KR100462176B1 - 점착성수용체길항제 - Google Patents

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KR100462176B1 KR1019960014643A KR19960014643A KR100462176B1 KR 100462176 B1 KR100462176 B1 KR 100462176B1 KR 1019960014643 A KR1019960014643 A KR 1019960014643A KR 19960014643 A KR19960014643 A KR 19960014643A KR 100462176 B1 KR100462176 B1 KR 100462176B1
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간테 요아킴
유라지스크 호르스트
라다쯔 페터
부르지거 한스
베르노타트-다니엘로브스키 자비네
멜쩌 구이도
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 제공한다.
[단, 상기 식에서,
(여기에서, B는 CH2, CO 또는 CS이고, R10은 OH 또는 H이고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다),
(여기에서, B는 CH2, CO 또는 CS이고, U는 CH2 또는 CO이고, R9는 H, CO2H 또는 CO2A이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다),
(여기에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다),
(여기에서, R4는 H, A-SO2, Ar-SO2, A-CO, Ar-CO 또는 Het-CO이다),
(여기에서, R5는 H, A, 탄소수가 2-5인 알킨일, 탄소수가 2-5인 알켄일 또는 Ar이다),
(여기에서, D, E, F 및 G는 각기 상호 독립적으로 CH 또는 N이고, k 및 I은 각기 상호 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 E 및 F가 각각 N이면, k가 0인 경우는 배제되며, G는 N이면, 1이 0인 경우는 배제된다),
(여기에서, AA는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 또는 Val중에서 선택되는 아미노산 잔기로서, 이들은 펩티드결합에 의해 연결된다),
(여기에서, R6는 H 또는 A이고, m은 각기 상호 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다),
(여기에서, R7은 OH, OA, OAr, OHet, NHOH. NH2, NHA 또는 NA2이고, R8는 H 또는 A이고, n은 각기 상호 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다), 또는
(여기에서, R4는 상기 (d)에서 정의된 바와 같고, p는 2, 3, 4, 5 또는 6이다)이고;
R1은 H, A, Ar-CO, A-CO, OH, OA 또는 AO-CO이고;
R2는 OH, OA, OAr, OHet, NHOH, NH2, NHA 또는 NA2이고;
R3는 A-CO, Ar-CO, Het-CO, Het-O-CO, Ar-O-CO, A-O-CO, Ar-SO2 또는 A-SO2이고;
A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고:
Ar은 A, F, Cl, Br, I, OA, -O-CH2-O-, COOA, COOH, CF3, OH, NQ2, CN, NH2, O-CO-A, NHA 또는 NA2로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴, 또는 디페닐메틸 또는 벤질이고;
Het 는 1∼4의 N, O 및/또는 S원자를 갖는 일핵 또는 이핵의 포화, 불포화 또는 방향성 혜테로고리형기이고, 이 기는 F, Cl, Br, CF3, A, OH, OA, CN 또는 NO2로 일치환되거나 또는 비치환된 기이다]
본 발명에 따른 화합물들은 피브리노겐이 그 수용체에 결합하는 것을 저해하는 효과를 나타내며, 혈전증, 골다공증, 종양증, 졸증, 심근경색증, 허혈증, 염증, 동맥경화증 및 용골성 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Description

점착성 수용체 길항제{ADHESION RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 신규한 점착성 수용체 길항제 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다.
[단, 상기 식에서,
(여기에서, B는 CH2, CO 또는 CS이고, R10은 OH 또는 H이고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다),
(여기에서, B는 CH2, CO 또는 CS이고, U는 CH2 또는 CO이고, R9는 H, CO2H 또는 CO2A이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다),
(여기에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다),
(여기에서, R4는 H, A-S02, Ar-SO2, A-CO, Ar-CO 또는 Het-CO이다),
(여기에서, R5는 H, A, 탄소수가 2-5인 알킨일, 탄소수가 2-5인 알켄일 또는 Ar이다),
(여기에서, D, E, F 및 G는 각기 상호 독립적으로 CH 또는 N이고, k 및 l은 각기 상호 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 이때 E 및 F가 각각 N이면, k가 0인 경우는 배제되며, G는 N이면, 1이 0인 경우는 배제된다),
(여기에서, AA는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 또는 Val중에서 선택되는 아미노산 잔기로서, 이들은 펩티드결합에 의해 연결된다),
(여기에서, R6는 H 또는 A이고, m은 각기 상호 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다),
(여기에서, R7은 OH, OA, OAr, OHet, NHOH, NH2, NHA 또는 NA2이고, R8는 H 또는 A이고, n은 각기 상호 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다), 또는
(여기에서, R4는 상기 (d)에서 정의된 바와 같고, p는 2, 3, 4, 5 또는 6이다)이고;
R1은 H, A, Ar-CO, A-CO, OH, OA 또는 AO-CO이고;
R2는 OH, OA, OAr, OHet, NHOH, NH2, NHA 또는 NA2이고;
R3는 A-CO, Ar-CO, Het-CO, Het-O-CO, Ar-O-CO, A-O-CO, Ar-SO2 또는 A-SO2이고;
A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고;
Ar은 A, F, Cl, Br, I, OA, -O-CH2-O-, COOA, COOH, CF3, OH, NO2, CN, NH2, O-CO-A, NHA 또는 NA2로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴, 또는 디페닐메틸 또는 벤질이고;
Het 는 1∼4의 N, O 및/또는 S원자를 갖는 일핵 또는 이핵의 포화, 불포화 또는 방향성 헤테로고리이고, 이 기는 F, Cl, Br, CF3, A, OH, OA, CN 또는 NO2로 일치환되거나 또는 비치환된 기이다]
본 발명의 화합물과 유사한 화합물들은 EP-A1-0 623 615 (DE 43 14 378)호에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약물을 제조하는데 사용할 수 있는 화합물을 발견하는데 있다.
본 발명에 의해 상기한 목적은 달성된다. 본 발명자들은 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매 혼합물 및 이의 염이 상당한 내약성을 가지면서 유용한 약리학적 특성을 가지고 있다는 것을 알게 되었다.
상기 화합물은 인테그린을 저해하는 활성을 나타내는데, 이들은 특히, β3 - 또는 β5 - 인테그린 수용체와 리간드와의 상호작용을 저해한다. 특히, 이 화합물들은 αvβ3, αvβ5 및 αIIbβ3 에 영향을 미친다. 상기 화합물들의 이러한 활성은 예를들어, 제. 더블유. 스미스 등(J. W. Smith et al. J. Biol. Chem. 2265, 12267-12271, 1990)의 방법에 의하여 입증될 수 있다. 이 화합물들은 특히, 피브리노겐, 피브로넥틴 및 본 윌러브랜드 인자가 혈소판의 피브리노겐 수용체(glycoprotein IIb/IIIa)에 결합하는 것을 저해하고, 동 물질들 및 비트로넥틴, 콜라겐, 라미닌 등의 다른 부착성 단백질들이 대응하는 다양한 세포 표면의 수용체에 결합하는 것을 저해한다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 세포-세포간의 상호작용과 세포-메트릭스간의 상호작용을 저해한다. 특히, 본 발명의 화합물들은 혈소판 트롬비의 생성을 억제하므로, 혈전증(thromboses), 졸중(stroke), 심근경색(myocardial infarct), 협심증(angina pectoris), 골용해성 질환, 특히 골다공증(osteoporosis), 및 혈관조형(성형)수술 이후 나타나는 재발협착증(restenosis), 허혈증(ischemias), 염증, 동맥경화증(arteriosclerosis) 및 급성 신장질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 혈관생성을 억제하거나 방지하므로, 항혈관형성 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 종양세포의 전이(metastasis)를 저해하여 종양세포에도 효과를 나타내므로, 항종양제로 사용될 수도 있다.
종양세포들은 미소트롬비에 의하여 혈관내로 통과해 들어가므로, 면역계의 세포에 의해 인지되지 않는 것이라는 해석이 있다. 미소트롬비는 종양세포가 혈관 벽에 부착하는 것을 지지하는 역할을 한다. 미소트롬빈의 생성은 피브리노겐이 피브리노겐 수용체(glycoprotein IIb/IIIa)에 결합하는 것과 관련이 있기 때문에, 피브리노겐 결합 저해제들은 전이를 저해할 수 있는 물질들로 인식되고 있다. 이들의 항혈관형성능은 종양세포에 혈액과 영양이 공급되는 것을 억제하는 것을 의미한다.
본 발명에 의한 화합물들은 또한, 세균, 진균 또는 효모 등에 의하여 발생하는 감염성 질환을 예방하기 위한 항미생물제로 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 이 물질들은, 생체외 물질들 예를들어 생물학적 물질, 임플란트, 카테타, 심박동 발생물질등이 사용되는 유기체 수술에 있어서 바람직한 항미생물제로서 함께 투여될 수 있다. 이 화합물들은 방부제로서의 역할을 수행하게 된다. 본 발명의 화합물들의 이러한 항미생물제 효과는 예를들어 피. 발렌틴-웨이간드 등(P. Valentin-Weigand et al., Infection and Immunity, 2851-2855, 1988)의 방법에 의하여 입증할 수 있다.
본 발명의 화합물들의 다른 특성들은 EP-A1-0 462 960호에 기재된 방법에 의하여 입증할 수 있다. 피브린이 피브린 수용체에 결합하는 것을 저해하는 특성은 EP-A1-0 381 033호에 기재된 방법에 의하여 입증할 수 있다. 혈소판 응집-저해 작용은 in vitro(생체외)에서 실험한 본의 방법(Born, Nature 4832, 927-929, 1962)에 의하여 입증할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법에 있어서,
(i) 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 작용성 유도체를 가용매 분해 또는 가수소분해제로 처리하여 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 유리시키거나; 또는
(ii) 하기 일반식(II):
(단, 상기 식에서, R, R1 및 R2 는 상기에서 정의된 바와 같다)로 표시되는 화합물과 하기 일반식(III):
(단, 상기 식에서, R3 는 상기에서 정의된 바와 같고, X는 OH, F, Cl, Br, I 또는 용이하게 치환가능한 다른 이탈기이다.)으로 표시되는 화합물을 반응시키거나; 또는
(iii) 상기식중 R이 화합물 (a), (b), (c) 또는 (d)인 제 1항에 따른 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하기 위하여, 하기 일반식(IV):
(단, 상기 식에서, R*는 이며, 여기에서, R1, R3 및 B는 제 1항에서 정의된 바와 같고, Z 는 Cl, Br, I, OH 또는 반응적으로 에스테르화된 OH기이다)로 표시되는 화합물과 하기 일반식 (V a):
(단, 상기 식에서, Y는 -CH-(CH2)m-COR2, -N-CH(CO2R9)-(CH2)n- -COR 또는 -N-(CH2)n-COR2 이고, 여기에서, U, R2, R9, m 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)로 표시되는 화합물 또는 하기 일반식(V b):
(단, 상기 식에서, L은 -(CH2)n-COR2 또는 -CH2-CH(NHR4)-COR2 이고, 여기에서 R2, R4 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같고, X'는 OH 또는 OH로부터 유도가능한 염 유사라디칼이다)으로 표시되는 화합물을 반응시키거나; 또는
하기 일반식 (VI):
(단, 상기 식에서, T는 또는 또는 이고, 여기에서 B, L, U, Y , R1 및 R3는 상기에서 정의 된 바와 같다)으로 표시되는 화합물과 반응성 탄산 유도체와 반응시키거나; 또는
(iv) 상기식중 R이 화합물 (e), (f), (g), (h), (i) 또는 (k)인 제 1항에 따른 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하기 위하여, 하기 일반식(VII):
(단, 상기 식에서, R1 및 R3는 상기에서 정의된 바와 같고,
M은
, NR6H 또는 -CONR8H이고, 여기에서, D, E, F, X. X', AA, R6, R8 및 k는 상기에서 정의된 바와 같다)로 표시되는 화합물과 하기 일반식(VIII):
(단, 상기 식에서, R2 는 상기에서 정의된 바와 같고,
Q는 -CH2-CHR5-NHCO-(CH2)2-COX, -CH2-CHR5-NH2,
이고, 여기에서, F, G, X, R5, R7, AA, k, l, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다)으로 표시되는 화합물과 반응시키거나,
또는 (v) 상기식중 R이 화합물(1)인 제 1항에 따른 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하기위해, 하기 일반식(IX):
(단, 상기 식에서, R1, R3, X 및 p는 상기에서 정의된 바와 같다)으로 표시되는 화합물과 하기 일반식(X):
(단, 상기 식에서, R2, R4 및 X'는 상기에서 정의된 바와 같다)으로 표시되는 화합물을 반응시키거나: 또는
제 1항에 따른 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하기 위하여, 그 자체가 상기 일반식(I)에 상응하는 화합물 중에서,
(vi) R1라디칼 중 하나가 알킬화 또는 아실화에 의해 R1 기중 다른 하나로 전환시키거나, 또는
(vii) -아미드기를 알킬화시키거나,
-시아노기를 완전 또는 부분 가수분해시키거나,
-COOH기를 에스테르화시키거나, 또는
-COOH기 또는 COOA기를 아미드기로 전환시켜 R2기중 하나를 R2기중 다른 하나로 전환시키거나, 또는
(viii) 제 1항에 따른 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 산 또는 염기로 처리하여 이들의 염중의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 따라서 여러 가지의 거울상 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 일반식(I)은 이러한 모든 형태(예를 들어, R형 및 S형) 및 이들의 혼합형태(예를 들어, RS형)의 이성질체를 포함한다.
상기 및 하기에서, 모든 라디칼 및 파라미터는 달리 언급이 없는 한, 상기 일반식 (I) 내지 (X)에서 정의한 바와 같다. 만일 동일한 부호의 복수 개의 기 또는 파라미터가 동일 분자내에 존재할 경우, 이들 기 또는 파라미터는 각기 상호 독립적으로 다른 의미를 가질 수 있다.
상기 일반식중에서, A는 탄소수가 1 내지 6인, 바람직하게는 탄소수가 1, 2, 3 또는 4인 것이 바람직하다. 구체적으로, A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이 바람직하고, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸도 바람직하다.
상기 일반식중에서, ®기는 특히
(여기에서, m은 0 또는 1이다) 또는
(여기에서, U는 CO 또는 CH2 이고, n은 0, 1 또는 2 이다)이 바람직하고, 또한
(여기에서, R4는 H, A-S02 또는 Ar-SO2 이다);
(여기에서, n은 1 또는 2이고, R9는 COOH, COOA 또는 H이다);
(여기에서, R5는 H, A, 탄소수가 2-4인 알킨일 또는 탄소수가 2-4인 알켄일 또는 Ar이다);
(여기에서, n은 1 또는 2이다.);
(여기에서, n은 1 또는 2이다.);
(여기에서, R6는 H 또는 A이다.);
(여기에서, R4는 SO2A이다); 또는
(여기에서, AA는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gls, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 또는 Val중에서 선택되는 아미노산 잔기로서, 펩티드결합에 의해 연결된다)도 바람직하다.
상기 일반식중에서, R1은 수소, 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
상기 일반식중에서, R2는 OH 또는 OA가 바람직하고, 또한 페닐-CH2-O-(벤질옥시)이 바람직하고, 반면에 R3는 A-CO, Ar-CO, Het-CO, Ar-O-CO, Ar-SO2 또는 A-SO2가 바람직하다.
상기 일반식중에서, Ar은 A, F, Cl, Br. 메틸렌디옥시, COOH, COOCH3, O-CO-A, COOC2H5, CF3, OH 또는 OA로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 페닐, 벤질 또는 디페닐메틸이 바람직하고, 또한 1- 또는 2-나프틸이 바람직하다.
상기 일반식 중에서, Het 는 2- 또는 3-푸릴: 2- 또는 3-티에닐; 1-, 2- 또는 3-피롤일; 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일; 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일; 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일; 2-, 4- 또는 5-티아졸일; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일; 2-, 3- 또는 4-피리딜: 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일이 바람직하고, 또한 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일; 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일; 1- 또는 5-테트라졸일; 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일; 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일; 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일: 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일; 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피란일; 2-, 3- 또는 4-4H-티오피란일; 3- 또는 4-피리다진일; 피라진일; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일; 1-, 2-, 4- 또는 5-벤조이미다졸일; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조옥사졸일; 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조이속사졸일; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조이소티아졸일; 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀린일; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀린일; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸일; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리딘일; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀린일; 또는 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일이 바람직하다. 상기한 헤테로시클릭 기는 부분적이거나 전체적으로 수소화할 수도 있다.
따라서, 상기한 Het로는 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴; 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴; 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴; 1,3-디옥솔란-4-일; 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐; 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일; 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일; 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일; 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일; 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일: 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일; 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜; 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜; 1,2,3,6-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜; 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일; 2-, 3- 또는 4-모르폴린일; 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피란일; 1,4-디옥산일; 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일; 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일; 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일: 1-, 2- 또는 3-피페라진일: 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀린일; 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀린일을 예로 들 수 있다.
본 발명 전체에서 한 번 이상 나타나는 모든 기는 상호 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히, 상기 라디칼중 하나 이상이 상술한 바람직한 정의 중의 하나를 갖는, 일반식(I)로 표시되는 화합물들에 관한 것이다. 바람직한 화합물들의 그룹은 일반식(I)에 상응하되, 이들중 상세히 언급되지 않은 기는 일반식(I)에서 정의된 바와 같은, 하기 일반식(Ia) 내지 (Ih)로 표시될 수 있는 화합물이다.
일반식 (Ia)에 있어서, R은
이고, n은 1 또는 2이며, R1은 수소이고,
일반식 (I b)에 있어서, R은
이고, R10은 수소 또는 OH이며, m은 0 또는 1이고, R1은 수소이며,
일반식 (I c)에 있어서, R은
이고, R1은 수소이며,
일반식 (I d)에 있어서, R은
이고, 1은 1 또는 2이며, R1은 수소이고,
일반식 (I e)에 있어서, R은
이고, R1은 수소이며, R2는 OH 또는 OA이고,
일반식 (I f)에 있어서, R은
(여기에서, R4는 A, 탄소수가 2-4인 알켄일 또는 알킨일이다), 또는
또는
또는
(여기에서, OR4는 A-SO2- 또는 Ar-SO2- 이다);
일반식 (I g)에 있어서, R3는 벤조일, 1- 또는 2-나프틸, 푸로일, 티에노일 또는 카르보벤족시이고, R2는 OH 또는 OA이며:
일반식 (I h)에 있어서, R은
이고, n은 1 또는 2이며, U는 CO 또는 CH2 이고, R2는 OH 또는 OA이며, R3는 벤조일 또는 1- 또는 2-나프틸이다.
더욱이, 일반식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 제조에 사용되는 출발물질들은 문헌[예를들면, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서; 또한, J. Med. Chem. 37, 3881-3886, (1994), EP-A1-0 381 033, EP-A1-0 462 960]에 기술된 바와 같은 공지된 방법, 즉 상기 반응에 적합하고 공지되어 있는 반응 조건하에서 제조된다.
또한, 이 문헌에 상세히 기술되지 않았으나 공지된 변형방법을 사용할 수도 있다.
또한, 출발 물질(화합물)들은 필요시 반응 혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 계속 반응시켜 일반식(I)으로 표시되는 화합물이 생성되도록 동일 반응계에서 형성시킬 수도 있다.
일반식 (I)의 화합물은 그의 작용성 유도체를 가용매분해(특히, 가수분해)하거나 가수소분해하여 유리시킴으로써 제조할 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해 반응에 사용되는 바람직한 출발물질들은 다른 부분은 모두 일반식 (I)과 동일하지만, 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 히드록시기 대신에 보호된 아미노기 및/또는 히드록시기를 가지며, 특히 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노 보호기 예컨대, HN기 대신에 R'-N기(R' 은 아미노보호기)를 가지거나, 히드록시기의 H 원자 대신에 히드록시 보호기, 예컨대 -COOH기 대신에 -COOR"기 (R"는 히드록시 보호기)를 가지는 화합물들이 바람직하다.
동일하거나 상이한 복수 개의 보호된 아미노기 및/또는 히드록시기가 출발물질의 분자내에 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기들이 서로 다를 경우, 이들을 주로 선택적으로 제거한다.
"아미노 보호기"라는 용어는, 화학 반응으로부터 아미노기를 보호(차폐)함과 동시에 동 분자내 다른 부분에서 목적하는 화확반응이 일어난 후에는 쉽게 제거 될 수 있는 것을 의미하는 것으로 대개 공지되어 있다. 이러한 형태의 전형적인 기로는 특히, 비치환 또는 치환된 아실, 아릴(예를 들어, 2,4-디니트로페닐(DNP)), 아르알콕시메틸(예를 들어, 벤질옥시메틸(BOM)) 또는 아르알킬기(예를 들어, 벤질, 4-니트로벤질, 트리페닐메틸)등이 있다. 이러한 아미노 보호기는 목적하는 반응(또는 일련 반응)이 끝난 후에 제거되므로, 이들의 성질이나 크기는 그다지 중요하지 않지만, 통상 탄소수가 1 내지 20, 특히 1 내지 8 정도인 것이 바람직하다. 본 명세서에서 "아실기"란, 본 발명의 방법에서 가장 넓은 의미로 해석된다. 이는 지방족, 방향성 지방족, 방향족 또는 헤테로고리형 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실기를 포함하며, 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 그리고 특히, 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 이러한 형태의 아실기로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐(BOC), 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐(CBZ), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 9-플루오렌일메톡시카르보닐(FMOC)과 같은 아르알킬옥시카르보닐 등을 들 수 있다. 아미노 보호기로는 BOC, DNP 및 BOM이 바람직하고, 또한 CBZ, 벤질 및 아세틸도 바람직하다.
"히드록시 보호기"란, 화학 반응으로부터 히드록시기를 보호(차폐)함과 동시에 동 분자내 다른 부분에서 목적하는 화확반응이 일어난 후에는 쉽게 제거 될 수 있는 것을 의미하는 것으로 대개 공지되어 있다. 이러한 형태의 전형적인 기로는 상기한 바와 같이, 비치환 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기를 들수 있고, 또한 알킬기를 들수 있다. 이러한 히드록시 보호기도 목적하는 반응 또는 일련 반응이 끝난 후에 제거되므로, 이들의 성질이나 크기는 그다지 중요하지 않지만, 통상 탄소수가 1 내지 20, 특히 1 내지 10 정도인 것이 바람직하다. 히드록시 보호기의 예로는 3차-부틸, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐 및 아세틸을 들 수 있는데, 그중에서도 특히 벤질 및 아세틸이 바람직하다.
출발 물질로서 사용되는 일반식(I)으로 표시되는 화합물들의 작용성 유도체들은 통상의 방법(예를 들어, 상기한 표준작업서 및 특허출원명세서에 기재된 방법)에 의해, 예를 들면 일반식(II) 및 (III)에 상응하되, 이들 화합물중 1종 이상은 수소원자 대신에 보호기를 함유하는 화합물들을 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 작용성 유도체들로부터 일반식 (I)의 화합물을 유리시키는 방법은 사용된 보호기의 종류에 따라 사용되는 산을 달리하여 실시할 수 있다. 사용되는 산으로는 트리플루오로아세트산 또는 과염소산과 같은 강산이 바람직하지만, 염산 또는 황산과 같은 다른 강무기산, 또는 트리클로로아세트산과 같은 강유기 카르복실산, 또는 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 강유기 술폰산이 바람직하다. 이때, 추가의 불활성 용매를 사용할 수 있지만 항상 필요한 것은 아니다.
바람직하고, 적합한 불활성 용매로는, 아세트산과 같은 카르복실산류, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류, 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드류, 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올류와 같은 유기산 그리고 물을 들수 있으며, 이들 용매의 혼합용매도 들수 있다.
트리플루오로아세트산은 다른 용매를 더 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산을 9:1의 비율로 혼합한 혼합물 형태가 바람직하다. 분해반응의 온도는 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃(실온)범위 내에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 BOC기는 예를 들어, 15 내지 60℃에서 디클로로메탄중 40% 트리플루오로아세트산을 사용하거나 또는 디옥산중 약 3 내지 5N의 HCl을 사용하여 제거할 수 있으며, FMOC기는 15 내지 50℃에서 DMF중 약 5 내지 20%의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 용액을 사용하여 제거할 수 있다. 상기 DNP기는 예를 들어, 15 내지 30℃에서 DMF/물 중 약 3 내지 10%의 2-메르캅토에탄올 용액을 사용하여 제거할 수도 있다.
가수소분해에 의해 제거될 수 있는 보호기(예를 들어, BOM, CBZ 또는 벤질기)는 예를들어, 촉매(예를 들어, 팔라듐과 같은 귀금속 촉매; 바람직하게는 카본과 같은 담체상에 있는 것)의 존재하에 수소로 처리하여 제거할 수 있다. 이에 적합한 용매는 상기한 바와 같으나, 그중에서도 특히 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, DMF와 같은 아미드류가 바람직하다. 가수소분해 반응은 통상, 온도 약 0 내지 100℃에서, 압력 약 1 내지 200 바아 정도에서 수행하지만, 온도 2O-30℃ 및 압력 1-10 바아에서 수행하는 것이 바람직하다. CBZ기의 가수소분해 반응은 온도 20-30℃에서 메탄올 중에서 5-10%의 Pd-C 상에서 수행할 수 있다.
또한, 일반식 (I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 카르복실산 유도체를 반응시켜 바람직하게 제조할 수도 있다. 이 반응은 아민의 아실화로 공지된 방법을 이용하여 바람직하게 제조할 수 있다.
일반식(III)중에서, X기는 Cl, Br, I, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시와 같은 C1-C6-알킬술포닐옥시 또는 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 또는 1- 또는 2-나프탈렌술포닐옥시와 같은 C6-C10-아릴술포닐옥시가 바람직하다.
상기한 반응은, 예를들어, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘의 수산화물, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘의 탄산염 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 탄산염과 같은 추가의 염기 존재하에서, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류, THF 또는 디옥산과 같은 에테르류, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류, 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴류와 같은 불활성 용매 존재하에서, 대략 -10 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 120℃의 온도 범위내에서 수행하는 것이 바람직하다. 이탈기가 요오드, I와 다를 경우, 요오드화 칼륨과 같은 요오드화물을 첨가하는 것이 바람직하다.
일반식(II)으로 표시되는 출발물질은 통상 공지되어 있고, 예컨대 EP 0 623 615(DE 43 14 378과 상응함)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(II)의 아미딘은 암모니아를 일반식(II)의 니트릴에 첨가하여 제조할 수 있다. 이 첨가반응은 그 자체가 공지인 여러단계의 반응에 의하여 진행할 수 있다; 즉 a) 니트릴 화합물을 H2S과 반응하여 티오아미드로 전환시키고, 이를 다시 CH3I와 같은 알킬화제를 반응시켜 S-알킬이미도티오에스테르로 전환시키고, 이어서, 이를 NH3와 반응시켜 아미딘을 제조하거나; b) 니트릴을 염산 존재하에서 알코올, 예를 들어 에탄올과 반응시켜 상응하는 이미도에스테르로 전환시키고, 이를 암모니아로 처리하여 아미딘을 제조하거나; 또는 c) 니트릴을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시키고, 이어서 생성물을 가수분해하여 아미딘을 제조한다.
일반적(II)의 상응하는 N-히드록시아미딘류는 상기 a) 또는 b)에서 암모니아 대신에 히드록시아민을 사용하여 니트릴로부터 유사하게 수득할 수 있다. 이어서, 이들 생성물을 예를 들어 수소가스를 사용하여 환원시킴으로써 변형시킬 수도 있다.
일반식(III)으로 표시되는 화합물은 공지되어 있고, 이들중 대부분은 시판되고 있다.
일반식(II)과 일반식(III)의 반응은 상기한 바와 같은 방법으로 실시할 수 있다.
또한, R이 (a), (b), (c) 또는 (d)인 일반식(I)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V a) 또는 (V b)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
일반식(IV)의 화합물중의 일부는 EP 0 623 615에 개시되어 있거나 여기에 개시된 방법으로 제조할 수 있다.
이들 화합물들은 예를들어, 일반식 R*-NH2 으로 표시되는 치환된 아닐린을 일반식 R5CH2-CHR6-CH2OH 으로 표시되는 화합물(R5 는 Cl, Br 또는 다른 적합한 이탈기이고, R6 는 OH이거나, 또는 R5 및 R6 가 함께 결합되어 O가 됨)과 반응시켜, 일반식 R*-NH-CH2-CHR8-CH2OH 으로 표시되는 화합물(R8 는 OH임)을 제조한 후, 이 화합물을 디에틸 카본에이트와 같은 탄산 유도체와 반응시켜 3-R*-5-히드록시메틸-2-옥사졸리딘온을 제조하고, 필요시, 예를들어, SOCl2, SOBr2, 염화 메탄술포닐 또는 염화 p-톨루엔술포닐을 사용하여 히드록시메틸기를 CH2Z'로 전환시켜 제조할수 있다. 일반식(V b)의 화합물은 대개 공지되어있거나, 공지된 화합물에서와 유사한 방법으로 적합한 페놀 유도체 또는 페놀로부터 제조할 수 있다. 상기한 방법은 일반식(V a)의 화합물에 동일하게 적용할 수 있다. 일반식(V a)의 화합물은 그 자체로 공지된 방법을 사용하여 피페리딘 또는 피페리딘 유도체로부터 제조할 수 있다.
이 반응은 상기한 일반식(II)과 일반식(III)의 반응에 기재된 바와 같은 유사한 조건에서 실시할 수 있다.
또한, 일반식 (I)으로 표시되는 화합물은 일반식(IV)의 화합물(또는 이의 반응성 유도체)을 탄산의 반응성 유도체와 반응시켜 제조할 수도 있다.
적합한 탄산 유도체로는 디에틸 카본에이트와 같은 디알킬 카본에이트, 또는 에틸 클로로포름에이트와 같은 알킬 클로로포름에이트가 특히 바람직하다. 탄산 유도체들은 과량으로 사용되고, 또한 용매 또는 현탁제로 바람직하게 사용될 수도 있다.
그러나, 상기 반응에서 불활성이라면, 상기한 용매중의 하나를 첨가할 수도 있다. 또한, 염기, 특히 칼륨 3차-부톡시드와 같은 알칼리 금속의 알코올레이트를 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 온도 0 내지 150℃, 바람직하게는 70 내지 120℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(IV)으로 표시되는 출발물질은 일반적으로 신규한 것이다. 이들 화합물들은 예를들어, 일반식 R*-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH의 상기한 화합물을 작용화시켜 일반식 R*-NH-CH2-CH(OH)-CH2-Z의 화합물을 얻고, 이 화합물을 일반식 (V a) 또는 (V b)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
또한, ®이 (e), (f), (g), (h), (i) 또는 (k)인 일반식(I)의 화합물은 일반식(VII)의 화합물을 일반식(VIII)의 화합물과 반응시켜 유사하게 수득할 수 있다.
일반식(VII) 및 (VIII)의 화합물은 문헌(J. March, Adv. Org. Chem. 3rd Edition, J. Wiley & Sons (1985))에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
따라서, 일반식(VII)의 화합물은 예를들어, 필요시 상기한 NH2기 상에 유도된 p-CN-아닐린을 p-아미디노아닐린으로 전환시킨후, 이어서 이를 일반식 R3-X(여기에서, X는 Cl 또는 Br이다)의 화합물을 사용하여 아실화시켜 수득할 수 있다. 또한, 일반식(VII)의 화합물은 라디칼 R3-NH-C(=NR1)로 치환된 벤조산 유도체를 다른 산 유도체로 전환시키거나 또는 아미노산 또는 적당히 유도된 아미노산에 결합시켜 제조할 수 있다.
일반식(VIII)의 카르복실산 또는 카르복실산 유도체의 제법은 관용적인 방법이며, 그 자체로 공지된 방법으로 실시할 수 있다.
일반식(VII)의 화합물과 일반식(VIII)의 화합물의 반응은 염기존재하에서 또는 과량의 염기성 성분을 사용하여 실시할 수 있다. 적합하고, 바람직한 염기로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염, 알코올레이트 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기를 들수 있고, 이들 염기는 과량으로 사용하여 동시에 용매로서 작용할 수도 있다.
특히 적합한 불활성 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알코올류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류: 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류; 핵사메틸포스포릭트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드류; 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소와 같은 염소화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류를 들수 있다. 또한, 상기한 용매들간의 혼합물인 혼합용매도 바람직하다.
바람직한 반응온도는 실온에서 선택된 용매의 비점사이가 바람직하다.
또한, 일반식 (IX)의 화합물을 일반식 (X)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 전구 물질인 일반식(IX)의 화합물과 일반식(X)의 화합물의 제조와 일반식(IX)의 화합물과 일반식(X)의 화합물의 반응은 상기한 일반식(VII)의 화합물과 일반식(VIII)의 화합물의 반응에서 언급된 것과 일치한다.
또한, 일반식(I)의 에스테르를 가수분해하거나 일반식(I)의 카르복실산을 에스테르화하여, 일반식(I)으로 표시되는 화합물중 R2라디칼을 다른 R2라디칼로 전환시킬 수 있다.
에스테르화를 위해서는, 일반식 (I)의 산(R2는 H임)을 유리하게는 염산, 황산과 같은 강산 존재하에서 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서 일반식 R2-OH(R2는 A 또는 벤질임)으로 표시되는 알코올을 과량으로 사용하여 처리할 수 있다.
역으로, 일반식 (I)의 에스테르(R2는 A 또는 벤질임)는, 예를 들어, 유리하게는 0 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도범위에서 물/디옥산 중 NaOH 또는 KOH를 사용하여 상기한 방법중의 어느 한 방법에 따라 가용매분해 또는 가수소분해에 의하여 상응하는 일반식(I)의 산(R2는 H임)으로 전환시킬 수 있다.
상기에서와 유사하게, 시아노기를 완전 또는 부분적으로 가수분해할 수 있다.
또한, 일반식(I)으로 표시되는 화합물중 어느 하나의 R1 및/또는 R3기를 다른 하나의 R1 및/또는 R3기로 전환시킬 수 있다.
특히, 일차 또는 이차 아미노기는 알킬화, 아실화, 아미딘화시키거나, 통상의 아미노 보호기 또는 알킬술포닐기 또는 아릴술포닐기를 사용하거나, 또는 역으로 이들 기를 제거하여 유리시킬 수 있다.
일반식 (I)으로 표시되는 염기는 산을 사용하여 관련된 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용하기에 특히 적합한 산으로는 생리학적으로 허용가능한 염을 생성할 수 있는 산을 들 수있다. 따라서, 사용할 수 있는 무기산으로는 황산; 질산; 염(화수소)산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산; 오르토인산과 같은 인산; 또는 술팜산을 들 수 있고, 또한 사용할 수 있는 유기산, 특히 지방족, 지환족, 방향성 지방족, 방향족 또는 헤테로고리형의 1염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산과 같은 유기산으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르빈산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 모노술폰산, 나프탈렌디술폰산 또는 라우릴황산을 들 수 있다. 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염, 예를들면 피크레이트는 일반식 (I)의 화합물을 분리 및/또는 정제하는데에 사용할 수 있다.
필요시, 일반식 (I)의 유리 염기는 이의 염을 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 또는 나트륨 또는 칼륨 탄산염과 같은 강염기로 처리하여 유리시킬 수 있다.
일반식 (I)의 카르복실산(R2는 H임)은 적당한 염기와 반응하여 이의 금속염 또는 암모늄염, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염으로 전환시킬 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함하므로, 라세미체 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 얻어진 라세미 혼합물을 공지된 방법에 의해 기계적 또는 화학적 방법으로 거울상 이성질체로 분리할 수 있다. 부분 입체 이성질체는 라세미체를 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 바람직하게 형성된다. 적절한 분할제로는 예를 들어, D-형 및 L-형의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산 또는 락트산과 같은 광학적인 활성 산, 또는 β-캄포르술폰산과 같은 각종 광학 활성 캄포르술폰산을 들수 있다. 또한, 광학 활성 분할제(예를들어, 디니트로벤조일페닐글리신)로 충전된 칼럼을 사용한 거울상 이성질체의 분할도 바람직하다. 적절한 용출제의 예로는 헥산/이소프로판올/아세토니트릴 혼합액(예를 들어, 용적비 82:15:3)을 들 수 있다.
물론, 이미 광학적으로 활성인 출발물질(예를 들어, 일반식(II)의 화합물)을 사용하여 상기한 방법에 따라 일반식(I)의 광학 활성 화합물을 얻을 수도 있다.
상기와 유사하게, 일반식 (I)의 화합물은 토오토머 형태로 생성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 이들 모든 토오토머를 포함할 수 있다.
일반식 (I)의 신규한 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염은 1종 이상의 부형제 또는 보조제와 함께, 그리고 필요시 1종 이상의 추가의 활성 화합물과 함께 적합한 투여 형태로 만들어 약제학적 제형의 제조에 사용할 수 있다. 따라서, 수득된 제형은 사람 또는 동물용 의약품에서 약물로서 사용될 수 있다. 적합한 담체 물질은 장내(예를들어, 경구투여 또는 직장투여) 투여, 비경구적 투여 또는 흡입용 스프레이 형태의 투여에 적합하고, 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어 물; 식물성유; 벤질 알코올; 폴리에틸렌 글리콜; 글리세롤 트리아세테이트; 다른 지방산 글리세리드; 젤라틴; 소야 레시틴; 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물; 마그네슘 스테아레이트; 탈크 또는 셀룰로오스를 들 수 있다. 경구투여에는 특히 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 액제 또는 드롭제가 사용되고, 장용성 제피물 또는 캅셀피를 가지고 있는 래커정 및 캅셀제가 특히 바람직하다. 직장투여에는 좌제가 사용되며, 비경구 투여에는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또는 현탁액, 에멀젼 또는 삽입물이 사용된다.
흡입용 스프레이 형태로 투여하기 위해서는, 분사제 가스 혼합물내에 용해 혹은 현탁되어 있는 활성 화합물(물질)을 함유하는 스프레이제를 사용할 수 있다. 이 경우 활성화합물은 미분화된 형태로 사용하는 것이 유리하며, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 용매(예를 들어, 에탄올)가 사용될 수도 있다. 흡입 용액은 통상의 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 본 발명의 신규한 화합물은 동결건조할 수 있고, 얻어진 동결 건조물은 주사제 등의 제조에 사용할 수 있다. 상기한 제제는 멸균처리하거나 및/또는 이와 함께, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 필요시, 이들 제제는 1종 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들어 1종 이상의 비타민을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 물질은 일반적으로 시판되고 있는 다른 공지의 약제와 유사한 방법으로 투여하지만, 그 중에서도 EP-A-459 256호에 기재된 화합물과 유사하게, 바람직하게는 투여용량 단위당 약 5mg 내지 1g, 특히 50 내지 500mg으로 투여할 수 있다. 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.1 내지 20mg, 특히 1 내지 10mg이 바람직하다. 그러나, 각 특별한 환자에 대한 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간 및 투여경로, 배설률, 약물의 병용 및 치료할 특별한 질병의 심각도에 따라 달라진다. 구강 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 나타낸다.
다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란 필요시 물을 첨가하고, 최종 생성물의 조성에 따라 pH 2 내지 8로 조절하고, 이온 교환칼럼을 통하여 여과하고, 분리된 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시키고, 필요시 동결건조하고, 실시카겔 상에서 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다. 다음 실시예에서, "4-피페리딜에틸"은 항상 "2-(4-피페리딜)에틸"을 의미하고, "4-피페리딜프로필"은 항상 "3-(4-피페리딜)프로필"을 의미하고, "4-피페리딜부틸"은 항상 "4-(4-피페리딜)부틸"을 의미한다. 상기와 유사하게, "4-피페라진일에틸"은 항상 "2-(4-피페라진일)에틸"을 의미하고, "4-피페라진일프로필"은 항상 "3-(4-피페라진일)프로필"을 의미하고, "4-피페라진일부틸"은 항상 "4-(4-피페라진일)부틸"을 의미한다. 또한, 이들 화합물은 보호기를 갖는 유도체, 예를 들어 BOC-보호 화합물을 포함한다.
실시예 1
4-에톡시카르보닐메틸피페라진("A 화합물") 1.2g을 DMF 20㎖중에 용해시킨 용액에 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온 [4-(5-옥소-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)아닐린과 2,3-에폭시프로판-1-올을 반응시켜 N-[4-(5-옥소-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-2,3-디히드록시 프로필아민을 얻고, 얻은 화합물을 칼륨 3차-부톡시드 존재하에서 디에틸카보네이트와 반응시켜 3-[4-(5-옥소-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-히드록시메틸-2-옥사졸리딘온을 얻고, 이 화합물을 환원성 분해를 실시하여 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸린기를 제거하고, 이 화합물을 염화 벤조일과 반응시키고, 염화 메탄술포닐로 에스테르화 시켜 수득됨] 3.0g을 DMF 10㎖중에 용해시킨 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 60분간 교반하였다. 용매를 제거하고, 통상의 반응 마무리를하여 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 114℃)을 얻었다.
상기에서와 유사하게, 상기 "A 화합물"과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5(R)-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5(R)-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 150℃ , = + 33.4 °(DMSO))을;
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 129℃)을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 176℃)을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5(S)-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5(S)-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 149℃ , = - 32.6 °(DMSO))을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 134-135℃)을;
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온, 이염산염(융점 91-93℃)을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 160-161℃)을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 172-173℃)을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 186-187℃)을 각각 얻었다.
실시예 2
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-에톡시카르보닐에틸피페라진("B 화합물") 1.2g을 DMF 20㎖ 중에 용해시킨 용액과 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온 [실시예1에 기재된 바와 같이 수득됨] 3.0g을 DMF 10㎖ 중에 용해시킨 용액을 반응시킨후, 용매를 제거하고, 통상의 반응 마무리를하여 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 163-164℃)을 얻었다.
상기에서와 유사하게, 상기 "B 화합물"과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5(R)-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5(R)-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 149-150℃, = -32.6 °(DMSO))을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5(R)-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5(R)-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 225-226℃, = +33.0 °(DMSO))을;
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 130-131℃)을;
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5(R)-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5(R)-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 133-134℃, = +29.5 °(DMSO))을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 168℃)을;
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 3
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-3차-부톡시카르보닐에틸피페라진("C 화합물") 1.2g을 DMF 20㎖ 중에 용해시킨 용액과 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온 [실시예1에 기재된 바와 같이 수득됨] 3.0g을 반응시킨후, 용매를 제거하고, 통상의 반응 마무리를 하여 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 136-137℃)을 얻었다.
상기에서와 유사하게, 상기 "C 화합물"과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 133℃)을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 174℃)을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 80℃)을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 205℃)을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 111-113℃)을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 4
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-메톡시카르보닐에틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 5
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을:
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 6
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-n-부톡시카르보닐에틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 7
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-벤질옥시카르보닐에틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 8
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-메톡시카르보닐메틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 9
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-이소프로폭시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 10
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-n-부톡시카르보닐메틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을:
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸피페리딜-4-옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸피페리딜-4-옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-n-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 11
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-벤질옥시카르보닐메틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸피페리딜-4-옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸피페리딜-4-옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-벤질옥시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 12
상기 실시예 1에서와 유사하게, 3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 164℃)을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸피페리딜-4-옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸피페리딜-4-옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 13
상기 실시예 1에서와 유사하게, 3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 180-181℃)을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸피페리딜-4-옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸피페리딜-4-옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(3-옥소-4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 14
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-에톡시카르보닐피페리딘과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸피페리딜-4-옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸피페리딜-4-옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을:
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 158-159℃, = + 32.7 °(DMSO))을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 15
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리딘과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물을 얻었다.
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 142℃)을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸피페리딜-4-옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(1-메틸피페리딜-4-옥시카르보닐)-아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을:
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-푸로일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-티에노일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시피페리디노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 16
3-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(2-에톡시카르보닐-2-N-부틸술포닐아미노에틸)페녹시메틸]-2-옥사졸리딘온 [ 4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)아닐린과 2,3-에폭시-1-프로판올을 반응시켜 N-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-2,3-디히드록시프로필아민을 얻고, 얻은 화합물을 칼륨 3차-부톡시드 존재하에서 디에틸 카보네이트와 반응시켜 3-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-히드록시메틸-2-옥사졸리딘온을 얻고,이 화합물을 염화 메탄술포닐로 에스테르화 시키고, 나트륨 p-(2-에톡시카르보닐-2-N-부틸술포닐아미노에틸)페놀레이트와 반응시켜, 실시예 1에 따라 수득됨] 0.9g을 메탄올50㎖중에 용해시키고, 라니 니켈상에서 수소화시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 생성된 여과물을 진진공에서 농축시켰다. 수득된 생성물을 가온시킨 에틸 아세테이트 20㎖로 처리하고, 냉각시킨후, 흡인 여과하여 3-[4-(N-벤조일아미디노)]페닐]-5-[4-(2-에톡시카르보닐-2-N-부틸술포닐아미노에틸)페녹시메틸]-2-옥사졸리딘온을 얻었다.
상기에서와 유사하게, 하기 화합물들을 각각 환원성 분해를 실시하여 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린기가 제거되어 다음 화합물들을 얻었다.
3-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(2-에톡시카르보닐-2-N-메틸술포닐아미노에틸)페녹시메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(2-에톡시카르보닐-2-N-메틸술포닐아미노에틸)-페녹시메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(2-에톡시카르보닐-2-α-나프토일아미노에틸)페녹시메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(2-에톡시카르보닐-2-α-나프토일아미노에틸)-페녹시메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(2-에톡시카르보닐-2-β-나프토일아미노에틸)페녹시메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(2-에톡시카르보닐-2-β-나프토일아미노에틸)-페녹시메틸]-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 17
1-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-4-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페라지노]피페리딘 [ 1-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)-4-클로로피페리딘과 1-(2-에톡시카르보닐에틸)피페라진을 반응시켜 수득됨] 0.5g을 메탄올 50㎖중에 용해시키고, 라니 니켈상에서 수소화시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 생성된 여과물을 진공중에서 농축시켰다. 수득된 생성물을 가온시킨 에틸 아세테이트 20㎖로 처리하고, 냉각시킨후, 흡인 여과하여 1-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-4-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)피페라지노]피페리딘을 얻었다.
상기에서와 유사하게, 하기 화합물들을 각각 환원성 분해를 실시하여 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린기가 제거되어 다음 화합물들을 얻었다.
1-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-4-(1-에톡시카르보닐메틸-4-피페리딘일)피페라진을 사용하여
1-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-4-(1-에톡시카르보닐메틸-4-피페리딘일)피페라진을;
1-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-4-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페라지노]피페리딘을 사용하여
1-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-4-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페라지노)피페리딘을;
1-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-4-[1-(2-에톡시카르보닐에틸)-4-피페리딘일]피페라진을 사용하여
1-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-4-[1-(2-에톡시카르보닐에틸)-4-피페리딘일)피페라진을 각각 얻었다.
실시예 18
상기 실시예 17에서와 유사하게, 2-옥소-3(S)-에톡시카르보닐메틸-5(R)-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)-4'-비페닐일옥시메틸]피롤리딘 [4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)-4'-히드록시비페닐 나트륨염과 2-옥소-3(S)-에톡시카르보닐메틸-5(R)-메틸술포닐옥시메틸피롤리딘을 반응시켜 수득됨] 1.1g을 메탄올 50㎖중에 라니 니켈상에서 수소화시킨 다음, 통상의 반응 마무리를 실시하여 2-옥소-3(S)-에톡시카르보닐메틸-5(S)-(4-N-벤조일아미디노-4'-비페닐일옥시메틸)피롤리딘을 얻었다.
상기에서와 유사하게, 하기 화합물들을 각각 환원성 분해를 실시하여 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린기가 제거되어 다음 화합물들을 얻었다.
2-옥소-3(R)-에톡시카르보닐메틸-5(S)-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)-4'-비페닐일옥시메틸]피롤리딘을 사용하여
2-옥소-3(R)-에톡시카르보닐메틸-5(S)-(4-N-벤조일아미디노-4'-비페닐일옥시메틸)피롤리딘을;
2-옥소-3(R)-에톡시카르보닐메틸-5(R)-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)-4'-비페닐일옥시메틸]피롤리딘을 사용하여
2-옥소-3(R)-에톡시카르보닐메틸-5(R)-(4-N-벤조일아미디노-4'-비페닐일옥시메틸)피롤리딘을;
2-옥소-3(S)-에톡시카르보닐메틸-5(R)-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)-4'-비페닐일옥시메틸]피롤리딘을 사용하여
2-옥소-3(S)-에톡시카르보닐메틸-5(R)-(4-N-벤조일아미디노-4'-비페닐일옥시메틸)피롤리딘을 각각 얻었다.
실시예 19
N-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]숙신암산 [ 숙신산 모노클로라이드와 P-(N-벤조일아미디노)아닐린을 반응시켜 수득됨] 0.7g을 부탄올 70㎖중에 용해시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 존재하에서 1당량의 에틸 3-아미노-4-펜티노에이트를 첨가하였다. 이어서, 실온에서 3시간 동안 교반한후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 생성된 여과물을 진공중에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 통상의 반응 마무리를 실시하여 N-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-N'-(1-에톡시카르보닐메틸-2-프로핀일)숙신아미드를 얻었다.
상기에서와 유사하게, N-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]숙신암산과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다.
3(S)-아미노-4-펜티노에이트를 사용하여
N-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-N'-[1(S)-에톡시카르보닐메틸-2-프로핀일)숙신아미드를;
3(R)-아미노-4-펜티노에이트를 사용하여
N-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-N'-[1(R)-에톡시카르보닐메틸-2-프로핀일)숙신아미드를 각각 얻었다.
실시예 20
상기 실시예 16에서와 유사하게, 1,2,4,5-테트라히드로-2-에톡시카르보닐메틸-3-옥소-4-N-(2-페닐에틸)-8-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐-N-메틸카르바모일]벤조디아제핀 [ 1,2,4,5-테트라히드로-2-에톡시카르보닐메틸-3-옥소-4-N-(2-페닐에틸)-8-카르복시벤조디아제핀과 4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)-N-메틸아닐린을 반응시켜 수득됨]을 환원성 분해를 실시하여 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린기가 제거되고, 통상의 반응 마무리를하여 1,2,4,5-테트라히드로-2-에톡시카르보닐메틸-3-옥소-4-N-(2-페닐에틸)-8-[4-(N-벤조일아미디노)페닐-N-메틸카르바모일]벤조디아제핀을 얻었다.
실시예 21
에틸 3-[4-(4-(N-벤조일피페리딘-4-일)부톡시)페닐]-3-아미노프로피오네이트 [ 에틸 3-(4-히드록시페닐)-3-N-BOC-아미노 프로피오네이트 나트륨염과 1-클로로-4-(N-벤조일-4-피페리딘일)부탄을 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하여 수득됨] 0.6g을 THF 50㎖중에 용해시키고, 1당량의 염화 n-부틸술포닐을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한후, 이 반응 혼합물을 통상의 반응 마무리를하여 에틸 3-[4-(4-(N-벤조일-4-피페리딘-4-일)부톡시)페닐]-3-n-부틸술포닐아미노프로피오네이트를 얻었다.
실시예 22
실시예 16에서와 유사하게, 3-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)]페닐]-5-[4-(1,2-디에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온 [ 4-(5-옥소-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)아닐린과 2,3-에폭시-1-프로판올을 반응시켜 N-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-2,3-디히드록시프로필아민을 얻고, 얻은 화합물을 칼륨 3차-부톡시드 존재하에서 디에틸 카보네이트와 반응시켜 3-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-히드록시메틸-2-옥사졸리딘온을 얻고, 이 화합물을 염화 메탄술포닐로 에스테르화 시키고, 1-(1,2-디에톡시카르보닐에틸)피페라진과 반응시켜 수득됨] 1.1g을 라니 니켈상에서 수소화시키고, 통상의 반응 마무리를하여 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(1,2-디(에톡시카르보닐)에틸)피페라지노메틸]-2-옥사디아졸린온(융점 136℃)을 얻었다.
상기에서와 유사하게, 하기 화합물들을 각각 환원성 분해를 실시하여 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린기가 제거되어 다음 화합물들을 얻었다.
3-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(1-카르복시-2-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(1-카르복시-2-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(2-카르복시-1-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(2-카르복시-1-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(1,2-디에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-아세틸아미디노)페닐]-5-[4-(1,2-디에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(1-카르복시-2-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-아세틸아미디노)페닐]-5-[4-(1-카르복시-2-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(2-카르복시-1-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-아세틸아미디노)페닐]-5-[4-(2-카르복시-1-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(1,2-디에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-프로피오닐아미디노)페닐]-5-[4-(1,2-디에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(1-카르복시-2-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-프로피오닐아미디노)페닐]-5-[4-(1-카르복시-2-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(2-카르복시-1-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-프로피오닐아미디노)페닐]-5-[4-(2-카르복시-1-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(5-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(1,2-디에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜)아미디노)페닐]-5-[4-(1,2-디에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(5-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(1-카르복시-2-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜)아미디노)페닐]-5-[4-(1-카르복시-2-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(5-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-5-[4-(2-카르복시-1-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜)아미디노)페닐]-5-[4-(2-카르복시-1-에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 23
실시예 16에서와 유사하게, 1-[3-(4-히드록시페닐)-2-N-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)벤조일]아미노프로피오닐]-4-(에톡시카르보닐메톡시)피페리딘 [ 3-(4-히드록시페닐)-2-N-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)벤조일) 아미노프로피오닐 클로라이드와 4-(에톡시카르보닐메톡시)피페리딘을 반응시켜 수득됨] 0.8g을 라니 니켈상에서 수소화시키고, 통상의 반응 마무리를 하여 1-[3-(4-히드록시페닐)-2-N-(4-(N-벤조일아미디노)벤조일)아미노프로피오닐]-4-(에톡시카르보닐메톡시)피페리딘을 얻었다.
상기에서와 유사하게, 하기 화합물들을 각각 환원성 분해를 실시하여 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린기가 제거되어 다음 화합물들을 얻었다.
1-[3-페닐-2-N-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)벤조일]아미노프로피오닐]-4-(에톡시카르보닐메톡시)피페리딘을 사용하여
1-[3-페닐-2-N-(4-(N-벤조일아미디노)벤조일)아미노프로피오닐]-4-(에톡시카르보닐메톡시)피페리딘을;
1-[2-N-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)벤조일]아미노프로피오닐]-4-(에톡시카르보닐메톡시)피페리딘을 사용하여
1-[2-N-(4-(N-벤조일아미디노)벤조일)아미노프로피오닐]-4-(에톡시카르보닐메톡시)피페리딘을;
1-[2-N-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)벤조일]아미노아세틸]-4-(에톡시카르보닐메톡시)피페리딘을 사용하여
1-[2-N-(4-(N-벤조일아미디노)벤조일)아미노아세틸]-4-(에톡시카르보닐메톡시)피페리딘을 각각 얻었다.
실시예 24
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(1,2-디에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온 [ 실시예 22에 따라 수득됨] 0.8g을 메탄올 60㎖중에 현탁시키고, 이 현탁액에 2N NaOH 용액 10㎖를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고, 이 용액에 묽은 염산을 첨가하여 pH 3으로 조절하고, 이 반응 혼합물을 이온 교환기를 통해 여과하고, 생성된 여과물을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거한다음, 동결건조하여 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(1,2-디카르복시에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 얻었다.
상기에서와 유사하게, 하기 화합물들을 가수분해하여 다음 화합물들을 각각 얻었다.
3-[4-(N-아세틸아미디노)페닐]-5-[4-(1,2-디에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-아세틸아미디노)페닐]-5-[4-(1,2-디카르복시에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-프로피오닐아미디노)페닐]-5-[4-(1,2-디에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-프로피오닐아미디노)페닐]-5-[4-(1,2-디카르복시에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜)아미디노)페닐]-5-[4-(1,2-디에톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-(3-피리딜)아미디노)페닐]-5-[4-(1,2-디카르복시에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 25
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-에톡시카르보닐메틸피페라진("A 화합물")과 하기 화합물들을 반응시켜 다음 화합물들을 각각 얻었다.
3-[4-(N-4-클로로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-클로로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-플루오로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-플루오로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 115-120℃)을;
3-[4-(N-3,4-메틸렌디옥시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3,4-메틸렌디옥시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 168-169℃)을;
3-[4-(N-4-트리플루오로메틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-트리플루오로메틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-시아노벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-시아노벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5(R)-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5(R)-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 153-154℃, = + 31.2 °(DMSO))을;
3-[4-(N-4-니트로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-니트로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-메틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-메틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-메톡시카르보닐벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-메톡시카르보닐벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-3차-부틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-3차-부틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-클로로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-클로로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-플루오로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-플루오로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3,4-디메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3,4-디메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-트리플루오로메틸벤조일아미디노)페닐]-5(R)-메탄술포닐옥시메틸 -2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-트리플루오로메틸벤조일아미디노)페닐]-5(R)-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 128-129℃ , = + 29.7 °(DMSO)) 을;
3-[4-(N-3-시아노벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-시아노벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-니트로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-니트로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-메틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-메틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-메톡시카르보닐벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-메톡시카르보닐벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-3차-부틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-3차-부틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-클로로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-클로로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-플루오로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-플루오로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2,3,4-트리메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2,3,4-트리메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-트리플루오로메틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-트리플루오로메틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 121 ℃)을;
3-[4-(N-2-시아노벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-시아노벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-니트로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-니트로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-메틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-메틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-메톡시카르보닐벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-메톡시카르보닐벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-3차-부틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-3차-부틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 26
실시예 24에서와 유사하게, 실시예 2로부터 4-에톡시카르보닐에틸피페라진을 사용하여 가수분해하여 다음과 같은 산 유도체를 얻었다.
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-카르복시에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온, 디트리플루오로아세테이트, 융점 172℃을;
3-[4-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-카르복시에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온, 디트리플루오로아세테이트, 융점 134℃을;
3-[4-(N-페녹시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-카르복시에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(3-피리딜카르보닐)아미디노)페닐]-5-(4-카르복시에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-(1-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐)아미디노)페닐]-5-(4-카르복시에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-카르복시에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온, 디트리플루오로아세테이트 이수화물, 융점 99-100℃을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일아미디노)페닐]-5-(4-카르복시에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온, 융점 102℃을,
3-[4-(N-메틸술포닐아미디노)페닐]-5-(4-카르복시에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온, 디트리플루오로아세테이트 수화물, 융점 174℃을;
3-[4-(N-1-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-카르복시에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온, 디트리플루오로아세테이트, 융점 111-113℃을;
3-[4-(N-2-나프토일아미디노)페닐]-5-(4-카르복시에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-디페닐아세틸아미디노)페닐]-5-(4-카르복시에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온, 디트리플루오로아세테이트, 융점 80-83℃을 각각 얻었다.
실시예 27
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-에톡시카르보닐메틸피페라진("A 화합물")과 3-[4-(N-2-아세톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 반응시켜 3-[4-(N-2-아세톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 얻었다.
실시예 28
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-에톡시카르보닐에틸피페라진과 3-[4-(N-2-아세톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 반응시켜 3-[4-(N-2-아세톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 얻었다.
실시예 29
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-(2-아세톡시페녹시카르보닐)피페리딘과 3-[4-(N-2-아세톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 반응시켜 3-[4-(N-2-아세톡시벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(2-아세톡시페녹시카르보닐)피페리디노]-2-옥사졸리딘온을 얻었다.
실시예 30
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-(2-아세톡시페녹시카르보닐)피페리딘과 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 반응시켜 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(2-아세톡시페녹시카르보닐)피페리디노]-2-옥사졸리딘온을 얻었다.
실시예 31
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-(2-아세톡시페녹시카르보닐메틸)피페라진과 3-[4-(N-2-아세톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 반응시켜 3-[4-(N-2-아세톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-(2-아세톡시페녹시카르보닐)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 얻었다.
실시예 32
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-(2-아세톡시페녹시카르보닐에틸)피페라진과 3-[4-(N-2-아세톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 반응시켜 3-[4-(N-2-아세톡시벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(2-아세톡시페녹시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 얻었다.
실시예 33
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-(2-아세톡시페녹시카르보닐메틸)피페라진과 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 반응시켜 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(2-아세톡시페녹시카르보닐메틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 얻었다.
실시예 34
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-(2-아세톡시페녹시카르보닐에틸)피페라진과 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 반응시켜 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(2-아세톡시페녹시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온을 얻었다.
실시예 35
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-에톡시카르보닐에틸피페라진과 하기 화합물들을 반응시켜 다음 화합물들을 각각 얻었다.
3-[4-(N-4-클로로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-클로로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-플루오로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-플루오로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 147-150℃)을;
3-[4-(N-3,4-메틸렌디옥시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3,4-메틸렌디옥시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-트리플루오로메틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-트리플루오로메틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 187℃)을;
3-[4-(N-4-시아노벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-시아노벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-니트로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-니트로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-메틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-메틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-메톡시카르보닐벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-메톡시카르보닐벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-4-3차-부틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-4-3차-부틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-클로로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-클로로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-플루오로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-플루오로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3,4-디메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3,4-디메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-트리플루오로메틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-트리플루오로메틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 130-131℃)을;
3-[4-(N-3-시아노벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-시아노벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-니트로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-니트로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-메틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-메틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-메톡시카르보닐벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-메톡시카르보닐벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-3-3차-부틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-3-3차-부틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-클로로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-클로로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-플루오로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-플루오로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2,3,4-트리메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2,3,4-트리메톡시벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-트리플루오로메틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-트리플루오로메틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-시아노벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-시아노벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-니트로벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-니트로벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-메틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-메틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-메톡시카르보닐벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-메톡시카르보닐벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-2-3차-부틸벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-2-3차-부틸벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐에틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 36
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-3차-부톡시카르보닐메틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다.
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5(R)-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5(R)-(4-3차-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 160℃ , = + 32.7 °)을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 182℃)을 각각 얻었다.
실시예 37
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-메톡시카르보닐메틸페놀레이트 나트륨염과 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-클로로메틸-2-옥사졸리딘온을 반응시켜 3-[4-(N-4-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-메톡시카르보닐메틸페녹시메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 170℃)을 얻었다.
상기 실시예 1에서와 유사하게, 4-(1-메톡시카르보닐-1-N-부틸술포닐아미노에틸)페놀레이트 나트륨염과 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-클로로메틸-2-옥사졸리딘온을 반응시켜 3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-[4-(1-메톡시카르보닐-1-N-부틸술포닐아미노에틸페녹시메틸)-2-옥사졸리딘온을 얻었다.
실시예 38
상기 실시예 1에서와 유사하게, 1-에톡시카르보닐메틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다.
3-[4-(N-에톡시카르보닐아미디노)페닐]-5(R)-클로로메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐아미디노)페닐]-5(R)-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 142-143℃)을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐아미디노)페닐]-5(S)-클로로메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐아미디노)페닐]-5(R)-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-이소프로폭시카르보닐아미디노)페닐]-5(R)-클로로메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-이소프로폭시카르보닐아미디노)페닐]-5(R)-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 129-130℃, = + 31.2 ° (DMSO))을;
3-[4-(N-이소프로폭시카르보닐아미디노)페닐]-5(S)-클로로메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-이소프로폭시카르보닐아미디노)페닐]-5(S)-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5(R)-클로로메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5(R)-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 175-176℃, = + 51 °(메탄올))을;
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5(S)-클로로메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5(S)-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
상기에서와 유사하게, 1-3차-부톡시카르보닐메틸피페라진과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다.
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-클로로메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온(융점 181℃)을;
3-[4-(N-에톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-클로로메틸-2-옥사졸리딘온을 사용하여
3-[4-(N-에톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-3차-부톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온을 각각 얻었다.
실시예 39
상기 실시예 17에서와 유사하게, 1-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]-4-[4-에톡시카르보닐피페리디노]피페리딘 [ 1-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)-4-클로로피페리딘과 1-(에톡시카르보닐)피페라진을 실시예 1에 기재된 조건하에서 반응시켜 수득됨]을 환원성 분해를 실시하여 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸린기가 제거되어 1-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-4-[4-(에톡시카르보닐)피페리디노]피페리딘 (융점 118-119℃)을 얻었다.
실시예 40
실시예 24에서와 유사하게, 하기 화합물들을 사용하여 가수분해를 실시하여 다음과 같은 산 유도체를 얻었다.
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온[융점 114℃, 실시예 1로부터]을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5-(4-카르복시메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온, 비스트리플루오로아세테이트(융점 91℃)을;
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5(R)-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온[융점 150℃, 실시예 1로부터]을 사용하여
3-[4-(N-벤조일아미디노)페닐]-5(R)-(4-카르복시메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온, 비스트리플루오로아세테이트 (융점 147-150℃, = 27.6 °)을;
3-[4-(메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-에톡시카르보닐메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온[융점 181℃, 실시예 39 부터]을 사용하여
3-[4-(메톡시카르보닐아미디노)페닐]-5-(4-카르복시메틸피페라지노메틸)-2-옥사졸리딘온, 트리스트리플루오로아세테이트 (융점 92-93℃)를 각각 얻었다.
이하 본 발명의 화합물을 포함하고 있는 약제학적 제제를 제조하는 방법을 실시예에 의하여 설명한다.
실시예 A : 주사용 바이알
일반식(I)으로 표시되는 활성 화합물 100g 과 제2 인산나트륨 5g을 이차 증류수 3ℓ중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조절하고, 멸균 여과하며, 주사용 바이알에 충전하고, 주사용 바이알에 충전된 용액을 멸균 조건하에 동결 건조하고 바이알을 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
일반식(I)으로 표시되는 활성 화합물 20g을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
일반식(I)으로 표시되는 활성화합물 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 및 벤조알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1 ℓ로 채우고, 방사에 의해 멸균 처리하였다. 이 용액은 예를 들어 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
일반식(I)으로 표시되는 활성 화합물 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
일반식(I)으로 표시되는 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 스테아르산 마그네슘 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압착하고, 이어서 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 일반식(I)으로 표시되는 활성 화합물 2kg을 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 주사용 앰풀
일반식(I)으로 표시되는 활성 화합물 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 주사용 앰풀에 충전하고, 주사용 앰풀에 충전된 용액을 멸균 조건하에서 동결 건조하고 주사용 앰플을 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 주사용 앰풀을 얻었다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물:
    [단, 상기 식에서,
    R은 이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R1은 H이고;
    R2는 OH, OA, OAr, OHet, NHOH, NH2, NHA 또는 NA2이고;
    R3는 A-CO, Ar-CO, Het-CO, Het-O-CO, Ar-O-CO, A-O-CO, Ar-SO2 또는 A-SO2이고;
    A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고;
    Ar은 A, F, Cl, Br, I, OA, -O-CH2-O-, COOA, COOH, CF3, OH, NO2, CN, NH2, O-CO-A, NHA 또는 NA2로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴, 또는 디페닐메틸 또는 벤질이고;
    Het는 비치환되거나 F, Cl, Br, CF3, A, OH, OA, CN 또는 NO2로 일치환될 수 있는, 1∼4의 N, 0 및/또는 S원자를 갖는 일핵 또는 이핵의 포화, 불포화 또는 방향성 헤테로고리이다]
    및 생리학적으로 허용가능한 이의 염.
  2. 제 1항에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 .
  3. 제 1항에 있어서,
    상기한 일반식 (I)의 화합물이 다음 화합물 (a) 내지 (g)인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (a) 3-p-(N-벤조일아미디노)페닐-5-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온;
    (b) 3-p-(3-피리딜카르보닐아미디노)페닐-5-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온;
    (c) 3-p-(N-메틸-4-피페리딜옥시카르보닐아미디노)페닐-5-[4-(에톡시카르보닐메틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온;
    (d) 3-p-(N-메틸술포닐아미디노)페닐-5-[4-(카르복시에틸피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온;
    (e) 3-p-(N-1-나프토일아미디노)페닐-5-[4-(카르복시에틸피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온;
    (f) 3-p-[N-(에톡시카르보닐메틸카르바모일)아미디노)페닐-5-[4-(3차-부톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온;
    (g) 3-p-(N-메틸술포닐아미디노)페닐-5-[4-(3차-부톡시카르보닐에틸)피페라지노메틸]-2-옥사졸리딘온.
  4. 제 1항에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 생리학적으로 허용가능한 이들의 염 중의 하나, 또는 제 1항에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물과 생리학적으로 허용가능한 이들의 염 중의 하나를 1종 이상의 고체, 액체 또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 투여 형태로 만드는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형의 제조방법.
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