DE3017499A1

DE3017499A1 - Neue derivate des 5h-furan-2-ons und 3h-dihydrofuran-2-ons, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3017499A1
Application number: DE19803017499
Authority: DE
Inventors: Bernard Bucher; Alain Lacour; Michel Langlois; Gisele Mocquet
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1979-05-07
Filing date: 1980-05-07
Publication date: 1980-11-20
Also published as: GB2053196B; LU82420A1; ES491154A0; GB2053196A; DE3017499C2; AU535880B2; ES8100800A1; BE883124A; SE448384B; GR67293B; CH647772A5; AU5813180A; IT8021795A0; SE8003228L; CA1136628A; NL8002618A; IT1151009B; US4372967A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate des 5H-Furan-2-ons und 3H-Dihydrofuran-2-ons, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel.

Man wird erkennen, daß die Derivate des 3H-Dihydrofuran-2-ons zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und somit aus einem Gemisch von vier Diastereomeren bestehen. Jedes Derivat des 3H-Dihydrofuran-2-ons wurde einer chromatographischen Behandlung unterzogen, was in bestimmten Fällen die Trennung von zwei Produkten ermöglicht hat, die derselben Formel, jeweils aber einem Diastereomerenpaar entsprechen.

In der nachfolgenden Beschreibung und in den Ansprüchen werden die isolierten Produkte mit trans-Struktur (die weniger polaren) mit dem Buchstaben A gekennzeichnet, die isolierten Produkte mit cis-Struktur (die polareren) mit dem Buchstaben B, wobei diese Stereochemie bestimmt wurde

- einerseits durch Identifizieren der polareren Produkte mit den durch Hydrieren entsprechender 5H-Furan-2-one erhaltenen Produkte und

- andererseits durch Analogie mit den Arbeiten von W. David Ollis et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1975, 1480.

Schließlich entsprechen die ohne weitere Erwähnung definierten Derivate des 3H-Dihydrofuran-2-ons einem Gemisch der vier Diastereomeren.

Im einzelnen entsprechen die erfindungsgemäßen neuen Deriva te der allgemeinen Formel (I):

030047/0785

- R ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei dann -X Y-

die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ 3-Methylbutyloxy, Cyclohexylmethyloxy, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy und 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy bedeutet,

- R die Acetylgruppe bedeutet, wobei dann -X Y- die

Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ m-Nitrobenzyloxy A oder m-Nitrobenzyloxy B bedeutet, oder

- R die Methylgruppe bedeutet, wobei dann

. entweder -X Y- die Gruppierung -CH-CH--, R₁

dann 4-Chlor-butyloxy, 4-Chlor-butyloxy B, 4-Cyanobutyloxy, Benzyloxy, Benzyloxy B, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Chlorbenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy A, m-Chlorbenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy, m-Cyanobenzyloxy A, m-Cyanobenzyloxy B, 3-Methyloxy-pyridin, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy A, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy B, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy A, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy B bedeutet,

. oder -X Y- die Gruppierung -C=CH-, R₁ dann eine

der Gruppen m-Nitrobenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy, m-Cyanobenzyloxy, Benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, besteht darin, mit der Verbindung der Formel (II) A, (II) B oder (II) A + B

(II) A, (II)B, (II) A+B

030G47/G785

3017489

™ P ■-

die Halogenide der Formel

R₂-Z,

worin Z ein Chlor- oder Bromatom und R₂ die 3-Methyl-butyl Cyclohexylmethyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Cyanobenzyl- und 3-Cyano-5-nitrobenzyl-Gruppe bedeutet, kondensiert werden.

Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) werden dünnschichtchromatographiert. Wenn dies zwei Diastereomerenpaare (I) A und (I) B zu unterscheiden gestattet, werden letztere durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) getrennt.

Die obige Verbindung der Formel (II) A, (II) B oder (II) A + B ist neu und wird durch Behandeln einer Verbindung der Formel (III) A oder (III) B oder eines Gemischs der Verbindungen der Formel (III) A und (III) B oder auch der Verbindung der Formel (IV)

OCH,

(IH)A, (HI)B (III) A + B

(IV)

mit 48%iger Bromwasserstoffsäure erhalten.

Die Verbindungen der Formel (III) A, (III) B oder (III) A + B sind ebenfalls neu und werden nach einer mehrstufigen Synthese erhalten, die in der Kondensation von p-Methoxypheny!essigsäure der Formel (V)

CH₂-COOH

(V)

030CH7/G785

3017A99

mit dem 1,2-Epoxy-3-methoxy-propan der Formel (VI)

h (VI)

bei Rückfluß in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Naphthalinlithium und Diäthylamin, dann im Behandeln des Rohprodukts der Reaktion mit einer wässrigen Salzsäurelösung besteht. Das so erhaltene Rohprodukt wird dann in Benzol gelöst und die Lösung auf Rückfluß gebracht, bis kein Wasser mehr abgespalten wird. Schließlich wird die erhaltene Verbindung durch HPLC chromatographiert.

Die neue Verbindung (IV) wird durch Kondensieren des p-Methoxyphenylessigsäureäthy!esters der Formel (VII)

CH₂-COOEt (VII)

mit den 1,3-Dioxolanen der Formel (VIII)

(VIII)

worin Z' ein Bromatom oder eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxy-Gruppe bedeutet, erhalten.

Die Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid, dann wird das Rohprodukt bei Rückfluß in einem 80/20-Gemisch aus Essigsäure/Wasser behandelt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R die Acetylgruppe bedeutet, besteht im Kondensieren der Verbindungen der Formel (I) A

030047/078S

und (I) B, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, -X ZZZZ. ^Y~ die Gruppierung -CH-CH₂- und R. die m-Nitrobenzyloxy-Gruppe bedeutet, mit Acetylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin in Tetrahydrofuran-Medium.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R die Methylgruppe und

-X Y- die Gruppierung -CH-CH₂- bedeutet, mit Ausnahme

des Falls, wo R₁ eine Benzyloxy- oder Benzyloxy B-Gruppe bedeutet, besteht im Kondensieren der Verbindung der Formel (IX)

(IX)

mit den Halogeniden der Formel R₃ - Z, worin Z das Chloroder Bromatom und R₃ eine 4-Chlor-butyl-, 4-Cyano-butyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Cyanobenzyl-, 3-Methylpyridin-, S-Cyano-S-nitro-berizyl- oder 3-Chlor-4-fluorbenzyl-Gruppe bedeutet.

Die Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in Acetonitril in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat.

Erlaubt die dünnschichtchromatographische Untersuchung der so erhaltenen Verbindungen der Formel (T) die Unterscheidung von zwei Diastereomerenpaaren (I) A und (I) B, werden letztere durch HPLC getrennt. Für die Verbindungen der Formel (I), worin R₁ die 4-Chlor-butyloxy- und Benzyloxy-Gruppe bedeutet, wurde lediglich die als B identifizierte Fraktion gewonnen.

Die neue Verbindung der Formel (IX) wird durch Hydrogenolyse der Verbindung der Formel (I), worin R aie Methylgruppe, -X Y- die Gruppierung -CH-CH,- und R₁ die Benzyloxy-

030047/0785

3Q17499

Gruppe bedeutet, dargestellt durch die folgende entwickelte Formel (X)

in methanolischer Lösung in Gegenwart von Pd/C erhalten.

Diese ebenfalls neue Verbindung wird ausgehend von der
p-Benzyloxypheny!essigsäure der Formel (XI)

CH₂-COOH

(XI)

nach einem Verfahren erhalten, das mit dem für die Synthese der Verbindung der Formel (III) identisch ist.

-X Y- die Gruppierung -C=CH- bedeuten, besteht im

Kondensieren der Verbindung der Formel (XII)

im)

mit den Alkoholen der Formel R.-OH, worin R. die m-Cyanobenzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Nitrobenzyl-, Benzyl-und 3-Chlor-4-fluorbenzyl-Gruppe bedeutet.

Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran-Medium in Gegenwart von Triphenylphosphin (P 0.,) und Äthyldiazadicarboxylat (EtOCO-N = N - COOEt).

030047/0785

3017439

Die neue Verbindung (XII) wird durch gleichzeitige Debenzoylierung und Dehydrpbromierung der Verbindung der Formel (XIII)

CO-O

mit Hilfe methanolischer Salzsäure erhalten.

Die ebenfalls neue Verbindung (XIII) wird durch Behandeln der Verbindung der Formel (XIV)

CO-O

(XIV) ,

die selbst neu ist und durch Kondensation der Verbindung der Formel (IX) mit Benzoylchlorid in Tetrahydrofuran-Medium in Gegenwart von Triäthylamin erhalten wird, mit N-Brom-succinimid (NBS) in Gegenwart von Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff-Lösung erhalten.

Die folgenden Herstellungen werden nur zur Veranschaulichung der Erfindung wiedergegeben.

Beispiel 1: 3-p-(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-hydroxymethy1-3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer 6, 6 A und 6 B

1. Stufe: S-p-Methoxyphenyl-S-methoxymethyl-SH-dihydrofuran-2-on (III), (III) A und (III) B

Zu einer Lösung von 12,8 g Naphthalin in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,4 g Lithium, läßt 2 h bei Raumtemperatur in Kontakt, gibt dann 14,6 g Diäthylamin zu und läßt bis zum Verschwinden des Lithiums rühren. Man gibt eine Lösung von 16,6 g p-Methoxypheny!essigsäure (V) in 30 ml Tetrahydrofuran, dann nach 30 min langsam eine Lösung von 8,8 g

0300A7/0785

301.7493

1_/2-Epoxy-3-metlioxypropan (VI) zu und bringt das Gemisch 4 h auf Rückfluß. Dann gießt man in ein Gemisch aus Eis und wässriger Natronlauge, wäscht die wässrige Phase mit Isopropyläther, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Äthylacetat. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und löst das erhaltene Rohprodukt in 100 ml Benzol. Man bringt die Lösung auf Rückfluß und entfernt das gebildete Wasser, kühlt dann, wäscht mit einer wässrigen TMatriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 18g (Ausbeute 76 % der Verbindung (III) in öliger Form, die man HPLC-ehromatographiert (SiO₂, 12-25 μπι; Elutionsmittel Äthylacetat/Heptan 50/50) ο So erhält man 7,1 g der Verbindung (III) A in öliger Form. Ausbeute 30 %

Summenformel C₁ .,H., ,-Ο, I j ίο 4	•	ber., % s	C	H
Elementaranalyse %	gef., %:	66,08	6,83
	66,21	6,99

und 7,4 g der Verbindung (III) B in öliger Form, Ausbeute 32 %,
Summenformel C. 3ELgO₄
Elementaranalyse:

C H

ber. , % ■ 66,08 ■; 6,83 ^J

gefο, %: 65,90 6,58

2. Stufe? 3-p-Hydroxyphenyl=5=hydroxymethyl-3H-dihydrofuran (II)

Man bringt 1 h lang eine Lösung von 0,7 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (III) in 7 ml 48%iger Bromwasserstoff säure auf Rückfluß, gibt dann 20" ml Wasser, 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung

030047/078

3017433

und 50 ml Äthylacetat zu. Man neutralisiert mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlosung, dekantiert die organische Phase, trocknet über Natriumsulfat und verdampft. So erhält man 0,5 g (Ausbeute 81 %) der Verbindung (II); aus Äthylacetat wird kristallisiert. Schmp. 120⁰C

IR-Spektrum: Phenol- und Alkoholbanden bei 3440 und 3240

■ -1 -1

cm f Lacton-Bande bei 1730 cm .

NMR-Spektrum (DMSO) δ ppm:

9,65, s, 1 Phenol-H;

7,04, d, und 6,67, d, (J = 9 Hz): 4 Benzolprotonen, um 5,03 zentriert, m, 1 H in 5-Stellung des Furanonrings, zentriert um 4,58, m, 1 H in 3-Stellung des Furanonrings,

zentriert, um 3,88, t, 2 Methylprotonen der 5-Hydroxymethylgruppe,

zentriert um 2,42, m, 2 Protonen in 4-Stellung des Furanonrings, · . 3,62, s, -OH.

3. Stufe: 3-p(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-hydroxymethyl-

3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer 6, 6 Ά. und 6 B

Man bringt ein Gemisch aus 25,8 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung*} (¹^ f 2t,i| g m-Nitrt'ifeQluolehtoiid und 49,6 g Kaliumcarbonat!in 150 ml Aceionitril 4h auf Rückfluß, filtriert dann, verdampft das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch aus Äthylacetat und n-Heptan (80/20). So erhält man das Gemisch der vier Diastereomeren der Kennziffer 6, die in Tabelle I erscheinen und HPLC-chromatographiert werden (Elutionsmittel Äthylacetat 80/n-Heptan 20). So erhält man 11 g der Verbindung (I) A der Kennziffer 6 A.

030047/0785

Ausbeute 25 % Schmp. 98°C

Summenformel: C₁₀H₁-NO, I O 1 / D	C	,97	•H	N
Elementaranalyse:	62	,67	4,99	4,08
	62	B der	5,09	3,80
ber., %:	(D		Kennziffer	6 B
gef., %:
und 12g der Verbindung
Ausbeute 30 %
Schmp. 115°C
Summenformel: C₁ ,,H₁ ^O _c	C	97	H	N
Elementaranalyse:	62,	46	4,99	4,08
	62,		5,21	4,15
ber., %:
gef., %:

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in der folgenden Tabelle I erscheinen und die Kennziffern 1, 2, 12 und 16 tragen.

Beispiel 2: S-p-Hydroxyphenyl-S-hydroxymethyl-SH-dihydro-

furan-2-on (II}
1. Stufe: S-p-Methoxyphenyl-S-hydroxymethyl-SH-dihydro-

furan-2-on (IV)

Zu einer Lösung von 40,8 g p-Methoxyphenylessigsäureäthylester (VII) und 60 g 4-p-Tosyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (VIII) in 300 ml Dimethylformamid und unter Argonatmosphäre gibt man 10g Natriumhydrid, bringt dann die Lösung auf 60⁰C, um die Reaktion zu starten, dann 5 h auf 90⁰C. Man verdünnt mit 300 ml Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand (Sdp. ₀ .j= 158-16O⁰C). Man bringt das erhaltene Produkt in ein Gemisch aus Essigsäure und Wasser (80/20) und bringt

030047/0785

die Lösung 45 min auf Rückfluß, verdünnt dann mit Eiswasser und bringt den pH der Lösung mit Natriumbicarbonat auf 6, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 13g eines Öls, das langsam kristallisiert.

Ausbeute 56 %

Schmp. <50°C

Summenformel·: C_-10H O.
12 ₁₄ 4

Elementaranalyse:

C H

ber., %: 64,85 6,35

gef., % 64,61 6,03

2. Stufe: S-p-Hydroxyphenyl-S-hydroxymethyl-SH-dihydrofuran-2-on (II)

Die Arbeitsweise ist identisch mit der der zweiten Stufe des Beispiels 1, geht aber von der vorherigen Verbindung (IV) aus.

Beispiel 3: 3-p-(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-acetoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer: 7 A und 7 B

Zu einer auf 5⁰C gekühlten Lösung von 3,4 g 3-p-(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on (I), 6' A, in Beispiel 1 beschrieben, in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,5 g Acetylchlorid, dann 2 g Triethylamin. Nun läßt man 24 h bei Raumtemperatur, filtriert, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand wieder in Äthylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äther. Man erhält 3 g der Verbindung 7 A.
Ausbeute: 79 %
Schmp. 78⁰C
Summenformel: C₂₀H₁Q

Elementaranalyse: ber., %: gef., %:

030047/0785

C	/33	4	H	3	N
62	/47	5	,97	3	,64
62		,08	/48

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von der Verbindung (I) 6 B,in Beispiel 1 beschrieben, erhält man die Verbindung (I) 7 B.
Ausbeute 89 %
Schmp. 108⁰C
Summenformel: C₂₀H_1gNO₇

Elementaranalyse: C HN

ber., %: 62,33 4,97 3,64

gef., % 62,25 4,92 3,53

Beispiel 4: 3-p(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer: 8, 8 A und 8 B

1. Stufe: 3-p-Benzyloxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydro-

furan-2-on (X)

Das angewandte Verfahren ist identisch mit dem der Synthese der Verbindung (III) , beschrieben in der ersten Stufe des Beispiels 1, geht aber von der p-Benzyloxyphenylessigsäure (XI) aus. Man erhält 65 % der Verbindung (X). Schmp. 124⁰C
Summenformel C₁QH^_nO.
Elementaranalyse:

C H

ber., % 73,06 6,45

gef., % 73,02 6,47

2. Stufe: S-p-Hydroxyphenyl-S-methoxymethyl-SH-dihydrofuran-

2-on (IX)

Man hydrogenolysiert 2 h bei 30⁰C unter einem Druck von 5 bar Wasserstoff eine Suspension von 43 g der Verbindung (X), in der Vorstufe erhalten, und 4,3 g 10 % Pd/C in 700 ml Methanol. Dann filtriert man und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 26 g Produkt.

030047/07 8 5

Ausbeute 87 %	C	,85	6	H
Schmp. 75°C	64	,58	6	,35
Summenformel C. ₂ ^H-i 4O4	64			,69
Elementaranalyse:

her., %:
gef., %:

3. Stufe: 3-p-(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-

3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer: 8, 8 A und 8 B

Das angewandte Verfahren ist identisch mit dem der 3. Stufe des Beispiels 1, geht aber von der Verbindung (IX) aus. So erhält man ein Produkt mit der Kennziffer 8, das einer HPLC-Trennung unterzogen wird (Elutionsmittel Äthylacetat 70/n-Heptan 30), es liefert 23 % der Verbindung (I) A, [8 A] · "

Schmp. 78⁰C

Summenformel C₁ QH_{1 n}NO,-i y ι y b

Elementaranalyse:

C H N

ber. , %: 63,86 5,36 , 3,92

gef., %: 63,63 5,06 3,73

und 50 % der Verbindung (I) B, [8 B]

Schmp. 56°C	63	C	5	H	3	N
Summenformel·: C_1oH_inN0_fi	63	,86	5	,36	4	,92
Elementaranalyse:		,64		,37		,10

ber., %:
gef., %:

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die in Tabelle I erscheinenden und die Kennziffern 3, 3 B, 4, 5, 5 B, 10, 10 A, 10 B, 13, 13A, 13 B, 15, 17, 17 A, 17 B, 18, 18 A und 18 B tragenden Verbindungen (I).

030047/0785

Beispiel 5: 3-p-(m-Cyanobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-5H-furan-2-on (I), Kennziffer: 14

1. Stufe: 3-(p-Benzoyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3-H-

dihydrofuran-2-on (XIV)

Zu einer Lösung von 1 g S-p-Hydroxyphenyl-S-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on (IX) in der zweiten Stufe des Beispiels 4 beschrieben, in 25 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,3 g Triäthylamin, dann 0,7 g Benzoylchlorid. Nach 20 min bei Raumtemperatur filtriert man, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Äthylacetat wieder auf, wäscht mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und wäscht den kristallisierten Rückstand mit Äther. Ausbeute 94 % Schmp. 108⁰C Summenformel C₁QH₁₈O₁-Elementaranalyse:

C H

ber., %: 69,93 5,56

gef., %: 69,89 5,68

2. Stufe: 3-Brom-3-(p-benzoyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-

dihydrofuran-2-on (XIII)

Man bringt eine Lösung von 10g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (XIV), 5,4 g N-Bromsuccinimid und einige Kristalle Benzoylperoxid in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff 3 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Äther. Man erhält 63 % der Verbindung (XIII). Schmp. 136°C Summenformel: C_nH.,

030047/0785

C	31	4	H
56,	98	4	,23
55,		/05

Elementaranalyse:

ber., %:

gef. , %:

3. Stufe: 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymetIiyl-5H-furan-2-on (XII)

Man bringt eine Lösung von 10g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (XIII) in 125 ml einer mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigten methanolischen Lösung und 125 ml Methanol 4 h auf Rückfluß. Dann engt man ein, nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlosung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man kristallisiert den Rückstand aus Äther.

Ausbeute 67 %	C	44	5	H
Schmp. 141⁰C	65,	57	5	/49
Summenformel· C_{1 2} ^H-i 2°4	64,			/49
Elementaranalyse:

ber., %:
gef., %:

4. Stufe: 3-p(m-CyanobenzyloxyJphenyl-S-methoxymethyl- -on (I), Kennziffer : 14

Zu einer mit einem Argonstrom gespülten und auf 0⁰C gekühlten Lösung von 2,2 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (XII), 3,1 g Triphenylphosphin und 1,5 g m-Cyanobenzylalkohol in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man 2 g Äthyldiazadicarboxylat (ÄDADC) in 10 min. Dann läßt man 30 min bei 0⁰C und 90 min bei Raumtemperatur, verdampt die Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäüle. Nach dem Entfernen von Verunreinigungen durch Toluol· stoppt man die Chromatographie und extrahiert das Produkt aus dem Siliciumdioxid mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol.; Man verdampft das

C	,63	H	,11	4	N
71	,67	5	,05	4	,18
71	5		,25

Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äther.

Ausbeute 30 % Schmp. 70⁰C Summenformel C₂₀H₁₇NO₄

Elementaranalyse:

her., %:

rri=> -F ä ·

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die in Tabelle I erscheinenden und die Kennziffern 9, 11, 19 und 20 aufweisenden Verbindungen (I).

Beispiel 6: 3-p-(m-Cyanobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on (I) "eis", Kennziffer 13 B

Man hydriert bei 0⁰C unter Normaldruck in Gegenwart von 0,05 g Pd/C eine Lösung von 0,5 g der Verbindung (I) der Kennziffer 14, erhalten nach dem vorhergehenden Beispiel 5, in 50 ml wasserfreiem Methanol. Dann filtriert man nach 80 min Reaktion, engt das Filtrat ein und erhält 90 % der cis-Verbindung 13 B. Sie ist insbesondere dünnschichtchromatographisch identisch mit der nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (13 B), die in Tabelle I erscheint. Daraus schließt man, daß die polarere Verbindung die cis-Struktur aufweist.

0 3 G 0 4 7/078 5

. Tabelle I

	Ver bin dung, Kenn- zif fei j	X Y	-OR	-,	Summenformel	MG	Schmp (⁰C)	Ausb.	Elementaranalyse, %	C	H	N
C	I ; ι I ι	-CH-CH₂-	-OH		^C16^H22°U	278,3^4	<50	83	ber. gef.	69,OU	7,97	I . - I
O G C	2	Il Il	It			3OU.3T	IPO	11		68,50	7,99	-
Ss G	3 B	•I Il	-OCH₃	-0-(CII₂)J₊-Cl		312,78	56	11»		71,02	7,95	-
a a	3	Il Il	Il	Il	i- .	Il	-	-'■		70,63	7,62	-
		.61,1,1»	6,77	-
		61,19	6,99	-
		6, .W	6,77	-
		-	-	-

Tabelle I (Fortsetzung)

Ver
bin
dung,
Kenn
ziffer

X Y

-OR

-^R1

Summenformel

MG

Schmp
(⁰C)

Ausb.
(%)

Elementaranalyse, %

C

H

N

I

-

σ

k

-CH-CH₂-

-OCH₃ -

-0-(CH₂)J₊-CN

C₁₇H₂₁NO₁^

303,35

< 50

48

ber.
gef.

67,31

6,90

4,62

i

4,08

3004-7/0

5 B

Il Il

Il
I

^C ₁₉ ^H20⁰H

. 312,35

130

21

67,17

6,87

4,32

3,80

OO
cn

5

Il Il

ti

^C19^H20°U

Il

-

73,06

6,^5

- ■

6 A

It Il

-OH

C₁₈H_nNO₆

3U3.33

98

25

73,31

6,59

73,06

6,45

- .

-

62,97

4,99

62,67

5,09

Tabelle I (Fortsetzung)

[ver
bin
dung,
Kenn-
ziffex

X Y

-OR

-,

Summenformel

MG

Schmp
(⁰C)

Ausb.

Elementaranalyse, %

C

H

N

6 B

-CH-CH₂-

-OH

^G18^H17^NO6

3*0,33.

115

30

ber.
gef,

62,97

H ,99

It ,08

3004 7/0

6

It Il

Il

110

60

62,56

5,21

Ί.15

00
OI

T A

Il Il

-OCOCH₃

Il

C₂₀H₁₉NO₇
m

385,36

78

79

62,97

h,99

.,,oe

7 B

Il Il '

Il

108

89

62,68

5,17

H,27

6ί?, 33

'+ ,97

3,6.,

62,^7

5,08

3,hQ

62,33

'+,97

3,6h

62,25

3,53

Tabelle I (Fortsetzung)

	Ver bin dung, Kenn- zif f e	χ—y	-OR	-^R1	^NO₂	Il	Summenformel	MG	Schmp (⁰C)	Ausb. (%)	Elementaranalyse, %	C	H	N
O U) ö ö ■ "χ* ri	8 A	-CH-CH₂-	-OCH₃	Il	^C19^H19^NO6	357,35	78	23	ber. gef.	63,86	5,36	3,92
785	8 B	Il Il	Il	Il	Il	It	56	50		63,63	5,06	3,73
	8	Il Il	Il	Il	It	-	-		63,86	5,36	3,92
	9	-C=CH-	Il	^G19^H17^NO6	355,33	107			63,8U	5,37	I)₁IO
		63,86	5,36	3,?.V
		-	-	-
		61),22	It, 82	3.9¹»
	6H.21	Ί.71	3,92

Tabelle I (Fortsetzung)

	Ver bin dung, Kenn- ziffei	-CH-CH₂	-OR	-^R1	Summenformel	MG	Schmp (⁰C)	Ausb. (%)	Elementararlalyse, %	C	H	N	-
ο CtJ ο O ■Ρ* -*a >s O	10 A	Il Il	-OCH₃	/-V^C1	C₁₉H₁₉ClO₁₁	3^6,80	<50	16	ber. gef.	65,80	5,52	-
-4 CO on	10 B	Il Il .	It	Il	»	Il	98	3U		65,86	5,53	-
	10	-C=CH-	•1	Il	Il	Il	-	-		65,80	5,52	-
	11	Il	Il	C₁₉H₁₇ClO₁₊	3UU ,78'.	<50			65,614	5,59	-
			65,80	5,52	-
		-	-	-■
		66,18	U, 97	-
	66,27	5,13

(Fortsetzung)

Ver
bin
dung,
Kenn-
zif fe

V——--V

O

-OR

-OH

Il

Summenformel

MG

Schmp
(⁰C)

Ausb.

Elementaranalys

C

H

2, %

12

A— χ

-OCH₃

It

323,33

135

21

ber.
gef.

70,57

5,30

N

13 A

-CH-CH₂-

Il

•1

337,36

88

15

70,53

5,07

1»,33

CaJ
O
O

13 B

Il Il

Il

ti

Il

96

26

71,20

5,68

h, h 3 ι

4 7/0785

13

Il Il

Il ■

Il

-

71,23

5,82

I
14,15

Il Il

71,20

5,68

^,05
ι

71,^7

5,61*

Ij. I^

71,20

5,68

h, 10

-

"..15

-

Tabelle I (Fortsetzung)

	Ver bin dung, Kenn ziffer	-C=CH-	-OR	-^R1	. It	Summenformel	MG	Schmp (⁰C)	Ausb. (%)	Elementaranalyse, %	C	H	N
	11*	—CH-CHp*~	-OCH₃		^Ο2Ο^Ή17^Ν0^	335,31»	70	30	ber. gef.	71,63	5,11	I)₅18
GO J(S. --4. ri	15	ti Il	It	/-Ν -0-^L^v>oxa /^ late	- ^C20^H21^N08	1*03,38	110	23		71,67	5,05	^,25
*si QO önfc	16	It Il	-OH	^NCN	^G19^H16^N2°6	360,33	90	19		59,55	5,25	3,1» 7
	17 A	-OCH₃	^C ₂O^H18^N2°6	382,36	117	7		59,27	5,23	3,39
			61,95	MO	7,6i
				7,79
		62,82	Π,75	7,33
		63,09	Ί» ,60	.7,56

Tabelle I (Fortsetzung)

Ver
bin
dung,
Kenn-
zif f e

Xr^zrY

-OR

-^R1

Sunmenformel

MG

Schmp
(⁰C)

Ausb.
(%)

Elementaranalyse, %

C

H

N

ο
Cl

17 B

-CH-CH₂-

-OCH₃

/—C^N02

^C20^Hie^N2°6

382,36

92

20

ber.
gef.

62,82

M5

7,33

0047/07

17 .

Il Il

Il

It

Il

-

62,93

k,₉h

7,33

co
cn

18 A

Il Il

π

^C19^Hl8^C1F°i4

36lt,79

70

18

62,82

h, 75

7,33

18 B

Il I·

Il

■ Il

Il

76

18

-

62,55

¹^,97

-

62,65

I» ,81<

-

62,55

U.97

-

62,81

it, 76

-

Tabelle I (Fortsetzung)

Ver
bin
dung,
Kenn-
ziffei

•

χ—γ

-OR

-^R1

Summenformel

MG

Schmp
(⁰C)

Ausb.
(%)

Elementaranalyse, %

C

H

N

-

■j

—

ο

18

-CH-CH₂

-OCH₃

^x^ */***. Cl

C₁₉H₁₈ClFO₁₊

36i+',79

-

ber.
gef.

62,55

*+, 97

-

co
O
O
·£-.

19

-C-CH-

Il

C₁₉H₁₆ClFO₁₄

362,77

56

-

_

7/0

20

Il Il

Il

^C19^H18°H

310,33

67

62,90

-

-»j
cn

62,71

!4,32

73,53

5,85

73,23

6,04

Die Verbindungen der Formel (I) wurden beim Labortier untersucht und zeigten im psychotropen Bereich Aktivitäten, ins-" besondere als reversible Inhibitoren der Monoaminoxydase.

Diese Aktivitäten treten bei den folgenden Tests in Erscheinung:

Test A: Antagonismus gegenüber der Ptosis, 1 h nach intravenöser Injektion (2 mg/kg) von Reserpin bei der Maus gemäß dem Protokoll von C. Gouret und J. Thomas in J. Pharmacol. (Paris), (1973), 4, 401, beobachtet.

Test B: Verstärkung der bei der Maus durch eine intraperitoneale Injektion (200 mg/kg) von dl-5-Hydroxytryptophan hervorgerufenen allgemeinen Zitterbewegungen gemäß dem Protokoll von C. Gouret und G. Raynaud in J. Pharmacol. (Paris) (1974) , 5, 231 .

Test C: Die Hemmwirkung der Monoaminoxydase wird an zwei Rattenhirnhomogenisaten zu unterschiedlichen Zeiten nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg/kg der Verbindungen der Formel (I) gemessen. Die Aktivität des Typs "A" wird gemessen, indem das Serotonin als Substrat verwendet wird, und die des Typs "B" unter Verwendung von Phenyläthylamin, nach den Protokollen von R.J. Wurtman und J. Axelrod in J. Biol. Chem. 241, 2301 (1966) und J. A. Roth und CN. Gillis in Mol. Pharmacol. 11, 28-35 (1975).

Die bei diesen drei Tests mit den Verbindungen der Formel (I) sowie die mit Vergleichssubstanzen erzielten Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen II ¹^c III zusammengestellt.

030047/078S

3D17499

Tabelle II - Test A und B

Verbindung Kennziffer	akute Toxizität " DL 50 (mg/kg/p.o.) (Maus)	U8Q	Test A DE 50 (mg/kg/p.o.)	Test B DE 50 (mg/kg/p.o.)
1	_	19	tu
2	. > 2000	•5,5	9
3 B	2000	3,6	- 1.7
k ·	> 2000	0,3	-0.T9
5 B "·		n,5	T5.5
6	-		1.5
6 A	j> 2000	k,k	5,8
6b"	y> 2000	1,6	' 2
7 A	-	12,5	10
7 B	> 2000	2,5	3.2
8 A	' ^ 2000	6,2	k,k ■
8 B	2000	0,58	0,29
9	"?> 2000	0,22	—
10 A	j> 2000	" 2k	10
10 B	)> 2000 '	15 . -	10 ' -
11	y 2000	2,3	1,6 .
12	-	10	16
13 A	y. 2000	12	.20
13 B	y> 2000	0,9	.1,7
11*	-	0,68	0,55 .
15	-	5,8	12
16	> 2000	1,2 .	3,5
17 A	y> 2000	5,5	6,U
17 B	■ 1700	0,32	. 0,55
18 A	-	23	.16
18 B	> 2000	5,^	3,1
19	> 2000	2,1
20	y, 2000	k,k	k
NIALAMID	1100	^,5	5.2
DEPREKYL	520	9	3 ;·
TRANYLCYPROMIN 58	1.55	1,37
PARGYLIN	3k	1*8

030047/0785

Tabelle III - Test C

Kennziffer Aktivität IMAO "A"

Dosis (ing/kg/p.o.)

max 8 h 24 h

Aktivität IMAO "B" max 8 h 24 h

6 Β	5	83	12	88	65	0	17	2	100	76	0
8-B	5	89	Uo	10	• 0	0,5	35	11	35	71	3
10 A	5	27	11	8	6	k	79	1+0	72	72	k
10 B	5	68'	39	2	82	62	8
13 B	5	91	k3	■ 3	23	7	h
1+	5	90	■ U5	0	8	8	0
6	5	87	20	1	22	13	3
17 B	5	95	• 86	27	17	2	0
13 A	5	21	11	5	30	58	16
18 B	5	62	21	2	90	70	12
13 A	5	51	26	2	11	7	0
9	5	97	80	26	33	32	3
1 1	5	80	3h	1	36	81	15
19	5	72	1+9	16	97	92	1+8 '
11+	' 5	97	68	0	71	22	0
NIALAMID	5	inaktiv		inaktiv
TRANYLCYPROMII	r 5	67	81+
DEPRENYL	5.	0	63
PARGYLIN	5	7	70

€30-047/0785

17499

Wie aus den Ergebnissen der Tabellen II und III hervorgeht, ermöglicht die Spanne zwischen den toxischen Dosen und den aktiven Dosen die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Inhibitoren der Monoaminoxydase;_ sie werden insbesondere als Antidepressiva und bei altersbedingten, pathologischen Hirnmangelerscheinungen verwendet.

Sie werden vorzugsweise in Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Excipiens oral, in Form von Tabletten, Dragees., oder Kapseln bei einer bis zu 500 mg pro Tag im Mittel an wirksamem Prinzip reichenden Dosierung oder in Form in-, jizierbarer Lösung mit einer bis zu 50 mg pro Tag an wirksamem Prinzip reichenden Dosierung verabreicht; das verwendete Lösungsmittel besteht aus binären und ternären Gemischen, die z.B. Wasser, Propylenglykol, Polyäthylenglykol 300 oder 400 oder jedes andere physiologische Lösungsmittel enthalten, wobei die relativen Anteilmengen der verschiedenen Bestandteile als Funktion der verabreichten Dosis eingestellt werden. Schließlich ist zu bemerken, daß die Tabletten, Dragees, Kapseln und injizierbaren Lösungen ein oder mehrere der Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung enthalten können.

030047/0785

Claims

patentanwälte Menges & prahl

Zugelassene Vertreter vor dem Europaischen Patentamt Professional representatives before the European Patent Office

Erhardtstrasse 12, D-8000 München

Patentanwälte Menges & Prahl, Erhardtstr. 12, D-8000 München 5 Dipl.-lng. Rolf Menges

Dipl.-Chem.Dr. Horst Prahl

Telefon (089) 26 3847 Telex 529581 BIPATd Telegramm BIPAT München

IhrZeichen/Yourref.

UnserZeichen/Ourref. D-80051

Datum/Date

DELALANDE S.A., 32, rue Henri Regnault, F-92400 Courbevoie /Frankreich

Neue Derivate des 5H-Furan-2-ons und 3H-Dihydrofuran-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche

1 Λ Neue Derivate des 5H-Furan-2-ons und 3H-Dih'ydrofuran-V_y 2-ons, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel

entsprechen, worin

- R ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei dann -X Y-

die Gruppierung -CH-CH₂- und R- 3-Methyl-butyloxy, Cyclohexylmethyloxy, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy und 3-Cyano-

030047/0785

5-nitro-benzyloxy bedeutet,

- R die Acetylgruppe bedeutet, wobei dann-X Y- die

Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ m-Nitrobenzyloxy A oder m-Nitrobenzyloxy B bedeutet, oder

- R die Methylgruppe bedeutet, wobei dann

. entweder - X Y - die Gruppierung -CH-CH--, R₁

dann 4-Chlor-butyloxy, 4-Chlor-butyloxy B, 4-Cyanobutyloxy, Benzyloxy, Benzyloxy B, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Chlorbenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy A, m-Chlorbenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy, m-Cyanobenzyloxy A, m-Cyanobenzyloxy B, 3-Methyloxy-pyridin, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy A, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy B, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy A, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy B bedeutet,

. oder - X Y - die Gruppierung -C=CH-, R₁ dann eine

der Gruppen m-Nitrobenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy, m-Cyanobenzyloxy, Benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, dadurch gekennzeichnet, daß mit der Verbindung der Formel (II) A, (II)'B oder (II) A + B

(II) A, (H)B, (II) A +B

die Halogenide der Formel

R₂-Z,

worin Z ein Chlor- oder Bromatom und R₂ die 3-Methyl-butyl-, Cyclohexylmethy1-, m-Nitrobenzyl-, m-Cyanobenzyl- und 3-Cyano-5-nitro-benzyl-Gruppe bedeuten, kondensiert werden,

030047/0785

dem sich gegebenenfalls eine Hochleistungsflüssigchromatographie des erhaltenen Produkts zur Trennung der Diastereomerenpaare anschließt.
3. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung der Acetylgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (I) der Struktur A oder B, worin R ein Wasserstoffatom

bedeutet, -X Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R..

die m-Nitrobenzyloxygruppe bedeuten, mit Acetylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin in Tetrahydrofuran-Medium kondensiert werden.
4. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung einer Methylgruppe

und -X Y- in der Bedeutung der Gruppierung -CH-CH₃- /

mit Ausnahme der Bedeutung einer Benzyloxy- oder Benzyloxy B-Gruppe für R₁, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IX)

(IX)

mit den Halogeniden der Formel R3-Z, worin Z ein Chlor- oder Bromatom und R eine 4-Chlor-butyl-, 4-Cyano-butyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Cyanobenzyl-, 3-Methylpyridin-, 3-Cyano-5-nitro.-benzyl- oder 3-Chlor-4-fluorbenzyl-Gruppe bedeuten, kondensiert wird, worauf gegebenenfalls eine Hochleistungsflüssigchromatographie des erhaltenen Produkts zur Trennung der Diastereomerenpaare folgt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),

worin R die Methylgruppe, -X Y- die Gruppierung -CH-CH₂-

bedeutet und R- eine Benzyloxy- oder Benzyloxy B-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel

030047/078S

y \\_CK₂-COOH (χι)

mit 1,2-Epoxy-3-methoxy-propan der Formel

kondensiert wird, worauf gegebenenfalls eine Hochleistungsflüssigchromatographie des erhaltenen Produkts zur Trennung der mit B identifizierten Fraktion folgt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),

worin R die Methylgruppe und -X Y- die Gruppierung

-C=CH- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (XII)

(Xu)

mit den Alkoholen der Formel R₄-OH, worin R. die m-Cyanobenzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Nitrobenzyl-, Benzyl- und 3-Chlor-4-fluor-benzyl-Gruppe bedeutet, kondensiert wird.
7. Arzneimittel, insbesondere als antidepressives Mittel und zur Behandlung alterungsbedingter pathologischer Gehirnmangelerscheinungen, gekennzeichnet durch die Derivate gemäß Anspruch 1.
8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Excipiens wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
9. Synthesezwischenverbindungen der Formeln

030047/0786

HO

(ID Λ» (H)B, (II) A + B

OCH.

, (IH)B
(HI) A + B

CH O.

)CH_

(IV)

(IX)

v"0CIL

(XII)

CO-O

-OCH.

(XIIIJ

•CCH.

(XIV)

030047/0785