DE3017499A1 - Neue derivate des 5h-furan-2-ons und 3h-dihydrofuran-2-ons, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue derivate des 5h-furan-2-ons und 3h-dihydrofuran-2-ons, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel

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DE3017499A1 DE19803017499 DE3017499A DE3017499A1 DE 3017499 A1 DE3017499 A1 DE 3017499A1 DE 19803017499 DE19803017499 DE 19803017499 DE 3017499 A DE3017499 A DE 3017499A DE 3017499 A1 DE3017499 A1 DE 3017499A1
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate des 5H-Furan-2-ons und 3H-Dihydrofuran-2-ons, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel.
Man wird erkennen, daß die Derivate des 3H-Dihydrofuran-2-ons zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und somit aus einem Gemisch von vier Diastereomeren bestehen. Jedes Derivat des 3H-Dihydrofuran-2-ons wurde einer chromatographischen Behandlung unterzogen, was in bestimmten Fällen die Trennung von zwei Produkten ermöglicht hat, die derselben Formel, jeweils aber einem Diastereomerenpaar entsprechen.
In der nachfolgenden Beschreibung und in den Ansprüchen werden die isolierten Produkte mit trans-Struktur (die weniger polaren) mit dem Buchstaben A gekennzeichnet, die isolierten Produkte mit cis-Struktur (die polareren) mit dem Buchstaben B, wobei diese Stereochemie bestimmt wurde
- einerseits durch Identifizieren der polareren Produkte mit den durch Hydrieren entsprechender 5H-Furan-2-one erhaltenen Produkte und
- andererseits durch Analogie mit den Arbeiten von W. David Ollis et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1975, 1480.
Schließlich entsprechen die ohne weitere Erwähnung definierten Derivate des 3H-Dihydrofuran-2-ons einem Gemisch der vier Diastereomeren.
Im einzelnen entsprechen die erfindungsgemäßen neuen Deriva te der allgemeinen Formel (I):
030047/0785
- R ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei dann -X Y-
die Gruppierung -CH-CH2- und R1 3-Methylbutyloxy, Cyclohexylmethyloxy, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy und 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy bedeutet,
- R die Acetylgruppe bedeutet, wobei dann -X Y- die
Gruppierung -CH-CH2- und R1 m-Nitrobenzyloxy A oder m-Nitrobenzyloxy B bedeutet, oder
- R die Methylgruppe bedeutet, wobei dann
. entweder -X Y- die Gruppierung -CH-CH--, R1
dann 4-Chlor-butyloxy, 4-Chlor-butyloxy B, 4-Cyanobutyloxy, Benzyloxy, Benzyloxy B, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Chlorbenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy A, m-Chlorbenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy, m-Cyanobenzyloxy A, m-Cyanobenzyloxy B, 3-Methyloxy-pyridin, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy A, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy B, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy A, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy B bedeutet,
. oder -X Y- die Gruppierung -C=CH-, R1 dann eine
der Gruppen m-Nitrobenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy, m-Cyanobenzyloxy, Benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, besteht darin, mit der Verbindung der Formel (II) A, (II) B oder (II) A + B
(II) A, (II)B, (II) A+B
030G47/G785
3017489
™ P ■-
die Halogenide der Formel
R2-Z,
worin Z ein Chlor- oder Bromatom und R2 die 3-Methyl-butyl Cyclohexylmethyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Cyanobenzyl- und 3-Cyano-5-nitrobenzyl-Gruppe bedeutet, kondensiert werden.
Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) werden dünnschichtchromatographiert. Wenn dies zwei Diastereomerenpaare (I) A und (I) B zu unterscheiden gestattet, werden letztere durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) getrennt.
Die obige Verbindung der Formel (II) A, (II) B oder (II) A + B ist neu und wird durch Behandeln einer Verbindung der Formel (III) A oder (III) B oder eines Gemischs der Verbindungen der Formel (III) A und (III) B oder auch der Verbindung der Formel (IV)
OCH,
(IH)A, (HI)B (III) A + B
(IV)
mit 48%iger Bromwasserstoffsäure erhalten.
Die Verbindungen der Formel (III) A, (III) B oder (III) A + B sind ebenfalls neu und werden nach einer mehrstufigen Synthese erhalten, die in der Kondensation von p-Methoxypheny!essigsäure der Formel (V)
CH2-COOH
(V)
030CH7/G785
3017A99
mit dem 1,2-Epoxy-3-methoxy-propan der Formel (VI)
h (VI)
bei Rückfluß in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Naphthalinlithium und Diäthylamin, dann im Behandeln des Rohprodukts der Reaktion mit einer wässrigen Salzsäurelösung besteht. Das so erhaltene Rohprodukt wird dann in Benzol gelöst und die Lösung auf Rückfluß gebracht, bis kein Wasser mehr abgespalten wird. Schließlich wird die erhaltene Verbindung durch HPLC chromatographiert.
Die neue Verbindung (IV) wird durch Kondensieren des p-Methoxyphenylessigsäureäthy!esters der Formel (VII)
CH2-COOEt (VII)
mit den 1,3-Dioxolanen der Formel (VIII)
(VIII)
worin Z' ein Bromatom oder eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxy-Gruppe bedeutet, erhalten.
Die Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid, dann wird das Rohprodukt bei Rückfluß in einem 80/20-Gemisch aus Essigsäure/Wasser behandelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R die Acetylgruppe bedeutet, besteht im Kondensieren der Verbindungen der Formel (I) A
030047/078S
und (I) B, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, -X ZZZZ. Y~ die Gruppierung -CH-CH2- und R. die m-Nitrobenzyloxy-Gruppe bedeutet, mit Acetylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin in Tetrahydrofuran-Medium.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R die Methylgruppe und
-X Y- die Gruppierung -CH-CH2- bedeutet, mit Ausnahme
des Falls, wo R1 eine Benzyloxy- oder Benzyloxy B-Gruppe bedeutet, besteht im Kondensieren der Verbindung der Formel (IX)
(IX)
mit den Halogeniden der Formel R3 - Z, worin Z das Chloroder Bromatom und R3 eine 4-Chlor-butyl-, 4-Cyano-butyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Cyanobenzyl-, 3-Methylpyridin-, S-Cyano-S-nitro-berizyl- oder 3-Chlor-4-fluorbenzyl-Gruppe bedeutet.
Die Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in Acetonitril in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat.
Erlaubt die dünnschichtchromatographische Untersuchung der so erhaltenen Verbindungen der Formel (T) die Unterscheidung von zwei Diastereomerenpaaren (I) A und (I) B, werden letztere durch HPLC getrennt. Für die Verbindungen der Formel (I), worin R1 die 4-Chlor-butyloxy- und Benzyloxy-Gruppe bedeutet, wurde lediglich die als B identifizierte Fraktion gewonnen.
Die neue Verbindung der Formel (IX) wird durch Hydrogenolyse der Verbindung der Formel (I), worin R aie Methylgruppe, -X Y- die Gruppierung -CH-CH,- und R1 die Benzyloxy-
030047/0785
3Q17499
Gruppe bedeutet, dargestellt durch die folgende entwickelte Formel (X)
in methanolischer Lösung in Gegenwart von Pd/C erhalten.
Diese ebenfalls neue Verbindung wird ausgehend von der
p-Benzyloxypheny!essigsäure der Formel (XI)
CH2-COOH
(XI)
nach einem Verfahren erhalten, das mit dem für die Synthese der Verbindung der Formel (III) identisch ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R die Methylgruppe und
-X Y- die Gruppierung -C=CH- bedeuten, besteht im
Kondensieren der Verbindung der Formel (XII)
im)
mit den Alkoholen der Formel R.-OH, worin R. die m-Cyanobenzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Nitrobenzyl-, Benzyl-und 3-Chlor-4-fluorbenzyl-Gruppe bedeutet.
Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran-Medium in Gegenwart von Triphenylphosphin (P 0.,) und Äthyldiazadicarboxylat (EtOCO-N = N - COOEt).
030047/0785
3017439
Die neue Verbindung (XII) wird durch gleichzeitige Debenzoylierung und Dehydrpbromierung der Verbindung der Formel (XIII)
CO-O
mit Hilfe methanolischer Salzsäure erhalten.
Die ebenfalls neue Verbindung (XIII) wird durch Behandeln der Verbindung der Formel (XIV)
CO-O
(XIV) ,
die selbst neu ist und durch Kondensation der Verbindung der Formel (IX) mit Benzoylchlorid in Tetrahydrofuran-Medium in Gegenwart von Triäthylamin erhalten wird, mit N-Brom-succinimid (NBS) in Gegenwart von Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff-Lösung erhalten.
Die folgenden Herstellungen werden nur zur Veranschaulichung der Erfindung wiedergegeben.
Beispiel 1: 3-p-(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-hydroxymethy1-3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer 6, 6 A und 6 B
1. Stufe: S-p-Methoxyphenyl-S-methoxymethyl-SH-dihydrofuran-2-on (III), (III) A und (III) B
Zu einer Lösung von 12,8 g Naphthalin in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,4 g Lithium, läßt 2 h bei Raumtemperatur in Kontakt, gibt dann 14,6 g Diäthylamin zu und läßt bis zum Verschwinden des Lithiums rühren. Man gibt eine Lösung von 16,6 g p-Methoxypheny!essigsäure (V) in 30 ml Tetrahydrofuran, dann nach 30 min langsam eine Lösung von 8,8 g
0300A7/0785
301.7493
1/2-Epoxy-3-metlioxypropan (VI) zu und bringt das Gemisch 4 h auf Rückfluß. Dann gießt man in ein Gemisch aus Eis und wässriger Natronlauge, wäscht die wässrige Phase mit Isopropyläther, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Äthylacetat. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und löst das erhaltene Rohprodukt in 100 ml Benzol. Man bringt die Lösung auf Rückfluß und entfernt das gebildete Wasser, kühlt dann, wäscht mit einer wässrigen TMatriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 18g (Ausbeute 76 % der Verbindung (III) in öliger Form, die man HPLC-ehromatographiert (SiO2, 12-25 μπι; Elutionsmittel Äthylacetat/Heptan 50/50) ο So erhält man 7,1 g der Verbindung (III) A in öliger Form. Ausbeute 30 %
Summenformel C1 .,H., ,-Ο,
I j ίο 4		 • ber., % s C H
Elementaranalyse % gef., %: 66,08 6,83
66,21 6,99
und 7,4 g der Verbindung (III) B in öliger Form, Ausbeute 32 %,
Summenformel C. 3ELgO4
Elementaranalyse:
C H
ber. , % ■ 66,08 ■; 6,83 J
gefο, %: 65,90 6,58
2. Stufe? 3-p-Hydroxyphenyl=5=hydroxymethyl-3H-dihydrofuran (II)
Man bringt 1 h lang eine Lösung von 0,7 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (III) in 7 ml 48%iger Bromwasserstoff säure auf Rückfluß, gibt dann 20" ml Wasser, 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
030047/078
3017433
und 50 ml Äthylacetat zu. Man neutralisiert mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlosung, dekantiert die organische Phase, trocknet über Natriumsulfat und verdampft. So erhält man 0,5 g (Ausbeute 81 %) der Verbindung (II); aus Äthylacetat wird kristallisiert. Schmp. 1200C
IR-Spektrum: Phenol- und Alkoholbanden bei 3440 und 3240
■ -1 -1
cm f Lacton-Bande bei 1730 cm .
NMR-Spektrum (DMSO) δ ppm:
9,65, s, 1 Phenol-H;
7,04, d, und 6,67, d, (J = 9 Hz): 4 Benzolprotonen, um 5,03 zentriert, m, 1 H in 5-Stellung des Furanonrings, zentriert um 4,58, m, 1 H in 3-Stellung des Furanonrings,
zentriert, um 3,88, t, 2 Methylprotonen der 5-Hydroxymethylgruppe,
zentriert um 2,42, m, 2 Protonen in 4-Stellung des Furanonrings, · . 3,62, s, -OH.
3. Stufe: 3-p(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-hydroxymethyl-
3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer 6, 6 Ά. und 6 B
Man bringt ein Gemisch aus 25,8 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung*} (1^ f 2t,i| g m-Nitrt'ifeQluolehtoiid und 49,6 g Kaliumcarbonat!in 150 ml Aceionitril 4h auf Rückfluß, filtriert dann, verdampft das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch aus Äthylacetat und n-Heptan (80/20). So erhält man das Gemisch der vier Diastereomeren der Kennziffer 6, die in Tabelle I erscheinen und HPLC-chromatographiert werden (Elutionsmittel Äthylacetat 80/n-Heptan 20). So erhält man 11 g der Verbindung (I) A der Kennziffer 6 A.
030047/0785
Ausbeute 25 % Schmp. 98°C
Summenformel: C10H1-NO,
I O 1 / D 		C ,97 •H N
Elementaranalyse: 62 ,67 4,99 4,08
62 B der 5,09 3,80
ber., %: (D Kennziffer 6 B
gef., %:
und 12g der Verbindung
Ausbeute 30 %
Schmp. 115°C
Summenformel: C1 ,,H1 ^O c C 97 H N
Elementaranalyse: 62, 46 4,99 4,08
62, 5,21 4,15
ber., %:
gef., %:
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in der folgenden Tabelle I erscheinen und die Kennziffern 1, 2, 12 und 16 tragen.
Beispiel 2: S-p-Hydroxyphenyl-S-hydroxymethyl-SH-dihydro-
furan-2-on (II}
1. Stufe: S-p-Methoxyphenyl-S-hydroxymethyl-SH-dihydro-
furan-2-on (IV)
Zu einer Lösung von 40,8 g p-Methoxyphenylessigsäureäthylester (VII) und 60 g 4-p-Tosyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (VIII) in 300 ml Dimethylformamid und unter Argonatmosphäre gibt man 10g Natriumhydrid, bringt dann die Lösung auf 600C, um die Reaktion zu starten, dann 5 h auf 900C. Man verdünnt mit 300 ml Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand (Sdp. 0 .j= 158-16O0C). Man bringt das erhaltene Produkt in ein Gemisch aus Essigsäure und Wasser (80/20) und bringt
030047/0785
die Lösung 45 min auf Rückfluß, verdünnt dann mit Eiswasser und bringt den pH der Lösung mit Natriumbicarbonat auf 6, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 13g eines Öls, das langsam kristallisiert.
Ausbeute 56 %
Schmp. <50°C
Summenformel·: C-10H O.
12 14 4
Elementaranalyse:
C H
ber., %: 64,85 6,35
gef., % 64,61 6,03
2. Stufe: S-p-Hydroxyphenyl-S-hydroxymethyl-SH-dihydrofuran-2-on (II)
Die Arbeitsweise ist identisch mit der der zweiten Stufe des Beispiels 1, geht aber von der vorherigen Verbindung (IV) aus.
Beispiel 3: 3-p-(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-acetoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer: 7 A und 7 B
Zu einer auf 50C gekühlten Lösung von 3,4 g 3-p-(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on (I), 6' A, in Beispiel 1 beschrieben, in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,5 g Acetylchlorid, dann 2 g Triethylamin. Nun läßt man 24 h bei Raumtemperatur, filtriert, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand wieder in Äthylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äther. Man erhält 3 g der Verbindung 7 A.
Ausbeute: 79 %
Schmp. 780C
Summenformel: C20H1Q
Elementaranalyse: ber., %: gef., %:
030047/0785
C /33 4 H 3 N
62 /47 5 ,97 3 ,64
62 ,08 /48
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von der Verbindung (I) 6 B,in Beispiel 1 beschrieben, erhält man die Verbindung (I) 7 B.
Ausbeute 89 %
Schmp. 1080C
Summenformel: C20H1gNO7
Elementaranalyse: C HN
ber., %: 62,33 4,97 3,64
gef., % 62,25 4,92 3,53
Beispiel 4: 3-p(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer: 8, 8 A und 8 B
1. Stufe: 3-p-Benzyloxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydro-
furan-2-on (X)
Das angewandte Verfahren ist identisch mit dem der Synthese der Verbindung (III) , beschrieben in der ersten Stufe des Beispiels 1, geht aber von der p-Benzyloxyphenylessigsäure (XI) aus. Man erhält 65 % der Verbindung (X). Schmp. 1240C
Summenformel C1QH^nO.
Elementaranalyse:
C H
ber., % 73,06 6,45
gef., % 73,02 6,47
2. Stufe: S-p-Hydroxyphenyl-S-methoxymethyl-SH-dihydrofuran-
2-on (IX)
Man hydrogenolysiert 2 h bei 300C unter einem Druck von 5 bar Wasserstoff eine Suspension von 43 g der Verbindung (X), in der Vorstufe erhalten, und 4,3 g 10 % Pd/C in 700 ml Methanol. Dann filtriert man und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 26 g Produkt.
030047/07 8 5
Ausbeute 87 % C ,85 6 H
Schmp. 75°C 64 ,58 6 ,35
Summenformel C. 2 H-i 4O4 64 ,69
Elementaranalyse:
her., %:
gef., %:
3. Stufe: 3-p-(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-
3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer: 8, 8 A und 8 B
Das angewandte Verfahren ist identisch mit dem der 3. Stufe des Beispiels 1, geht aber von der Verbindung (IX) aus. So erhält man ein Produkt mit der Kennziffer 8, das einer HPLC-Trennung unterzogen wird (Elutionsmittel Äthylacetat 70/n-Heptan 30), es liefert 23 % der Verbindung (I) A, [8 A] · "
Schmp. 780C
Summenformel C1 QH1 nNO,-i y ι y b
Elementaranalyse:
C H N
ber. , %: 63,86 5,36 , 3,92
gef., %: 63,63 5,06 3,73
und 50 % der Verbindung (I) B, [8 B]
Schmp. 56°C 63 C 5 H 3 N
Summenformel·: C1oHinN0fi 63 ,86 5 ,36 4 ,92
Elementaranalyse: ,64 ,37 ,10
ber., %:
gef., %:
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die in Tabelle I erscheinenden und die Kennziffern 3, 3 B, 4, 5, 5 B, 10, 10 A, 10 B, 13, 13A, 13 B, 15, 17, 17 A, 17 B, 18, 18 A und 18 B tragenden Verbindungen (I).
030047/0785
Beispiel 5: 3-p-(m-Cyanobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-5H-furan-2-on (I), Kennziffer: 14
1. Stufe: 3-(p-Benzoyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3-H-
dihydrofuran-2-on (XIV)
Zu einer Lösung von 1 g S-p-Hydroxyphenyl-S-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on (IX) in der zweiten Stufe des Beispiels 4 beschrieben, in 25 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,3 g Triäthylamin, dann 0,7 g Benzoylchlorid. Nach 20 min bei Raumtemperatur filtriert man, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Äthylacetat wieder auf, wäscht mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und wäscht den kristallisierten Rückstand mit Äther. Ausbeute 94 % Schmp. 1080C Summenformel C1QH18O1-Elementaranalyse:
C H
ber., %: 69,93 5,56
gef., %: 69,89 5,68
2. Stufe: 3-Brom-3-(p-benzoyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-
dihydrofuran-2-on (XIII)
Man bringt eine Lösung von 10g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (XIV), 5,4 g N-Bromsuccinimid und einige Kristalle Benzoylperoxid in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff 3 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Äther. Man erhält 63 % der Verbindung (XIII). Schmp. 136°C Summenformel: CnH.,
030047/0785
C 31 4 H
56, 98 4 ,23
55, /05
Elementaranalyse:
ber., %:
gef. , %:
3. Stufe: 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymetIiyl-5H-furan-2-on (XII)
Man bringt eine Lösung von 10g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (XIII) in 125 ml einer mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigten methanolischen Lösung und 125 ml Methanol 4 h auf Rückfluß. Dann engt man ein, nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlosung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man kristallisiert den Rückstand aus Äther.
Ausbeute 67 % C 44 5 H
Schmp. 1410C 65, 57 5 /49
Summenformel· C1 2 H-i 2°4 64, /49
Elementaranalyse:
ber., %:
gef., %:
4. Stufe: 3-p(m-CyanobenzyloxyJphenyl-S-methoxymethyl- -on (I), Kennziffer : 14
Zu einer mit einem Argonstrom gespülten und auf 00C gekühlten Lösung von 2,2 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (XII), 3,1 g Triphenylphosphin und 1,5 g m-Cyanobenzylalkohol in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man 2 g Äthyldiazadicarboxylat (ÄDADC) in 10 min. Dann läßt man 30 min bei 00C und 90 min bei Raumtemperatur, verdampt die Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäüle. Nach dem Entfernen von Verunreinigungen durch Toluol· stoppt man die Chromatographie und extrahiert das Produkt aus dem Siliciumdioxid mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol.; Man verdampft das
C ,63 H ,11 4 N
71 ,67 5 ,05 4 ,18
71 5 ,25
Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äther.
Ausbeute 30 % Schmp. 700C Summenformel C20H17NO4
Elementaranalyse:
her., %:
rri=> -F ä ·
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die in Tabelle I erscheinenden und die Kennziffern 9, 11, 19 und 20 aufweisenden Verbindungen (I).
Beispiel 6: 3-p-(m-Cyanobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on (I) "eis", Kennziffer 13 B
Man hydriert bei 00C unter Normaldruck in Gegenwart von 0,05 g Pd/C eine Lösung von 0,5 g der Verbindung (I) der Kennziffer 14, erhalten nach dem vorhergehenden Beispiel 5, in 50 ml wasserfreiem Methanol. Dann filtriert man nach 80 min Reaktion, engt das Filtrat ein und erhält 90 % der cis-Verbindung 13 B. Sie ist insbesondere dünnschichtchromatographisch identisch mit der nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (13 B), die in Tabelle I erscheint. Daraus schließt man, daß die polarere Verbindung die cis-Struktur aufweist.
0 3 G 0 4 7/078 5
. Tabelle I
Ver
bin
dung,
Kenn-
zif fei
j 		X Y -OR -, Summenformel MG Schmp
(0C)		 Ausb. Elementaranalyse, % C H N
C I
; ι
I
ι 		-CH-CH2- -OH C16H22°U 278,3^4 <50 83 ber.
gef.		 69,OU 7,97 I
. - I
O
G
C 		2 Il Il It 3OU.3T IPO 11 68,50 7,99 -
Ss
G 		3 B •I Il -OCH3 -0-(CII2)J+-Cl 312,78 56 11» 71,02 7,95 -
a
a 		3 Il Il Il Il i- . Il - -'■ 70,63 7,62 -
.61,1,1» 6,77 -
61,19 6,99 -
6, .W 6,77 -
- - -
Tabelle I (Fortsetzung)
Ver
bin
dung,
Kenn
ziffer		 X Y -OR -R1 Summenformel MG Schmp
(0C)		 Ausb.
(%)		 Elementaranalyse, % C H N I -
σ k -CH-CH2- -OCH3 - -0-(CH2)J+-CN C17H21NO1^ 303,35 < 50 48 ber.
gef.		 67,31 6,90 4,62 i 4,08
3004-7/0 5 B Il Il Il
I		 C 19 H200H . 312,35 130 21 67,17 6,87 4,32 3,80
OO
cn 		5 Il Il ti C19H20°U Il - - 73,06 6,^5 - ■
6 A It Il -OH C18HnNO6 3U3.33 98 25 73,31 6,59
73,06 6,45
- . -
62,97 4,99
62,67 5,09
Tabelle I (Fortsetzung)
[ver
bin
dung,
Kenn-
ziffex		 X Y -OR -, Summenformel MG Schmp
(0C)		 Ausb. Elementaranalyse, % C H N
6 B -CH-CH2- -OH G18H17NO6 3*0,33. 115 30 ber.
gef,		 62,97 H ,99 It ,08
3004 7/0 6 It Il Il Il Il Il 110 60 62,56 5,21 Ί.15
00
OI 		T A Il Il -OCOCH3 Il C20H19NO7
m 		385,36 78 79 62,97 h,99 .,,oe
7 B Il Il ' Il Il 108 89 62,68 5,17 H,27
6ί?, 33 '+ ,97 3,6.,
62,^7 5,08 3,hQ
62,33 '+,97 3,6h
62,25 3,53
Tabelle I (Fortsetzung)
Ver
bin
dung,
Kenn-
zif f e		 χ—y -OR -R1 ^NO2 Il Summenformel MG Schmp
(0C)		 Ausb.
(%)		 Elementaranalyse, % C H N
O
U)
ö
ö
*■*
"χ*
ri		 8 A -CH-CH2- -OCH3 Il C19H19NO6 357,35 78 23 ber.
gef.		 63,86 5,36 3,92
785 8 B Il Il Il Il Il It 56 50 63,63 5,06 3,73
8 Il Il Il Il It - - 63,86 5,36 3,92
9 -C=CH- Il G19H17NO6 355,33 107 63,8U 5,37 I)1IO
63,86 5,36 3,?.V
- - -
61),22 It, 82 3.91»
6H.21 Ί.71 3,92
Tabelle I (Fortsetzung)
Ver
bin
dung,
Kenn-
ziffei		 -CH-CH2 -OR -R1 Summenformel MG Schmp
(0C)		 Ausb.
(%)		 Elementararlalyse, % C H N -
ο
CtJ
ο
O
■Ρ*
-*a
>s
O 		10 A Il Il -OCH3 /-VC1 C19H19ClO11 3^6,80 <50 16 ber.
gef.		 65,80 5,52 -
-4
CO
on		 10 B Il Il . It Il » Il 98 3U 65,86 5,53 -
10 -C=CH- •1 Il Il Il - - 65,80 5,52 -
11 Il Il C19H17ClO1+ 3UU ,78'. <50 65,614 5,59 -
65,80 5,52 -
- - -■
66,18 U, 97 -
66,27 5,13
(Fortsetzung)
Ver
bin
dung,
Kenn-
zif fe		 V——--V O -OR -OH Il Summenformel MG Schmp
(0C)		 Ausb. Elementaranalys C H 2, %
12 A— χ -OCH3 It 323,33 135 21 ber.
gef.		 70,57 5,30 N
13 A -CH-CH2- Il •1 337,36 88 15 70,53 5,07 1»,33
CaJ
O
O 		13 B Il Il Il ti Il 96 26 71,20 5,68 h, h 3 ι
4 7/0785 13 Il Il Il ■ Il - - 71,23 5,82 I
14,15
Il Il 71,20 5,68 ^,05
ι
71,^7 5,61* Ij. I^
71,20 5,68 h, 10
- - "..15
-
Tabelle I (Fortsetzung)
Ver
bin
dung,
Kenn
ziffer		 -C=CH- -OR -R1 . It Summenformel MG Schmp
(0C)		 Ausb.
(%)		 Elementaranalyse, % C H N
11* —CH-CHp*~ -OCH3 Ο2ΟΉ17Ν0^ 335,31» 70 30 ber.
gef.		 71,63 5,11 I)518
GO
J(S.
--4.
ri		 15 ti Il It /-Ν
-0-^Lv>oxa
/^ late		 - C20H21N08 1*03,38 110 23 71,67 5,05 ^,25
*si
QO
önfc		 16 It Il -OH ^NCN G19H16N2°6 360,33 90 19 59,55 5,25 3,1» 7
17 A -OCH3 C 2OH18N2°6 382,36 117 7 59,27 5,23 3,39
61,95 MO 7,6i
7,79
62,82 Π,75 7,33
63,09 Ί» ,60 .7,56
Tabelle I (Fortsetzung)
Ver
bin
dung,
Kenn-
zif f e		 Xr^zrY -OR -R1 Sunmenformel MG Schmp
(0C)		 Ausb.
(%)		 Elementaranalyse, % C H N
ο
Cl 		17 B -CH-CH2- -OCH3 /—CN02 C20HieN2°6 382,36 92 20 ber.
gef.		 62,82 M5 7,33
0047/07 17 . Il Il Il Il It Il - 62,93 k,9h 7,33
co
cn		 18 A Il Il π C19Hl8C1F°i4 36lt,79 70 18 62,82 h, 75 7,33
18 B Il I· Il ■ Il Il Il 76 18 - - -
62,55 1^,97 -
62,65 I» ,81< -
62,55 U.97 -
62,81 it, 76 -
Tabelle I (Fortsetzung)
Ver
bin
dung,
Kenn-
ziffei		 • χ—γ -OR -R1 Summenformel MG Schmp
(0C)		 Ausb.
(%)		 Elementaranalyse, % C H N - ■j —
ο 18 -CH-CH2 -OCH3 ^x^ */***. Cl C19H18ClFO1+ 36i+',79 - - ber.
gef.		 62,55 *+, 97 -
co
O
O
·£-. 		19 -C-CH- Il Il C19H16ClFO14 362,77 56 - - _
7/0 20 Il Il Il C19H18°H 310,33 67 62,90 -
-»j
cn		 62,71 !4,32
73,53 5,85
73,23 6,04
Die Verbindungen der Formel (I) wurden beim Labortier untersucht und zeigten im psychotropen Bereich Aktivitäten, ins-" besondere als reversible Inhibitoren der Monoaminoxydase.
Diese Aktivitäten treten bei den folgenden Tests in Erscheinung:
Test A: Antagonismus gegenüber der Ptosis, 1 h nach intravenöser Injektion (2 mg/kg) von Reserpin bei der Maus gemäß dem Protokoll von C. Gouret und J. Thomas in J. Pharmacol. (Paris), (1973), 4, 401, beobachtet.
Test B: Verstärkung der bei der Maus durch eine intraperitoneale Injektion (200 mg/kg) von dl-5-Hydroxytryptophan hervorgerufenen allgemeinen Zitterbewegungen gemäß dem Protokoll von C. Gouret und G. Raynaud in J. Pharmacol. (Paris) (1974) , 5, 231 .
Test C: Die Hemmwirkung der Monoaminoxydase wird an zwei Rattenhirnhomogenisaten zu unterschiedlichen Zeiten nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg/kg der Verbindungen der Formel (I) gemessen. Die Aktivität des Typs "A" wird gemessen, indem das Serotonin als Substrat verwendet wird, und die des Typs "B" unter Verwendung von Phenyläthylamin, nach den Protokollen von R.J. Wurtman und J. Axelrod in J. Biol. Chem. 241, 2301 (1966) und J. A. Roth und CN. Gillis in Mol. Pharmacol. 11, 28-35 (1975).
Die bei diesen drei Tests mit den Verbindungen der Formel (I) sowie die mit Vergleichssubstanzen erzielten Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen II 1^c III zusammengestellt.
030047/078S
3D17499
Tabelle II - Test A und B
Verbindung
Kennziffer		 akute Toxizität
" DL 50 (mg/kg/p.o.)
(Maus)		 U8Q Test A
DE 50 (mg/kg/p.o.)		 Test B
DE 50 (mg/kg/p.o.)
1 _ 19 tu
2 . > 2000 •5,5 9
3 B 2000 3,6 - 1.7
k · > 2000 0,3 -0.T9
5 B "· n,5 T5.5
6 - 1.5
6 A j> 2000 k,k 5,8
6b" y> 2000 1,6 ' 2
7 A - 12,5 10
7 B > 2000 2,5 3.2
8 A ' ^ 2000 6,2 k,k ■
8 B 2000 0,58 0,29
9 "?> 2000 0,22 —
10 A j> 2000 " 2k 10
10 B )> 2000 ' 15 . - 10 ' -
11 y 2000 2,3 1,6 .
12 - 10 16
13 A y. 2000 12 .20
13 B y> 2000 0,9 .1,7
11* - 0,68 0,55 .
15 - 5,8 12
16 > 2000 1,2 . 3,5
17 A y> 2000 5,5 6,U
17 B ■ 1700 0,32 . 0,55
18 A - 23 .16
18 B > 2000 5,^ 3,1
19 > 2000 2,1
20 y, 2000 k,k k
NIALAMID 1100 ^,5 5.2
DEPREKYL 520 9 3 ;·
TRANYLCYPROMIN 58 1.55 1,37
PARGYLIN 3k 1*8
030047/0785
Tabelle III - Test C
Kennziffer Aktivität IMAO "A"
Dosis (ing/kg/p.o.)
max 8 h 24 h
Aktivität IMAO "B" max 8 h 24 h
6 Β 5 83 12 88 65 0 17 2 100 76 0
8-B 5 89 Uo 10 • 0 0,5 35 11 35 71 3
10 A 5 27 11 8 6 k 79 1+0 72 72 k
10 B 5 68' 39 2 82 62 8
13 B 5 91 k3 ■ 3 23 7 h
1+ 5 90 ■ U5 0 8 8 0
6 5 87 20 1 22 13 3
17 B 5 95 • 86 27 17 2 0
13 A 5 21 11 5 30 58 16
18 B 5 62 21 2 90 70 12
13 A 5 51 26 2 11 7 0
9 5 97 80 26 33 32 3
1 1 5 80 3h 1 36 81 15
19 5 72 1+9 16 97 92 1+8 '
11+ ' 5 97 68 0 71 22 0
NIALAMID 5 inaktiv inaktiv
TRANYLCYPROMII r 5 67 81+
DEPRENYL 5. 0 63
PARGYLIN 5 7 70
€30-047/0785
17499
Wie aus den Ergebnissen der Tabellen II und III hervorgeht, ermöglicht die Spanne zwischen den toxischen Dosen und den aktiven Dosen die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Inhibitoren der Monoaminoxydase;_ sie werden insbesondere als Antidepressiva und bei altersbedingten, pathologischen Hirnmangelerscheinungen verwendet.
Sie werden vorzugsweise in Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Excipiens oral, in Form von Tabletten, Dragees., oder Kapseln bei einer bis zu 500 mg pro Tag im Mittel an wirksamem Prinzip reichenden Dosierung oder in Form in-, jizierbarer Lösung mit einer bis zu 50 mg pro Tag an wirksamem Prinzip reichenden Dosierung verabreicht; das verwendete Lösungsmittel besteht aus binären und ternären Gemischen, die z.B. Wasser, Propylenglykol, Polyäthylenglykol 300 oder 400 oder jedes andere physiologische Lösungsmittel enthalten, wobei die relativen Anteilmengen der verschiedenen Bestandteile als Funktion der verabreichten Dosis eingestellt werden. Schließlich ist zu bemerken, daß die Tabletten, Dragees, Kapseln und injizierbaren Lösungen ein oder mehrere der Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung enthalten können.
030047/0785

Claims (9)

  1. patentanwälte Menges & prahl
    Zugelassene Vertreter vor dem Europaischen Patentamt Professional representatives before the European Patent Office
    Erhardtstrasse 12, D-8000 München
    Patentanwälte Menges & Prahl, Erhardtstr. 12, D-8000 München 5 Dipl.-lng. Rolf Menges
    Dipl.-Chem.Dr. Horst Prahl
    Telefon (089) 26 3847 Telex 529581 BIPATd Telegramm BIPAT München
    IhrZeichen/Yourref.
    UnserZeichen/Ourref. D-80051
    Datum/Date
    DELALANDE S.A., 32, rue Henri Regnault, F-92400 Courbevoie /Frankreich
    Neue Derivate des 5H-Furan-2-ons und 3H-Dihydrofuran-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel
    Patentansprüche
    1 Λ Neue Derivate des 5H-Furan-2-ons und 3H-Dih'ydrofuran-V_y 2-ons, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel
    entsprechen, worin
    - R ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei dann -X Y-
    die Gruppierung -CH-CH2- und R- 3-Methyl-butyloxy, Cyclohexylmethyloxy, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy und 3-Cyano-
    030047/0785
    5-nitro-benzyloxy bedeutet,
    - R die Acetylgruppe bedeutet, wobei dann-X Y- die
    Gruppierung -CH-CH2- und R1 m-Nitrobenzyloxy A oder m-Nitrobenzyloxy B bedeutet, oder
    - R die Methylgruppe bedeutet, wobei dann
    . entweder - X Y - die Gruppierung -CH-CH--, R1
    dann 4-Chlor-butyloxy, 4-Chlor-butyloxy B, 4-Cyanobutyloxy, Benzyloxy, Benzyloxy B, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Chlorbenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy A, m-Chlorbenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy, m-Cyanobenzyloxy A, m-Cyanobenzyloxy B, 3-Methyloxy-pyridin, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy A, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy B, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy A, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy B bedeutet,
    . oder - X Y - die Gruppierung -C=CH-, R1 dann eine
    der Gruppen m-Nitrobenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy, m-Cyanobenzyloxy, Benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, dadurch gekennzeichnet, daß mit der Verbindung der Formel (II) A, (II)'B oder (II) A + B
    (II) A, (H)B, (II) A +B
    die Halogenide der Formel
    R2-Z,
    worin Z ein Chlor- oder Bromatom und R2 die 3-Methyl-butyl-, Cyclohexylmethy1-, m-Nitrobenzyl-, m-Cyanobenzyl- und 3-Cyano-5-nitro-benzyl-Gruppe bedeuten, kondensiert werden,
    030047/0785
    dem sich gegebenenfalls eine Hochleistungsflüssigchromatographie des erhaltenen Produkts zur Trennung der Diastereomerenpaare anschließt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung der Acetylgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (I) der Struktur A oder B, worin R ein Wasserstoffatom
    bedeutet, -X Y- die Gruppierung -CH-CH2- und R..
    die m-Nitrobenzyloxygruppe bedeuten, mit Acetylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin in Tetrahydrofuran-Medium kondensiert werden.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung einer Methylgruppe
    und -X Y- in der Bedeutung der Gruppierung -CH-CH3- /
    mit Ausnahme der Bedeutung einer Benzyloxy- oder Benzyloxy B-Gruppe für R1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IX)
    (IX)
    mit den Halogeniden der Formel R3-Z, worin Z ein Chlor- oder Bromatom und R eine 4-Chlor-butyl-, 4-Cyano-butyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Cyanobenzyl-, 3-Methylpyridin-, 3-Cyano-5-nitro.-benzyl- oder 3-Chlor-4-fluorbenzyl-Gruppe bedeuten, kondensiert wird, worauf gegebenenfalls eine Hochleistungsflüssigchromatographie des erhaltenen Produkts zur Trennung der Diastereomerenpaare folgt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),
    worin R die Methylgruppe, -X Y- die Gruppierung -CH-CH2-
    bedeutet und R- eine Benzyloxy- oder Benzyloxy B-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel
    030047/078S
    y \\_CK2-COOH (χι)
    mit 1,2-Epoxy-3-methoxy-propan der Formel
    kondensiert wird, worauf gegebenenfalls eine Hochleistungsflüssigchromatographie des erhaltenen Produkts zur Trennung der mit B identifizierten Fraktion folgt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),
    worin R die Methylgruppe und -X Y- die Gruppierung
    -C=CH- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (XII)
    (Xu)
    mit den Alkoholen der Formel R4-OH, worin R. die m-Cyanobenzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Nitrobenzyl-, Benzyl- und 3-Chlor-4-fluor-benzyl-Gruppe bedeutet, kondensiert wird.
  7. 7. Arzneimittel, insbesondere als antidepressives Mittel und zur Behandlung alterungsbedingter pathologischer Gehirnmangelerscheinungen, gekennzeichnet durch die Derivate gemäß Anspruch 1.
  8. 8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Excipiens wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
  9. 9. Synthesezwischenverbindungen der Formeln
    030047/0786
    HO
    (ID Λ» (H)B, (II) A + B
    OCH.
    , (IH)B
    (HI) A + B
    CH O.
    )CH_
    (IV)
    (IX)
    v"0CIL
    (XII)
    CO-O
    -OCH.
    (XIIIJ
    •CCH.
    (XIV)
    030047/0785
DE19803017499 1979-05-07 1980-05-07 Neue derivate des 5h-furan-2-ons und 3h-dihydrofuran-2-ons, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel Granted DE3017499A1 (de)

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