＨ2Ｚ基に変換することにより製造され
る。原則として、式 Ｈ−Ｙ（ＩＩＩ）の化合物は公知
であるか、または既知化合物との類似で製造される。
それらは、式Ｒ1−ＮＨ2で表わされる置換フェニル、ピ
ペリジンまたはピペラジン誘導体と式Ｒ5ＣＨ2−ＣＨＲ
6−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ5はＺであり、Ｒ6はＸＲ7であ
り、Ｒ7は保護基であり、およびＲ5とＲ6は一緒になっ
て酸素でもよい）で表わされる化合物との反応により、
Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＲ8−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ8は
ＸＲ7またはＯＨである）で表わされる化合物を与え、
適宜保護基Ｒ7を除去して式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ
（ＸＨ）−ＣＨ2ＯＨを与え、ジエチルカーボネートの
ような炭酸誘導体との反応により３−Ｒ1−５−ヒドロ
キシメチル−２−オキサゾリジノンを与え、このヒドロ
キシメチル基を、例えばＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、メタン
スルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロ
リドを使ってＣＨ2Ｚ基に変換することにより製造され
る。原則として、式 Ｈ−Ｙ（ＩＩＩ）の化合物は公知
であるか、または既知化合物との類似で製造される。
【００３６】式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物（または
その反応性誘導体）と炭酸の反応性誘導体との反応によ
り得られる。
その反応性誘導体）と炭酸の反応性誘導体との反応によ
り得られる。
【００３７】適当な炭酸誘導体は、特にはジエチルカル
ボネートのようなジアルキルカルボネート、およびエチ
ルクロロホルメートのようなアルキルクロロホルメート
である。好適には過剰用いられる炭酸誘導体は、好まし
くは溶媒または懸濁剤として用いられる。しかし、上記
に示した溶媒は、それがこの反応に不活性であれば存在
してもよい。さらに塩基の添加、特にｔｅｒｔ−ブトキ
シドカリウムのようなアルカリ金属アルコキシドの添加
がすすめられる。反応は好適には０〜１５０°の間の反
応温度、好ましくは７０〜１２０°で行われる。
ボネートのようなジアルキルカルボネート、およびエチ
ルクロロホルメートのようなアルキルクロロホルメート
である。好適には過剰用いられる炭酸誘導体は、好まし
くは溶媒または懸濁剤として用いられる。しかし、上記
に示した溶媒は、それがこの反応に不活性であれば存在
してもよい。さらに塩基の添加、特にｔｅｒｔ−ブトキ
シドカリウムのようなアルカリ金属アルコキシドの添加
がすすめられる。反応は好適には０〜１５０°の間の反
応温度、好ましくは７０〜１２０°で行われる。
【００３８】原則として、式ＩＶの原料は新規である。
それらは、例えば、式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＸＨ）
−ＣＨ2ＯＨで表わされる化合物に官能基をつけ、式
Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ2−Ｅで表わさ
れる化合物を与え、式Ｈ−Ｙ（ＩＩＩ）の化合物と反応
させ得られる
それらは、例えば、式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＸＨ）
−ＣＨ2ＯＨで表わされる化合物に官能基をつけ、式
Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ2−Ｅで表わさ
れる化合物を与え、式Ｈ−Ｙ（ＩＩＩ）の化合物と反応
させ得られる
【００３９】式中Ｒ1が１−アミジノピペリジニルまた
は−ピペラジニル基である式Ｉの化合物の製造には、対
応するピペリジンまたはピペラジン化合物がアミジン化
剤と処理される。好ましいアミジン化剤は、１−アミジ
ノ−３，５−ジメチルピラゾールであり、このものは特
にはその硝酸塩のかたちで用いられる。反応は好適に
は、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミ
ン等の塩基を添加し、不活性溶媒または混合溶媒、例え
ば水／ジオキサン中０〜１２０°の間の温度、好ましく
は６０〜１２０°で行われる。
は−ピペラジニル基である式Ｉの化合物の製造には、対
応するピペリジンまたはピペラジン化合物がアミジン化
剤と処理される。好ましいアミジン化剤は、１−アミジ
ノ−３，５−ジメチルピラゾールであり、このものは特
にはその硝酸塩のかたちで用いられる。反応は好適に
は、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミ
ン等の塩基を添加し、不活性溶媒または混合溶媒、例え
ば水／ジオキサン中０〜１２０°の間の温度、好ましく
は６０〜１２０°で行われる。
【００４０】式Ｉの化合物は、式Ｖ の化合物と式ＶＩ
のピペリジンまたはピペラジン誘導体との反応によって
も得られる。
のピペリジンまたはピペラジン誘導体との反応によって
も得られる。
【００４１】式Ｖの化合物は、式Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ
（ＸＨ）−ＣＨ2−Ｙ（式中、ＸおよびＹは上記と同じ
意味をもつ）の化合物と反応性炭酸誘導体との反応によ
り得られる。反応条件および適する炭酸誘導体は、前に
詳細にあげたものに対応する。
（ＸＨ）−ＣＨ2−Ｙ（式中、ＸおよびＹは上記と同じ
意味をもつ）の化合物と反応性炭酸誘導体との反応によ
り得られる。反応条件および適する炭酸誘導体は、前に
詳細にあげたものに対応する。
【００４２】原則として、式ＶＩの化合物は公知であ
り、それ自体公知の方法、Ｂ≠Ｈ の場合例えば、対応
する式ＶＩのピペリジンまたはピペラジン誘導体（Ｂ＝
Ｈ）の官能化反応により得られる。
り、それ自体公知の方法、Ｂ≠Ｈ の場合例えば、対応
する式ＶＩのピペリジンまたはピペラジン誘導体（Ｂ＝
Ｈ）の官能化反応により得られる。
【００４３】反応は、アミン特には、環状アミンの Ｎ
−アルキル化の、それ自体自体公知で、前に化合物ＩＩ
およびＩＩＩに対して述べた方法により好適に行われ
る。
−アルキル化の、それ自体自体公知で、前に化合物ＩＩ
およびＩＩＩに対して述べた方法により好適に行われ
る。
【００４４】更に、式Ｉの化合物において、基Ｒ1およ
び／またはＹをほかの基Ｒ1および／またはＹに変換す
ることはできる。
び／またはＹをほかの基Ｒ1および／またはＹに変換す
ることはできる。
【００４５】例えば、４−（５−オキソ−１，２，４−
オキサジアゾリン−３−イル）フェニル、４−（５−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェ
ニルまたは４−（アミノヒドロキシイミノメチル）基
は、たとえばラネーニッケルでの水添反応により４−ア
ミジノフェニル基に変換される。
オキサジアゾリン−３−イル）フェニル、４−（５−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェ
ニルまたは４−（アミノヒドロキシイミノメチル）基
は、たとえばラネーニッケルでの水添反応により４−ア
ミジノフェニル基に変換される。
【００４６】特に、カルボキシル基はエステル化され、
エステル基は分解され、ベンジル基は水素化分解され、
またはアミノ基はアミジノ化剤で処理される。通常のア
ミノまたはヒドロキシ保護基も、導入されたり、または
除去される。
エステル基は分解され、ベンジル基は水素化分解され、
またはアミノ基はアミジノ化剤で処理される。通常のア
ミノまたはヒドロキシ保護基も、導入されたり、または
除去される。
【００４７】エステル化には、式Ｉ（Ｒ3＝Ｈ）の酸
は、過剰の式Ｒ3−ＯＨ（Ｒ3はＡまたはベンジル）のア
ルコールと好適には塩酸または硫酸等の強酸の存在下、
０〜１００°の間の温度、好ましくは２０〜５０°で処
理される。
は、過剰の式Ｒ3−ＯＨ（Ｒ3はＡまたはベンジル）のア
ルコールと好適には塩酸または硫酸等の強酸の存在下、
０〜１００°の間の温度、好ましくは２０〜５０°で処
理される。
【００４８】逆に、式Ｉ（Ｒ3はＡまたはベンジル）の
エステルは、式Ｉ（Ｒ3＝Ｈ）の対応する酸へ、上記で
示した方法にしたがって、好適には加溶媒分解または水
素化分解反応により、例えば苛性ソーダまたは苛性カリ
を水／ジオキサン中０〜４０°の間の温度、好ましくは
１０〜３０°で変換される。
エステルは、式Ｉ（Ｒ3＝Ｈ）の対応する酸へ、上記で
示した方法にしたがって、好適には加溶媒分解または水
素化分解反応により、例えば苛性ソーダまたは苛性カリ
を水／ジオキサン中０〜４０°の間の温度、好ましくは
１０〜３０°で変換される。
【００４９】式Ｉの塩基は、酸を用いて酸会合付加塩に
変換される。この反応に対し、適当な酸は、特に生理学
的に許容される塩を与えるものである。たとえば、硫
酸、硝酸、塩酸または臭酸のようなハロゲン化水素酸、
オルトリン酸のようなリン酸、スルファミン酸等の無機
酸、および有機酸特には脂式、脂環式、芳香族脂式、芳
香族または複素環式モノ−または多塩基性カルボン酸、
スルホン酸または硫酸、たとえば蟻酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マ
ロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン
酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、
アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン
またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン
酸またはラウリル硫酸等が使用できる。生理学的に許容
されない塩、たとえばピクラートは、式Ｉの化合物の単
離および／または精製のために用いられる。
変換される。この反応に対し、適当な酸は、特に生理学
的に許容される塩を与えるものである。たとえば、硫
酸、硝酸、塩酸または臭酸のようなハロゲン化水素酸、
オルトリン酸のようなリン酸、スルファミン酸等の無機
酸、および有機酸特には脂式、脂環式、芳香族脂式、芳
香族または複素環式モノ−または多塩基性カルボン酸、
スルホン酸または硫酸、たとえば蟻酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マ
ロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン
酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、
アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン
またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン
酸またはラウリル硫酸等が使用できる。生理学的に許容
されない塩、たとえばピクラートは、式Ｉの化合物の単
離および／または精製のために用いられる。
【００５０】所望により式Ｉの遊離塩基は、苛性ソーダ
または苛性カリ、または炭酸ソーダまたは炭酸カリ等の
強塩基と処理することにより、それらの塩より遊離され
る。
または苛性カリ、または炭酸ソーダまたは炭酸カリ等の
強塩基と処理することにより、それらの塩より遊離され
る。
【００５１】式Ｉ（Ｒ3＝Ｈ）のカルボン酸を、適当な
塩基と反応させて、例えばナトリウム、カリウムまたは
カルシウム等のそれらの金属またはアンモニウム塩に変
換することもできる。
塩基と反応させて、例えばナトリウム、カリウムまたは
カルシウム等のそれらの金属またはアンモニウム塩に変
換することもできる。
【００５２】式Ｉの化合物は、一つまたはそれ以上の不
斉中心を有し、従ってラセミ体または光学活性体で存在
する。得られるラセミ体は、それ自体公知の方法で機械
的または化学的にエナンチオマーに分離される。好まし
くは、ジアステレオマーが、ラセミ体混合物を光学活性
な分離剤と反応させることによりつくられる。適当な分
離剤は、たとえば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾ
イル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸等のＤ−型お
よびＬ−型の光学活性な酸、またはβ−カンファースル
ホン酸等の種々の光学活性カンファースルホン酸であ
る。光学活性分離剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェ
ニルグリシン）を充填したカラムの助けをかりて、エナ
ンチオマーを分割するのも有益であり、適当な溶出液
は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリ
ルの例えば、８２：１５：３の混液である。
斉中心を有し、従ってラセミ体または光学活性体で存在
する。得られるラセミ体は、それ自体公知の方法で機械
的または化学的にエナンチオマーに分離される。好まし
くは、ジアステレオマーが、ラセミ体混合物を光学活性
な分離剤と反応させることによりつくられる。適当な分
離剤は、たとえば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾ
イル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸等のＤ−型お
よびＬ−型の光学活性な酸、またはβ−カンファースル
ホン酸等の種々の光学活性カンファースルホン酸であ
る。光学活性分離剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェ
ニルグリシン）を充填したカラムの助けをかりて、エナ
ンチオマーを分割するのも有益であり、適当な溶出液
は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリ
ルの例えば、８２：１５：３の混液である。
【００５３】勿論、式Ｉの光学活性化合物を既に光学活
性である出発物質（例えば、式ＩＩの化合物）を用いて
上記の方法にしたがって得ることもできる。
性である出発物質（例えば、式ＩＩの化合物）を用いて
上記の方法にしたがって得ることもできる。
【００５４】式Ｉの新規化合物およびそれらの生理学的
に許容される塩は、少なくとも一つの賦形剤または補助
剤、および所望により一つまたはそれ以上の活性化合物
と一緒に、それらを適当な投与形態することによる医薬
製剤の製造に用いられる。このようにして得られる該製
剤は、ヒトまたは動物の臨床における医薬として使用で
きる。適当な賦形剤は、経腸（たとえば経口または直
腸）または非経腸投与、または吸入スプレーの形態での
投与に適した有機または無機物質であって、該新規化合
物と反応せず、例えば水、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロール トリアセ
テートおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レ
シチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステア
リン酸マグネシウム、タルクまたはセルロースである。
経口投与には、特に錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、ジュース剤またはドロップ剤が用いられ、被覆
錠剤および腸溶性被覆またはカプセル殻を有するカプセ
ル剤は特に興味がある。直腸投与には坐剤、非経腸投与
には溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤、および
懸濁剤、乳剤または埋め込み剤が用いられる。
に許容される塩は、少なくとも一つの賦形剤または補助
剤、および所望により一つまたはそれ以上の活性化合物
と一緒に、それらを適当な投与形態することによる医薬
製剤の製造に用いられる。このようにして得られる該製
剤は、ヒトまたは動物の臨床における医薬として使用で
きる。適当な賦形剤は、経腸（たとえば経口または直
腸）または非経腸投与、または吸入スプレーの形態での
投与に適した有機または無機物質であって、該新規化合
物と反応せず、例えば水、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロール トリアセ
テートおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レ
シチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステア
リン酸マグネシウム、タルクまたはセルロースである。
経口投与には、特に錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、ジュース剤またはドロップ剤が用いられ、被覆
錠剤および腸溶性被覆またはカプセル殻を有するカプセ
ル剤は特に興味がある。直腸投与には坐剤、非経腸投与
には溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤、および
懸濁剤、乳剤または埋め込み剤が用いられる。
【００５５】吸入スプレーとしての投与には、活性化合
物が噴射ガス混合物中に溶解または懸濁しているスプレ
ー剤が使用される。活性化合物は、好適にはこの場合微
粒子化して用いられ、一つまたはそれ以上加えられる生
理学的に許容される溶媒、例えばエタノールが存在して
いてもよい。吸入液は、通常の吸入器の助けをかりて投
与できる。本新規化合物は凍結乾燥され、得られた該凍
結乾燥体はたとえば注射剤の製造に用いられる。該製剤
は滅菌することができ、および／または保存料、安定剤
および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、
緩衝剤、着色料、香料および／または芳香物質等の補助
剤が含まれる。所望により、それらは一つまたはそれ以
上の活性化合物、たとえば一つまたはそれ以上のビタミ
ンを含んでいてもよい。
物が噴射ガス混合物中に溶解または懸濁しているスプレ
ー剤が使用される。活性化合物は、好適にはこの場合微
粒子化して用いられ、一つまたはそれ以上加えられる生
理学的に許容される溶媒、例えばエタノールが存在して
いてもよい。吸入液は、通常の吸入器の助けをかりて投
与できる。本新規化合物は凍結乾燥され、得られた該凍
結乾燥体はたとえば注射剤の製造に用いられる。該製剤
は滅菌することができ、および／または保存料、安定剤
および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、
緩衝剤、着色料、香料および／または芳香物質等の補助
剤が含まれる。所望により、それらは一つまたはそれ以
上の活性化合物、たとえば一つまたはそれ以上のビタミ
ンを含んでいてもよい。
【００５６】原則として、本発明による物質は、他の公
知の市販薬剤と同様にして投与されるが、特にＥＰ−Ａ
−４５９ ２５６に記載された化合物と同様にして、好
ましくは約５ｍｇから１ｇの間の用量で、特には５０〜
５００ｍｇの単位用量で投与される。１日用量は、好ま
しくは約０．１〜２０ｍｇ／Ｋｇ、特には１〜１０ｍｇ
／Ｋｇ体重である。しかし、特定の／個々の患者に対す
る特定の用量は、あらゆる種類の因子、たとえば使用さ
れる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、
性、食事、投与の時間および経路、排泄率、薬剤の組み
合わせおよび治療の対象である特定の疾患の重症度によ
る。経口投与が好ましい。
知の市販薬剤と同様にして投与されるが、特にＥＰ−Ａ
−４５９ ２５６に記載された化合物と同様にして、好
ましくは約５ｍｇから１ｇの間の用量で、特には５０〜
５００ｍｇの単位用量で投与される。１日用量は、好ま
しくは約０．１〜２０ｍｇ／Ｋｇ、特には１〜１０ｍｇ
／Ｋｇ体重である。しかし、特定の／個々の患者に対す
る特定の用量は、あらゆる種類の因子、たとえば使用さ
れる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、
性、食事、投与の時間および経路、排泄率、薬剤の組み
合わせおよび治療の対象である特定の疾患の重症度によ
る。経口投与が好ましい。
【００５７】前記および後記の全ての温度は、摂氏（°
Ｃ）で示される。つぎの実施例で通常の処理が意味する
のは、即ち、水が加えられ、必要であれば混合物は、最
終生成物の組成によりｐＨ２〜８に調節され、イオン交
換器を通してろ過され、分離され、たとえば酢酸エチル
で抽出され、芒硝で乾燥され、ろ過され、そして留去さ
れ、適宜凍結乾燥され、生成物はシリカゲルクロマトお
よび／または結晶化により精製される。
Ｃ）で示される。つぎの実施例で通常の処理が意味する
のは、即ち、水が加えられ、必要であれば混合物は、最
終生成物の組成によりｐＨ２〜８に調節され、イオン交
換器を通してろ過され、分離され、たとえば酢酸エチル
で抽出され、芒硝で乾燥され、ろ過され、そして留去さ
れ、適宜凍結乾燥され、生成物はシリカゲルクロマトお
よび／または結晶化により精製される。
【００５８】
【実施例】実施例１ ＤＭＦ １０ｍｌに溶かした３．０ｇの３−［４−（５
−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）
フェニル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オン［ ４−（５−オキソ−１，２，４
−オキサジアゾリン−３−イル）アニリンを２，３−エ
ポキシプロパン−１−オールと反応させＮ−［４−（５
−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）
フェニル］−２，３−ジヒドロキシプロピルアミンを与
え、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリの存在下炭酸ジエチルと
反応させ３−［４−（５−オキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾリン−３−イル）フェニル］−５−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン−２−オンを与え、ついでメタンス
ルホニルクロリドでエステル化して得られる］をＤＭＦ
２０ｍｌ中の１．２ｇの４−エトキシカルボニル−４
−エトキシカルボニルメチルピペリジン（”Ａ”）溶液
に加え、該混合物は室温で６０分撹拌される。溶媒留去
および通常の処理をしたあと、３−［４−（５−オキソ
−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニ
ル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２
−オンが得られる。
−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）
フェニル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オン［ ４−（５−オキソ−１，２，４
−オキサジアゾリン−３−イル）アニリンを２，３−エ
ポキシプロパン−１−オールと反応させＮ−［４−（５
−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）
フェニル］−２，３−ジヒドロキシプロピルアミンを与
え、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリの存在下炭酸ジエチルと
反応させ３−［４−（５−オキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾリン−３−イル）フェニル］−５−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン−２−オンを与え、ついでメタンス
ルホニルクロリドでエステル化して得られる］をＤＭＦ
２０ｍｌ中の１．２ｇの４−エトキシカルボニル−４
−エトキシカルボニルメチルピペリジン（”Ａ”）溶液
に加え、該混合物は室温で６０分撹拌される。溶媒留去
および通常の処理をしたあと、３−［４−（５−オキソ
−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニ
ル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２
−オンが得られる。
【００５９】以下の化合物は、”Ａ”との反応により同
様にして得られる。３−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンを用いて３−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２
−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリ
ジル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジ
ノ−４−ピペリジル）−５−（４−エトキシカルボニル
−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オ
キサゾリジン−２−オン；３−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジルメチル）−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−（１−ベンジル
−４−ピペリジルメチル）−５−（４−エトキシカルボ
ニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ
−アミジノ−４−ピペリジルメチル）−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて
３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルメチ
ル）−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２
−オン；
様にして得られる。３−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンを用いて３−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２
−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリ
ジル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジ
ノ−４−ピペリジル）−５−（４−エトキシカルボニル
−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オ
キサゾリジン−２−オン；３−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジルメチル）−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−（１−ベンジル
−４−ピペリジルメチル）−５−（４−エトキシカルボ
ニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ
−アミジノ−４−ピペリジルメチル）−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて
３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルメチ
ル）−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２
−オン；
【００６０】３−［２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキ
サゾリジン−２−オンを用いて３−［２−（１−ベンジ
ル−４−ピペリジル）エチル］−５−（４−エトキシカ
ルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメ
チル）オキサゾリジン−２−オン；３−［２−（１−Ｎ
−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジル）エチル］−５−
メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ンを用いて３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４
−ピペリジル）エチル］−５−（４−エトキシカルボニ
ル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）
オキサゾリジン−２−オン；
ル）エチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキ
サゾリジン−２−オンを用いて３−［２−（１−ベンジ
ル−４−ピペリジル）エチル］−５−（４−エトキシカ
ルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメ
チル）オキサゾリジン−２−オン；３−［２−（１−Ｎ
−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジル）エチル］−５−
メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ンを用いて３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４
−ピペリジル）エチル］−５−（４−エトキシカルボニ
ル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）
オキサゾリジン−２−オン；
【００６１】３−［３−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）プロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオ
キサゾリジン−２−オンを用いて３−［３−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）プロピル］−５−（４−エトキ
シカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジ
ノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［３−（１
−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジル）プロピル］
−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−
２−オンを用いて３−［３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジ
ノ−４−ピペリジル）プロピル］−５−（４−エトキシ
カルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノ
メチル）オキサゾリジン−２−オン；
ル）プロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオ
キサゾリジン−２−オンを用いて３−［３−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）プロピル］−５−（４−エトキ
シカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジ
ノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［３−（１
−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジル）プロピル］
−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−
２−オンを用いて３−［３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジ
ノ−４−ピペリジル）プロピル］−５−（４−エトキシ
カルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノ
メチル）オキサゾリジン−２−オン；
【００６２】３−［４−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）ブチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキ
サゾリジン−２−オンを用いて３−［４−（１−ベンジ
ル−４−ピペリジル）ブチル］−５−（４−エトキシカ
ルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメ
チル）オキサゾリジン−２−オン；３−［４−（１−Ｎ
−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジル）ブチル］−５−
メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ンを用いて３−［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４
−ピペリジル）ブチル］−５−（４−エトキシカルボニ
ル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）
オキサゾリジン−２−オン；３−［２−（１−ベンジル
−４−ピペラジニル）エチル］−５−メタンスルホニル
オキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−
［２−（１−ベンジル−４−ピペラジニル）エチル］−
５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニ
ルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン；３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペ
ラジニル）エチル］−５−メタンスルホニルオキシメチ
ルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−［２−（１−
Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニル）エチル］−
５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニ
ルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン；
ル）ブチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキ
サゾリジン−２−オンを用いて３−［４−（１−ベンジ
ル−４−ピペリジル）ブチル］−５−（４−エトキシカ
ルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメ
チル）オキサゾリジン−２−オン；３−［４−（１−Ｎ
−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジル）ブチル］−５−
メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ンを用いて３−［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４
−ピペリジル）ブチル］−５−（４−エトキシカルボニ
ル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）
オキサゾリジン−２−オン；３−［２−（１−ベンジル
−４−ピペラジニル）エチル］−５−メタンスルホニル
オキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−
［２−（１−ベンジル−４−ピペラジニル）エチル］−
５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニ
ルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン；３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペ
ラジニル）エチル］−５−メタンスルホニルオキシメチ
ルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−［２−（１−
Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニル）エチル］−
５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニ
ルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン；
【００６３】３−［３−（１−ベンジル−４−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−［３−（１−ベ
ンジル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−（４−エ
トキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペ
リジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［３−
（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニル）プロ
ピル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オンを用いて３−［３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−
アミジノ−４−ピペラジニル）プロピル］−５−（４−
エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピ
ペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［４
−（１−ベンジル−４−ピペラジニル）ブチル］−５−
メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ンを用いて３−［４−（１−ベンジル−４−ピペラジニ
ル）ブチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エ
トキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン；３−［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジ
ノ−４−ピペラジニル）ブチル］−５−メタンスルホニ
ルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−
［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニ
ル）ブチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エ
トキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン；
ニル）プロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−［３−（１−ベ
ンジル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−（４−エ
トキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペ
リジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［３−
（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニル）プロ
ピル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オンを用いて３−［３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−
アミジノ−４−ピペラジニル）プロピル］−５−（４−
エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピ
ペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［４
−（１−ベンジル−４−ピペラジニル）ブチル］−５−
メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ンを用いて３−［４−（１−ベンジル−４−ピペラジニ
ル）ブチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エ
トキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン；３−［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジ
ノ−４−ピペラジニル）ブチル］−５−メタンスルホニ
ルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−
［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニ
ル）ブチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エ
トキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン；
【００６４】３−（１−エチル−４−ピペリジル）−５
−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを用いて３−（１−エチル−４−ピペリジル）−５
−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニル
メチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；
３−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）−５−メタ
ンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを
用いて３−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）−５
−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニル
メチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；
３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペリジルメチル）
−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−
２−オンを用いて３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピ
ペリジルメチル）−５−（４−エトキシカルボニル−４
−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン；３−（１−エチル−４−ピペリジ
ルメチル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オンを用いて３−（１−エチル−４−ピ
ペリジルメチル）−５−（４−エトキシカルボニル−４
−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン；
−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを用いて３−（１−エチル−４−ピペリジル）−５
−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニル
メチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；
３−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）−５−メタ
ンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを
用いて３−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）−５
−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニル
メチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；
３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペリジルメチル）
−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−
２−オンを用いて３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピ
ペリジルメチル）−５−（４−エトキシカルボニル−４
−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン；３−（１−エチル−４−ピペリジ
ルメチル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オンを用いて３−（１−エチル−４−ピ
ペリジルメチル）−５−（４−エトキシカルボニル−４
−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン；
【００６５】３−［２−（１−イソプロピル−４−ピペ
リジル）エチル］−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−［２−（１−イ
ソプロピル−４−ピペリジル）エチル］−５−（４−エ
トキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペ
リジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［２−
（１−メチル−４−ピペラジニル）エチル］−５−メタ
ンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを
用いて３−［２−（１−メチル−４−ピペラジニル）エ
チル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシ
カルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−
２−オン；３−［３−（１−エチル−４−ピペラジニ
ル）プロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオ
キサゾリジン−２−オンを用いて３−［３−（１−エチ
ル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−（４−エトキ
シカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジ
ノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［３−（１
−イソプロピル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−
メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ンを用いて３−［３−（１−イソプロピル−４−ピペラ
ジニル）プロピル］−５−（４−エトキシカルボニル−
４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキ
サゾリジン−２−オン；
リジル）エチル］−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−［２−（１−イ
ソプロピル−４−ピペリジル）エチル］−５−（４−エ
トキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペ
リジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［２−
（１−メチル−４−ピペラジニル）エチル］−５−メタ
ンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを
用いて３−［２−（１−メチル−４−ピペラジニル）エ
チル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシ
カルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−
２−オン；３−［３−（１−エチル−４−ピペラジニ
ル）プロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオ
キサゾリジン−２−オンを用いて３−［３−（１−エチ
ル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−（４−エトキ
シカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジ
ノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［３−（１
−イソプロピル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−
メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ンを用いて３−［３−（１−イソプロピル−４−ピペラ
ジニル）プロピル］−５−（４−エトキシカルボニル−
４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキ
サゾリジン−２−オン；
【００６６】３−［４−（１−プロピル−４−ピペラジ
ニル）ブチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオ
キサゾリジン−２−オンを用いて３−［４−（１−プロ
ピル−４−ピペラジニル）ブチル］−５−（４−エトキ
シカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジ
ノメチル）オキサゾリジン−２−オン。
ニル）ブチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオ
キサゾリジン−２−オンを用いて３−［４−（１−プロ
ピル−４−ピペラジニル）ブチル］−５−（４−エトキ
シカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジ
ノメチル）オキサゾリジン−２−オン。
【００６７】実施例２ 実施例１と同様にして、０．９ｇの１−（１，２−ジエ
トキシカルボニルエチル）ピペラジン（”Ｂ”）を３−
［４−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン−
３−イル）フェニル］−５−メタンスルホニルオキシメ
チルオキサゾリジン−２−オン［実施例１に記載したよ
うにして得られる］１当量と反応させ、溶媒留去および
通常の処理をしたあと、３−［４−（５−オキソ−１，
２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル］−５
−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペ
ラジノメチル］オキサゾリジン−２−オンが得られる。
トキシカルボニルエチル）ピペラジン（”Ｂ”）を３−
［４−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン−
３−イル）フェニル］−５−メタンスルホニルオキシメ
チルオキサゾリジン−２−オン［実施例１に記載したよ
うにして得られる］１当量と反応させ、溶媒留去および
通常の処理をしたあと、３−［４−（５−オキソ−１，
２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル］−５
−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペ
ラジノメチル］オキサゾリジン−２−オンが得られる。
【００６８】以下の化合物は、”Ｂ”との反応により同
様にして得られる。
様にして得られる。
【００６９】３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５
−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを用いて３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５
−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペ
ラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−（１−
Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジル）−５−メタン
スルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用
いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジ
ル）−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチ
ル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３
−（１−ベンジル−４−ピペリジルメチル）−５−メタ
ンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを
用いて３−（１−ベンジル−４−ピペリジルメチル）−
５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピ
ペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−（１
−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルメチル）−５
−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピ
ペリジルメチル）−５−［４−（１，２−ジエトキシカ
ルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−
２−オン；
−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを用いて３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５
−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペ
ラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−（１−
Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジル）−５−メタン
スルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用
いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジ
ル）−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチ
ル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３
−（１−ベンジル−４−ピペリジルメチル）−５−メタ
ンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを
用いて３−（１−ベンジル−４−ピペリジルメチル）−
５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピ
ペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−（１
−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルメチル）−５
−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピ
ペリジルメチル）−５−［４−（１，２−ジエトキシカ
ルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−
２−オン；
【００７０】３−［２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキ
サゾリジン−２−オンを用いて３−［２−（１−ベンジ
ル−４−ピペリジル）エチル］−５−［４−（１，２−
ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキ
サゾリジン−２−オン；３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−
アミジノ−４−ピペリジル）エチル］−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて
３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジ
ル）エチル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボ
ニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−
オン；３−［３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）プ
ロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾ
リジン−２−オンを用いて３−［３−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）プロピル］−５−［４−（１，２−ジ
エトキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］）オキ
サゾリジン−２−オン；３−［３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−
アミジノ−４−ピペリジル）プロピル］−５−メタンス
ルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用い
て３−［３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリ
ジル）プロピル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカ
ルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−
２−オン；
ル）エチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキ
サゾリジン−２−オンを用いて３−［２−（１−ベンジ
ル−４−ピペリジル）エチル］−５−［４−（１，２−
ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキ
サゾリジン−２−オン；３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−
アミジノ−４−ピペリジル）エチル］−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて
３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジ
ル）エチル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボ
ニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−
オン；３−［３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）プ
ロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾ
リジン−２−オンを用いて３−［３−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）プロピル］−５−［４−（１，２−ジ
エトキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］）オキ
サゾリジン−２−オン；３−［３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−
アミジノ−４−ピペリジル）プロピル］−５−メタンス
ルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用い
て３−［３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリ
ジル）プロピル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカ
ルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−
２−オン；
【００７１】３−［４−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）ブチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキ
サゾリジン−２−オンを用いて３−［４−（１−ベンジ
ル−４−ピペリジル）ブチル］−５−［４−（１，２−
ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキ
サゾリジン−２−オン；３−［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−
アミジノ−４−ピペリジル）ブチル］−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて
３−［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジ
ル）ブチル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボ
ニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−
オン；３−［２−（１−ベンジル−４−ピペラジニル）
エチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾ
リジン−２−オンを用いて３−［２−（１−ベンジル−
４−ピペラジニル）エチル］−５−［４−（１，２−ジ
エトキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサ
ゾリジン−２−オン；３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミジノ−４−ピペラジニル）エチル］−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて
３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジ
ニル）エチル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカル
ボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２
−オン；
ル）ブチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキ
サゾリジン−２−オンを用いて３−［４−（１−ベンジ
ル−４−ピペリジル）ブチル］−５−［４−（１，２−
ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキ
サゾリジン−２−オン；３−［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−
アミジノ−４−ピペリジル）ブチル］−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて
３−［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジ
ル）ブチル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボ
ニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−
オン；３−［２−（１−ベンジル−４−ピペラジニル）
エチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾ
リジン−２−オンを用いて３−［２−（１−ベンジル−
４−ピペラジニル）エチル］−５−［４−（１，２−ジ
エトキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサ
ゾリジン−２−オン；３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミジノ−４−ピペラジニル）エチル］−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて
３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジ
ニル）エチル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカル
ボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２
−オン；
【００７２】３−［３−（１−ベンジル−４−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−［３−（１−ベ
ンジル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン；３−［３−（１−Ｎ
−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニル）プロピル］−
５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２
−オンを用いて３−［３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ
−４−ピペラジニル）プロピル］−５−［４−（１，２
−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン；３−［４−（１−ベンジル−
４−ピペラジニル）ブチル］−５−メタンスルホニルオ
キシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−［４
−（１−ベンジル−４−ピペラジニル）ブチル］−５−
［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラ
ジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−［４−
（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニル）ブチ
ル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンを用いて３−［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミジノ−４−ピペラジニル）ブチル］−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン；
ニル）プロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−［３−（１−ベ
ンジル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン；３−［３−（１−Ｎ
−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニル）プロピル］−
５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２
−オンを用いて３−［３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ
−４−ピペラジニル）プロピル］−５−［４−（１，２
−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン；３−［４−（１−ベンジル−
４−ピペラジニル）ブチル］−５−メタンスルホニルオ
キシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−［４
−（１−ベンジル−４−ピペラジニル）ブチル］−５−
［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラ
ジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−［４−
（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニル）ブチ
ル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンを用いて３−［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミジノ−４−ピペラジニル）ブチル］−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン；
【００７３】３−（１−エチル−４−ピペリジル）−５
−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを用いて３−（１−エチル−４−ピペリジル）−５
−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペ
ラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−（１−
イソプロピル−４−ピペリジル）−５−メタンスルホニ
ルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−
（１−イソプロピル−４−ピペリジル）−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン；３−（１−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ピペリジルメチル）−５−メタンスルホ
ニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３
−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペリジルメチル）−
５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピ
ペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−（１
−エチル−４−ピペリジルメチル）−５−メタンスルホ
ニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３
−（１−エチル−４−ピペリジルメチル）−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン；
−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを用いて３−（１−エチル−４−ピペリジル）−５
−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペ
ラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−（１−
イソプロピル−４−ピペリジル）−５−メタンスルホニ
ルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−
（１−イソプロピル−４−ピペリジル）−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン；３−（１−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ピペリジルメチル）−５−メタンスルホ
ニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３
−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペリジルメチル）−
５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピ
ペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−（１
−エチル−４−ピペリジルメチル）−５−メタンスルホ
ニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３
−（１−エチル−４−ピペリジルメチル）−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン；
【００７４】３−［２−（１−イソプロピル−４−ピペ
リジル）エチル］−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−［２−（１−イ
ソプロピル−４−ピペリジル）エチル］−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン；３−［２−（１−メ
チル−４−ピペラジニル）エチル］−５−メタンスルホ
ニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３
−［２−（１−メチル−４−ピペラジニル）エチル］−
５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピ
ペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−［３
−（１−エチル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−
メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ンを用いて３−［３−（１−エチル−４−ピペラジニ
ル）プロピル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカル
ボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２
−オン；３−［３−（１−イソプロピル−４−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−［３−（１−イ
ソプロピル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−［４
−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノ
メチル］オキサゾリジン−２−オン；
リジル）エチル］−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−［２−（１−イ
ソプロピル−４−ピペリジル）エチル］−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン；３−［２−（１−メ
チル−４−ピペラジニル）エチル］−５−メタンスルホ
ニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３
−［２−（１−メチル−４−ピペラジニル）エチル］−
５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピ
ペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−［３
−（１−エチル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−
メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ンを用いて３−［３−（１−エチル−４−ピペラジニ
ル）プロピル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカル
ボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２
−オン；３−［３−（１−イソプロピル−４−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−［３−（１−イ
ソプロピル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−［４
−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノ
メチル］オキサゾリジン−２−オン；
【００７５】３−［４−（１−プロピル−４−ピペラジ
ニル）ブチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオ
キサゾリジン−２−オンを用いて３−［４−（１−プロ
ピル−４−ピペラジニル）ブチル］−５−［４−（１，
２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］
オキサゾリジン−２−オン。
ニル）ブチル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオ
キサゾリジン−２−オンを用いて３−［４−（１−プロ
ピル−４−ピペラジニル）ブチル］−５−［４−（１，
２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］
オキサゾリジン−２−オン。
【００７６】実施例３ 実施例１と同様にして、１．６ｇの１−（１，２−ジエ
トキシカルボニルエチル）ピペラジン（”Ｂ”）から出
発して、３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）フェニル］−５−メタンスルホ
ニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン［（５−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニ
リンを２，３−エポキシプロパン−１−オールと反応さ
せＮ−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミンを与え、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリの存在
下炭酸ジエチルと反応させ３−［４−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］
−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンを与
え、ついでメタンスルホニルクロリドでエステル化して
得られる］１当量と反応させ、通常の処理をしたあと、
３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）フェニル］−５−［４−（１，２−ジエ
トキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾ
リジン−２−オン、ｍ．ｐ．１１９°、が得られる。
トキシカルボニルエチル）ピペラジン（”Ｂ”）から出
発して、３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）フェニル］−５−メタンスルホ
ニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン［（５−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニ
リンを２，３−エポキシプロパン−１−オールと反応さ
せＮ−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミンを与え、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリの存在
下炭酸ジエチルと反応させ３−［４−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］
−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンを与
え、ついでメタンスルホニルクロリドでエステル化して
得られる］１当量と反応させ、通常の処理をしたあと、
３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）フェニル］−５−［４−（１，２−ジエ
トキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾ
リジン−２−オン、ｍ．ｐ．１１９°、が得られる。
【００７７】実施例４ １．３ｇの３−（４−シアノフェニル）−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン［４−シアノアニリン
を２，３−エポキシプロパン−１−オールと反応させ
Ｎ−［４−シアノフェニル］−２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミンを与え、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリの存在
下、炭酸ジエチルと反応させ３−（４−シアノフェニ
ル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
を与え、ついでメタンスルホニルクロリドでエステル
化、および”Ｂ”との反応により得られる］および１．
１ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩は、エタノール１２５
ｍｌ中２．２４ｇのソディウムエトキシドの存在下、２
時間ボイルされる。反応混合物は、次いでろ過され、減
圧濃縮される。残渣を水に溶かし、２Ｎ塩酸でｐＨ３と
し、生じる沈殿物を吸引ろ過する。水／氷酢酸から再結
晶し、３−［４−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフ
ェニル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニル
エチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン、ｍ．ｐ．１８６°、が得られる。
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン［４−シアノアニリン
を２，３−エポキシプロパン−１−オールと反応させ
Ｎ−［４−シアノフェニル］−２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミンを与え、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリの存在
下、炭酸ジエチルと反応させ３−（４−シアノフェニ
ル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
を与え、ついでメタンスルホニルクロリドでエステル
化、および”Ｂ”との反応により得られる］および１．
１ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩は、エタノール１２５
ｍｌ中２．２４ｇのソディウムエトキシドの存在下、２
時間ボイルされる。反応混合物は、次いでろ過され、減
圧濃縮される。残渣を水に溶かし、２Ｎ塩酸でｐＨ３と
し、生じる沈殿物を吸引ろ過する。水／氷酢酸から再結
晶し、３−［４−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフ
ェニル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニル
エチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン、ｍ．ｐ．１８６°、が得られる。
【００７８】実施例５ 実施例１と同様にして、１−（１，２−ジベンジルオキ
シカルボニルエチル）ピペラジン（”Ｃ”）から出発し
て、３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチルフェニル）−
５（Ｒ）−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オン［４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチルアニリン
を２，３−エポキシプロパン−１−オールと反応させＮ
−（４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチルフェニル）−２，３
−ジヒドロキシプロピルアミンを与え、ｔｅｒｔ−ブト
キシドカリの存在下炭酸ジエチルと反応させ３−（４−
Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチルフェニル）−５−ヒドロキシ
メチルオキサゾリジン−２−オンを与え、ついでメタン
スルホニルクロリドでエステル化して得られる］と反応
させ、通常の処理をしたあと、３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノメチルフェニル）−５（Ｒ）−［４−（１，２−
ジベンジルオキシカルボニルエチル）ピペラジノメチ
ル］オキサゾリジン−２−オンが得られる。
シカルボニルエチル）ピペラジン（”Ｃ”）から出発し
て、３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチルフェニル）−
５（Ｒ）−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オン［４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチルアニリン
を２，３−エポキシプロパン−１−オールと反応させＮ
−（４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチルフェニル）−２，３
−ジヒドロキシプロピルアミンを与え、ｔｅｒｔ−ブト
キシドカリの存在下炭酸ジエチルと反応させ３−（４−
Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチルフェニル）−５−ヒドロキシ
メチルオキサゾリジン−２−オンを与え、ついでメタン
スルホニルクロリドでエステル化して得られる］と反応
させ、通常の処理をしたあと、３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノメチルフェニル）−５（Ｒ）−［４−（１，２−
ジベンジルオキシカルボニルエチル）ピペラジノメチ
ル］オキサゾリジン−２−オンが得られる。
【００７９】以下の化合物は、”Ｃ”との反応により同
様にして得られる。
様にして得られる。
【００８０】３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピ
ペリジル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミジノ−４−ピペリジル）−５−［４−（１，２−ジベ
ンジルオキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン；３−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジルメチル）−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−（１−ベンジル
−４−ピペリジルメチル）−５−［４−（１，２−ジベ
ンジルオキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミ
ジノ−４−ピペリジルメチル）−５−メタンスルホニル
オキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−
（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルメチル）
−５−［４−（１，２−ジベンジルオキシカルボニルエ
チル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；
ペリジル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミジノ−４−ピペリジル）−５−［４−（１，２−ジベ
ンジルオキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン；３−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジルメチル）−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−（１−ベンジル
−４−ピペリジルメチル）−５−［４−（１，２−ジベ
ンジルオキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミ
ジノ−４−ピペリジルメチル）−５−メタンスルホニル
オキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−
（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルメチル）
−５−［４−（１，２−ジベンジルオキシカルボニルエ
チル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；
【００８１】３−［２−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−
４−ピペラジニル）エチル］−５−メタンスルホニルオ
キシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−［２
−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニル）エ
チル］−５−［４−（１，２−ジベンジルオキシカルボ
ニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−
オン；３−［３−（１−ベンジル−４−ピペラジニル）
プロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オンを用いて３−［３−（１−ベンジル
−４−ピペラジニル）プロピル］−５−［４−（１，２
−ジベンジルオキシカルボニルエチル）ピペラジノメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン。
４−ピペラジニル）エチル］−５−メタンスルホニルオ
キシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−［２
−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニル）エ
チル］−５−［４−（１，２−ジベンジルオキシカルボ
ニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−
オン；３−［３−（１−ベンジル−４−ピペラジニル）
プロピル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オンを用いて３−［３−（１−ベンジル
−４−ピペラジニル）プロピル］−５−［４−（１，２
−ジベンジルオキシカルボニルエチル）ピペラジノメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン。
【００８２】実施例６ ０．９ｇの３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペ
リジル）−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキ
シカルボニルメチル−ピペリジノメチル）オキサゾリジ
ン−２−オン［実施例１にしたがって得られる］は、ジ
オキサンの２Ｎ塩酸溶液４０ｍｌに懸濁され、室温で３
時間撹拌される。溶媒留去および通常の処理をしたあ
と、３−（１−アミジノ−４−ピペリジル）−５−（４
−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチル
ピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩
が得られる。
リジル）−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキ
シカルボニルメチル−ピペリジノメチル）オキサゾリジ
ン−２−オン［実施例１にしたがって得られる］は、ジ
オキサンの２Ｎ塩酸溶液４０ｍｌに懸濁され、室温で３
時間撹拌される。溶媒留去および通常の処理をしたあ
と、３−（１−アミジノ−４−ピペリジル）−５−（４
−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチル
ピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩
が得られる。
【００８３】同様にして、以下の化合物は、実施例１か
らの生成物のＢＯＣ保護基の除去により得られる。
らの生成物のＢＯＣ保護基の除去により得られる。
【００８４】３−（１−アミジノ−４−ピペリジルメチ
ル）−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２
−オン、塩酸塩；３−［２−（１−アミジノ−４−ピペ
リジル）エチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４
−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン、塩酸塩；３−［３−（１−アミジ
ノ−４−ピペリジル）プロピル］−５−（４−エトキシ
カルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノ
メチル）オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩；３−［４
−（１−アミジノ−４−ピペリジル）ブチル］−５−
（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメ
チルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン、塩
酸塩；
ル）−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２
−オン、塩酸塩；３−［２−（１−アミジノ−４−ピペ
リジル）エチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４
−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン、塩酸塩；３−［３−（１−アミジ
ノ−４−ピペリジル）プロピル］−５−（４−エトキシ
カルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノ
メチル）オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩；３−［４
−（１−アミジノ−４−ピペリジル）ブチル］−５−
（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメ
チルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン、塩
酸塩；
【００８５】３−［２−（１−アミジノ−４−ピペラジ
ニル）エチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オン、塩酸塩；３−［３−（１−アミジノ
−４−ピペラジニル）プロピル］−５−（４−エトキシ
カルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノ
メチル）オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩；３−［４
−（１−アミジノ−４−ピペラジニル）ブチル］−５−
（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメ
チルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン、塩
酸塩。
ニル）エチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オン、塩酸塩；３−［３−（１−アミジノ
−４−ピペラジニル）プロピル］−５−（４−エトキシ
カルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノ
メチル）オキサゾリジン−２−オン、塩酸塩；３−［４
−（１−アミジノ−４−ピペラジニル）ブチル］−５−
（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメ
チルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン、塩
酸塩。
【００８６】実施例７ 実施例６と同様にして、実施例２の化合物から出発し、
ＢＯＣ保護基の除去により以下の化合物がそれらの塩酸
塩のかたちで得られる。即ち、３−（１−アミジノ−４
−ピペリジル）−５−［４−（１，２−ジエトキシカル
ボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２
−オン；３−（１−アミジノ−４−ピペリジルメチル）
−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）
ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−
［２−（１−アミジノ−４−ピペリジル）エチル］−５
−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペ
ラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−［３−
（１−アミジノ−４−ピペリジル）プロピル］−５−
［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラ
ジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；
ＢＯＣ保護基の除去により以下の化合物がそれらの塩酸
塩のかたちで得られる。即ち、３−（１−アミジノ−４
−ピペリジル）−５−［４−（１，２−ジエトキシカル
ボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２
−オン；３−（１−アミジノ−４−ピペリジルメチル）
−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）
ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−
［２−（１−アミジノ−４−ピペリジル）エチル］−５
−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペ
ラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；３−［３−
（１−アミジノ−４−ピペリジル）プロピル］−５−
［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラ
ジノメチル］オキサゾリジン−２−オン；
【００８７】３−［４−（１−アミジノ−４−ピペリジ
ル）ブチル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボ
ニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−
オン；３−［２−（１−アミジノ−４−ピペラジニル）
エチル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニル
エチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン；３−［３−（１−アミジノ−４−ピペラジニル）プ
ロピル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニル
エチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン；３−［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペ
ラジニル）ブチル］−５−［４−（１，２−ジエトキシ
カルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン
−２−オン。
ル）ブチル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボ
ニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−
オン；３−［２−（１−アミジノ−４−ピペラジニル）
エチル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニル
エチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン；３−［３−（１−アミジノ−４−ピペラジニル）プ
ロピル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニル
エチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン；３−［４−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペ
ラジニル）ブチル］−５−［４−（１，２−ジエトキシ
カルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン
−２−オン。
【００８８】実施例６と同様にして、実施例５の化合物
から出発し、ＢＯＣ保護基の除去により以下の化合物が
得られる。即ち、
から出発し、ＢＯＣ保護基の除去により以下の化合物が
得られる。即ち、
【００８９】３−（４−アミノメチルフェニル）−５
（Ｒ）−［４−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル
エチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン、三塩酸塩水和物、ｍ．ｐ．１８７°；３−（１−ア
ミジノ−４−ピペリジル）−５−［４−（１，２−ジベ
ンジルオキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン；３−（１−アミジノ−４−ピ
ペリジルメチル）−５−［４−（１，２−ジベンジルオ
キシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン；３−［２−（１−アミジノ−４−ピペ
ラジニル）エチル］−５−［４−（１，２−ジベンジル
オキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾ
リジン−２−オン。
（Ｒ）−［４−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル
エチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン、三塩酸塩水和物、ｍ．ｐ．１８７°；３−（１−ア
ミジノ−４−ピペリジル）−５−［４−（１，２−ジベ
ンジルオキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン；３−（１−アミジノ−４−ピ
ペリジルメチル）−５−［４−（１，２−ジベンジルオ
キシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン；３−［２−（１−アミジノ−４−ピペ
ラジニル）エチル］−５−［４−（１，２−ジベンジル
オキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オキサゾ
リジン−２−オン。
【００９０】実施例８ ＤＭＦ ３０ｍｌに溶かした１．１ｇの３−（４−クロ
ロメチルフェニル）−５（Ｒ）−［４−（１，２−ジベ
ンジルオキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン［４−クロロメチルアニリンを
２，３−エポキシプロパン−１−オールと反応させＮ−
（４−クロロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ
プロピルアミンを与え、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリの存
在下炭酸ジエチルと反応させ３−（４−クロロメチルフ
ェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを与え、ついでメタンスルホニルクロリドでエステ
ル化し、１−（１，２−ジベンジルオキシカルボニルエ
チル）ピペラジンと反応させることにより得られる］を
ＤＭＦ １０ｍｌに溶かした０．９ｇの新に製造された
グアニジンと室温で処理し、該混合物は２時間撹拌され
る。溶媒留去および通常の処理をしたあと、３−（４−
グアニジニルメチルフェニル）−５（Ｒ）−［４−
（１，２−ジベンジルオキシカルボニルエチル）ピペラ
ジノメチル］オキサゾリジン−２−オンが得られる。
ロメチルフェニル）−５（Ｒ）−［４−（１，２−ジベ
ンジルオキシカルボニルエチル）ピペラジノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン［４−クロロメチルアニリンを
２，３−エポキシプロパン−１−オールと反応させＮ−
（４−クロロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ
プロピルアミンを与え、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリの存
在下炭酸ジエチルと反応させ３−（４−クロロメチルフ
ェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを与え、ついでメタンスルホニルクロリドでエステ
ル化し、１−（１，２−ジベンジルオキシカルボニルエ
チル）ピペラジンと反応させることにより得られる］を
ＤＭＦ １０ｍｌに溶かした０．９ｇの新に製造された
グアニジンと室温で処理し、該混合物は２時間撹拌され
る。溶媒留去および通常の処理をしたあと、３−（４−
グアニジニルメチルフェニル）−５（Ｒ）−［４−
（１，２−ジベンジルオキシカルボニルエチル）ピペラ
ジノメチル］オキサゾリジン−２−オンが得られる。
【００９１】実施例９ １．１ｇの３−（４−アミノメチルフェニル）−５
（Ｒ）−［４−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル
エチル）ピペラジノ−メチル］オキサゾリジン−２−オ
ン（三塩酸塩水和物、ｍ．ｐ． １８７°）をトルエン
３０ｍｌに溶かし、１５０ｍｇのＰｄ−Ｃ（Ｐｄ 含量
１％）の触媒を作用させ、室温で水素ガス（ｐ＝１気
圧）と処理する。反応混合物は、次いでろ過され、通常
の処理をしたあと、３−（４−アミノメチルフェニル）
−５（Ｒ）−［４−（１，２−ジカルボキシエチル）ピ
ペラジノ−メチル］オキサゾリジン−２−オン、三塩酸
塩水和物、ｍ．ｐ．２００°、が得られる。
（Ｒ）−［４−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル
エチル）ピペラジノ−メチル］オキサゾリジン−２−オ
ン（三塩酸塩水和物、ｍ．ｐ． １８７°）をトルエン
３０ｍｌに溶かし、１５０ｍｇのＰｄ−Ｃ（Ｐｄ 含量
１％）の触媒を作用させ、室温で水素ガス（ｐ＝１気
圧）と処理する。反応混合物は、次いでろ過され、通常
の処理をしたあと、３−（４−アミノメチルフェニル）
−５（Ｒ）−［４−（１，２−ジカルボキシエチル）ピ
ペラジノ−メチル］オキサゾリジン−２−オン、三塩酸
塩水和物、ｍ．ｐ．２００°、が得られる。
【００９２】同様にして、ベンジル基の除去により、３
−（４−グアニジニルメチルフェニル）−５（Ｒ）−
［４−（１，２−ジベンジルオキシカルボニルエチル）
ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オンから３−
（４−グアニジニルメチルフェニル）−５（Ｒ）−［４
−（１，２−ジカルボキシエチル）ピペラジノメチル］
オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．２６２°、が得ら
れる。
−（４−グアニジニルメチルフェニル）−５（Ｒ）−
［４−（１，２−ジベンジルオキシカルボニルエチル）
ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オンから３−
（４−グアニジニルメチルフェニル）−５（Ｒ）−［４
−（１，２−ジカルボキシエチル）ピペラジノメチル］
オキサゾリジン−２−オン、ｍ．ｐ．２６２°、が得ら
れる。
【００９３】実施例１０ １．３ｇの３−［４−（５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾリン−３−イル）フェニル］−５−（４−エト
キシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリ
ジノメチル）オキサゾリジン−２−オン［実施例１にし
たがって得られる］は、メタノール５０ｍｌに溶かさ
れ、ラネーニッケルで水添される。反応混合物は、次い
でろ過され、ろ液は減圧濃縮される。生成物は、熱をか
けて酢酸エチル２０ｍｌと処理し、冷却後吸引ろ過され
る。３−（４−アミジノフェニル）−５−（４−エトキ
シカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジ
ノメチル）オキサゾリジン−２−オン、ヨウ素酸塩、
ｍ．ｐ．１２３°、が得られる。
サジアゾリン−３−イル）フェニル］−５−（４−エト
キシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリ
ジノメチル）オキサゾリジン−２−オン［実施例１にし
たがって得られる］は、メタノール５０ｍｌに溶かさ
れ、ラネーニッケルで水添される。反応混合物は、次い
でろ過され、ろ液は減圧濃縮される。生成物は、熱をか
けて酢酸エチル２０ｍｌと処理し、冷却後吸引ろ過され
る。３−（４−アミジノフェニル）−５−（４−エトキ
シカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジ
ノメチル）オキサゾリジン−２−オン、ヨウ素酸塩、
ｍ．ｐ．１２３°、が得られる。
【００９４】実施例１１ 実施例９と同様にして、３−［４−（５−オキソ−１，
２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル］−５
−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペ
ラジノメチル］オキサゾリジン−２−オンから出発し、
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン基を還元解
裂し、通常の処理をしたあと、３−（４−アミジノフェ
ニル）−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエ
チル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン、
アセテート、ｍ．ｐ．１７９°、が得られる。
２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル］−５
−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペ
ラジノメチル］オキサゾリジン−２−オンから出発し、
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン基を還元解
裂し、通常の処理をしたあと、３−（４−アミジノフェ
ニル）−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエ
チル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オン、
アセテート、ｍ．ｐ．１７９°、が得られる。
【００９５】実施例１２ ２０％苛性ソーダ溶液２０ｍｌを、ＴＨＦ ２０ｍｌ中
の０．３ｇの３−（４−アミジノフェニル）−５−（４
−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチル
ピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン溶液に加
え、混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒留去および
凍結乾燥後、３−（４−アミジノ−フェニル）−５−
（４−カルボキシ−４−カルボキシメチルピペリジノメ
チル）オキサゾリジン−２−オン ナトリウム塩、ｍ．
ｐ．＞３３０°、が得られる。
の０．３ｇの３−（４−アミジノフェニル）−５−（４
−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチル
ピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン溶液に加
え、混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒留去および
凍結乾燥後、３−（４−アミジノ−フェニル）−５−
（４−カルボキシ−４−カルボキシメチルピペリジノメ
チル）オキサゾリジン−２−オン ナトリウム塩、ｍ．
ｐ．＞３３０°、が得られる。
【００９６】同様にして、３−（４−アミジノフェニ
ル）−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチ
ル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オンから
３−（４−アミジノフェニル）−５−［４−（１，２−
カルボキシエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン
−２−オン ナトリウム塩、二水和物、ｍ．ｐ．＞３０
０°、が得られる。
ル）−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチ
ル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−オンから
３−（４−アミジノフェニル）−５−［４−（１，２−
カルボキシエチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン
−２−オン ナトリウム塩、二水和物、ｍ．ｐ．＞３０
０°、が得られる。
【００９７】実施例１３ ０．８ｇの３−（４−アミジノフェニル）−５−（４−
エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピ
ペリジノ−メチル）オキサゾリジン−２−オン［実施例
１０にしたがって得られる］は、メタノール６０ｍｌに
懸濁され、２Ｎ−苛性ソーダ溶液１０ｍｌで処理され、
室温で４時間撹拌される。溶媒留去後、残渣を水に溶か
し、希塩酸でｐＨ３とし、反応混合物はイオン交換器を
通してろ過される。ろ液を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥する。溶媒留去および凍結乾燥後、３−（４
−アミジノフェニル）−５−（４−カルボキシ−４−カ
ルボキシメチルピペリジノ−メチル）オキサゾリジン−
２−オンが得られる。
エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルピ
ペリジノ−メチル）オキサゾリジン−２−オン［実施例
１０にしたがって得られる］は、メタノール６０ｍｌに
懸濁され、２Ｎ−苛性ソーダ溶液１０ｍｌで処理され、
室温で４時間撹拌される。溶媒留去後、残渣を水に溶か
し、希塩酸でｐＨ３とし、反応混合物はイオン交換器を
通してろ過される。ろ液を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥する。溶媒留去および凍結乾燥後、３−（４
−アミジノフェニル）−５−（４−カルボキシ−４−カ
ルボキシメチルピペリジノ−メチル）オキサゾリジン−
２−オンが得られる。
【００９８】同様にして、以下の化合物は、加水分解に
より得られる。３−（４−アミジノフェニル）−５−
［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラ
ジノメチル］オキサゾリジン−２−オンから３−（４−
アミジノフェニル）−５−［４−（１，２−ジカルボキ
シ−エチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−
オン アセテート、ｍ．ｐ．１４５°；３−（１−メチ
ル−４−ピペリジル）−５−（４−エトキシカルボニル
−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オ
キサゾリジン−２−オンから３−（１−メチル−４−ピ
ペリジル）−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシメ
チルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３
−（１−ベンジル−４−ピペリジルメチル）−５−（４
−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチル
ピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オンから３−
（１−ベンジル−４−ピペリジルメチル）−５−（４−
カルボキシ−４−カルボキシメチルピペリジノメチル）
オキサゾリジン−２−オン；
より得られる。３−（４−アミジノフェニル）−５−
［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラ
ジノメチル］オキサゾリジン−２−オンから３−（４−
アミジノフェニル）−５−［４−（１，２−ジカルボキ
シ−エチル）ピペラジノメチル］オキサゾリジン−２−
オン アセテート、ｍ．ｐ．１４５°；３−（１−メチ
ル−４−ピペリジル）−５−（４−エトキシカルボニル
−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オ
キサゾリジン−２−オンから３−（１−メチル−４−ピ
ペリジル）−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシメ
チルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３
−（１−ベンジル−４−ピペリジルメチル）−５−（４
−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメチル
ピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オンから３−
（１−ベンジル−４−ピペリジルメチル）−５−（４−
カルボキシ−４−カルボキシメチルピペリジノメチル）
オキサゾリジン−２−オン；
【００９９】３−［２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エ
トキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリ
ジン−２−オンから３−［２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル］−５−（４−カルボキシ−４−カル
ボキシメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−
オン；３−［３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）プ
ロピル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキ
シカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン
−２−オンから３−［３−（１−ベンジル−４−ピペリ
ジル）プロピル］−５−（４−カルボキシ−４−カルボ
キシメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン；３−［４−（１−ベンジル−４−ピペリジル）ブチ
ル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２
−オンから３−［４−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）ブチル］−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシ
メチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；
ル）エチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エ
トキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリ
ジン−２−オンから３−［２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル］−５−（４−カルボキシ−４−カル
ボキシメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−
オン；３−［３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）プ
ロピル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキ
シカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン
−２−オンから３−［３−（１−ベンジル−４−ピペリ
ジル）プロピル］−５−（４−カルボキシ−４−カルボ
キシメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン；３−［４−（１−ベンジル−４−ピペリジル）ブチ
ル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２
−オンから３−［４−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）ブチル］−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシ
メチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；
【０１００】３−［２−（１−ベンジル−４−ピペラジ
ニル）エチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オンから３−［２−（１−ベンジル−４−
ピペラジニル）エチル］−５−（４−カルボキシ−４−
カルボキシメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−
２−オン；３−［３−（１−ベンジル−４−ピペラジニ
ル）プロピル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オンから３−［３−（１−ベンジル−４−
ピペラジニル）プロピル］−５−（４−カルボキシ−４
−カルボキシメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン
−２−オン；３−［４−（１−ベンジル−４−ピペラジ
ニル）ブチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オンから３−［４−（１−ベンジル−４−
ピペラジニル）ブチル］−５−（４−カルボキシ−４−
カルボキシメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−
２−オン；
ニル）エチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オンから３−［２−（１−ベンジル−４−
ピペラジニル）エチル］−５−（４−カルボキシ−４−
カルボキシメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−
２−オン；３−［３−（１−ベンジル−４−ピペラジニ
ル）プロピル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オンから３−［３−（１−ベンジル−４−
ピペラジニル）プロピル］−５−（４−カルボキシ−４
−カルボキシメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン
−２−オン；３−［４−（１−ベンジル−４−ピペラジ
ニル）ブチル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オンから３−［４−（１−ベンジル−４−
ピペラジニル）ブチル］−５−（４−カルボキシ−４−
カルボキシメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−
２−オン；
【０１０１】３−（１−エチル−４−ピペリジル）−５
−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニル
メチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オンか
ら３−（１−エチル−４−ピペリジル）−５−（４−カ
ルボキシ−４−カルボキシメチルピペリジノメチル）オ
キサゾリジン−２−オン；３−（１−イソプロピル−４
−ピペリジル）−５−（４−エトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オンから３−（１−イソプロピル−４−ピ
ペリジル）−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシメ
チルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３
−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペリジルメチル）−
５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニ
ルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン
から３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペリジルメチ
ル）−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシメチルピ
ペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；
−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニル
メチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オンか
ら３−（１−エチル−４−ピペリジル）−５−（４−カ
ルボキシ−４−カルボキシメチルピペリジノメチル）オ
キサゾリジン−２−オン；３−（１−イソプロピル−４
−ピペリジル）−５−（４−エトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オンから３−（１−イソプロピル−４−ピ
ペリジル）−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシメ
チルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３
−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペリジルメチル）−
５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニ
ルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン
から３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペリジルメチ
ル）−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシメチルピ
ペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；
【０１０２】３−（１−エチル−４−ピペリジルメチ
ル）−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２
−オンから３−（１−エチル−４−ピペリジルメチル）
−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシメチルピペリ
ジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［２−
（１−イソプロピル−４−ピペリジル）エチル］−５−
（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメ
チルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オンから
３−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）エチ
ル］−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシメチルピ
ペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［２
−（１−メチル−４−ピペラジニル）エチル］−５−
（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメ
チルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オンから
３−［２−（１−メチル−４−ピペラジニル）エチル］
−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシメチルピペリ
ジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；
ル）−５−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカ
ルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２
−オンから３−（１−エチル−４−ピペリジルメチル）
−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシメチルピペリ
ジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［２−
（１−イソプロピル−４−ピペリジル）エチル］−５−
（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメ
チルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オンから
３−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）エチ
ル］−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシメチルピ
ペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−［２
−（１−メチル−４−ピペラジニル）エチル］−５−
（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメ
チルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オンから
３−［２−（１−メチル−４−ピペラジニル）エチル］
−５−（４−カルボキシ−４−カルボキシメチルピペリ
ジノメチル）オキサゾリジン−２−オン；
【０１０３】３−［３−（１−エチル−４−ピペラジニ
ル）プロピル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オンから３−［３−（１−エチル−４−ピ
ペラジニル）プロピル］−５−（４−カルボキシ−４−
カルボキシメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−
２−オン；３−［３−（１−イソプロピル−４−ピペラ
ジニル）プロピル］−５−（４−エトキシカルボニル−
４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキ
サゾリジン−２−オンから３−［３−（１−イソプロピ
ル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−（４−カルボ
キシ−４−カルボキシメチルピペリジノメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン；３−［４−（１−プロピル−４−
ピペラジニル）ブチル］−５−（４−エトキシカルボニ
ル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）
オキサゾリジン−２−オンから３−［４−（１−プロピ
ル−４−ピペラジニル）ブチル］−５−（４−カルボキ
シ−４−カルボキシメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オン。
ル）プロピル］−５−（４−エトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オンから３−［３−（１−エチル−４−ピ
ペラジニル）プロピル］−５−（４−カルボキシ−４−
カルボキシメチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−
２−オン；３−［３−（１−イソプロピル−４−ピペラ
ジニル）プロピル］−５−（４−エトキシカルボニル−
４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）オキ
サゾリジン−２−オンから３−［３−（１−イソプロピ
ル−４−ピペラジニル）プロピル］−５−（４−カルボ
キシ−４−カルボキシメチルピペリジノメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン；３−［４−（１−プロピル−４−
ピペラジニル）ブチル］−５−（４−エトキシカルボニ
ル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジノメチル）
オキサゾリジン−２−オンから３−［４−（１−プロピ
ル−４−ピペラジニル）ブチル］−５−（４−カルボキ
シ−４−カルボキシメチルピペリジノメチル）オキサゾ
リジン−２−オン。
【０１０４】実施例１４ 実施例１と同様にして、１．３ｇの１−（１，２−ジエ
トキシカルボニルエチル）ピペラジン（”Ｂ”）を３−
［４−（メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−３−
イル）フェニル］−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オン［４−シアノアニリンを２，
３−エポキシプロパン−１−オールと反応させＮ−［４
−シアノ−フェニル］−２，３−ジヒドロキシプロピル
アミンを与え、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリの存在下炭酸
ジエチルと反応させ３−（４−シアノ−フェニル）−５
−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを与
え、該ニトリルをヒドロキシルアミンと反応させ、つい
でアセチル クロリドにより３−［４−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル］
−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを
与え、ついでメタンスルホニルクロリドを用いたエステ
ル化により得られる］１当量と反応させ、溶媒留去およ
び通常の処理をしたあと、３−［４−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル］
−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニル−エチ
ル）−ピペラジノメチル］−オキサゾリジン−２−オ
ン、ｍ．ｐ．１２６−１２７°、が得られる。
トキシカルボニルエチル）ピペラジン（”Ｂ”）を３−
［４−（メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−３−
イル）フェニル］−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オン［４−シアノアニリンを２，
３−エポキシプロパン−１−オールと反応させＮ−［４
−シアノ−フェニル］−２，３−ジヒドロキシプロピル
アミンを与え、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリの存在下炭酸
ジエチルと反応させ３−（４−シアノ−フェニル）−５
−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを与
え、該ニトリルをヒドロキシルアミンと反応させ、つい
でアセチル クロリドにより３−［４−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル］
−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを
与え、ついでメタンスルホニルクロリドを用いたエステ
ル化により得られる］１当量と反応させ、溶媒留去およ
び通常の処理をしたあと、３−［４−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル］
−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニル−エチ
ル）−ピペラジノメチル］−オキサゾリジン−２−オ
ン、ｍ．ｐ．１２６−１２７°、が得られる。
【０１０５】以下の化合物は、”Ｂ”との反応により同
様にして得られる。
様にして得られる。
【０１０６】３−［４−（５−フェニル−１，２，４−
オキサジアゾリン−３−イル）フェニル］−５−メタン
スルホニルオキシ−メチル−オキサゾリジン−２−オン
を用いて３−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキ
サジアゾリン−３−イル）フェニル］−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニル−エチル）−ピペラジ
ノメチル］−オキサゾリジン−２−オン。
オキサジアゾリン−３−イル）フェニル］−５−メタン
スルホニルオキシ−メチル−オキサゾリジン−２−オン
を用いて３−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキ
サジアゾリン−３−イル）フェニル］−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニル−エチル）−ピペラジ
ノメチル］−オキサゾリジン−２−オン。
【０１０７】実施例１５ １．３ｇの３−［４−（５−フェニル−１，２，４−オ
キサジアゾリン−３−イル）フェニル］−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニル−エチル）−ピペラジ
ノメチル］オキサゾリジン−２−オン［実施例１４にし
たがって得られる］は、メタノール５０ｍｌに溶かさ
れ、ラネーニッケルで水添される。反応混合物は、次い
でろ過され、ろ液は減圧濃縮される。生成物は、熱をか
けて酢酸エチル２０ｍｌと処理し、冷却後吸引ろ過され
る。３−［４−（Ｎ−ベンゾイルアミジノ）−フェニ
ル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチ
ル）ピペラジノメチル］−オキサゾリジン−２−オン、
ｍ．ｐ．１３６°、が得られる。
キサジアゾリン−３−イル）フェニル］−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニル−エチル）−ピペラジ
ノメチル］オキサゾリジン−２−オン［実施例１４にし
たがって得られる］は、メタノール５０ｍｌに溶かさ
れ、ラネーニッケルで水添される。反応混合物は、次い
でろ過され、ろ液は減圧濃縮される。生成物は、熱をか
けて酢酸エチル２０ｍｌと処理し、冷却後吸引ろ過され
る。３−［４−（Ｎ−ベンゾイルアミジノ）−フェニ
ル］−５−［４−（１，２−ジエトキシカルボニルエチ
ル）ピペラジノメチル］−オキサゾリジン−２−オン、
ｍ．ｐ．１３６°、が得られる。
【０１０８】次の実施例は医薬製剤に関するものであ
る。
る。
【０１０９】実施例Ａ：注射バイアル剤 式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇを
２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節された二回蒸留水３リ
ットル溶液とし、ろ過滅菌し、注射用バイアルに分注
し、ついで無菌下に凍結乾燥し、無菌的に封をする。各
注射用バイアルは５ｍｇの活性化合物を含有する。
２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節された二回蒸留水３リ
ットル溶液とし、ろ過滅菌し、注射用バイアルに分注
し、ついで無菌下に凍結乾燥し、無菌的に封をする。各
注射用バイアルは５ｍｇの活性化合物を含有する。
【０１１０】実施例Ｂ：座剤 式Ｉの活性化合物２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよび
ココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型に
ながし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性成分を
含有する。
ココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型に
ながし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性成分を
含有する。
【０１１１】実施例Ｃ：溶液剤 式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．
３８ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよび
塩化ベンザルコニウム０．１ｇを二回蒸留水９４０ｍｌ
に溶かす。該溶液はｐＨ６．８且つ１リットルとされ、
放射線により滅菌される。該溶液は点眼剤のかたちにて
使用される。
３８ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよび
塩化ベンザルコニウム０．１ｇを二回蒸留水９４０ｍｌ
に溶かす。該溶液はｐＨ６．８且つ１リットルとされ、
放射線により滅菌される。該溶液は点眼剤のかたちにて
使用される。
【０１１２】実施例Ｄ：軟膏剤 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌下に石油ゼリー９
９．５ｇと混合する。
９．５ｇと混合する。
【０１１３】実施例Ｅ：錠剤 式Ｉの活性化合物１Ｋｇ、ラクトース４Ｋｇ、ポテトス
ターチ１．２Ｋｇ、タルク０．２Ｋｇおよびステアリン
酸マグネシウム０．１Ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮
し、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように錠
剤とする。
ターチ１．２Ｋｇ、タルク０．２Ｋｇおよびステアリン
酸マグネシウム０．１Ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮
し、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように錠
剤とする。
【０１１４】実施例Ｆ：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして、錠剤は圧縮され、ついでショ
糖、ポテトスターチ、タルク、トラガントおよび着色料
からなるコーティング剤で通常の方法により被覆され
る。
糖、ポテトスターチ、タルク、トラガントおよび着色料
からなるコーティング剤で通常の方法により被覆され
る。
【０１１５】実施例Ｇ：カプセル剤 式Ｉの活性化合物２Ｋｇを、通常の方法で各カプセルが
２０ｍｇの活性化合物を含有するようにハードゼラチン
カプセルに充填する。
２０ｍｇの活性化合物を含有するようにハードゼラチン
カプセルに充填する。
【０１１６】実施例Ｈ：アンプル剤 二回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１Ｋｇの
溶液はろ過滅菌され、アンプルに分注され、無菌下に凍
結乾燥されおよび無菌的に封管される。各アンプルは１
０ｍｇの活性化合物を含有する。
溶液はろ過滅菌され、アンプルに分注され、無菌下に凍
結乾燥されおよび無菌的に封管される。各アンプルは１
０ｍｇの活性化合物を含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/32 Ｃ０７Ｄ 233/32 263/20 263/20 277/14 277/14 (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ヨアヒム・ガンテ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ホルスト・ジュラスツィク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ペーター・ラダッツ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ハンス・ヴュルツィガー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ザビーネ・ベルノタート−ダニエロフスキ ー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 グイド・メルツァー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＡを表わし、 【化２】 Ｒ2およびＲ3は、各々互いに独立してＨ、Ａまたはベン
ジルを表わし、 Ａは炭素数１〜６のアルキルであり、 ＢはＨ、Ａ、ベンジルまたはアミジノを表わし、 Ｄはアミジノ、アミノメチル、アミノヒドロキシイミノ
−メチル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン
−３−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリ
ン−３−イルまたはグアニジノメチルを表わし、 ｍ、ｒおよびｓは、各々互いに独立して０、１、２、３
または４を表わし、 およびｎは２、３または４を表わす］で示される化合物
およびそれらの生理学的に許容される塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
のエナンチオマーまたはジアステレオマー。 - 【請求項３】 フリーのアミノまたはアミジノ基が、通
常のアミノ保護基により部分的または完全に保護されて
いる請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。 - 【請求項４】（ａ）３−（４−アミジノフェニル）−５
−（４−エトキシカルボニル−４−エトキシカルボニル
メチルピペリジノメチル）オキサゾリジン−２−オン； （ｂ）３−（４−アミジノフェニル）−５−［４−
（１，２−ジエトキシカルボニルエチル）ピペラジノメ
チル］オキサゾリジン−２−オン； （ｃ）３−（４−アミノメチルフェニル）−５−［４−
（１，２−ジベンジルオキシカルボニルエチル）ピペラ
ジノメチル］オキサゾリジン−２−オン； （ｄ）３−（４−アミノメチルフェニル）−５−［４−
（１，２−ジカルボキシエチル）ピペラジノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン； （ｅ）３−（４−アミジノフェニル）−５−［４−
（１，２−ジカルボキシエチル）ピペラジノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン； （ｆ）３−（４−グアニジノメチルフェニル）−５−
［４−（１，２−ジカルボキシエチル）ピペラジノメチ
ル］オキサゾリジン−２−オンおよびそれらの生理学的
に許容される塩、特にそれらのアルカリ金属塩。 - 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
の製造方法であって、 （ａ）式Ｉの化合物が、その官能基誘導体のひとつを加
溶媒分解または水素化分解試薬で処理することにより、
その官能基誘導体から遊離されるか、 （ｂ）式ＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＸは、請求項１で示された意味を有
し、およびＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたはＯＨの反応
性エステルを表わす］で示される化合物を、式ＩＩＩ： Ｈ−Ｙ ＩＩＩ ［式中、Ｙは上記と同じ意味を有する］で示される化合
物と反応させるか、または（ｃ）式ＩＶ： Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ2−Ｙ ＩＶ ［式中、Ｒ1、ＸおよびＹは、上記と同じ意味を有す
る］で示される化合物を、炭酸の反応性誘導体と反応さ
せるか、または（ｄ）式Ｖ： 【化４】 ［式中、ＸおよびＹは、上記と同じ意味を有する］で示
される化合物を、式ＶＩ： 【化５】 ［式中、Ｂは上記と同じ意味を有し、および 【化６】 ［式中、Ｚ′はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＡ、ＯＨまたはＯＨ
の反応性エステル、または容易に求核置換される脱離基
を表わす］で示される化合物と反応させるか、または
（ｅ）（ａ）基Ｒ1および／またはＹが他の基Ｒ1および
／またはＹに変換される、および／または（ｆ）式Ｉで
示される化合物は、酸または塩基と処理されその塩のひ
とつに変換されることを特徴とする、前記の製造方法。 - 【請求項６】 医薬製剤の製造方法であって、請求項１
に記載の式Ｉで示される化合物および／またはその生理
学的に許容される塩のひとつが、少なくとも一つの固
体、液体または半液体の賦形剤または補助剤と一緒にな
って適切な投与形態にされることを特徴とする前記製造
方法。 - 【請求項７】 少なくとも請求項１に記載の式Ｉで示さ
れる化合物の一つおよび／またはその生理学的に許容さ
れる塩の一つを含有することを特徴とする医薬製剤。 - 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
および／またはその生理学的に許容される塩の薬剤の製
造のための使用。 - 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
および／またはその生理学的に許容される塩のひとつの
疾病抑制における使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19504954.3 | 1995-02-15 | ||
| DE19504954A DE19504954A1 (de) | 1995-02-15 | 1995-02-15 | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08253477A true JPH08253477A (ja) | 1996-10-01 |
Family
ID=7753962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8050757A Pending JPH08253477A (ja) | 1995-02-15 | 1996-02-15 | 接着受容体アンタゴニスト |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5627197A (ja) |
| EP (1) | EP0727425A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08253477A (ja) |
| KR (1) | KR960031457A (ja) |
| CN (1) | CN1061042C (ja) |
| AU (1) | AU705135B2 (ja) |
| CA (1) | CA2169433A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ42996A3 (ja) |
| DE (1) | DE19504954A1 (ja) |
| HU (1) | HUP9600333A3 (ja) |
| NO (1) | NO305836B1 (ja) |
| PL (1) | PL183809B1 (ja) |
| RU (1) | RU2163602C2 (ja) |
| SK (1) | SK281449B6 (ja) |
| TW (1) | TW333528B (ja) |
| UA (1) | UA43848C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA961159B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006528943A (ja) * | 2003-05-19 | 2006-12-28 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 複素環式化合物 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19516483A1 (de) * | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| US5925635A (en) * | 1996-04-17 | 1999-07-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors |
| AU7105498A (en) * | 1997-04-14 | 1998-11-11 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US6017431A (en) * | 1997-07-17 | 2000-01-25 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Cationic electrodepositable coating composition and bath thereof and process for retarding the growth of bacteria for such a bath |
| DE19755268A1 (de) * | 1997-12-12 | 1999-06-17 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
| CN1346282A (zh) | 1998-12-23 | 2002-04-24 | G.D.西尔公司 | 在肿瘤的治疗中使用环加氧酶－2－抑制剂与一种或多种抗肿瘤剂作为联合治疗的方法 |
| AU4224699A (en) | 1999-01-27 | 2000-08-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Assays for modulators of elongation factor p activity |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3856962A (en) * | 1973-07-10 | 1974-12-24 | R Alphin | Anti-inflammatory agents |
| FR2631029B2 (fr) * | 1987-05-14 | 1991-04-05 | Cortial | Nouvelles arylcarbamoyl-3 aminomethyl-5 oxazolidines ainsi que leurs sels avec des acides pharmacologiquement compatibles |
| DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| US5256812A (en) * | 1989-01-31 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxamides and sulfonamides |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE4005371A1 (de) * | 1990-02-21 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| ES2134870T3 (es) * | 1993-05-01 | 1999-10-16 | Merck Patent Gmbh | Antagonistas del receptor de adhesion. |
| DE4324393A1 (de) * | 1993-07-21 | 1995-01-26 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate |
-
1995
- 1995-02-15 DE DE19504954A patent/DE19504954A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-01-05 TW TW085100077A patent/TW333528B/zh active
- 1996-02-07 EP EP96101746A patent/EP0727425A1/de not_active Withdrawn
- 1996-02-09 AU AU44462/96A patent/AU705135B2/en not_active Ceased
- 1996-02-12 SK SK185-96A patent/SK281449B6/sk unknown
- 1996-02-13 CN CN96102010A patent/CN1061042C/zh not_active Expired - Fee Related
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