DE60212959T2 - Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft antibiotisch wirksame Verbindungen und insbesondere antibiotisch wirksame Verbindungen, die einen substituierten Oxazolidinonring enthalten. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zu ihrer Herstellung, zur Verwendung bei ihrer Herstellung geeignete Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Therapeutika und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
• In der Fachwelt der Mikrobiologie wird nach wie vor ernsthafte Besorgnis darüber geäußert, daß die Entwicklung von Antibiotika-Resistenz zu Stämmen führen könnte, gegen die gegenwärtig verfügbare antibakterielle Mittel unwirksam sind. Ganz allgemein können bakterielle Pathogene als Gram-positiv oder Gram-negativ eingestuft werden. Antibiotisch wirksame Verbindungen mit effektiver Wirkung sowohl gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Pathogene werden im allgemeinen als Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum erachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als wirksam gegen sowohl Gram-positive als auch bestimmte Gram-negative Pathogene erachtet.
• Gram-positive Pathogene, beispielsweise Staphylokokken, Enterokokken und Streptokokken, sind wegen der Entwicklung von resistenten Stämmen, die sowohl schwierig zu behandeln als auch nach Etablierung schwierig aus der Krankenhausumgebung auszumerzen sind, von besonderer Bedeutung. Beispiele für derartige Stämme sind Methicillin-resistenter Staphylokokkus (MRSA), Methicillin-resistente Coagulase-negative Staphylokokken (MRCNS), Penicillin-resistenter Streptococcus pneumoniae und mehrfach resistenter Enterococcus faecium.
• Das klinisch wirksame Hauptantibiotikum zur Behandlung derartiger resistenter Gram-positiver Pathogene ist Vancomycin. Bei Vancomycin handelt es sich um ein Glycopeptid, das mit Nephrotoxizität und Ototoxizität in Zusammenhang steht. Von ganz besonderer Bedeutung ist ferner, daß auch antibakterielle Resistenz gegen Vancomycin und andere Glycopeptide auftritt. Diese Resistenz nimmt ständig zu und verringert mehr und mehr die Wirksamkeit dieser Mittel bei der Behandlung von Gram-positiven Pathogenen. Außerdem tritt nun auch zunehmende Resistenz gegenüber Mitteln wie β-Lactamen, Chinolonen und Makroliden auf, die zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege, die auch durch bestimmte Gram-negative Stämme einschließlich H. influenzae und M. catarrhalis verursacht werden, verwendet werden.
• Bestimmte antibakterielle Verbindungen mit einem Oxazolidinonring sind in der Technik beschrieben worden (beispielsweise Walter A. Gregory et al. in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569–2578, und Chung-Ho Park et al. in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156–1165). Derartige antibakterielle Oxazolidinonverbindungen mit einer 5-Acetamidomethyl-Seitenkette können für den Säugetierpeptidasemetabolismus anfällig sein. Des Weiteren kann sich Bakterienresistenz gegenüber bekannten antibakteriellen Mitteln entwickeln, beispielsweise durch (i) die Evolution von aktiven Bindungsstellen in den Bakterien, durch die ein zuvor aktives Pharmakophor weniger wirksam oder redundant gemacht wird, (ii) die Evolution von Mitteln zur chemischen Desaktivierung eines gegebenen Pharmakophors und/oder (iii) die Evolution und/oder Hochregulierung von Effluxmechanismen. Daher besteht nach wie vor Bedarf an der Auffindung neuer antibakterieller Mittel mit günstigem pharmakologischem Profil, insbesondere für Verbindungen mit neuen Pharmakophoren.
• Im Zuge eigener Untersuchungen wurde eine neue Klasse von antibiotisch wirksamen Verbindungen mit einem arylsubstituierten Oxazolidinonring, worin der Arylring selbst durch bestimmte sulfilimin- und sulfoximinhaltige Ringe weiter substituiert ist, entdeckt. Diese Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle Wirkung gegen Gram-positive Pathogene einschließlich MRSA und MRCNS und insbesondere gegen verschiedene Stämme mit Resistenz gegen Vancomycin und gegen E. faecium-Stämme, die sowohl gegen Aminoglycoside als auch gegen klinisch angewandte β-Lactame resistent sind, aber auch gegen anspruchsvolle Gram-negative Stämme, wie H. influenzae und M. catarrhalis, Mycoplasma spp. und Chlamydienstämme aus.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon:

  

  worin HET für 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol oder Tetrazol oder eine Dihydro-Version von Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin und Pyridin steht und gegebenenfalls an einem verfügbaren C-Atom außer einem dem verknüpfenden N-Atom benachbarten C-Atom durch einen unter C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert ist und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom (mit der Maßgabe, daß der Ring dadurch nicht quaternisiert wird) durch C_1-4-Alkyl substituiert ist, wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-HET-Substituenten bei jedem Auftreten jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch F, Cl oder CN substituiert sind;
  R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen und
  T unter (TA1), (TA2) und (TB1) bis (TB3) ausgewählt ist, worin (TA1), (TA2) und (TB1) bis (TB3):
  (TA) T unter den folgenden Gruppen (TA1) und (TA2) ausgewählt ist:

  

  worin:
  in (TA1) ()o₁ für 0 oder 1 steht und eine Kette von Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert wie für AR1 definiert) der Länge o₁ darstellt und M für eine die benachbarten Kohlenstoffatome verbindende Gruppe steht oder M ein oder zwei Kohlenstoffatome darstellt und einen 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Ring definiert, welcher gegebenenfalls
• (i) eine Doppelbindung zwischen zwei Ringkohlenstoffatomen oder
• (ii) eine zwei geeignete, nicht benachbarte Ringkohlenstoffatome verbindende C₁-C₃-Brücke, die gegebenenfalls ein unter Sauerstoff oder >NRc ausgewähltes Heteroatom enthalten kann; oder
• (iii) eine cyclische C₂-C₅-Gruppierung, die ein Ringkohlenstoffatom einschließt und so ein C₂-C₅-Spiroringsystem definiert, wobei der Ring gegebenenfalls ein unter Sauerstoff oder >NRc ausgewähltes Heteroatom enthalten kann; oder
• (iv) eine C₁-C₄-Brücke, die benachbarte Kohlenstoffatome verbindet und so einen anellierten Ring definiert, wobei eine C₂-C₄-Brücke gegebenenfalls ein unter Sauerstoff oder >NRc ausgewähltes Heteroatom enthalten kann; wobei Rc die nachstehend aufgeführte Bedeutung besitzt; aufweisen kann;
worin in (TA2) ()n₁ und ()o₁ unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen und Ketten von Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert wie für AR1 definiert) der Länge n₁ bzw. o₁ darstellen und einen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring definieren, welcher gegebenenfalls
• (i) eine zwei geeignete, nicht benachbarte Ringkohlenstoffatome verbindende C₁-C₃-Brücke, die ein unter Sauerstoff oder >NRc ausgewähltes Heteroatom enthält; oder
• (ii) eine cyclische C₂-C₅-Gruppierung, die ein Ringkohlenstoffatom einschließt und so ein C₂-C₅-Spiroringsystem definiert, wobei der Ring gegebenenfalls ein unter Sauerstoff oder >NRc ausgewähltes Heteroatom enthalten kann; oder
• (iii) eine C₁-C₄-Brücke, die benachbarte Kohlenstoffatome verbindet und so einen anellierten Ring definiert, wobei eine C₂-C₄-Brücke gegebenenfalls ein unter Sauerstoff oder >NRc ausgewähltes Heteroatom enthalten kann; wobei Rc die nachstehend aufgeführte Bedeutung besitzt; aufweisen kann; und
worin in (TA1) und (TA2) X_1m und X_2m zusammengenommen R_2s-(E)_ms-N= darstellen oder X_1m für O= steht und X_2m für R_2s-(E)_ms-N- steht und umgekehrt;
worin E für eine unter -SO₂-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CS-, -CON(R_s)-, -SO₂N(R_s)- ausgewählte elektronenanziehende Gruppe steht oder eine Gruppe der Formel R_3s-C(=N-O-R_3s)-C(=O)-, worin R_3s für H steht oder die unten bei (i) in R_2s angegebene Bedeutung besitzt, darstellen kann;
oder dann, wenn E für -CON(R_s)- oder -SO₂N(R_s)- steht, R_2s und R_s gemeinsam eine Kohlenstoffkette bilden können, die einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring definiert, der über das N-Atom in E verknüpft ist, gegebenenfalls weiterhin durch einen Oxosubstituenten substituiert ist und gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe unter Bildung eines benzoanellierten Systems anelliert sein kann, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch bis zu drei unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist;
ms für 0 oder 1 steht;
R_2s und R_s unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
• (i) Wasserstoff (außer wenn E für -SO₂- oder -O-CO- steht) oder C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere C_1-4-Alkanoylgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, Cyanoimino, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie hier für AR1 definiert), eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe der Formel AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert), C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) und/oder (mit der Maßgabe, daß dann, wenn R_2s für -SO₂ oder -O-CO- steht, nicht am ersten Kohlenstoffatom der C_1-6-Alkylkette) gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution), die jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy und Fluor ausgewählt sind, und/oder gegebenenfalls weiterhin substituiert durch jeweils höchstens eine der Gruppen Oxo, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)}; oder
• (ii) einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierten Hetero arylgruppe der Formel AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert); oder (nur wenn ms für 0 steht)
• (iii) Cyano, -CO-NRvRw, -CO-NRvRw', -SO₂-NRvRw, -SO₂-NRvRw' [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw' für Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie hier für AR1 definiert) oder eine unter AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a (gegebenenfalls substituiert wie hier definiert) ausgewählte Heteroarylgruppe steht], C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl oder 2-(AR2a)-Ethenyl; oder
(TB) T unter den folgenden Gruppen (TB1) bis (TB3) ausgewählt ist:

worin:
X_1m und X_2m zusammengenommen R_2s-(E)_ms-N= darstellen oder
X_1m für O= steht und X_2m für R_2s-(E)_ms-N- steht und umgekehrt;
worin E für eine unter -SO₂-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CS-, -CON(R_s)-, -SO₂N(R_s)- ausgewählte elektronenanziehende Gruppe steht oder eine Gruppe der Formel R_3s-C(=N-O-R_3s)-C(=O)-, worin R_3s für H steht oder die unten bei (i) in R_2s angegebene Bedeutung besitzt, darstellen kann;
oder dann, wenn E für -CON(R_s)- oder -SO₂N(R_s)- steht, R_2s und R_s gemeinsam eine Kohlenstoffkette bilden können, die einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring definiert, der über das N-Atom in E verknüpft ist, gegebenenfalls weiterhin durch einen Oxosubstituenten substituiert ist und gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe unter Bildung eines benzoanellierten Systems anelliert sein kann, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch bis zu drei unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist;
ms für 0 oder 1 steht;
R_2s und R_s unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
• (i) Wasserstoff (außer wenn E für -SO₂- oder -O-CO- steht) oder C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere C_1-4-Alkanoylgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, Cyanoimino, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie für AR1), eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe der Formel AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) und/oder (mit der Maßgabe, daß dann, wenn R_2s für -SO₂ oder -O-CO- steht, nicht am ersten Kohlenstoffatom der C_1-6-Alkylkette) gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution), die jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy und Fluor ausgewählt sind, und/oder gegebenenfalls weiterhin substi tuiert durch jeweils höchstens eine der Gruppen Oxo, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)}; oder
• (ii) einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylgruppe der Formel AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert; oder (nur wenn ms für 0 steht)
• (iii) Cyano, -CO-NRvRw, -CO-NRvRw', -SO₂-NRvRw, -SO₂-NRvRw' [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw' für Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie für AR1) oder eine unter AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a (wie hier definiert) ausgewählte Heteroarylgruppe steht], C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl oder 2-(AR2a)-Ethenyl; und
worin ()n₁, ()o₁, ()n_1', ()o_1', ()p₁ und ()p_1' Ketten von Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert wie für AR1) der Länge n₁, o₁, n_1', o_1', p₁ bzw. p_1' darstellen und unabhängig voneinander für 0–2 stehen, mit der Maßgabe, daß in (TB1) und (TB2) die Summe von n₁, o₁, n_1' und o_1' höchstens 8 beträgt (was eine maximale Ringgröße von 14 in (TB1) und 11 in (TB2) ergibt) und in (TB3) die Summe von n₁, o₁, n_1', o_1', p₁ und p_1' höchstens 6 beträgt (was eine maximale Ringgröße von 12 ergibt);
worin Rc unter den Gruppen (Rc1) bis (Rc5) ausgewählt ist:
(Rc1) gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl;
(Rc2) R¹³CO-, R¹³SO₂- oder R¹³CS-,
worin R¹³ unter (Rc2a) bis (Rc2e) ausgewählt ist:
(Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY;
(Rc2b) Wasserstoff, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl, 2-(AR2a)-Ethenyl;
(Rc2c) gegebenenfalls substituiertes C_1-10-Alkyl;
(Rc2d) R¹⁴C(O)O-C_1-6-alkyl, worin R¹⁴ für AR1, AR2, C_1-4-Alkylamino (wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1-4-Alkoxycarbonyl oder Carboxy substituiert ist), Benzyloxy-C_1-4-alkyl oder C_1-10-Alkyl {gegebenenfalls substituiert wie für (Rc2c) definiert}, steht;
(Rc2e) R¹⁵O-, worin R¹⁵ für Benzyl, C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert wie für (Rc2c) definiert}, CY oder AR2b steht;
(Rc3) Wasserstoff, Cyano, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl oder der Formel (Rc3a)

worin X⁰⁰ für -OR¹⁷, -SR¹⁷, -NHR¹⁷ und -N(R¹⁷)₂ steht;
worin R¹⁷ Wasserstoff bedeutet (wenn X⁰⁰ für -NHR¹⁷ und -N(R¹⁷)₂ steht) und R¹⁷ C_1-4-Alkyl, Phenyl oder AR2 bedeutet (wenn X⁰⁰ für -OR¹⁷, -SR¹⁷ und -NHR¹⁷ steht) und R¹⁶ Cyano, Nitro, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_4-7-Cycloalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, C_1-4-Alkanoyl und C_1-4-Alkoxycarbonyl bedeutet;
(Rc4) Trityl, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- oder RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, worin Rd für C_1-6-Alkyl steht; Re für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; oder Rd und Re gemeinsam eine C_3-4-Alkylenkette bilden; Rf für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, Hydroxy-C_2-6-alkoxy, C_1-4-Alkylamino-C_2-6-alkoxy, Di-C_1-4-alkylamino-C_2-6-alkoxy steht; Rg für C_1-6-Alkyl, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxy steht; Rh für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; Ri für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, AR1, AR2, AR2a, AR2b steht und Rj für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
worin:
CY für einen gegebenenfalls substituierten Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring steht;
AR1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl steht;
AR2 für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) monocyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht;
AR2a für eine teilhydrierte Version von AR2 (d.h. AR2-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht;
AR2b für eine vollhydrierte Version von AR2 (d.h. AR2-Systeme ohne Ungesättigtheit), die über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht;
AR3 für einen gegebenenfalls substituierten 8-, 9- oder 10-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) bicyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
AR3a für eine teilhydrierte Version von AR3 (d.h. AR3-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
AR3b für eine vollhydrierte Version von AR3 (d.h. AR3-Systeme ohne Ungesättigtheit), die über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
AR4 für einen gegebenenfalls substituierten 13- oder 14-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) tricyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom in einem der das tricyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
AR4a für eine teilhydrierte Version von AR4 (d.h. AR4-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom in einem der das tricyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
worin die Substituenten an AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a und CY bis zu drei unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch unabhängig voneinander unter Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) (wobei dieser letzte Substituent vorzugsweise nur an AR1 steht), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw oder -NRvRw ausgewählte Substituenten (vorzugsweise einen Substituenten)}, Trifluormethyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Thiol, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyloxy, Dimethylaminomethylenaminocarbonyl, Di(N-C_1-4-alkyl)aminomethylimino, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkyl-SO₂-amino, C_2-4-Alkenyl {gegebenenfalls substituiert durch Carboxy oder C_1-4-Alkoxycarbonyl}, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkanoylamino, Oxo (=O), Thioxo (=S), C_1-4-Alkanoylamino {wobei die C_1-4-Alkanoylgruppe gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist}, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) {wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Cyano, Hydroxy und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Gruppen substituiert ist}, -CONRvRw oder -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) sind
und worin weitere geeignete Substituenten an AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a und CY (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) und auch an Alkylgruppen (sofern nicht anders vermerkt) bis zu drei unabhängig voneinander unter Trifluormethoxy, Benzoylamino, Benzoyl, Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkoxy oder Cyano ausgewählte Substituenten}, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Thiophen, Hydroxyimino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkansulfon amido, -SO₂NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten sind.
• Zur Ausräumung jeglicher Zweifel in der Definition von (TA1) & (TA2) und (TB) sei angemerkt, daß dann, wenn R_2s und R_s unabhängig voneinander unter (ii) C_1-6-Alkyl {gegebenfalls substituiert, beispielsweise jeweils einfach durch Oxo und -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht]} ausgewählt sind, zur Vermeidung von Duplikation mit dem Substituenten -CO-NRvRw in Abschnitt (iii) der Definition für R_2s und R_s Oxo und -NRvRw nicht beide zusammen gewählt werden dürfen, wenn C_1-6-Alkyl für Methyl steht.
• Zur Ausräumung jeglicher Zweifel in der obigen Definition von TA1, TA2 und TB sei angemerkt, daß ()n₁, ()o₁, ()n_1', ()o_1', ()p₁ und ()p_1' für (-CH2-)n₁, (-CH2-)o₁, (-CH2-)n_1', (-CH2-)o_1', (-CH2-)p₁ bzw. (-CH2-)p_1' stehen.
• Unter der Angabe, daß ein Ring über ein sp²-Kohlenstoffatom verknüpft sein kann und außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist, ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verstehen, daß der Ring über eines der Kohlenstoffatome einer C=C-Doppelbindung verknüpft ist.
• In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" geradkettige und verzweigte Strukturen ein. So schließt beispielsweise C_1-6-Alkyl Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Version gemeint, und bei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie „Isopropyl" ist ausschließlich die verzweigtkettige Version gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere Reste, beispielsweise schließt Halogen-C_1-4-alkyl 1-Bromethyl und 2-Bromethyl ein.
• Im allgemeinen ist „Halogen", wenn es als Substituent eines aromatischen Rings vorliegt, unter Brom, Chlor oder Fluor und als Aliphatensubstituent unter Chlor oder Fluor ausgewählt.
• Es folgen besondere und geeignete Werte für bestimmte Substituenten und Gruppen, auf die in der vorliegenden Beschreibung Bezug genommen wird. Diese Werte können gegebenenfalls mit einer der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen und Ausführungsformen verwendet werden. Zur Ausräumung jeglicher Zweifel sei angemerkt, daß jede angegebene Spezies eine besondere und unabhängige Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung darstellt.
• Beispiele für C_1-4-Alkyl und C_1-5-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl; Beispiele für C_1-6-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl; Beispiele für C_1-10-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und Nonyl; Beispiele für C_1-4-Alkanoylamino-C_1-4-alkyl sind Formamidomethyl, Acetamidomethyl und Acetamidoethyl; Beispiele für Hydroxy-C_1-4-alkyl und Hydroxy-C_1-6-alkyl sind Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl; Beispiele für C_1-4-Alkoxycarbonyl sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl; Beispiele für 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl sind 2-(Methoxycarbonyl)ethenyl und 2-(Ethoxycarbonyl)ethenyl; Beispiele für 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl sind 2-Cyano-2-methylethenyl und 2-Cyano-2-ethylethenyl; Beispiele für 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl sind 2-Nitro-2-methylethenyl und 2-Nitro-2-ethylethenyl; Beispiele für 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl sind 2-(Methylaminocarbonyl)ethenyl und 2-(Ethylaminocarbonyl)ethenyl; Beispiele für C_2-4-Alkenyl sind Allyl und Vinyl; Beispiele für C_2-4-Alkinyl sind Ethinyl und 2-Propinyl; Beispiele für C_1-4-Alkanoyl sind Formyl, Acetyl und Propionyl; Beispiele für C_1-4-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy; Beispiele für C_1-6-Alkoxy und C_1-10-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Pentoxy; Beispiele für C_1-4-Alkylthio sind Methylthio und Ethylthio; Beispiele für C_1-4-Alkylamino sind Methylamino, Ethylamino und Propylamino; Beispiele für Di-(C_1-4-alkyl)amino sind Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino und Dipropylamino; Beispiele für Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom; Beispiele für C_1-4-Alkylsulfonyl sind Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Beispiele für C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy und C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy sind Methoxymethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy und 3-Methoxypropoxy; Beispiele für C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxy sind 2-(Methoxymethoxy)ethoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy; 3-(2-Methoxyethoxy)propoxy und 2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy; Beispiele für C_1-4-Alkyl-S(O)₂-amino sind Methylsulfonylamino und Ethylsulfonylamino; Beispiele für C_1-4-Alkanoylamino und C_1-6-Alkanoylamino sind Formamido, Acetamido und Propionylamino; Beispiele für C_1-4-Alkoxycarbonylamino sind Methoxycarbonylamino und Ethoxycarbonylamino; Beispiele für N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino sind N-Methylacetamido, N-Ethylacetamido und N-Methylpropionamido; Beispiele für C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, worin p 1 oder 2 bedeutet, sind Methylsulfinylamino, Methylsulfonylamino, Ethylsulfinylamino und Ethylsulfonylamino; Beispiele für C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-, worin p 1 oder 2 bedeutet, sind Methylsulfinylmethylamino, Methylsulfonylmethylamino, 2-(Ethylsulfinyl)ethylamino und 2-(Ethylsulfonyl)ethylamino; Beispiele für Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_pNH-, worin p 1 oder 2 bedeutet, sind Trifluormethylsulfinylamino und Trifluormethylsulfonylamino; Beispiele für Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)NH-, worin p 1 oder 2 bedeutet, sind Trifluormethylsulfinylmethylamino und Trifluormethylsulfonylmethylamino; Beispiele für C_1-4-Alkoxy(hydroxy)phosphoryl sind Methoxy(hydroxy)phosphoryl und Ethoxy(hydroxy) phosphoryl; Beispiele für Di-C_1-4-alkoxyphosphoryl sind Dimethoxyphosphoryl, Diethoxyphosphoryl und Ethoxy(methoxy)phosphoryl; Beispiele für C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, worin q 0, 1 oder 2 bedeutet, sind Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Beispiele für Phenyl-S(O)_q und Naphthyl-S(O)_q-, worin q 0, 1 oder 2 bedeutet, sind Phenylthio, Phenylsulfinyl und Phenylsulfonyl bzw. Naphthylthio, Naphthylsulfinyl und Naphthylsulfonyl; Beispiele für Benzyloxy-C_1-4-alkyl sind Benzyloxymethyl und Benzyloxyethyl; Beispiele für eine C_3-4-Alkylenkette sind Trimethylen oder Tetramethylen; Beispiele für C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl sind Methoxymethyl, Ethoxymethyl und 2-Methoxyethyl; Beispiele für Hydroxy-C_2-6-alkoxy sind 2-Hydroxyethoxy und 3-Hydroxypropoxy; Beispiele für C_1-4-Alkylamino-C_2-6-alkoxy sind 2-Methylaminoethoxy und 2-Ethylaminoethoxy; Beispiele für Di-C_1-4-alkylamino-C_2-6-alkoxy sind 2-Dimethylaminoethoxy und 2-Diethylaminoethoxy; Beispiele für Phenyl-C_1-4-alkyl sind Benzyl und Phenethyl; Beispiele für C_1-4-Alkylcarbamoyl sind Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl; Beispiele für Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl sind Di(methyl)carbamoyl und Di(ethyl)carbamoyl; Beispiele für Hydroxyimino-C_1-4-alkyl sind Hydroxyiminomethyl, 2-(Hydroxyimino)ethyl und 1-(Hydroxyimino)ethyl; Beispiele für C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl sind Methoxyiminomethyl, Ethoxyiminomethyl, 1-(Methoxyimino)ethyl und 2-(Methoxyimino)ethyl; Beispiele für Halogen-C_1-4-alkyl sind Halogenmethyl, 1-Halogenethyl, 2-Halogenethyl und 3-Halogenpropyl; Beispiele für Nitro-C_1-4-alkyl sind Nitromethyl, 1-Nitroethyl, 2-Nitroethyl und 3-Nitropropyl; Beispiele für Amino-C_1-4-alkyl sind Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-aminoethyl und 3-Aminopropyl; Beispiele für Cyano-C_1-4-alkyl sind Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl; Beispiele für C_1-4-Alkansulfonamido sind Methansulfonamido und Ethansulfonamido; Beispiele für C_1-4-Alkylaminosulfonyl sind Methylaminosulfonyl und Ethylaminosulfonyl; Beispiele für Di-C_1-4-alkylaminosulfonyl sind Dimethylaminosulfonyl, Diethylamino sulfonyl und N-Methyl-N-ethylaminosulfonyl; Beispiele für C_1-4-Alkansulfonyloxy sind Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy und Propylsulfonyloxy; ein Beispiel für C_1-4-Alkanoyloxy ist Acetoxy; Beispiele für C_1-4-Alkylaminocarbonyl sind Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl; Beispiele für Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl sind Dimethylaminocarbonyl und Diethylaminocarbonyl; Beispiele für C_3-8-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Beispiele für C_4-7-Cycloalkyl sind Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Beispiele für Di(N-C_1-4-alkyl)aminomethylimino sind Dimethylaminomethylimino und Diethylaminomethylimino.
• Besondere Werte für AR2 sind beispielsweise für diejenigen Gruppen AR2, die ein Heteroatom enthalten, Furan, Pyrrol und Thiophen; für diejenigen Gruppen AR2, die ein bis vier N-Atome enthalten, Pyrazol, Imidazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, 1,2,3- & 1,2,4-Triazol und Tetrazol; für diejenigen Gruppen AR2, die ein N-Atom und ein O-Atom enthalten, Oxazol, Isoxazol und Oxazin; für diejenigen Gruppen AR2, die ein N-Atom und ein S-Atom enthalten, Thiazol und Isothiazol; für diejenigen Gruppen AR2, die zwei N-Atome und ein S-Atom enthalten, 1,2,4- und 1,3,4-Thiadiazol.
• Beispiele für AR2a sind im einzelnen Dihydropyrrol (insbesondere 2,5-Dihydropyrrol-4-yl) und Tetrahydropyridin (insbesondere 1,2,5,6-Tetrahydropyrid-4-yl). Beispiele für AR2b sind im einzelnen Tetrahydrofuran, Pyrrolidin, Morpholin (vorzugsweise Morpholino), Thiomorpholin (vorzugsweise Thiomorpholino), Piperazin (vorzugsweise Piperazino), Imidazolin und Piperidin, 1,3-Dioxolan-4-yl, 1,3-Dioxan-4-yl, 1,3-Dioxan-5-yl und 1,4-Dioxan-2-yl.
• Besondere Werte für AR3 sind beispielsweise bicyclische benzoanellierte Systeme mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit einem Stickstoffatom und gegebenen falls 1–3 weiteren, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen. Beispiele für derartige Ringsysteme sind im einzelnen beispielsweise Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Benzoxazol, Benzisoxazol, Chinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Phthalazin und Cinnolin.
• Weitere Beispiele für AR3 sind im einzelnen 5/5-, 5/6- und 6/6-bicyclische Ringsysteme mit Heteroatomen in beiden Ringen. Beispiele für derartige Ringsysteme sind im einzelnen beispielsweise Purin und Naphthyridin.
• Weitere Beispiele für AR3 sind im einzelnen bicyclische Heteroarylringsysteme mit mindestens einem Brückenkopfstickstoff und gegebenenfalls weiteren 1–3, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen. Beispiele für derartige Ringsysteme sind im einzelnen beispielsweise 3H-Pyrrolo[1,2-a]pyrrol, Pyrrolo[2,1-b]thiazol, 1H-Imidazo[1,2-a]pyrrol, 1H-Imidazo[1,2-a]imidazol, 1H,3H-Pyrrolo[1,2-c]oxazol, 1H-Imidazo[1,5-a]pyrrol, Pyrrolo[1,2-b]isoxazol, Imidazo[5,1-b]thiazol, Imidazo[2,1-b]thiazol, Indolizin, Imidazo[1,2-a]pyridin, Imidazo[1,5-a]pyridin, Pyrazolo[1,5-a]pyridin, Pyrrolo[1,2-b]pyridazin, Pyrrolo[1,2-c]pyrimidin, Pyrrolo[1,2-a]pyrazin, Pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, Pyrido[2,1-c]-s-triazol, s-Triazol[1,5-a]pyridin, Imidazo[1,2-c]pyrimidin, Imidazo[1,2-a]pyrazin, Imidazo[1,2-a]pyrimidin, Imidazo[1,5-a]pyrazin, Imidazo[1,5-a]pyrimidin, Imidazo[1,2-b]pyridazin, s-Triazolo[4,3-a]pyrimidin, Imidazo[5,1-b]oxazol und Imidazo[2,1-b]oxazol. Weitere Einzelbeispiele für derartige Ringsysteme sind beispielsweise [1H]-Pyrrolo[2,1-c]oxazin, [3H]-Oxazolo[3,4-a]pyridin, [6H]-Pyrrolo[2,1-c]oxazin und Pyrido[2,1-c][1,4]oxazin. Weitere Einzelbeispiele für 5/5-bicyclische Ringsysteme sind Imidazooxazol oder Imidazothiazol, insbesondere Imidazo[5,1-b]thiazol, Imidazo[2,1-b]thiazol, Imidazo [5,1-b]oxazol oder Imidazo[2,1-b]oxazol.
• Beispiele für AR3a und AR3b sind im einzelnen beispielsweise Indolin, 1,3,4,6,9,9a-Hexahydropyrido[2,1c][1,4]oxazin-8-yl, 1,2,3,5,8,8a-Hexahydroimidazo[1,5a]pyridin-7-yl, 1,5,8,8a-Tetrahydrooxazolo[3,4a]pyridin-7-yl, 1,5,6,7,8,8a-Hexahydrooxazolo[3,4a]pyridin-7-yl, (7aS)[3H,5H]-1,7a-Dihydropyrrolo[1,2c]oxazol-6-yl, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-Tetrahydropyrrolo[1,2c]imidazol-6-yl, (7aR)[3H,5H]-1,7a-Dihydropyrrolo[1,2c]oxazol-6-yl, [3H,5H]-Pyrrolo[1,2-c]oxazol-6-yl, [5H]-2,3-Dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-6-yl, [3H,5H]-Pyrrolo[1,2-c]thiazol-6-yl, [3H,5H]-1,7a-Dihydropyrrolo[1,2-c]thiazol-6-yl, [5H]-Pyrrolo[1,2-c]imidazol-6-yl, [1H]-3,4,8,8a-Tetrahydropyrrolo[2,1-c]oxazin-7-yl, [3H]-1,5,8,8a-Tetrahydrooxazolo[3,4-a]pyrid-7-yl, [3H]-5,8-Dihydrooxazolo[3,4-a]pyrid-7-yl und 5,8-Dihydroimidazo[1,5-a]pyrid-7-yl.
• Besondere Werte für AR4 sind beispielsweise Pyrrolo[a]chinolin, 2,3-Pyrroloisochinolin, Pyrrolo[a]isochinolin, 1H-Pyrrolo[1,2-a]benzimidazol, 9H-Imidazo[1,2-a]indol, 5H-Imidazo[2,1-a]isoindol, 1H-Imidazo[3,4-a]indol, Imidazo[1,2-a]chinolin, Imidazo[2,1-a]isochinolin, Imidazo[1,5-a]chinolin und Imidazo[5,1-a]isochinolin.
• Die verwendete Nomenklatur findet sich beispielsweise in „Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen)", W. L. Mosby (Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Teil 1 und 2.
• Wo fakultative Substituenten aufgeführt sind, handelt es sich bei einer derartigen Substitution vorzugsweise nicht um geminale Disubstitution, sofern nicht anders vermerkt. Sofern nicht an anderer Stelle vermerkt, eignen sich als fakultative Substituenten für eine spezielle Gruppe die hier für ähnliche Gruppen angegebenen fakultativen Substituenten.
• Geeignete Substituenten an AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a und CY sind (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) bis zu drei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch unabhängig voneinander unter Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) (wobei dieser letzte Substituent vorzugsweise nur an AR1 steht), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw oder -NRvRw ausgewählte Substituenten (vorzugsweise einen Substituenten)}, Trifluormethyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Thiol, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyloxy, Dimethylaminomethylenaminocarbonyl, Di(N-C_1-4-alkyl)aminomethylimino, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkyl-SO₂-amino, C_2-4-Alkenyl {gegebenenfalls substituiert durch Carboxy oder C_1-4-Alkoxycarbonyl}, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkanoylamino, Oxo (=O), Thioxo (=S), C_1-4-Alkanoylamino {wobei die C_1-4-Alkanoylgruppe gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist}, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) {wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Cyano, Hydroxy und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Gruppen substituiert ist}, -CONRvRw oder -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten.
• Weitere geeignete Substituenten an AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a und CY (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) und auch an Alkylgruppen (sofern nicht anders vermerkt) sind bis zu drei, unabhängig voneinander unter Trifluormethoxy, Benzoylamino, Benzoyl, Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkoxy oder Cyano ausgewählte Substituenten}, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Thiophen, Hydroxyimino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkansulfonamido, -SO₂NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten.
• Bevorzugte fakultative Substituenten an Ar2b als 1,3-Dioxolan-4-yl, 1,3-Dioxan-4-yl, 1,3-Dioxan-5-yl und 1,4-Dioxan-2-yl sind Mono- oder Disubstitution durch unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl (einschließlich geminaler Disubstitution), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Acetamido, C_1-4-Alkanoyl, Cyano, Trifluormethyl und Phenyl ausgewählte Substituenten.
• Bevorzugte fakultative Substituenten an CY sind Mono- oder Disubstitution durch unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl (einschließlich geminaler Disubstitution), Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Acetamido, C_1-4-Alkanoyl, Cyano und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten.
• Geeignete Substituenten an AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 und AR4a sind (an einem verfügbaren Stickstoffatom, bei dem eine derartige Substitution nicht zu Quaternisierung führt) C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoyl {wobei die C_1-4-Alkyl- und C_1-4-Alkanoylgruppen gegebenenfalls durch unabhängig voneinander unter Cyano, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw oder -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht]} ausgewählte Substituenten (vorzugsweise einen Substituenten) substituiert sind}, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl oder Oxo (zur Bildung eines N-Oxids).
• Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind u.a. Säureadditionssalze, wie Methansulfonat, Fumarat, Hydrochlorid, Citrat, Maleat, Tartrat und (weniger bevorzugt) Hydrobromid. Geeignet sind auch mit Phosphorsäure und Schwefelsäure gebildete Salze. In einer anderen Ausgestaltung eignen sich als Salze Basensalze, wie ein Alkalimetallsalz, beispielsweise Natrium, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise Calcium oder Magnesium, ein Salz eines organischen Amins, beispielsweise Triethylamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylamin, Tris(2-hydroxyethyl)amin, N-Methyl-d-glucamin und Aminosäuren, wie Lysin. Je nach der Zahl geladener Funktionen und der Wertigkeit der Kationen oder Anionen kann mehr als ein Kation oder Anion vorliegen. Ein bevorzugtes pharmazeutisch annehmbares Salz ist das Natriumsalz.
• Außerdem sind bestimmte Salze der Sulfoximin-NH-Gruppierung vorgesehen, beispielsweise Sulfonsäurederivate, Methansulfonat-, Hydrochlorid- und Hydrobromidsalze.
• Zur Erleichterung der Isolierung des Salzes bei der Herstellung können jedoch Salze, die in dem gewählten Lösungsmittel weniger gut löslich sind, bevorzugt sein, ob sie nun pharmazeutisch annehmbar sind oder nicht.
• Wie oben angegeben, wurde bei eigenen Untersuchungen eine Reihe von Verbindungen gefunden, die sich durch gute Wirkung gegen eine breite Palette Gram-positiver Pathogene einschließlich Organismen, die bekanntlich gegenüber den am häufigsten verwendeten Antibiotika resistent sind, und gleichzeitige Wirkung gegen anspruchsvolle Gram-negative Pathogene, wie H. influenzae, M. catarrhalis, Mycoplasma und Chlamydienstämme auszeichnen. Sie besitzen gute physikalische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften im allgemeinen und günstige toxikologische Eigenschaften.
• Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehört eine Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, worin die Substituenten HET, T und andere oben aufgeführte Substituenten oben aufgeführte Werte oder einen der folgenden Werte (die gegebenenfalls mit einer der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen und Ausführungsformen verwendet werden können) haben:
  Gegenstand der Erfindung sind nach einer Ausführungsform Verbindungen der Formel (IA), nach einer alternativen Ausführungsform pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel (IA) und nach einer weiteren alternativen Ausführungsform in vivo hydrolysierbare Ester von Verbindungen der Formel (IA).
  Gegenstand der Erfindung ist nach einer Ausführungsform eine Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon gemäß der hier angegebenen Definition, worin T unter (TA2) und (TB) ausgewählt ist. Gegenstand der Erfindung ist nach einer anderen Ausführungsform eine Verbindung der Formel (IA) gemäß der hier angegebenen Definition, worin T für (TA1) steht.
• In (TA1) ist der Ring, wenn er eine fakultative Doppelbindung zwischen zwei beliebigen Ringkohlenstoffatomen aufweist, vorzugsweise über ein sp²-Kohlenstoffatom der Doppelbindung verknüpft.
• Vorzugsweise steht (TA1) für (TA1a) oder (TA1b), und vorzugsweise steht (TA2) für (TA2a):

  

  worin X_1m und X_2m die vor- und nachstehende Bedeutung besitzen.
• In (TB1) bis (TB3) ist vorzugsweise n₁ = o₁ und n_1' = o_1' (ganz besonders bevorzugt stehen alle für 1); p₁ = p_1' (ganz besonders bevorzugt stehen beide für 0); und weitere bevorzugte Werte für die in (TB) definierten Gruppen sind in den Formeln (TB1a, b), (TB2a) und (TB3a) definiert:

  

  worin X_1m und X_2m die vor- und nachstehende Bedeutung besitzen.
• Vorzugsweise steht X_1m für O= und X_2m für R_2s-(E)_ms-N- und umgekehrt.
• Wenn ms für 0 steht, ist R_2s vorzugsweise ausgewählt unter
• (i) Wasserstoff, einer C_1-6-Alkylgruppe {gegebenenfalls einfach substituiert durch eine C_1-4-Alkanoylgruppe, Cyano, Cyanoimino, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie hier für AR1 definiert), eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe der Formel AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert), C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) und/oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Fluorgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxygruppen (ausschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls weiterhin substituiert durch jeweils höchstens eine der Gruppen Oxo, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)}; oder
• (ii) einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylgruppe der Formel AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert); oder
• (iii) Cyano, -CO-NRvRw, -CO-NRvRw', -SO₂-NRvRw, -SO₂-NRvRw' [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw' für Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie für hier definiertes AR1) oder eine unter AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a (gegebenenfalls substituiert wie hier definiert) ausgewählte Heteroarylgruppe steht], C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl.
• Wenn ms für 0 steht, ist R_2s ganz besonders bevorzugt ausgewählt unter
• (i) Wasserstoff, C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls einfach substituiert durch C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) und/oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Fluorgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy gruppen (ausschließlich geminaler Disubstitution)}; oder
• (iii) -CO-NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], -CO-NRvRw' [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw' für Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie für hier definiertes AR1) steht], C_1-4-Alkoxycarbonyl.
• Wenn ms für 1 steht, steht E vorzugsweise für -CO- oder -SO₂- und R_2s ist vorzugsweise ausgewählt unter
• (i) C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, Cyanoimino, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie für hier definiertes AR1), eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe der Formel AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert), C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) und/oder (mit der Maßgabe, daß dann, wenn R_2s für -SO₂- oder -O-CO- steht, nicht am ersten Kohlenstoffatom der C_1-6-Alkylkette) gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution), die jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy und Fluor ausgewählt sind, und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)}; oder
• (ii) einer gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylgruppe der Formel AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie hier definiert).
• Wenn ms für 1 steht, steht E vorzugsweise für -CO- oder -SO₂- und R_2s ist ganz besonders bevorzugt ausgewählt unter
• (i) C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls einfach substituiert durch C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Fluorgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution), oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxygruppen (ausschließlich geminaler Disubstitution)}, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino.
• In (TB) und (TA2), wo ()n₁, ()o₁, ()n_1', ()o_1', ()p₁ und ()p_1' Ketten von Kohlenstoffatomen darstellen, die gegebenenfalls wie hier für AR1 definiert substituiert sind, sind bevorzugte fakultative Substituenten unter (vorzugsweise einem von) Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw oder -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählt. Ganz besonders bevorzugt stellen ()n₁, ()o₁, ()n_1', ()o_1', ()p₁ und ()p_1' unsubstituierte Ketten von Kohlenstoffatomen dar.
• Vorzugsweise ist T unter (TA1a & b), (TA2a) und (TB1a & b) ausgewählt.
• Bevorzugte Werte für andere Substituenten (die gegebenenfalls mit einer der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen oder Ausführungsformen verwendet werden können) sind:
• (b) HET steht vorzugsweise für 1,2,3-Triazol (insbesondere 1,2,3-Triazol-1-yl), 1,2,4-Triazol (insbesondere 1,2,4-Triazol-1-yl) und Tetrazol (vorzugsweise Tetrazol-2-yl).
• (c) Het steht vorzugsweise für eine Dihydro-Version von Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin und Pyridin.
• (d) Het ist vorzugsweise unsubstituiert.
• (f) Gemäß einer Ausgestaltung steht einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor. Gemäß einer anderen Ausgestaltung stehen sowohl R² als auch R³ für Fluor.
• (g) Vorzugsweise steht Rc für R¹³CO-, und vorzugsweise steht R¹³ für C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder durch eine C_1-4-Alkanoylgruppe), C_1-4-Alkylamino, Dimethylamino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxymethyl, C_1-4-Alkanoylmethyl, C_1-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-5-Alkoxy oder 2-Cyanoethyl.
• (h) Weiterhin besonders bevorzugt steht R¹³ für 1,2-Dihydroxyethyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl, 1,2,3-Trihydroxyprop-1-yl, Methoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Methyl, Methylamino, Dimethylaminomethyl, Methoxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxy, Methylthio, Naphthyl, tert.-Butoxy oder 2-Cyanoethyl.
• (i) Speziell bevorzugt als R¹³ ist 1,2-Dihydroxyethyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder 1,2,3-Trihydroxyprop-1-yl.
• (j) Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹³ vorzugsweise für Wasserstoff, C_1-10-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxygruppen] oder R¹⁴C(O)O-C_1-6-Alkyl.
• Für Verbindungen der Formel (I) sind die Werte für Rc in Gruppe (Rc2) bevorzugt, wenn sie in einer der hier angegebenen Definitionen mit Rc vorhanden ist.
• In der Definition von (Rc2c) sind die Versionen AR2a, AR2b, AR3a und AR3b von AR2 und AR3 enthaltenden Gruppen vorzugsweise ausgeschlossen.
• Weiterhin speziell bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (IA), worin HET für 1,2,3-Triazol (insbesondere 1,2,3-Triazol-1-yl), 1,2,4- Triazol (insbesondere 1,2,4-Triazol-1-yl) oder Tetrazol (vorzugsweise Tetrazol-2-yl) steht;
  R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen;
  T unter (TA1a & b), (TA2a) und (TB1a & b) ausgewählt ist; oder in vivo hydrolysierbare Ester oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
• In den obigen Ausgestaltungen und bevorzugten Verbindungen der Formel (IA) steht in (TA1), (TA2) und (TB1) bis (TB3) und insbesondere in (TA1a & b), (TA2a) und (TB1a & b) vorzugsweise X_1m für O= und X_2m für R_2s-(E)_ms-N- und umgekehrt; und dann, wenn ms für 0 steht, ist R_2s ausgewählt unter
• (i) Wasserstoff, einer C_1-6-Alkylgruppe {gegebenenfalls einfach substituiert durch eine C_1-4-Alkanoylgruppe, Cyano, Cyanoimino, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie hier für AR1 definiert), eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe der Formel AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert), C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) und/oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Fluorgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxygruppen (aussschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls weiterhin substituiert durch jeweils höchstens eine der Gruppen Oxo, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)}; oder (nur wo ms 0 ist)
• (ii) einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylgruppe der Formel AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert); oder (nur wo ms 0 ist)
• (iii) Cyano, -CO-NRvRw, -CO-NRvRw', -SO₂-NRvRw, -SO₂-NRvRw' [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw' für Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie für hier definiertes AR1) oder eine unter AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a (gegebenenfalls substituiert wie hier definiert) ausgewählte Heteroarylgruppe steht], C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl;
und dann, wenn ms für 1 steht, steht E vorzugsweise für -CO- oder -SO₂- und ist R_2s vorzugsweise ausgewählt unter
• (i) C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, Cyanoimino, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie für hier definiertes AR1), eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe der Formel AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert), C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) und/oder (mit der Maßgabe, daß dann, wenn R_2s für -SO₂- oder -O-CO- steht, nicht am ersten Kohlenstoffatom der C_1-6-Alkylkette) gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution), die jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy und Fluor ausgewählt sind, und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)}; oder
• (ii) einer gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylgruppe der Formel AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie hier definiert).
• In allen der obigen Ausgestaltungen und bevorzugten Verbindungen der Formel (IA) sind gegebenenfalls in vivo hydrolysierbare Ester bevorzugt, insbesondere Phosphorylester (wie durch Formel (PD3) mit npd = 1 definiert, oder der Formel (PS1)).
• In allen obigen Definitionen handelt es sich bei den bevorzugten Verbindungen um diejenigen gemäß Formel (IC) gemäß nachstehender Beschreibung, d.h. das pharmazeutisch wirksame Enantiomer.
• Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a. die Verbindungen gemäß den folgenden Beispielen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch eine in einem der folgenden Beispiele beschriebene Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon (und insbesondere Verbindungen und Salze davon) und deren Verwendung als Arzneimittel.
• Die Verbindungen der Formel (IA) können in Form eines Prodrug, das im menschlichen oder tierischen Körper zu einer Verbindung der Formel (IA) abgebaut wird, verabreicht werden. Ein Prodrug kann zur Veränderung oder Verbesserung des physikalischen und/oder pharmakokinetischen Profils der zugrundeliegenden Verbindung verwendet werden und hergestellt werden, wenn die zugrundeliegende Verbindung eine geeignete Gruppe oder einen geeigneten Substituenten, die bzw. der zur Bildung eines Prodrug substituiert werden kann, enthält. Beispiele für Prodrugs sind in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
• Verschiedene Formen von Prodrugs sind im Stand der Technik bekannt. Für Beispiele siehe:
• a) Design of Prodrugs, Herausgeber H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309–396, Herausgeber K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
• b) A Textbook of Drug Design and Development, Herausgeber Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5 „Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113–191 (1991);
• c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1–38 (1992);
• d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
• e) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
• Bei einem in vivo hydrolysierbaren Ester einer Verbindung der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit einer Carboxyl- oder Hydroxygruppe handelt es sich beispielsweise um einen pharmazeutisch annehmbaren Ester, der im Körper von Menschen oder Tieren unter Bildung der zugrundeliegenden Säure bzw. des zugrundeliegenden Alkohols hydrolysiert wird. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Ester für Carboxy sind beispielsweise C_1-6-Alkoxymethylester, z.B. Methoxymethyl, C_1-6-Alkanoyloxymethylester, z.B. Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C_3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkylester, z.B. 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1,3-Dioxolan-2-onylmethylester, z.B. 5-Methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl, sowie C_1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, z.B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die an jeder beliebigen Carboxylgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
• In vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit einer oder mehreren Hydroxygruppen sind u.a. anorganische Ester, wie Phosphatester (einschließlich cyclischer Phosphorsäureamidester) und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die infolge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxygruppe(n) abgebaut werden. Außerdem kann ein Sulfoximinrest durch eine zweckmäßige biologisch labile Gruppe zu einem zur Verwendung als solubilisierendes Prodrug geeigneten Derivat derivatisiert werden. Beispiele für α-Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl von Gruppen für Hydroxy, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, seien C_1-10-Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, C_1-10-Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Di-C_1-4-alkylcarbamoyl und N-(Di-C_1-4-alkylaminoethyl)-N-C_1-4-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten), Di-C_1-4-alkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt. Beispiele für Substituenten an Phenylacetyl und Benzoyl sind Chlormethyl oder Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl und Di-(C_1-4-alkyl)aminomethyl sowie von einem Ringstickstoffatom aus über eine Methylenverknüpfungsgruppe an die 3- oder 4-Position des Benzoylrings gebundenes Morpholino oder Piperazino.
• Außerdem kann ein Sulfoximinrest durch eine zweckmäßige biologisch labile Gruppe zu einem zur Verwendung als solubilisierendes Prodrug geeigneten Derivat derivatisiert werden.
• Bestimmte geeignete in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (IA) werden innerhalb der in der vorliegenden Beschreibung aufgeführten Definitionen beschrieben, beispielsweise Ester, die durch die Definition (Rc2d) beschrieben werden, und einige Gruppen in (Rc2c). Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (IA) werden folgendermaßen beschrieben. So kann man beispielsweise ein 1,2-Diol zu einem cyclischen Ester der Formel (PD1) oder einem Pyrophosphat der Formel (PD2) cyclisieren:
• 
• Besonders interessant sind derartige cyclisierte Prodrugs, wenn das 1,2-Diol sich an einer C_1-4-Alkylkette befindet, die an eine Carbonylgruppe in einem Substituenten der Formel Rc eines Stickstoffatoms in den Strukturen (TA1) oder (TA2) gebunden ist. Ester von Verbindungen der Formel (IA), in denen die HO-Funktion(en) in (PD1) und (PD2) durch C_1-4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl geschützt sind, stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung derartiger Prodrugs dar.
• Weitere in vivo hydrolysierbare Ester sind Phosphorsäureamidester sowie Verbindungen der Formel (IA), in denen jede freie Hydroxygruppe oder Sulfoximgruppe unabhängig voneinander einen Phosphorylester (npd = 1) oder Phosphirylester (npd = 0) der Formel (PD3) oder (PS1), worin npd unabhängig voneinander für jede Oxogruppe für 0 oder 1 steht, bildet:
• 
• 
• Zur Ausräumung jeglicher Zweifel sei angemerkt, daß es sich bei Phosphono um -P(O)(OH)₂, bei C_1-4-Alkoxy(hydroxy)phosphoryl um ein Mono-C_1-4-alkoxyderivat von -O-P(O)(OH)₂ und bei Di-C_1-4-alkoxyphosphoryl um ein Di-C_1-4-alkoxyderivat von -O-P(O)(OH)₂ handelt.
• Wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung derartiger Ester sind u.a. Verbindungen mit einer oder mehreren Gruppe(n) der Formel (PD3), worin eine oder beide der -OH-Gruppen (PD3) unabhängig voneinander durch C_1-4-Alkyl (wobei derartige Verbindungen auch an sich interessante Verbindungen sind), Phenyl oder Phenyl-C_1-4-alkyl (wobei derartige Phenylgruppen gegebenenfalls durch eine oder zwei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Nitro, Halogen und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Gruppen substituiert sind) geschützt ist bzw. sind.
• So können Prodrugs mit Gruppen wie (PD1), (PD2) und (PD3) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IA) mit einer oder mehreren geeigneten Hydroxygruppen mit einem geeignet geschützten Phosphorylierungsmittel (beispielsweise mit einer Chlor- oder Dialkylamino-Abgangsgruppe) und anschließende Oxidation (falls notwendig) und Entschützung hergestellt werden. Prodrugs mit einer Gruppe wie (PS1) sind durch analoge Chemie erhältlich.
• Wenn eine Verbindung der Formel (IA) eine Reihe freier Hydroxygruppen enthält, können die nicht in eine Prodrug-Funktionalität umgewandelten Gruppen geschützt werden (beispielsweise mit einer t-Butyldimethylsilylgruppe) und später entschützt werden. Außerdem kann man sich zur selektiven Phosphorylierung oder Dephosphorylierung von Alkoholfunktionalitäten enzymatischer Verfahren bedienen.
• Weitere interessante in vivo hydrolysierbare Ester sind beispielsweise diejenigen, in denen Rc beispielsweise durch R¹⁴C(O)O-C_1-6-Alkyl-CO- (worin R¹⁴ beispielsweise für Benzyloxy-C_1-4-alkyl oder Phenyl steht) definiert ist. Geeignete Substituenten an einer Phenylgruppe in derartigen Estern sind beispielsweise 4-C_1-4-Piperazino-C_1-4-alkyl, Piperazino-C_1-4-alkyl und Morpholino-C_1-4-alkyl.
• Wo pharmazeutisch annehmbare Salze eines in vivo hydrolysierbaren Esters gebildet werden können, kann dies nach herkömmlichen Methoden bewerkstelligt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen mit einer Gruppe der Formel (PD1), (PD2) und/oder (PD3) (teilweise oder vollständig) ionisieren, um Salze mit einer entsprechenden Zahl von Gegenionen zu bilden. Wenn beispielsweise ein in vivo hydrolysierbares Ester-Prodrug einer Verbindung der Formel (IA) zwei (PD3)-Gruppen enthält, liegen im Gesamtmolekül vier HO-P-Funktionalitäten vor, die jeweils ein entsprechendes Salz bilden können (d.h. das Gesamtmolekül kann beispielsweise ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetranatriumsalz bilden).
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in der C-5-Position des Oxazolidinonrings ein chirales Zentrum auf. Das pharmazeutisch wirksame Enantiomer hat die Formel (IC), worin Q für:

  

  steht;
• 
• Die vorliegende Erfindung schließt das reine Enantiomer gemäß obiger Darstellung oder Gemische der 5R- und 5S-Enantiomere, beispielsweise ein racemisches Gemisch, ein. Bei Verwendung eines Enantiomerengemischs ist (je nach dem Verhältnis der Enantiomere) eine größere Menge erforderlich, um die gleiche Wirkung wie mit dem gleichen Gewicht des pharmazeutisch wirksamen Enantiomers zu erzielen. So handelt es sich bei dem oben dargestellten Enantiomer beispielsweise dann, wenn HET für 1,2,3- oder 1,2,4-Triazol oder Tetrazol steht, um das 5(R)-Enantiomer.
• Des weiteren können einige Verbindungen der Formel (IA) andere chirale Zentren aufweisen, so können beispielsweise bestimmte Sulfoximverbindungen am Schwefelatom chiral sein. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen optischen Isomere und Diastereoisomere sowie racemische Gemische mit antibakterieller Wirkung einschließt. Im Stand der Technik ist gut bekannt, wie man optisch aktive Formen herstellt (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form durch Umkristallisationstechniken, durch chirale Synthese, durch enzymatische Trennung, durch Biotransformation oder durch chromatographische Trennung) und wie man die antibakterielle Wirkung gemäß nachstehender Beschreibung bestimmt.
• Des weiteren können einige Verbindungen der Formel (IA), beispielsweise bestimmte Sulfoximinverbindungen, als cis- und trans-Isomere vorliegen. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen Isomere und Gemische davon mit antibakterieller Wirkung einschließt.
• Die Erfindung betrifft alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (IA) mit antibakterieller Wirkung.
• Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen der Formel (IA) in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit antibakterieller Wirkung einschließt.
• Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen der Formel (IA) Polymorphismus zeigen können und daß die Erfindung alle derartigen Formen mit antibakterieller Wirkung einschließt.
• Verfahrensteil:
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon. Es versteht sich, daß bei bestimmten der folgenden Verfahren bestimmte Substituenten geschützt werden müssen, damit sie keine unerwünschte Reaktion eingehen. Für den Chemiker ist leicht ersichtlich, wann ein derartiger Schutz erforderlich ist und wie derartige Schutzgruppen eingebracht und später wieder abgespalten werden können.
• Bezüglich Beispielen für Schutzgruppen sei auf einen der vielen allgemeinen Texte zu diesem Thema verwiesen, beispielsweise "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora Green (Verlag John Wiley & Sons).
• Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren abgespalten werden, das sich gemäß Literaturangaben oder den Kenntnissen des Chemikers zur Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe eignet, wobei derartige Verfahren so gewählt werden, daß die Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von an anderer Stelle im Molekül vorhandenen Gruppen erfolgt.
• Wenn Reaktanten also beispielsweise Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy enthalten, kann es wünschenswert sein, die Gruppe bei einer der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
• Als Schutzgruppe für eine Amino- oder Alkylaminogruppe eignet sich beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe, wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren natürlich mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe, wie eine t-Butoxycarbonylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, durch Hydrierung an einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle, oder durch Behandlung mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abspalten. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die durch Behandlung mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin abgespalten werden kann.
• Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe, wie Acetyl, eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren natürlich mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Arylmethylgruppe, wie eine Benzylgruppe, beispielsweise durch Hydrierung an einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle, abspalten.
• Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, die beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Base, wie Natriumhydroxid, abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine t-Butylgruppe, die beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die beispielsweise durch Hydrierung mit einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle, abgespalten werden kann.
• Als Schutzgruppe kommen auch Harze in Betracht.
• Die Schutzgruppen können in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese nach in der Chemie an sich bekannten und üblichen Methoden abgespalten werden.
• Eine Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon kann nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das bekanntlich für die Herstellung chemisch verwandter Verbindungen geeignet ist. Wenn derartige Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon verwendet werden, werden sie als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele illustriert. Die benötigten Edukte sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich (siehe beispielsweise Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March). Die Herstellung derartiger Edukte wird in den beigefügten nicht einschränkenden Beispielen beschrieben (in denen beispielsweise 3,5-Difluorphenyl, 3-Fluorphenyl und (Desfluor)phenyl enthaltende Zwischenprodukte alle nach analogen Verfahrensweisen hergestellt werden können.
• Alternativ dazu sind die benötigten Edukte in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören. Informationen zur Herstellung von benötigten Edukten oder verwandten Verbindungen (die zur Herstellung benötigter Edukte abgewandelt werden können) finden sich auch in den folgenden Patent- und Anmeldungsveröffentlichungen, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird:
  WO99/02525; WO98/54161; WO97/37980; WO97/30981 (& US 5,736,545 ); WO97/21708 (& US 5,719,154 ); WO97/10223; WO97/09328; WO96/35691; WO96/23788; WO96/15130; WO96/13502; WO95/25106 (& US 5,668,286 ); WO95/14684 (& US 5,652,238 ); WO95/07271 (& US 5,688,792 ); WO94/13649; WO94/01110; WO93/23384 (& US 5,547,950 & US 5,700,799 ); WO93/09103 (& US 5,565,571 , US 5,654,428 , US 5,654,435 , US 5,756,732 & US 5,801,246 ); US 5,231,188 ; US 5,247,090 ; US 5,523,403 ; WO97/27188; WO97/30995; WO97/31917; WO98/01447; WO98/01446; WO99/10342; WO99/10343; WO99/11642; WO99/64416; WO99/64417 und GB 99/03299;
  europäische Patentanmeldungen Nr. 0,359,418 und 0,609,905; 0,693,491 A1 (& US 5,698,574 ); 0,694,543 A1 (& AU 24985/95); 0,694,544 A1 (& CA 2,154,024 ); 0,697,412 A1 (& US 5,529,998 ); 0,738,726 A1 (& AU 50735/96); 0,785,201 A1 (& AU 10123/97); deutsche Patentanmeldungen Nr. DE 195 14 313 A1 (& US 5,529,998 ); DE 196 01 264 A1 (& AU 10098/97); DE 196 01 265 A1 (& AU 10097/97); DE 196 04 223 A1 (& AU 12516/97); DE 196 49 095 A1 (& AU 12517/97).
• Wertvolle Informationen können auch die folgenden Patent- und Anmeldungsveröffentlichungen liefern, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird:
  FR 2458547 ; FR 2500450 (& GB 2094299 , GB 2141716 & US 4,476,136 ); DE 2923295 (& GB 2028306 , GB 2054575 , US 4,287,351 , US 4,348,393 , US 4,413,001 , US 4,435,415 & US 4,526,786 ), DE 3017499 (& GB 2053196 , US 4,346,102 & US 4,372,967 ); US 4,705,799 ; europäische Patentanmeldungen Nr. 0,312,000; 0,127,902; 0,184,170; 0,352,781; 0,316,594.
• Informationen zur Herstellung von benötigten Edukten oder verwandten Verbindungen (die zur Herstellung benötigter Edukte abgewandelt werden können) finden sich auch in WO 01/46185.
• Der organische Chemiker wird in der Lage sein, die in den obigen Druckschriften enthaltenen und zitierten Informationen zur Herstellung benötigter Edukte zu verwenden und abzuwandeln.
• Insbesondere wird auf die eigenen PCT-Patentanmeldungen Nr. WO 99/64417 und WO 00/21960 verwiesen, in denen detaillierte Anweisungen zu zweckmäßigen Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonverbindungen angegeben sind.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch, daß die Verbindungen der Formel (IA) und pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester davon nach einem Verfahren (a) bis (h) wie folgt hergestellt werden können (wobei ein variabler Sulfoximin/Sulfimin-Substituent durch R bezeichnet wird und die anderen Variablen die oben angegebene Bedeutung besitzen, sofern nicht anders vermerkt); Q für durch R² und R³ substituiertes Phenylen steht, indem man:
• (a)(i) in der Substituentengruppe RT von HET einer anderen Verbindung der Formel (IA) einen Substituenten modifiziert oder in die Substituentengruppe RT von HET einer anderen Verbindung der Formel (IA) einen Substituenten einführt – beispielsweise durch (i) Ersatz einer funktionellen Gruppe einer Verbindung der Formel (IA) durch eine andere funktionelle Gruppe, (ii) durch Oxidation oder (iii) Reduktion einer Verbindung der Formel (IA), (iv) durch Addition eines Reagens an eine Verbindung der Formel (IA) oder (v) Eliminierung eines Reagens aus einer Verbindung der Formel (IA), durch (vi) Metathese einer Verbindung der Formel (IA) zu einer modifizierten Verbindung der Formel (IA) oder durch (vii) Umlagerung einer Verbindung der Formel (IA) zu einer isomeren Verbindung der Formel (IA); oder (a)
• (ii) in der Gruppe Q einer anderen Verbindung der Formel (IA) einen Substituenten modifiziert oder in die Gruppe Q einer anderen Verbindung der Formel (IA) einen Substituenten einführt – beispielsweise durch (i) Ersatz einer funktionellen Gruppe einer Verbindung der Formel (IA) durch eine andere funktionelle Gruppe, (ii) durch Oxidation oder (iii) Reduktion einer Verbindung der Formel (IA), (iv) durch Addition eines Reagens an eine Verbindung der Formel (IA) oder (v) Eliminierung eines Reagens aus einer Verbindung der Formel (IA), durch (vi) Metathese einer Verbindung der Formel (IA) zu einer modifizierten Verbindung der Formel (IA) oder durch (vii) Umlagerung einer Verbindung der Formel (IA) zu einer isomeren Verbindung der Formel (IA) (Schema 1 zeigt Beispiele aus der Palette geeigneter Verfahren); oder
• (b) eine Verbindung der Formel (II)
  
  worin LG für eine austauschbare Gruppe (die (i) in situ erzeugt werden kann, beispielsweise unter Mitsunobu-Bedingungen, oder (ii) vorgebildet sein kann, wie Chlor oder Mesylat) steht, mit einer Verbindung der Formel (III): HET (III)worin HET für die Form der freien Base HET-H oder aus der Form der freien Base gebildetes HET-Anion steht, umsetzt (Schema 2 zeigt Beispiele aus der Palette geeigneter Verfahren); oder
• (c) eine Verbindung der Formel (IV): T-Q-LG1 (IV)worin LG1 für eine Isocyanat-, Amin- oder Urethangruppe steht, mit einem Epoxid der Formel (V), in der die Epoxidgruppe als Abgangsgruppe am terminalen C-Atom und als geschützte Hydroxygruppe am internen C-Atom dient, oder mit einer verwandten Verbindung der Formel (VA), in der die Hydroxygruppe am internen C-Atom auf herkömmliche Art und Weise geschützt ist, z.B. mit einer Acetylgruppe, und die Abgangsgruppe Y am terminalen C-Atom für eine herkömmliche Abgangsgruppe, z.B. eine Chlor- oder Mesyloxygruppe steht
  
  umsetzt (Schema 3 zeigt Beispiele aus der Palette geeigneter Verfahren); oder
• (d)
• (i) eine niederwertige Schwefelverbindung (VI) oder ein Analogon davon, das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TA2) geeignet ist, oder ein bi- oder tricyclisches Analogon von (VI), das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TB) geeignet ist, mit einem Aminierungsmittel oxidiert oder
• (ii) eine niederwertige Schwefelverbindung (VII) oder ein Analogon davon, das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TA2) geeignet ist, oder ein bi- oder tricyclisches Analogon von (VII), das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TB) geeignet ist, mit einem Oxygenierungsmittel oxidiert;
  
  wobei n = 0 oder 1 und ()x und ()x' für Ketten der Länge x und x' stehen. Geeignete Aminierungsmittel sind u.a. Mesitylensulfonylhydroxylamin, Natriumazid und Polyphosphorsäure und Chloramin-T; geeignete Oxygenierungsmittel sind u.a. Persäuren und Osmiumtetroxid-Amin-N-oxid-Mischungen (Schema 4 zeigt Beispiele aus der Palette geeigneter Verfahren); oder
• (e)(i) eine Verbindung der Formel (VIII):
  
  worin LG2 für eine Gruppe HET gemäß obiger Definition steht und LG3 für einen austauschbaren Substituenten, wie Chlorid, Bromid, Iodid oder Trifluormethylsulfonyloxy, steht, mit einer Verbindung der Formel (IX) oder einem Analogon davon, das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TA1) mit Verknüpfung über ein sp²-Kohlenstoffatom oder (TA2) geeignet ist, oder einem bi- oder tricyclischen Analogon von (IX), das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TB) geeignet ist, unter Verwendung von Katalyse durch Übergangsmetalle wie Palladium (0) kuppelt;
  
  wobei n = 0 oder 1 und ()x und ()x' für Ketten der Länge x und x' stehen; D für NH oder CH=C-LG4, worin LG4 eine Abgangsgruppe, wie Chlorid, Bromid, Iodid oder Trifluormethylsulfonyloxy oder (beispielsweise unter Bedingungen der Heck-Reaktion) auch Wasserstoff, bedeutet, steht (Schema 5 zeigt Beispiele aus der Palette geeigneter Verfahren);
• (e)(ii) eine Verbindung der Formel (X):
  
  worin LG2 für eine Gruppe HET gemäß obiger Definition steht, mit einer Verbindung [Aryl]-LG4, worin LG4 für einen austauschbaren Substituenten, wie Chlorid, Bromid, Iodid oder Trifluormethylsulfonyloxy, steht, oder einem Analogon davon unter Verwendung von Katalyse durch Übergangsmetalle wie Palladium (0) kuppelt (Schema 5 zeigt Beispiele aus der Palette geeigneter Verfahren); oder
• (f) für HET als 1,2,3-Triazol als zusätzliche Möglichkeit eine Cycloaddition über das Azid (worin z.B. LG in (II) für Azid steht) mit einem substituierten Acetylen oder einem maskierten Acetylen (wie einem Vinylsulfon, einem Nitroolefin oder einem Enamin) oder einem substituierten Cyclohexa-1,4-dien-Derivat durchführt (Schema 2 zeigt Beispiele aus der Palette geeigneter Verfahren); oder
• (g) wenn HET für 4-substituiertes 1,2,3-Triazol steht, als zusätzliche Möglichkeit eine Verbindung der Formel (II) mit LG = NH₂ (primäres Amin) mit einer Verbindung der Formel (XI), nämlich dem Arensulfonylhydrazon eines Methylketons, das weiterhin an der Methylgruppe durch zwei Substituenten (Y' und Y''), die aus diesem als Ausgangsstoff verwendeten und als Zwischenprodukt gebildeten substituierten Hydrazon als HY' und HY'' (oder als konjugierte Basen davon) eliminiert werden können, geminal substituiert ist, umsetzt (Schema 6 zeigt ein Beispiel aus der Palette geeigneter Verfahren);
  
• (h) die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung einer beispielsweise nach Verfahren (e)(i) gebildeten ungesättigten Verbindung, in der der Substituent T (gemäß (TA1)) über ein sp²-Kohlenstoffatom verknüpft ist, zu einem gesättigten Analogon reduziert (Schema 7 zeigt Beispiele aus der Palette geeigneter Verfahren);
• (i) und danach gegebenenfalls: (i) Schutzgruppen abspaltet; (ii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet; (iii) einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
• (a) Verfahren zur Umwandlung von Substituenten in andere Substituenten sind an sich bekannt. So kann man beispielsweise eine Alkylthiogruppe zu einer Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oxidieren, eine Cyanogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, eine Hydroxygruppe zu einer Methoxygruppe alkylieren, eine Hydroxygruppe zu einer Arylthiomethyl- oder einer Heteroarylthiomethylgruppe thiomethylieren (siehe beispielsweise Tet. Lett., 585, 1972), eine Carbonylgruppe in eine Thiocarbonylgruppe umwandeln (z.B. mit Lawsson-Reagens) oder eine Bromgruppe in eine Alkylthiogruppe umwandeln.
• (b)(i) Die Umsetzung (b)(i) (wobei LG anfänglich für Hydroxy steht) wird unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Tri-n-butylphosphin und Diethylazodicarboxylat (DEAD) in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, und im Temperaturbereich von 0°C–60°C, aber vorzugsweise bei Umgebungstemperatur. Einzelheiten von Mitsunobu-Reaktionen finden sich in Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Band 42, 335–656, und Progress in the Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Band 28, 127–164. Das generelle Verfahren ist in Schema 2 illustriert.
• (b)(ii) Die Umsetzungen (b)(ii) werden zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -alkoxids oder -hydroxids, beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder beispielsweise einer organischen Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, durchgeführt; die Umsetzung wird außerdem vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid, und bei einer Temperatur im Bereich von 25–60°C durchgeführt.
• Wenn LG für Chlor steht, kann man die Verbindung der Formel (II) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), in der LG für Hydroxy steht (Hydroxyverbindung) mit einem Chlorierungsmittel herstellen. Beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit Thionylchlorid in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis Rückfluß, gegebenenfalls in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oder durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin in Dichlormethan in einem Temperaturbereich von 0°C bis Umgebungstemperatur. Eine Verbindung der Formel (II), in der LG für Chlor oder Iod steht, kann auch aus einer Verbindung der Formel (II), in der LG für Mesylat oder Tosylat steht, durch Umsetzung letzterer Verbindung mit Lithiumchlorid oder Lithium iodid und Kronenether in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis Rückfluß, hergestellt werden.
• Wenn LG für C_1-4-Alkansulfonyloxy oder Tosylat steht, kann die Verbindung (II) durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit C_1-4-Alkansulfonylchlorid oder Tosylchlorid in Gegenwart einer milden Base, wie Triethylamin oder Pyridin, hergestellt werden.
• Wenn LG für einen Phosphorylester (wie PhO₂-P(O)-O-) oder Ph₂-P(O)-O- steht, kann die Verbindung (II) unter Standardbedingungen aus der Hydroxyverbindung hergestellt werden.
• Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können Verbindungen der Formel (III) nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die unter chemischen Standardmethoden, an die Synthese bekannter, strukturell ähnlicher Verbindungen angelehnten Methoden oder an die in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen angelehnten Methoden ausgewählt werden. Chemische Standardmethoden werden beispielsweise in Houben Weyl beschrieben. Das generelle Verfahren ist in Schema 2 illustriert.
• (c) Durch Umsetzen von T-Q-LG1, wobei LG1 ein Amin, Urethan oder Isocyanat ist, mit einem N-Epoxypropylheterocyclus (V). Epoxide der Formel (V) können aus dem entsprechenden N-Allylheterocyclus der Formel (XII):
  
  hergestellt werden. Bestimmte derartige Epoxid- und Alkenzwischenprodukte sind neu und werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Das gewünschte optische Isomer kann durch asymmetrische Epoxidation hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VA) sind aus Epoxiden der Formel (V) erhältlich; alternativ dazu kann man je nach der relativen Leichtigkeit der Synthese in jedem Fall Verbindungen der Formel (VA) als Vorstufen für Epoxide der Formel (V) verwenden. Für den Chemiker ist leicht ersichtlich, daß die Epoxide der Formel (V) und die Verbindungen der Formel (VA) strukturäquivalent sind und die Wahl dazwischen auf der Basis von Verfügbarkeit, Zweckmäßigkeit und Kosten getroffen wird.
• Außerdem kann man eine ähnliche Reaktion wie Umsetzung (c) durchführen, bei der man Q-LG1, wobei LG1 für eine Amingruppe steht, mit dem Epoxid (V) umsetzt (gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base) und das Produkt zur Bildung des Oxazolidinonrings beispielsweise mit Phosgen umsetzt.
• Alternativ dazu kann man anstelle der Gruppe HET eine Vorstufe der Gruppe HET in das Epoxid der Formel (V) einführen.
• Derartige Umsetzungen und die Herstellung von Edukten gehören zum Fachwissen des Durchschnittschemikers unter Bezugnahme auf die oben zitierten Druckschriften, in denen analoge Reaktionen und Synthesen beschrieben werden.
• Verbindungen der Formel (II), in denen LG für Hydroxy steht, sind wie in den hier zitierten Literaturstellen beschrieben erhältlich, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel T-Q-LG1 (IV), wobei LG1 für ein Amin, ein Isocyanat oder ein Urethan steht, insbesondere einer Verbindung der Formel (IV, LG1 = NHCO₂R²¹), mit einer Verbindung der Formel (XIII):

  

  worin R²¹ für C_1-6-Alkyl oder Benzyl steht und R²² für C_1-4-Alkyl oder -S(O)_n(C_1-4)Alkyl, worin n 0, 1 oder 2 bedeutet, steht. Vorzugsweise steht R²² für C_1-4-Alkyl. Verbindungen der Formel (II), (IV) und (XIII) können vom Fachmann beispielsweise wie in den hier zitierten internationalen Patentanmeldungsveröffentlichungen, auf deren Inhalt hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, und nach analogen Verfahren hergestellt werden.
• Verbindungen der Formel T-Q-LG1, in denen LG1 für ein Urethan steht, können vom Chemiker beispielsweise in Anlehnung an die in den internationalen Patentanmeldungsveröffentlichungen Nr. WO97/30995 und WO97/37980 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel Q-LG1, in denen LG1 für ein Isocyanat steht, können vom Chemiker beispielsweise in Anlehnung an die in Walter A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2569–2578, und Chung-Ho Park et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1156–1165, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Das generelle Verfahren ist in Schema 3 illustriert.
• Verbindungen der Formel T-Q-LG1, in denen LG1 für ein Amin steht, können durch Arylierung eines Amins der Formel (XIV), worin ()x und ()x' für Ketten der Länge x und x' stehen, das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TA2) geeignet ist, oder eines bi- oder tricyclischen Analogons von (XII), das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TB) geeignet ist, mit einem Nitroarylhalogenid, wie 3,4-Difluornitrobenzol, und Reduktion der so hergestellten Nitroverbindung zum entsprechenden Amin hergestellt werden. Der Thioether kann in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese zu einem Sulfimin oder Sulfoximin oxidiert werden. Beispiele für Einsatzmöglichkeiten derartiger Reaktionen in der Gesamtsynthese in verschiedenen Reihenfolgen gemäß Zweckmäßigkeit sind in Schema 3A gezeigt.
• 
• Geeignete Aminthioether der in Formel (XIV) gezeigten Art können durch Kombination der in der Technik gut bekannten Verfahren zur separaten Synthese von cyclischen Aminen und cyclischen Thioethern synthetisiert werden. Cyclische Thioether sind durch Umsetzung von Sulfidanion mit bifunktionellen Alkylierungsmitteln, wie Dibromiden oder Bismesylaten, die sich von Diolen ableiten, leicht zugänglich. Bestimmte cyclische Thioether sind auch durch Cycloadditionen, wie 1,3-dipolare Cycloadditionen von Thiocarbonylyliden an Olefine zu Tetrahydrothiophenen, und 1,4-Cycloaddition von Thiocarbonylverbindungen an 1,3-Diene zu Dihydrothiopyranen, zugänglich. Cyclische Amine sind durch ähnliche Reaktionen analoger Stickstoffverbindungen erhältlich. Darüber hinaus sind cyclische Amine durch Reduktion einer breiten Palette von Imiden und Lactamen erhältlich. Für den Chemiker ist es leicht ersichtlich, daß die zur Herstellung der cylischen Thioether- und cyclischen Aminfunktionalität verwendeten ähnlichen funktionellen Gruppen möglicherweise nach in der Technik bekannten Verfahren selektiv geschützt werden müssen.
• (d) Zweckmäßige Verfahren zur Aminierung von Thioethern oder Sulfoxiden sind in Michael Reggelin und Cornelia Zur in Synthesis, 2000, 1, 1–64, angegeben. Weitere Literaturstellen sind u.a. Reggelin et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33 (46), 6959–6962; Reggelin et al., Tetrahedron Letters, 1992, 36 (33), 5885–5886; und Gage et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 4301–4305.
• Für Substrate mit nucleophilen Stickstoffatomen, wie tertiäre Arylamine, verwendet man vorteilhafterweise eine saure Reaktionsmischung, wie Natriumazid in Polyphosphorsäure, um das Ausmaß der Aminierung am Stickstoff zu verringern. Sulfoximine können hergestellt werden, indem man entweder zunächst Thioether zu den entsprechenden Sulfoxiden und dann zu den Sulfoximinen oxidiert oder Thioether zunächst zu den entsprechenden Sulfiliminen (Sulfiminen) und dann zum Sulfoximin oxidiert. Das generelle Verfahren zur Aminierung von Thioethern oder Sulfoxiden und zur Oxidation von Sulfimiden ist in Schema 4 illustriert. Zweckmäßige Verfahren zur Herstellung von funktionalisierten Sulfiminen und Sulfoximinen sind u.a. diejenigen, bei denen man ein Sulfilimin oder Sulfoximin (i) alkyliert, beispielsweise durch reduktive Aminierung unter Verwendung von Aldehyden, (ii) acyliert, beispielsweise mit Säurechloriden in Pyridin, oder (iii) aryliert, beispielsweise durch Palladium-Kupplung mit (Hetero)arylhalogeniden oder durch Cyclisierung und Heteroaromatisierung eines acyclischen Substituenten am Sulfoximin-N. Das generelle Verfahren zur Refunktionalisierung von Sulfiminen oder Sulfoximinen im letzten Schritt ist ebenfalls in Schema 4 illustriert.
• (e)(i) Die übergangsmetallkatalysierte Kupplungsreaktion zur Bildung einer C-C- oder N-C-Bindung aus den entsprechenden Arylderivaten und den cyclischen Sulfoximinen und Sulfiminen wird unter herkömmlichen Bedingungen durchgeführt (siehe beispielsweise J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509–524; N. Miyaura und A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 22457–2483; D. Baranano, G. Mann und J. F. Hartwig, Current Org. Che., 1997, 1, 287–305; S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263–303). Die bei der Reaktion (e)(i) verwendeten cyclischen Sulfoxide und Sulfimine sind durch Oxidation der entsprechenden für (c) beschriebenen cyclischen Aminothioether nach analogen Verfahren wie bei Reaktion (d) erhältlich. Das generelle Verfahren ist in Schema 5 illustriert.
• (e)(ii) Die Reaktion e(ii) kann zweckmäßigerweise unter den in Tetrahedron Letters (2001), 42 (22), 3681–3684, oder unter den analogen herkömmlichen Bedingungen gemäß der oben erwähnten Literatur durchgeführt werden. Bei einer derartigen Verfahrensweise kann Brom eine bevorzugte Variante von LG4 darstellen.
• (f) Die Cycloadditions-Cycloreversions-Reaktion zur Bildung von 1,2,3-Triazolen aus dem entsprechenden Azid wird unter herkömmlichen Diels-Alder-Reaktionsbedingungen durchgeführt. Das Verfahren ist in Schema 2 illustriert. Verbindungen der Formel (II), worin LG für Azid steht, sind wie in den hier zitierten Literaturstellen (insbesondere in dem Teil mit der Erörterung von Schutzgruppen) erhältlich, beispielsweise aus den entsprechenden Verbindungen, in denen LG für Hydroxy oder Mesylat steht.
• (g) Die Reaktion von Aminen der Formel (II, LG = NH₂) mit Arensulfonylhydrazonen zu 1,2,3-Triazolen kann wie in der Literatur beschrieben (Sakai, Kunikazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi. Reactions of α-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion and primary amines. Cyclization to 1,2,3-thiadiazoles and 1,2,3-triazoles. Bull. Chem. Soc. Jpn. (1986), 59 (1), 179–83; Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi; Hida, Nobuko. 1,2,3-Trihetero 5-membered heterocyclic compounds, EP 103840 A2 19840328) durchgeführt werden. Die Abgangsgruppen Y und Y' können für Chlor oder eine andere Gruppe, die bei der Reaktion mit dem Amin aus dem Arensulfonylhydrazon eliminiert werden kann, stehen. Für den Fachmann ist auch ersichtlich, daß man eine ähnliche Reaktion zur Herstellung anderer substituierter Triazole verwenden kann, die zur Einbeziehung in verwandte Verfahren geeignet sind, wie die Reaktion mit Verbindungen der Formel (IV) in Verfahren (c).
• (h) Die Reduktion einer nach Verfahren (e) hergestellten Verbindung, in der der Substituent T (gemäß (TA1)) über ein sp²-Kohlenstoffatom verknüpft ist, zu dem gesättigten Analogon kann nach Verfahren aus der Standardpalette von Hydrierungen durchgeführt werden. So kann man beispielsweise ein Dihydrothiopyran zum Tetrahydrothiopyran-Analogon reduzieren.
• Die folgenden Schemata illustrieren die Verfahrenschemie, mit der Verbindungen der Formel (IA) hergestellt werden können, wobei A und R für geeignete Werte zur Bereistellung der hier definierten Verbindungen der Formel (IA) stehen. Die Schemata können vom Fachmann so verallgemeinert werden, daß sie auf Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Beschreibung angewandt werden können, die in den Schemata nicht speziell illustriert sind (beispielsweise auf HET als 6-gliedrigen Ring, wie hier definiert).
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  Schema 1
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  Schema 2
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  Schema 3
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  Schema 3A
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  Schema 4
• (I) Aminierung mit Natriumazid/Polyphosphorsäure oder Mesitylensulfonylhydroxylamin;
• (II) 1 Äquivalent m-Chlorperoxybenzoesäure;
• (III) Alkylierung, Arylierung oder Acylierung gemäß Reaktion (a).
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  Schema 5
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  Schema 6
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  Schema 7
• Die Abspaltung von Schutzgruppen, die Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes und/oder die Bildung eines in vivo hydrolysierbaren Esters nach Stan dardmethoden gehören zum Fachwissen des durchschnittlichen organischen Chemikers. Außerdem wurden Einzelheiten dieser Schritte, beispielsweise die Herstellung von in vivo hydrolysierbaren Ester-Prodrugs, in dem obigen Abschnitt über derartige Ester und in bestimmten der folgenden nicht einschränkenden Beispiele angegeben.
• Bestimmte neue Zwischenprodukte, die bei den obigen Verfahren verwendet werden, werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
• Zu den zweckmäßigen Methoden für funktionalisierte Sulfilimine und Sulfoximine gehören diejenigen, bei denen man ein Sulfilimin oder Sulfoximin (i) alkyliert, (ii) acyliert oder (iii) aryliert. Einen ausführlichen Überblick über die Sulfoximin-Chemie geben Michael Reggelin und Cornelia Zur in Synthesis, 2000, 1, 1–64. Weitere Literaturstellen sind u.a. Reggelin et al., Tetrahedron Letters, 1992, 36 (33), 6959–6962; Reggelin et al., Tetrahedron Letters, 1992, 36 (33), 5885–5886; und Gage et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 4301–4305.
• Allgemeine Ratschläge zu Reaktionsbedingungen und Reagentien finden sich in Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, Jerry March (Herausgeber: J. Wiley & Sons), 1992. Die benötigten Edukte sind nach Standardverfahren der organischen Chemie, wie sie im vorliegenden Verfahrensteil und im Beispielteil beschrieben sind, oder nach analogen Verfahrensweisen, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören, erhältlich. Es werden auch bestimmte Literaturstellen angegeben (siehe oben), in denen die Herstellung bestimmter geeigneter Edukte beschrieben wird; für ein besonderes Beispiel siehe die internationale Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. WO 97/37980, auf deren Inhalt hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Der durchschnittliche organische Chemiker kann zur Herstellung der benötigten Edukte auch auf Verfahren zurückgreifen, die an die in den Literaturstellen beschriebenen Verfahren angelehnt sind.
• Verfahren zur Umwandlung von Substituenten in andere Substituenten sind an sich bekannt. So kann man beispielsweise eine Alkylthiogruppe zu einer Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oxidieren, eine Cyanogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, eine Hydroxygruppe zu einer Methoxygruppe alkylieren, eine Hydroxygruppe zu einer Arylthiomethyl- oder einer Heteroarylthiomethylgruppe umwandeln (siehe beispielsweise Tet. Lett., 585, 1972), eine Carbonylgruppe in eine Thiocarbonylgruppe umwandeln (z.B. mit Lawsson-Reagens) oder eine Bromgruppe in eine Alkylthiogruppe umwandeln.
• Weitere Beispiele für die Umwandlung von Substituenten in andere Substituenten sind in den beigefügten nicht einschränkenden Beispielen enthalten.
• Bestimmte Verbindungen können vom Fachmann hergestellt werden, beispielsweise gemäß den internationalen Patentanmeldungsveröffentlichungen Nr. WO95/07271, WO97/27188, WO97/30995, WO98/01446 und WO98/01447, auf deren Inhalt hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, und nach analogen Verfahren.
• Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können Verbindungen nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die unter chemischen Standardmethoden, an die Synthese bekannter, strukturell ähnlicher Verbindungen angelehnten Methoden oder an die in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen angelehnten Methoden ausgewählt werden. Chemische Standardmethoden werden beispielsweise in Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E8a, Teil I (1993), 45–225, B. J. Wakefield (für Isoxazole) und E8c, Teil I (1994), 409–525, U. Kraatz (für 1,2,4-Oxadiazole) beschrieben. Außerdem kann beispielsweise 3-Hydroxyisoxazol gemäß Chem. Pharm. Bull. Japan, 14, 92 (1966), durch Cyclisierung von CH≡C-CO-NHOH (hergestellt aus CH≡C-CO-O-C_1-4-Alkyl) hergestellt werden.
• Die Abspaltung von Schutzgruppen, die Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes und/oder die Bildung eines in vivo hydrolysierbaren Esters nach Standardmethoden gehören zum Fachwissen des durchschnittlichen organischen Chemikers. Außerdem wurden Einzelheiten dieser Schritte, beispielsweise die Herstellung von in vivo hydrolysierbaren Ester-Prodrugs, in dem obigen Abschnitt über derartige Ester und in bestimmten der folgenden nicht einschränkenden Beispiele angegeben.
• Eine gegebenenfalls gewünschte optisch aktive Form einer Verbindung der Formel (IA) ist dadurch erhältlich, daß man eine der obigen Verfahrensweisen unter Verwendung eines (beispielsweise durch asymmetrische Induktion eines geeigneten Reaktionsschritts gebildeten) optisch aktiven Edukts durchführt oder eine racemische Form der Verbindung oder des Zwischenprodukts nach einem Standardverfahren einer Racemattrennung unterwirft oder Diastereoisomere (sofern sie anfallen) einer chromatographischen Trennung unterwirft. Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen und/oder Zwischenprodukten kommen möglicherweise auch enzymatische Methoden in Betracht.
• Ganz analog ist ein gegebenenfalls gewünschtes reines Regioisomer einer Verbindung der Formel (IA) dadurch erhältlich, daß man eine der obigen Verfahrensweisen unter Verwendung eines reinen Regioisomers als Edukt durchführt oder ein Gemisch der Regioisomere oder Zwischenprodukte nach einem Standardverfahren trennt.
• Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder in ein vivo hydrolysierbares Amid davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie bereitgestellt.
• Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon verabreicht.
• Gegenstand der Erfindung ist auch eine Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zur Verwendung als Arzneimittel sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
• Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (IA), eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon einschließlich eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines in vivo hydrolysierbaren Esters (im folgenden in diesem die pharmazeutische Zusammensetzung betreffenden Abschnitt „eine erfindungsgemäße Verbindung") für die therapeutische Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Säugetieren einschließlich Menschen, insbesondere bei der Behandlung einer Infektion, wird sie normalerweise in Übereinstimmung mit pharmazeuti scher Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
• Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (IA), einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon einschließlich eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines in vivo hydrolysierbaren Esters und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
• Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise durch orale, rektale, topische oder parenterale Verabreichung. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf an sich bekannten Wegen beispielsweise als Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, (Lipid-) Emulsionen, dispergierbare Pulver, Suppositorien, Salben, Cremes, Aerosole (oder Sprays), Tropfen und sterile wäßrige oder ölige Injektionslösungen oder -suspensionen formuliert werden.
• Neben den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung außerdem noch einen oder mehrere bekannte, unter klinisch wertvollen antibakteriellen Mitteln (beispielsweise β-Lactame oder Aminoglycoside) und/oder anderen infektionsverhindernden Mitteln (beispielsweise ein antimykotisches Triazol oder Amphotericin) ausgewählte Arzneistoffe enthalten oder damit zusammen (gleichzeitig, nacheinander oder separat) verabreicht werden. Hierzu gehören Carbapeneme, beispielsweise Meropenem oder Imipenem, zur Erweiterung der therapeutischen Wirksamkeit. Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Verbesserung der Wirkung gegen Gram-negative Bakterien und gegen antimikrobielle Mittel resistente Bakterien auch bakterizide/permeabilitätserhöhende Proteinprodukte (BPI) oder Effluxpumpeninhibitoren enthalten oder damit zusammen verabreicht werden.
• Eine geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung in Dosierungseinheitsform geeignet ist, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 1 mg und 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung und vorzugsweise zwischen 100 mg und 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Besonders bevorzugt ist eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 50 mg und 800 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise im Bereich von 100 mg bis 500 mg, enthält.
• Gemäß einer weiteren Ausgestaltung handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung um eine Zusammensetzung, die zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignet ist, beispielsweise eine Injektion, die zwischen 0,1% w/v und 50% w/v (zwischen 1 mg/ml und 500 mg/ml) einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
• Jeder Patient kann beispielsweise eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,5 mgkg^–1 bis 20 mgkg^–1 einer erfindungsgemäßen Verbindung erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal pro Tag verabreicht wird. Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Tagesdosis von 5 mgkg^–1 bis 20 mgkg^–1 einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis kann als Bolusinjektion gegeben werden. Alternativ dazu kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen bestimmten Zeitraum verabreicht werden. Alternativ dazu kann jeder Patient eine orale Tagesdosis erhalten, die ungefähr der parenteralen Tagesdosis entspricht, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal täglich verabreicht wird. Eine intravenös zu dosierende pharmazeutische Zusammensetzung kann vorteilhafterweise (beispielsweise zur Erhöhung der Stabilität) ein geeignetes Bakterizid, Antioxidans oder Reduktionsmittel oder ein geeignetes Sequestriermittel enthalten.
• Bei den obigen anderen Merkmalen und pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren, Methoden, die Verwendung und die Arzneimittelherstellung betreffenden Merkmalen können auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zutreffen.
• Antibakterielle Wirkung:
• Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Verbindungen handelt es sich um wertvolle antibakterielle Mittel mit gutem in-vitro-Wirkungsspektrum gegen standardmäßige Gram-positive Organismen, die zur Prüfung auf Wirkung gegen pathogene Bakterien verwendet werden. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Verbindungen Wirkung gegen Enterokokken, Pneumokokken, Methicillin-resistente Stämme von S. aureus und Coagulase-negative Staphylokokken, Haemophilus- und Moraxella-Stämme. Das antibakterielle Spektrum und die antibakterielle Wirksamkeit einer bestimmten Verbindung können in einem Standardtestsystem bestimmt werden.
• Die (antibakteriellen) Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in herkömmlichen in-vivo-Tests demonstriert und beurteilt werden, beispielsweise durch orale und/oder intravenöse Gabe einer Verbindung an einen Warmblüter nach Standardmethoden.
• Mit einem standardmäßigen in-vitro-Testsystem wurden die folgenden Ergebnisse erhalten. Die Beschreibung der Wirkung erfolgt anhand der mit Hilfe der Agar-Verdünnungstechnik mit einer Inokulumsgröße von 5 × 10⁴ KBE/Spot bestimmten minimalen Hemmkonzentrationen (MHK). Verbindungen sind in der Regel im Bereich von 0,01 bis 256 μg/ml wirksam.
• Die Prüfung von Staphylokokken erfolgte auf Agar mit einer Inokulumsgröße von 5 × 10⁴ KBE/Spot und einer Inkubationstemperatur von 37°C über einen Zeitraum von 16–24 Stunden.
• Die Prüfung von Streptokokken erfolgte in Müller-Hinton-Bouillon mit 2,5% defibriniertem Pferdeblut, einem Inokulum von 10⁴ KBE/Spot und einer Inkubationstemperatur von 37°C aerob über einen Zeitraum von 24 Stunden.
• Die Prüfung anspruchsvoller Gram-negativer Organismen erfolgte in Müller-Hinton-Bouillon mit Hämin und NAD in aerober Anzucht bei 37°C über einen Zeitraum von 24 Stunden mit einer Inokulumsgröße von 5 × 10⁴ KBE/Vertiefung.

  Organismus	MHK (μg/ml) Beispiel 2
  Staphylococcus aureus:
  MSQS	1
  MRQR	8
  Streptococcus pneumoniae	2
  Streptococcus pyogenes	2
  Haemophilus influenzae	8
  Moraxella catarrhalis	8

MSQS

= Methicillin-empfindlich und Chinolon-empfindlich

MRQR

= Methicillin-resistent und Chinolon-resistent

• Bestimmte im folgenden beschriebene und im Schutzbereich der Erfindung liegende Zwischenprodukte und/oder Referenzbeispiele können ebenfalls wertvolle Wirkung besitzen und werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
• Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
• (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsvorschriften nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen ausgeführt wurden;
• (ii) bei Umgebungstemperatur, d.h. in der Regel im Bereich von 18–26°C, und an der Luft gearbeitet wurde, sofern nicht anders vermerkt oder sofern der Fachmann nicht ansonsten unter Inertatmosphäre arbeiten würde; wo nicht anders angegeben, sind Temperaturen in °C angeführt;
• (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) zur Reinigung von Verbindungen verwendet und an Merck-Kieselgel (Art. 9385) vorgenommen wurde, sofern nicht anders vermerkt;
• (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
• (v) die Struktur der Endprodukte der Erfindung im allgemeinen durch NMR und Massenspektrometrie bestätigt wurde [kernmagnetische Resonanzspektren wurden, sofern nicht anders vermerkt, im allgemeinen in DMSO-d₆ auf einem Spektrometer der Bauart Gemini 2000 von Varian bei einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Spektrometer der Bauart AM250 von Bruker bei einer Feldstärke von 250 MHz aufgenommen; chemische Verschiebungen sind als Tieffeldverschiebungen gegenüber Tetramethylsilan als internem Standard (δ-Skala) in Teilen pro Million angegeben, und die Signalmultiplizitäten sind folgendermaßen angegeben: s: Singulett; d: Dublett; AB oder dd: Dublett von Dubletts; t: Triplett; m: Multiplett; FAB-Massenspektrometriedaten (FAB = fast atom bombardment) wurden im allgemeinen unter Verwendung eines Platform-Spektrometers (von Micromass) in Elektrospray gefahren, und je nachdem wurden entweder Daten positiver Ionen oder Daten negativer Ionen gesammelt];
• (vi) jedes Zwischenprodukt auf den für die nächste Stufe benötigten Standard gereinigt wurde und genau genug charakterisiert wurde, um die Korrektheit der zugeordneten Struktur zu bestätigen; die Reinheit mittels HPLC, DC, Infrarot (IR), MS oder NMR beurteilt wurde und die Identität je nachdem durch Infrarotspektroskopie (IR), Massenspektroskopie (MS) oder NMR-Spektroskopie bestimmt wurde; und
• (vii) die folgenden Abkürzungen verwendet werden können: ^® steht für ein Markenzeichen; DMF steht für N,N-Dimethylformamid; DMA steht für N,N-Dimethylacetamid; DC steht für Dünnschichtchromatographie; HPLC steht für Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie; MPLC steht für Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie; DMSO steht für Dimethylsulfoxid; DMSO-d6 steht für deuteriertes Dimethylsulfoxid; CDCl₃ steht für deuteriertes Chloroform; MS steht für Massenspektroskopie; ESP steht für Elektrospray; EI steht für Elektronenstoß; CI steht für chemische Ionisation; APCI steht für chemische Ionisation unter Atmosphärendruck; THF steht für Tetrahydrofuran; TFA steht für Trifluoressigsäure; NMP steht für N-Methylpyrrolidon; HOBT steht für 1-Hydroxybenzotriazol; EtOAc steht für Essigsäureethylester; MeOH steht für Methanol; Phosphoryl steht für (HO)₂-P(O)-O-; Phosphiryl steht für (HO)₂-P-O-; EDC steht für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (Hydrochlorid); PTSA steht für para-Toluolsulfonsäure.
• Beispiele Beispiel 1: (5R)-3-[3-Fluor-4-(1RS-1-imino-1-oxo-3,6-dihydrothiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2-oxazolidinon

  
• (5R)-3-[3-Fluor-4-(1RS-1-oxo-3,6-dihydrothiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2-oxazolidinon (0,951 g, 2,5 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur in Dichlormethan (10 ml) gelöst/suspendiert. Nach Zutropfen von O-Mesitylensulfonylhydroxylamin (0,68 g, 3,2 mmol, siehe Synthesis, 1972, 140) in Dichlormethan (10 ml) wurde die Mischung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die Reaktionsmischung in Methanol (5 ml) aufgenommen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit einem Gradienten von 2–20% Methanol in Dichlormethan an Kieselgel chromatographiert, was das gewünschte Produkt (220 mg) als freie Base ergab.
  MS (APCI): 392 (MH⁺) für C₁₇H₁₈FN₅O₃S.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,89 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,83 (brs, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,17 (m, 1H); 5,81 (m, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,19 (s, 1H).
• Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
• (5R)-3-[3-Fluor-4-(1RS-1-oxo-3,6-dihydrothiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2-oxazolidinon

  
• (5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2-oxazolidinon (1,25 g, 3,5 mmol) wurde in einer Mischung von Methanol und Essigsäureethylester (1:1, 50 ml) bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zutropfen von Natriumperiodat (0,93 g, 4,3 mmol) in Wasser (10 ml) wurde 18 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren ausgefallener Salze wurden die Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 25% Aceton in Dichlormethan gewaschen und dann mit 5 bis 7% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, was das Titelprodukt (1,152 g) ergab.
  MS (ESP): 377 (MH⁺) für C₁₇H₁₇FN₄O₃S.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,57 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,92 (dd, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,17 (m, 1H); 5,84 (m, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,20 (d, 1H).
• (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2-oxazolidinon

  
• (5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-5-azidomethyl-2-oxazolidinon (2 g, 5,7 mmol) wurde in Dioxan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (3,1 ml, 28,7 mmol) wurde unter Stickstoff 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (1,51 g) ergab.
  MS (ESP): 361 (MH⁺) für C₁₇H₁₇FN₄O₂S.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,56 (m, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,17 (m, 1H); 6,06 (m, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,19 (d, 1H).
• (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-5-azidomethyl-2-oxazolidinon

  
• Methansulfonsäure-(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester (8 g, 19,7 mmol) und Natriumazid (4 g, 61,5 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (75 ml) 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Kaliumphosphatpuffer (pH 7) und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Titelprodukt in Form eines braunen Öls (–7 g, roh) erhalten.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,56 (m, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,71 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,81 (dd, 1H); 4,17 (dd, 1H); 4,92 (m, 1H); 6,06 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,50 (m, 1H). (Kein MS)
• Methansulfonsäure-(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester

  
• (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon (14 g, 45,3 mmol) wurde in Dichlormethan (300 ml) gelöst und mit Triethylamin (8,8 ml, 63,3 mmol) versetzt. Nach Abkühlen auf –20°C wurde eine Lösung von Methansulfonylchlorid (4,22 ml, 54,4 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit Kaliumphosphatpuffer (pH 7) gequencht. Nach Abziehen von Dichlormethan unter Vakuum wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Titelverbindung (16,9 g) wurde durch Zugabe von Hexan aus Dichlormethan ausgefällt.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,56 (m, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,32 (m, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,48 (dd, 1H); 4,53 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 6,07 (m, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H). (Kein MS)
• (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon

  
• 4-(2-Fluor-4-benzyloxycarbonylaminophenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran (15,3 g, 44,6 mM) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (175 ml) gelöst und unter Stickstoff bei –70°C gerührt. Dann wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexangemisch, 30 ml, 175 mM) über einen Zeitraum von 20 Minuten zulaufen gelassen, wobei die Temperatur unter –60°C gehalten wurde, wonach die Mischung noch 10 Minuten bei –70°C gerührt wurde. Dann wurde eine Lösung von (R)-Glycidylbutyrat (6,42 g, 44,62 mM) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft, wobei die Temperatur unter –60°C gehalten wurde, wonach die Mischung über einen Zeitraum von 18 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Nach Zugabe von Methanol (29 ml) wurde die Mischung nur 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (400 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an einer 300-g-Kieselgel-Sintersäule unter Verwendung eines Gradienten von 0% bis 100% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit einem Überschuß an Isohexan verdünnt, um das gewünschte Produkt (11,3 g) auszufällen.
  MS (ESP): 310 (MH⁺) für C₁₅H₁₆FNO₃S.
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,52 (m überlappt durch DMSO, ~2H); 2,78 (t, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,80 (dd, 1H); 4,06 (dd, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,19 (t, 1H); 6,01 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,47 (dd, 1H).
• 4-(2-Fluor-4-benzyloxycarbonylaminophenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran

  
• 4-(2-Fluor-4-aminophenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran (9,8 g, 46,8 mM) wurde in trockenem Dichlormethan (196 ml) gelöst und mit Pyridin (6,23 g, 79,1 mM) versetzt, wonach die Mischung unter Stickstoff bei –20°C gerührt wurde. Nach Zutropfen einer Lösung von Chlorameisensäurebenzylester (9,54 g, 53,9 mM) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde die Mischung über einen Zeitraum von 18 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Die Mischung wurde mit 1 M Salzsäure (200 ml) und dann mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Isohexan (300 ml) fiel das gewünschte Produkt (15,5 g) aus.
  MS (Negatives ESP): 342 (M – H^–) für C₁₉H₁₈FNO₂S.
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,50 (s, 2H); 2,79 (t, 2H); 3,26 (m, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,99 (s, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,38 (m, 6H); 10,01 (s, 1H).
• 4-(2-Fluor-4-aminophenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran

  
• 4-Hydroxy-4-(2-fluor-4-aminophenyl)tetrahydrothiopyran (11,35 g, 50 mM) und Butylhydroxytoluol (50 mg) als Antioxidans wurden in einer Mischung von konzentrierter Salzsäure (37%ig, 200 ml) und Wasser (50 ml) suspendiert und unter Stickstoff 18 Stunden bei 80° gerührt. Nach Zugabe von Eisessig (150 ml) wurde die Reaktion noch 5 Stunden bei 80° fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz durch vorsichtige Zugabe von konzentriertem Ammoniak und Eis basisch gestellt. Dann wurde die Mischung mit Diethylether (400 ml) extrahiert, wonach das Extrakt mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft wurde, was das Titelprodukt (10 g) in Form eines dunklen Öls ergab.
  NMR (CDCl₃) δ: 2,59 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,80 (br, 2H); 5,93 (m, 1H); 6,35 (dd, 1H); 6,39 (dd, 1H); 6,97 (t, 1H).
• Beispiel 2: (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(1RS-1-imino-1-oxo-3,6-dihydrothiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2-oxazolidinon

  
• (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(1RS-1-oxo-3,6-dihydrothiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2-oxazolidinon (0,54 g, 1,4 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur in Dichlormethan (20 ml) gelöst/suspendiert. Nach Zutropfen von O-Mesitylensulfonylhydroxylamin (0,3 g, 1,4 mmol, siehe Synthesis, 1972, 140) in Dichlormethan (3 ml) wurde die Mischung 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde das Produkt durch Zugabe von Essigsäureethylester aus Methanol ausgefällt, was die Titelverbindung (0,72 g) in Form ihres Mesitylensulfonatsalzes ergab.
  MS (ESP): 410 (MH⁺) für C₁₇H₁₇F₂N₅O₃S.
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,19 (s, 2 × 3H); 2,55 (s, 2 × 6H); 2,92 (br, 2 × 2H); 3,80–4,06 (m, 2 × 3H); 4,27 (m, 2 × 1H); 4,43 (brs, 2 × 1H); 4,51 (brs, 2 × 1H); 4,86 (m, 2 × 1H); 5,03 (m, 2 × 1H); 5,21 (m, 2 × 1H); 5,86 (m, 2 × 1H); 6,76 (s, 2 × 2H); 7,33 (d, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,50 (brs, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,89 (s, 1H). 3 austauschbare H-Atome nicht detektiert, komplexes Spektrum aufgrund von Diastereomerengemisch.
• Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
• (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(1RS-1-oxo-3,6-dihydrothiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2-oxazolidinon

  
• (R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2-oxazolidinon (0,86 g, 2,3 mmol) wurde in einer Mischung von Methanol und Essigsäureethylester (1:1, 20 ml) bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zutropfen von Natriumperiodat (0,50 g, 2,4 mmol) in Wasser (10 ml) wurde die Mischung 3 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren ausgefallener Salze wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 5% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, was das Titelprodukt (0,69 g) ergab.
  MS (ESP): 395 (MH⁺) für C₁₇H₁₆F₂N₄O₃S.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,41 (brs, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,97 (brs, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,67 (brs, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,85 (brs, 2H); 5,19 (m, 1H); 5,75 (brs, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,79 (brs, 1H); 8,20 (brs, 1H).
• (5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2-oxazolidinon

  
• Methansulfonsäure-(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester (1,1 g, 5,7 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und mit Natriumazid (0,35 g, 5,43 mmol) versetzt. Dann wurde 18 Stunden auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten. Das rohe Azidzwischenprodukt wurde nicht charakterisiert. Es wurde in 1,4-Dioxan (20 ml) aufgenommen, mit Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (1,0 g, 10,9 mmol) versetzt und 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (0,62 g) ergab.
  MS (ESP): 379 (MH⁺) für C₁₇H₁₆F₂N₄O₂S.
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,43 (brs, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,31 (brs, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,98 (brs, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,79 (brs, 1H); 8,19 (brs, 1H).
• Methansulfonsäure-(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester

  
• (5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon (4,0 g, 12,2 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Triethylamin (1,85 g, 18,3 mmol) versetzt. Dann wurde Methansulfonylchlorid (1,68 g, 14,6 mmol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde die Titelverbindung (5,0 g) durch Zugabe von Hexangemisch aus Dichlormethan ausgefällt.
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,44 (m, 2H); 2,84 (dd, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,31 (m, 2H); 3,86 (dd, 1H); 4,20 (dd, 1H); 4,50 (m, 2H); 5,10 (m, 1H); 5,99 (m, 1H); 7,36 (d, 2H). (Kein MS)
• (5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon

  
• 4-(2,6-Difluor-4-benzyloxycarbonylaminophenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran (22 g, 61 mM) wurde im wesentlichen unter den folgenden Bedingungen mit (R)-Glycidylbutyrat umgesetzt: Substanz wurde in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst und unter Stickstoff bei –70° gerührt. Dann wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexangemisch, 26 ml, 41,6 mM) über einen Zeitraum von 20 Minuten zulaufen gelassen, wobei die Temperatur unter –60° gehalten wurde, wonach die Mischung noch 10 Minuten bei –70° gerührt wurde. Dann wurde eine Lösung von (R)-Glycidylbutyrat (5,59 g, 38,8 mM) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft, wobei die Temperatur unter –60° gehalten wurde, wonach die Mischung über einen Zeitraum von 18 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Nach Zugabe von Methanol (25 ml) wurde die Mischung nur 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (400 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt aus der abschließenden Extraktion wurde mit Isohexan aus Dichlormethan ausgefällt und dann aus Isopropanol umkristallisiert, was das gewünschte Produkt (16,2 g) ergab.
  MS (ESP): 328 (MH⁺) für C₁₅H₁₅F₂NO₃S.
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,40 (m, 2H); 2,81 (t, 2H); 3,28 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,82 (dd, 1H); 4,08 (t, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,21 (t, 1H); 5,95 (s, 1H); 7,33 (d, 2H).
• 4-(2,6-Difluor-4-benzyloxycarbonylaminophenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran

  
• 4-(2,6-Difluor-4-aminophenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran (15 g, 66 mM) wurde im wesentlichen unter den folgenden Bedingungen mit Chlorameisensäurebenzylester behandelt: Substanz wurde in trockenem Dichlormethan (175 ml) gelöst und mit Pyridin (5,57 g, 70,6 mM) versetzt, wonach die Mischung unter Stickstoff bei –20° gerührt wurde. Nach Zutropfen einer Lösung von Chlorameisensäurebenzylester (8,52 g, 49,9 mM) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde die Mischung über einen Zeitraum von 18 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Die Mischung wurde mit 1 M Salzsäure (200 ml) und dann mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Isohexan (300 ml) fiel das gewünschte Produkt aus. Eine ähnliche Behandlung der Mutterlaugen der Filtration lieferte weitere Substanz; Gesamtausbeute (22,5 g).
  MS (Negatives ESP): 360 (M – H^–) für C₁₉H₁₇F₂NO₂S.
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,37 (br, 2H); 2,78 (t, 2H); 3,24 (m, 2H); 5,16 (s, 2H); 5,89 (m, 1H); 7,17 (d, 2H); 7,38 (m, 5H); 10,18 (s, 1H).
• 4-(2,6-Difluor-4-aminophenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran

  
• 4-Hydroxy-4-(2,6-difluor-4-aminophenyl)tetrahydrothiopyran (16,7 g, 68 mM) wurde im wesentlichen unter den folgenden Bedingungen mit konzentrierter Salzsäure behandelt: Butylhydroxytoluol (50 mg) wurde als Antioxidans verwendet, Substanzen wurden in einer Mischung von konzentrierter Salzsäure (37%ig, 200 ml) und Wasser (50 ml) suspendiert und unter Stickstoff 18 Stunden bei 80° gerührt. Nach Zugabe von Eisessig (150 ml) wurde die Reaktion noch 5 Stunden bei 80° fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz durch vorsichtige Zugabe von konzentriertem Ammoniak und Eis basisch gestellt. Dann wurde die Mischung mit Diethylether (400 ml) extrahiert, wonach das Extrakt mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft wurde, was das Titelprodukt (15,2 g) in Form eines cremefarbenen Feststoffs ergab.
  MS (ESP): 228 (MH⁺) für C₁₁H₁₁F₂NS.
  NMR (CDCl₃) δ: 2,48 (m, 2H); 2,83 (t, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,80 (br, 2H); 5,87 (m, 1H); 6,16 (d, 2H).
• 4-Hydroxy-4-(2,6-difluor-4-aminophenyl)tetrahydrothiopyran

  
• 3,5-Difluoranilin (12,9 g, 0,1 M) wurde im wesentlichen unter den folgenden Bedingungen mit Tetrahydrothiopyran-4-on umgesetzt (außer daß zur Bildung beider Anionen n-Butyllithium verwendet wurde): Nach Lösen in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde unter Stickstoff gerührt und auf –78° abgekühlt. Dann wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexangemisch, 131 ml, 0,21 M) über einen Zeitraum von 15 Minuten zulaufen gelassen, wobei die Temperatur unter –65° gehalten wurde, wonach die Mischung noch 30 Minuten bei –70° gerührt wurde. Dann wurde Chlortrimethylsilan (22,8 g, 0,21 M) in Tetrahydrofuran (100 ml) über einen Zeitraum von 15 Minuten zugetropft, wobei die Temperatur unter –65° gehalten wurde, wonach auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und zur Vervollständigung der Silylierung noch 40 Minuten gerührt wurde. Dann wurde die Mischung wieder auf –78° abgekühlt, tropfenweise mit sec-Butyllithium (1,3 M in Cyclohexan, 84,3 ml, 0,11 M) versetzt und noch 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zutropfen einer Lösung von Tetrahydrothiopyran-4-on (12,5 g, 0,107 M) in Tetrahydrofuran (80 ml) unter –70° wurde die Mischung über einen Zeitraum von 18 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde der Ansatz mit 1 M Salzsäure bis pH < 1 angesäuert (–500 ml), 15 Minuten gerührt und mit Diethylether (1 l) versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Schicht wurde mit 1 M Salzsäure (200 ml) gewaschen, wonach die vereinigten wäßrigen Schichten mit Diethylether (200 ml) gewaschen und dann mit 880 Ammoniak und etwas Eis basisch gestellt und dann wieder mit Diethylether (600 ml) extrahiert wurden. Das organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in heißem Dichlormethan (400 ml) gelöst, auf ein kleines Volumen eingeengt und dann mit Isohexan (300 ml) verdünnt. Das gewünschte Produkt wurde mit Isohexan aus Dichlormethan ausgefällt, was einen weißen Feststoff (17,4 g) ergab.
  MS (Negatives ESP): 244 (M – H^–) für C₁₁H₁₃F₂NOS.
  NMR (CDCl₃) δ: 2,26 (d, 2H); 2,39 (t, 4H); 2,65 (t, 1H); 3,27 (t, 2H); 3,82 (br, 2H); 6,17 (d, 2H).
• Beispiel 3: (5R)-3-[3-Fluor-4-(1-imino-1-oxido-4-thiazin-4-yl)phenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on

  
• (5R)-3-[3-Fluor-4-(1-oxidothiomorpholin-4-yl)phenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,5 g, 1,3 mmol) und Natriumazid (0,19 g, 2,9 mmol) wurden bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff zu gerührter Polyphosphorsäure (10 g) gegeben. Die Mischung wurde 12 h auf 60°C erwärmt, langsam auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Wasser (40 ml) und dann mit genug 50%igen (w/w) Natriumhydroxid zur Anhebung des pH-Werts auf 11 behandelt. Diese Mischung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und dann mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (95:5) extrahiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen Rückstand ergab, der mittels Chromatographie an Kieselgel (Elution mit 10% Methanol in Essigsäureethylester) gereinigt wurde, was das gewünschte Produkt (0,34 g) als freie Base ergab.
  MS (APCI): 395 (M + H)⁺ für C₁₆H₁₉FN₆O₃S.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,14 (m, 4H); 3,37 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,79 (s, 1H); 3,88 (dd, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,14 (m, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,18 (d, 1H).
• Die Zwischenprodukte für dieses Beispiel wurden folgendermaßen hergestellt:
• (5R)-3-3-Fluor-4-thiomorpholin-4-ylphenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on

  
• Eine Mischung von (5R)-5-(Azidomethyl)-3-(3-fluor-4-thiomorpholin-4-ylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (20 g, 59 mmol) [Lit.: J. Med. Chem. 1996, 39, 680–685] und Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (20 ml) in Dioxan (200 ml) wurde unter Stickstoff 24 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der nichtflüchtige Rückstand mittels Chromatographie an Kieselgel (Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was die Titelverbindung (18 g) ergab.
  MS (APCI): 364 (M + H)⁺ für C₁₆H₁₈FN₅O₂S.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,75 (t, 4H); 3,21 (t, 4H); 3,87 (dd, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 7,12 (m, 2H); 7,40 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,18 (d, 1H).
• (5R)-3-[3-Fluor-4-(1-oxidothiomorpholin-4-yl)phenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on

  
• Eine Lösung von (5R)-3-(3-Fluor-4-thiomorpholin-4-yl-phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on (16,0 g, 44,1 mmol) in einer Mischung von Methanol und Chloroform (2:1; 300 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Natriumperiodat (11,3 g, 52,9 mmol) in Wasser (200 ml) behandelt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der nichtflüchtige Rückstand mit Wasser (150 ml) verdünnt und dann mit Chloroform (6 × 250 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen schaumigen Feststoff ergab. Der schaumige Rückstand wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Elution mit Chloroform und dann mit 5% Methanol in Chloroform) gereinigt, was das Titelprodukt (15,7 g) ergab.
  MS (APCI): 380 (M + H)⁺ für C₁₆H₁₈FN₅O₃S.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,86 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 3,19 (dd, 2H); 3,53 (t, 2H); 3,88 (dd, 1H); 4,22 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,19 (d, 1H).
• Beispiel 4: (5R)-3-(3-Fluor-4-[1-(methylimino)-1-oxido-4-thiazin-4-yl]phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on

  
• Eine Mischung von (5R)-3-[3-Fluor-4-(1-imino-1-oxido-4-thiazin-4-yl)phenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 3) (0,3 g, 0,76 mmol), Paraformaldehyd (0,1 g) und Triethylsilan (364 μl, 2,3 mmol) in Acetonitril (8 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (170 μl, 2,3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (50 ml) verdünnt, bis pH 11 neutralisiert und mit 5% Methanol in Dichlormethan (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und auf konzentriert, was einen nichtflüchtigen Rückstand ergab, der mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt wurde, was die Titelverbindung (0,34 g) ergab.
  MS (APCI): 409 (M + H)⁺ für C₁₇H₂₁FN₆O₃S.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,69 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,88 (dd, 1H); 4,22 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,18 (d, 1H).
• Beispiel 5: (5R)-3-(3-Fluor-4-(1-((1H-imidazol-2-yl-methyl)imino)-1-oxido-4-thiazinan-4-yl)phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on

  
• Eine Mischung von (5R)-3-[3-Fluor-4-(1-imino-1-oxido-4-thiazin-4-yl)phenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 3) (0,3 g, 0,76 mmol), Imidazol-2-carboxaldehyd (0,29 g, 3,04 mmol) und Triethylsilan (485 μl, 3,04 mmol) in Acetonitril (8 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (235 μl, 3,04 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 24 Stunden bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Wasser (50 ml) verdünnt, bis pH 11 neutralisiert und mit 5% Methanol in Dichlormethan (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und auf konzentriert, was einen nichtflüchtigen Rückstand ergab, der mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Elution mit 8% Methanol in Essigsäureethylester) gereinigt wurde, was die Titelverbindung (0,18 g) ergab.
  MS (APCI): 475 (M + H)⁺ für C₂₀H₂₃FN₈O₃S.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,23–3,42 (m, 8H); 3,87 (dd, 1H); 4,20 (s, 2H); 4,21 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,13–7,19 (m, 3H); 7,42 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,18 (d, 1H).
• Beispiel 6: (5R)-3-(3-Fluor-4-(1-((1-methylthio-1-(N-cyanoimino)methyl)imino)-1-oxido-4-thiazinan-4-yl)phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on

  
• Eine Mischung von (5R)-3-(3-Fluor-4-(1-imino-1-oxido-4-thiazin-4-yl)phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)- 1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 3) (1,0 g, 2,53 mmol), und Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat wurde in einem Mikrowellenofen 1,5 Stunden auf 140°C erhitzt. Der nichtflüchtige Rückstand wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Elution mit 7% Methanol in Essigsäureethylester) gereinigt, was die Titelverbindung (0,7 g) ergab.
  MS (APCI): 493 (M + H)⁺ für C₁₉H₂₁FN₈O₃S₂.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,58 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 3,88 (dd, 1H); 3,97 (m, 2H); 4,23 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 7,16 (dd, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,18 (d, 1H).
• Beispiel 7: (5R)-3-(3-Fluor-4-(1-((1-dimethylamino-1-(N-cyanoimino)methyl)imino)-1-oxido-4-thiazinan-4-yl)phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on

  
• Eine Mischung von (5R)-3-(3-Fluor-4-(1-((1-methylthio-1-(N-cyanoimino)methyl)imino)-1-oxido-1λ⁶-4-thiazinan-4-yl)phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 6) (0,24 g, 0,49 mmol) und Dimethylamin (5 ml einer 2 M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde 2 Stunden auf 65°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert, wonach der nichtflüchtige Rückstand mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Elution mit 12% Methanol in Essigsäureethylester) gereinigt wurde, was die Titelverbindung (0,18 g) ergab.
  MS (APCI): 490 (M + H)⁺ für C₂₀H₂₄FN₉O₃S.
  ¹Η-ΝΜR (DMSO-d₆) δ: 3,12 (s, 6H); 3,54 (m, 4H); 3,67 (m, 2H); 3,76 (m, 2H); 3,88 (dd, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,85 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 7,16 (dd, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,18 (d, 1H).
• Beispiel 8: (5R)-3-(3-Fluor-4-(1-((4-amino-5-methoxycarbonylthiazol-2-yl)imino)-1-oxido-4-thiazinan-4-yl)phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on

  
• Eine Mischung von (5R)-3-(3-Fluor-4-(1-((1-methylthio-1-(N-cyanoimino)methyl)imino)-1-oxido-4-thiazinan-4-yl)phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 6) (0,4 g, 0,81 mmol) und Thioglykolsäuremethylester (160 μl, 1,78 mmol) in trockenem Ethanol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Triethylamin (2 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 15 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der nichtflüchtige Rückstand mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Elution mit 5% Methanol in Essigsäureethylester) gereinigt wurde, was die Titelverbindung (180 mg) ergab.
  MS (APCI): 551 (M + H)⁺ für C₂₁H₂₃FN₈O₅S₂.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,43 (m, 2H); 3,63 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 3,74 (m, 2H); 3,88 (dd, 1H); 3,94 (m, 2H); 4,22 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,86 (s, 2H); 7,15 (dd, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,18 (s, 1H).
• Beispiel 9: (5R)-3-[3-Fluor-4-(1RS-1-(acetylimino)-1-oxo-2,3-dihydrothiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on

  
• (5R)-3-[3-Fluor-4-(1RS-1-imino-1-oxo-3,6-dihydrothiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-yl-methyl)oxazolidin-2-on (Beispiel 1) in Form der freien Base (0,18 g, 0,46 mmol) wurde in Pyridin (0,3 ml) gelöst, mit Dichlormethan (2 ml) versetzt und auf –20°C abgekühlt. Nach Zutropfen einer Lösung von Acetylchlorid (66 μl, 0,93 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde 1 h gerührt. Dann wurde mit Phosphatpuffer pH 7 gequencht, mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Aceton/Hexan 2:1 wurden 0,161 g der Titelverbindung erhalten.
  MS (ESP): 433,83 (MH⁺) für C₁₉H₂₀FN₅O₄S.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,19 (d, 1H); 7,78 (brs, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,29 (dd, 1H); 5,87 (m, 1H); 5,18 (m, 1H); 4,86 (d, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,92 (dd, 1H); 3,71 (m, 2H); 2,96 (m, 2H); 1,99 (s, 3H).
• Beispiel 10: (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(1RS-1-(acetylimino)-1-oxo-2,3-dihydrothiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on

  
• (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(1RS-1-imino-1-oxo-3,6-dihydrothiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (Beispiel 2) in Form seines Mesitylensulfonatsalzes (0,1 g, 0,164 mmol) wurde in Pyridin (0,3 ml) gelöst, mit Dichlormethan (2 ml) versetzt und auf –20°C abgekühlt. Nach Zutropfen einer Lösung von Acetylchlorid (26 mg, 0,33 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde 30 min gerührt. Dann wurde mit Methanol gequencht, mit Essigsäureethylester extrahiert, mit gesättiger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie an Kieselgel mit 5% Methanol in Dichlormethan wurden 50 mg der Titelverbindung erhalten.
  MS (ESP): 451,75 (MH⁺) für C₁₉H₁₉F₂N₅O₄S.
  ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,81 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,10 (d, 2H); 5,78 (m, 1H); 5,12 (m, 1H); 4,82 (d, 2H); 4,51 (m, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,10 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,0 (m, 2H); 2,18 (s, 3H).
• Beispiel 11: (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(1RS-1-(2-hydroxylacetylimino)-1-oxo-3,6-dihydrothiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on

  
• (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(1RS-1-imino-1-oxo-3,6-dihydrothiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (Beispiel 2) in Form seines Mesitylensulfonatsalzes (0,2 g, 0,33 mmol) wurde in Analogie zu Beispiel 9 mit Acetyloxyacetylchlorid (90 mg, 0,66 mmol) umgesetzt. Durch Chromatographie an Kieselgel mit 5% Methanol in Dichlormethan wurden 100 mg reines Produkt erhalten. Dieses Zwischenprodukt wurde in 15 ml Methanol gelöst und mit einer katalytisch wirksamen Menge Kaliumcarbonat versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Ammoniumchlorid (1 Äq.) wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie mit Aceton gereinigt, was 50 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
  MS (ESP): 467,75 (MH⁺) für C₁₉H₁₉F₂N₅O₅S.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,19 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,40 (d, 2H); 5,83 (m, 1H); 5,18 (m, 1H); 4,86 (d, 2H); 4,82 (dd, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,23 (dd, 1H); 3,92 (m, 3H); 3,71 (m, 2H); 2,90 (m, 2H).

Claims (13)

1. Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon:

   

   worin HET für 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol oder Tetrazol oder eine Dihydro-Version von Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin und Pyridin steht und gegebenenfalls an einem verfügbaren C-Atom außer einem dem verknüpfenden N-Atom benachbarten C-Atom durch einen unter C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiert ist und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom (mit der Maßgabe, daß der Ring dadurch nicht quaternisiert wird) durch C_1-4-Alkyl substituiert ist, wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-HET-Substituenten bei jedem Auftreten jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch F, Cl oder CN substituiert sind; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen und T unter (TA1), (TA2) und (TB1) bis (TB3) ausgewählt ist, worin (TA1), (TA2) und (TB1) bis (TB3): (TA) T unter den folgenden Gruppen (TA1) und (TA2) ausgewählt ist:

   

   worin: in (TA1) ()o₁ für 0 oder 1 steht und eine Kette von Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert wie für AR1 definiert) der Länge o₁ darstellt und M für eine die benachbarten Kohlenstoffatome verbindende Gruppe steht oder M ein oder zwei Kohlenstoffatome darstellt und einen 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen Ring definiert, welcher gegebenenfalls (i) eine Doppelbindung zwischen zwei Ringkohlenstoffatomen oder (ii) eine zwei geeignete, nicht benachbarte Ringkohlenstoffatome verbindende C₁-C₃-Brücke, die gegebenenfalls ein unter Sauerstoff oder >NRc ausgewähltes Heteroatom enthalten kann; oder (iii) eine cyclische C₂-C₅-Gruppierung, die ein Ringkohlenstoffatom einschließt und so ein C₂-C₅-Spiroringsystem definiert, wobei der Ring gegebenenfalls ein unter Sauerstoff oder >NRc ausgewähltes Heteroatom enthalten kann; oder (iv) eine C₁-C₄-Brücke, die benachbarte Kohlenstoffatome verbindet und so einen anellierten Ring definiert, wobei eine C₂-C₄-Brücke gegebenenfalls ein unter Sauerstoff oder >NRc ausgewähltes Heteroatom enthalten kann; wobei Rc die nachstehend aufgeführte Bedeutung besitzt; aufweisen kann; worin in (TA2) ()n₁ und ()o₁ unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen und Ketten von Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert wie für AR1 definiert) der Länge n₁ bzw. o₁ darstellen und einen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring definieren, welcher gegebenenfalls (i) eine zwei geeignete, nicht benachbarte Ringkohlenstoffatome verbindende C₁-C₃-Brücke, die ein unter Sauerstoff oder >NRc ausgewähltes Heteroatom enthält; oder (ii) eine cyclische C₂-C₅-Gruppierung, die ein Ringkohlenstoffatom einschließt und so ein C₂-C₅-Spiroringsystem definiert, wobei der Ring gegebenenfalls ein unter Sauerstoff oder >NRc ausgewähltes Heteroatom enthalten kann; oder (iii) eine C₁-C₄-Brücke, die benachbarte Kohlenstoffatome verbindet und so einen anellierten Ring definiert, wobei eine C₂-C₄-Brücke gegebenenfalls ein unter Sauerstoff oder >NRc ausgewähltes Heteroatom enthalten kann; wobei Rc die nachstehend aufgeführte Bedeutung besitzt; aufweisen kann; und worin in (TA1) und (TA2) X_1m und X_2m zusammengenommen R_2s-(E)_ms-N= darstellen oder X_1m für O= steht und X_2m für R_2s-(E)_ms-N- steht und umgekehrt; worin E für eine unter -SO₂-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CS-, -CON(R_s)-, -SO₂N(R_s)- ausgewählte elektronenanziehende Gruppe steht oder eine Gruppe der Formel R_3s-C(=N-O-R_3s)-C(=O)-, worin R_3s für H steht oder die unten bei (i) in R_2s angegebene Bedeutung besitzt, darstellen kann; oder dann, wenn E für -CON(R_s)- oder -SO₂N(R_s)- steht, R_2s und R_s gemeinsam eine Kohlenstoffkette bilden können, die einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring definiert, der über das N-Atom in E verknüpft ist, gegebenenfalls weiterhin durch einen Oxosubstituenten substituiert ist und gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe unter Bildung eines benzoanellierten Systems anelliert sein kann, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch bis zu drei unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist; ms für 0 oder 1 steht; R_2s und R_s unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: (i) Wasserstoff (außer wenn E für -SO₂- oder -O-CO- steht) oder C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere C_1-4-Alkanoylgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, Cyanoimino, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie hier für AR1 definiert), eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe der Formel AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert), C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) und/oder (mit der Maßgabe, daß dann, wenn R_2s für -SO₂ oder -O-CO- steht, nicht am ersten Kohlenstoffatom der C_1-6-Alkylkette) gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution), die jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy und Fluor ausgewählt sind, und/oder gegebenenfalls weiterhin substituiert durch jeweils höchstens eine der Gruppen Oxo, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)}; oder (ii) einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylgruppe der Formel AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert); oder (nur wenn ms für 0 steht) (iii) Cyano, -CO-NRvRw, -CO-NRvRw', -SO₂-NRvRw, -SO₂-NRvRw' [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw' für Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie hier für AR1 definiert) oder eine unter AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a (gegebenenfalls substituiert wie hier definiert) ausgewählte Heteroarylgruppe steht], C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl oder 2-(AR2a)-Ethenyl; oder (TB) T unter den folgenden Gruppen (TB1) bis (TB3) ausgewählt ist:

   

   worin: X_1m und X_2m zusammengenommen R_2s-(E)_ms-N= darstellen oder X_1m für O= steht und X_2m für R_2s-(E)_ms-N- steht und umgekehrt; worin E für eine unter -SO₂-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CS-, -CON(R_s)-, -SO₂N(R_s)- ausgewählte elektronenanziehende Gruppe steht oder eine Gruppe der Formel R_3s-C(=N-O-R_3s)-C(=O)-, worin R_3s für H steht oder die unten bei (i) in R_2s angegebene Bedeutung besitzt, darstellen kann; oder dann, wenn E für -CON(R_s)- oder -SO₂N(R_s)- steht, R_2s und R_s gemeinsam eine Kohlenstoffkette bilden können, die einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring definiert, der über das N-Atom in E verknüpft ist, gegebenenfalls weiterhin durch einen Oxosubstituenten substituiert ist und gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe unter Bildung eines benzoanellierten Systems anelliert sein kann, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch bis zu drei unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist; ms für 0 oder 1 steht; R_2s und R_s unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: (i) Wasserstoff (außer wenn E für -SO₂- oder -O-CO- steht) oder C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere C_1-4-Alkanoylgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, Cyanoimino, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie für AR1), eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe der Formel AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) und/oder (mit der Maßgabe, daß dann, wenn R_2s für -SO₂ oder -O-CO- steht, nicht am ersten Kohlenstoffatom der C_1-6-Alkylkette) gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution), die jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy und Fluor ausgewählt sind, und/oder gegebenenfalls weiterhin substituiert durch jeweils höchstens eine der Gruppen Oxo, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)}; oder (ii) einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylgruppe der Formel AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert; oder (nur wenn ms für 0 steht) (iii) Cyano, -CO-NRvRw, -CO-NRvRw', -SO₂-NRvRw, -SO₂-NRvRw' [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw' für Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie für AR1) oder eine unter AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a (wie hier definiert) ausgewählte Heteroarylgruppe steht], C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl oder 2-(AR2a)-Ethenyl; und worin ()n₁, ()o₁, ()n_1', ()o_1', ()p₁ und ()p_1' Ketten von Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert wie für AR1) der Länge n₁, o₁, n_1', o_1', p₁ bzw. p_1' darstellen und unabhängig voneinander für 0–2 stehen, mit der Maßgabe, daß in (TB1) und (TB2) die Summe von n₁, o₁, n_1' und o_1' höchstens 8 beträgt (was eine maximale Ringgröße von 14 in (TB1) und 11 in (TB2) ergibt) und in (TB3) die Summe von n₁, o₁, n_1', o_1', p₁ und p_1' höchstens 6 beträgt (was eine maximale Ringgröße von 12 ergibt); worin Rc unter den Gruppen (Rc1) bis (Rc5) ausgewählt ist: (Rc1) gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl; (Rc2) R¹³CO-, R¹³SO₂- oder R¹³CS-, worin R¹³ unter (Rc2a) bis (Rc2e) ausgewählt ist: (Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY; (Rc2b) Wasserstoff, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4- Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2- (C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl, 2-(AR2a)-Ethenyl; (Rc2c) gegebenenfalls substituiertes C_1-10-Alkyl; (Rc2d) R¹⁴C(O)O-C_1-6-alkyl, worin R¹⁴ für AR1, AR2, C_1-4-Alkylamino (wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1-4-Alkoxycarbonyl oder Carboxy substituiert ist), Benzyloxy-C_1-4-alkyl oder C_1-10-Alkyl {gegebenenfalls substituiert wie für (Rc2c) definiert}, steht; (Rc2e) R¹⁵O-, worin R¹⁵ für Benzyl, C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert wie für (Rc2c) definiert}, CY oder AR2b steht; (Rc3) Wasserstoff, Cyano, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl oder der Formel (Rc3a)

   

   worin X⁰⁰ für -OR¹⁷, -SR¹⁷, -NHR¹⁷ und -N(R¹⁷)₂ steht; worin R¹⁷ Wasserstoff bedeutet (wenn X⁰⁰ für -NHR¹⁷ und -N(R¹⁷)₂ steht) und R¹⁷ C_1-4-Alkyl, Phenyl oder AR2 bedeutet (wenn X⁰⁰ für -OR¹⁷, -SR¹⁷ und -NHR¹⁷ steht) und R¹⁶ Cyano, Nitro, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_4-7-Cycloalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, C_1-4-Alkanoyl und C_1-4-Alkoxycarbonyl bedeutet; (Rc4) Trityl, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b; (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- oder RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, worin Rd für C_1-6-Alkyl steht; Re für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; oder Rd und Re gemeinsam eine C_3-4-Alkylenkette bilden; Rf für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, Hydroxy-C_2-6-alkoxy, C_1-4-Alkylamino-C_2-6-alkoxy, Di-C_1-4-alkylamino-C_2-6-alkoxy steht; Rg für C_1-6-Alkyl, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxy steht; Rh für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; Ri für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, AR1, AR2, AR2a, AR2b steht und Rj für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; worin: CY für einen gegebenenfalls substituierten Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring steht; AR1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl steht; AR2 für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) monocyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht; AR2a für eine teilhydrierte Version von AR2 (d.h. AR2-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht; AR2b für eine vollhydrierte Version von AR2 (d.h. AR2-Systeme ohne Ungesättigtheit), die über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht; AR3 für einen gegebenenfalls substituierten 8-, 9- oder 10-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) bicyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; AR3a für eine teilhydrierte Version von AR3 (d.h. AR3-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; AR3b für eine vollhydrierte Version von AR3 (d.h. AR3-Systeme ohne Ungesättigtheit), die über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; AR4 für einen gegebenenfalls substituierten 13- oder 14-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) tricyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom in einem der das tricyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; AR4a für eine teilhydrierte Version von AR4 (d.h. AR4-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom in einem der das tricyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; worin die Substituenten an AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a und CY bis zu drei unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch unabhängig voneinander unter Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) (wobei dieser letzte Substituent vorzugsweise nur an AR1 steht), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw oder -NRvRw ausgewählte Substituenten (vorzugsweise einen Substituenten)}, Trifluormethyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Thiol, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyloxy, Dimethylaminomethylenaminocarbonyl, Di(N-C_1-4-alkyl)aminomethylimino, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkyl-SO₂-amino, C_2-4-Alkenyl {gegebenenfalls substituiert durch Carboxy oder C_1-4-Alkoxycarbonyl}, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkanoylamino, Oxo (=O), Thioxo (=S), C_1-4-Alkanoylamino {wobei die C_1-4-Alkanoylgruppe gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist}, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) {wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Cyano, Hydroxy und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Gruppen substituiert ist}, -CONRvRw oder -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) sind und worin weitere geeignete Substituenten an AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a und CY (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) und auch an Alkylgruppen (sofern nicht anders vermerkt) bis zu drei unabhängig voneinander unter Trifluormethoxy, Benzoylamino, Benzoyl, Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkoxy oder Cyano ausgewählte Substituenten}, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Thiophen, Hydroxyimino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkansulfonamido, -SO₂NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten sind.
2. Verbindung der Formel (IA) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, worin HET für 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol oder Tetrazol steht; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen und T unter (TA1a & b), (TA2a) und (TB1a & b) ausgewählt ist.

   
3. Verbindung der Formel (IA) nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, worin T unter (TA1a & b) und (TA2a) ausgewählt ist.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, worin HET durch Methyl (gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch F, Cl oder CN substituiert) substituiert ist.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, worin HET unsubstituiert ist.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, worin X_1m für O= steht und X_2m für R_2s-(E)-_ms-N- steht und umgekehrt; und dann, wenn ms für 0 steht, R_2s ausgewählt ist unter (i) Wasserstoff, einer C_1-6-Alkylgruppe {gegebenenfalls einfach substituiert durch eine C_1-4-Alkanoylgruppe, Cyano, Cyanoimino, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie hier für AR1 definiert), eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe der Formel AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert), C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) und/oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Fluorgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxygruppen (ausschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls weiterhin substituiert durch jeweils höchstens eine der Gruppen Oxo, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)}; oder (ii) einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylgruppe der Formel AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert); oder (iii) Cyano, -CO-NRvRw, -CO-NRvRw', -SO₂-NRvRw, -SO₂-NRvRw' [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw' für Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie für hier definiertes AR1) oder eine unter AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a (gegebenenfalls substituiert wie hier definiert) ausgewählte Heteroarylgruppe steht], C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl; und dann, wenn ms für 1 steht, E für -CO- oder -SO₂- steht und R_2s ausgewählt ist unter (i) C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, Cyanoimino, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie für hier definiertes AR1), eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe der Formel AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie definiert), C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) und/oder (mit der Maßgabe, daß dann, wenn R_2s für -SO₂- oder -O-CO- steht, nicht am ersten Kohlenstoffatom der C_1-6-Alkylkette) gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution), die jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy und Fluor ausgewählt sind, und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)}; oder (ii) einer gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylgruppe der Formel AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a oder CY, alle wie hier definiert (und gegebenenfalls substituiert wie hier definiert).
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, worin X_1m für O= steht und X_2m für R_2s-(E)_ms-N- steht und umgekehrt; und dann, wenn ms für 0 steht, R_2s ausgewählt ist unter (i) Wasserstoff, C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls einfach substituiert durch C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) und/oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Fluorgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxygruppen (ausschließlich geminaler Disubstitution); oder (iii) -CO-NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], -CO-NRvRw' [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw' für Phenyl (gegebenenfalls substituiert wie für hier definiertes AR1) steht], C_1-4-Alkoxycarbonyl; und dann, wenn ms für 1 steht, E für -CO- oder -SO₂- steht und R_2s ausgewählt ist unter (i) C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls einfach substituiert durch C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Fluorgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution), oder gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxygruppen (ausschließlich geminaler Disubstitution)}, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino.
8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, worin Rc für R¹³CO- steht und R¹³ für C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder eine C_1-4-Alkanoylgruppe), C_1-4-Alkylamino, Dimethylamino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxymethyl, C_1-4-Alkanoylmethyl, C_1-4-Alkanoylmethyl-C_1-4-alkyl, C_1-5-Alkoxy oder 2-Cyanoethyl steht.
9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, worin Rc für R¹³CO- steht und R¹³ für 1,2-Dihydroxyethyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl, 1,2,3-Trihydroxyprop-1-yl, Methoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Methyl, Methylamino, Dimethylaminomethyl, Methoxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxy, Methylthio, Naphthyl, tert.-Butoxy oder 2-Cyanoethyl steht.
10. Verbindung der Formel (IA) nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel (IA) nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (IA) nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder pharmazeutisch annehmbarer Salze oder in vivo hydrolysierbarer Ester davon gemäß einem der folgenden Verfahren (a) bis (h) (worin die Variablen wie oben definiert sind, sofern nicht anders vermerkt, und Q für durch R² und R³ substituiertes Phenylen steht) dadurch, daß man: (a) in einer anderen Verbindung der Formel (I) einen Substituenten modifiziert oder in eine andere Verbindung der Formel (I) einen Substituenten einführt; oder (b) eine Verbindung der Formel (II)

    

    worin LG für eine austauschbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III): HET HET (III)(III)worin HET für die Form der freien Base HET-H oder aus der Form der freien Base gebildetes HET-Anion steht, umsetzt; oder (c) eine Verbindung der Formel (IV): T-Q-LG1 (IV)worin LG1 für eine Isocyanat-, Amino- oder Urethangruppe steht, mit einem Epoxid der Formel (V) oder mit einer verwandten Verbindung der Formel (VA), in der die Hydroxygruppe am internen C-Atom auf herkömmliche Art und Weise geschützt ist und die Abgangsgruppe Y am terminalen C-Atom für eine herkömmliche Abgangsgruppe steht; oder

    

    umsetzt; (d) (i) eine niederwertige Schwefelverbindung (VI) oder ein Analogon davon, das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TA2) geeignet ist, oder ein bi- oder tricyclisches Analogon von (VI), das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TB) geeignet ist, mit einem Aminierungsmittel oxidiert oder (ii) eine niederwertige Schwefelverbindung (VII) oder ein Analogon davon, das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TA2) geeignet ist, oder ein bi- oder tricyclisches Analogon von (VII), das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TB) geeignet ist, mit einem Oxygenierungsmittel oxidiert;

    

    wobei n = 0 oder 1 und ()x und ()x' für Ketten der Länge x und x' stehen; oder (e)(i) eine Verbindung der Formel (VIII):

    

    worin LG2 für eine Gruppe HET gemäß obiger Definition steht und LG3 für einen austauschbaren Substituenten steht, mit einer Verbindung der Formel (IX) oder einem Analogon davon, das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TA1) mit Verknüpfung über ein sp²-Kohlenstoffatom oder (TA2) geeignet ist, oder einem bi- oder tricyclischen Analogon von (IX), das zur Bildung eines Substituenten T gemäß (TB) geeignet ist, kuppelt;

    

    wobei n = 0 oder 1 und ()x und ()x' für Ketten der Länge x und x' stehen; D für NH oder CH=C-Lg4, worin Lg4 eine Abgangsgruppe bedeutet, steht; oder (e)(ii) eine Verbindung der Formel (X):

    

    worin LG2 für eine Gruppe HET gemäß obiger Definition steht, mit einer Verbindung [Aryl]-LG4, worin LG4 für einen austauschbaren Substituenten steht, kuppelt; oder (f) für HET als 1,2,3-Triazol eine Cycloaddition über das Azid (worin z.B. LG in (II) für Azid steht) durchführt; oder (g) wenn HET für 4-substituiertes 1,2,3-Triazol steht, eine Verbindung der Formel (II) mit LG = NH₂ (primäres Amin) mit einer Verbindung der Formel (XI), nämlich dem Arensulfonylhydrazon eines Methylketons, das weiterhin an der Methylgruppe durch zwei Substituenten (Y' und Y''), die aus diesem als Ausgangsstoff verwendeten und als Zwischenprodukt gebildeten substituierten Hydrazon als HY' und HY'' (oder als konjugierte Basen davon) eliminiert werden können, geminal substituiert ist, umsetzt;

    

    (h) eine nach Verfahren (e)(i) gebildete Verbindung, in der der Substituent T (gemäß (TA1)) über ein sp²-Kohlenstoffatom verknüpft ist, zu einem gesättigten Analogon reduziert; und danach gegebenenfalls: (i) Schutzgruppen abspaltet; (ii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet; (iii) einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.