DE3017499C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3017499C2 DE3017499C2 DE3017499A DE3017499A DE3017499C2 DE 3017499 C2 DE3017499 C2 DE 3017499C2 DE 3017499 A DE3017499 A DE 3017499A DE 3017499 A DE3017499 A DE 3017499A DE 3017499 C2 DE3017499 C2 DE 3017499C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- benzyloxy
- cyano
- nitrobenzyloxy
- dihydrofuran
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich auf Derivate des 3-Phenyl-5H-furan-2-
ons und 3-Phenyl-3H-dihydrofuran-2-ons, auf Verfahren zu ihrer Her
stellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel.
Die Derivate des 3-Phenyl-3H-dihydrofuran-2-ons weisen
zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf und bestehen somit
aus einem Gemisch von vier Diastereomeren. Jedes
Derivat des 3-Phenyl-3H-dihydrofuran-2-ons wurde einer chromato
graphischen Behandlung unterzogen, was in bestimmten Fällen
die Trennung von zwei Produkten ermöglicht hat, die derselben
Formel, jeweils aber einem Diastereomerenpaar entsprechen.
In der nachfolgenden Beschreibung und in den Ansprüchen werden
die isolierten Produkte mit trans-Struktur (die weniger
polaren) mit dem Buchstaben A gekennzeichnet, die isolierten
Produkte mit cis-Struktur (die polareren) mit dem Buchstaben
B, wobei diese Stereochemie bestimmt wurde
- - einerseits durch Identifizieren der polareren Produkte mit den durch Hydrieren entsprechender 3-Phenyl-5H-furan-2-one erhaltenen Produkte und
- - andererseits durch Analogie mit den Arbeiten von W. David Ollis et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1975, 1480.
Schließlich entsprechen die ohne weitere Erwähnung definierten
Derivate des 3-Phenyl-3H-dihydrofurans-2-ons einem Gemisch der vier
Diastereomeren.
Gegenstand der Erfindung sind Derivate des 3-Phenyl-5H-furan-2-ons und 3-Phenyl-3H-
dihydrofuran-2-ons der allgemeinen Formel (I):
worin
- R ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei dann -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ 3-Methylbutyloxy, Cyclohexylmethyloxy, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy und 3-Cyano- 5-nitro-benzyloxy bedeutet,
- R die Acetylgruppe bedeutet, wobei dann -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ m-Nitrobenzyloxy A oder m-Nitrobenzyloxy B bedeutet, oder
- R die Methylgruppe bedeutet, wobei dann
- R ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei dann -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ 3-Methylbutyloxy, Cyclohexylmethyloxy, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy und 3-Cyano- 5-nitro-benzyloxy bedeutet,
- R die Acetylgruppe bedeutet, wobei dann -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ m-Nitrobenzyloxy A oder m-Nitrobenzyloxy B bedeutet, oder
- R die Methylgruppe bedeutet, wobei dann
- . entweder -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂-, R₁ dann 4-Chlor-butyloxy, 4-Chlor-butyloxy B, 4-Cyano butyloxy, Benzyloxy, Benzyloxy B, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Chlorbenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy A, m-Chlorbenzyloxy B, m-Cyano benzyloxy, m-Cyanobenzyloxy A, m-Cyanobenzyloxy B, [3]-Pyridyl-methoxy-, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy, 3- Cyano-5-nitro-benzyloxy A, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy B, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy A, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy B bedeutet,
- . oder -X ---- Y- die Gruppierung -C=CH-, R₁ dann eine der Gruppen m-Nitrobenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy, m-Cyano benzyloxy, Benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,
besteht darin, daß 3-p-Hydroxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on
der Formeln (II)A, (II)B oder (II)A+B
wobei A die trans- und B die cis-Struktur
bedeutet,
mit Halogeniden der allgemeinen Formel
R₂-Z,
worin Z ein Chlor- oder Bromatom und R₂ die 3-Methyl-butyl-,
Cyclohexylmethyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Cyanobenzyl- und
3-Cyano-5-nitrobenzyl-Gruppe bedeutet, in an sich bekannter
Weise kondensiert werden.
Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in
Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden dünn
schichtchromatographiert. Wenn dies zwei Diastereomerenpaare
(I)A und (I)B zu unterscheiden gestattet, werden
letztere durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC)
getrennt.
Die obigen Verbindungen der Formeln (II)A, (II)B oder (II)A+B
sind neu und werden durch Behandeln von 3-p-Methoxyphenyl-5-
methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der Formel (III)A oder (III)B oder
eines Gemisches der Verbindungen der Formel (III)A und (III)B oder auch
von 3-p-Methoxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on mit 48%iger
Bromwasserstoffsäure erhalten.
Die Verbindungen der Formeln (III)A, (III)B oder (III)A+B
sind ebenfalls neu und werden nach einer mehrstufigen
Synthese erhalten, die in der Kondensation von p-Meth
oxyphenylessigsäure der Formel (V)
mit dem 1,2-Epoxy-3-methoxy-propan der Formel (VI)
bei Rückfluß in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Naphthalin
lithium und Diäthylamin, dann im Behandeln des Rohprodukts
der Reaktion mit einer wäßrigen Salzsäurelösung besteht.
Das so erhaltene Rohprodukt wird dann in Benzol gelöst und
die Lösung auf Rückfluß gebracht, bis kein Wasser mehr
abgespalten wird. Schließlich wird die erhaltene Verbindung
durch HPLC chromatographiert.
Die neue Verbindung (IV) wird durch Kondensieren des p-
Methoxyphenylessigsäureäthylesters der Formel (VII)
mit den 1,3-Dioxolanen der Formel (VIII)
worin Z′ ein Bromatom oder eine p-Toluolsulfonyloxy-
oder Methylsulfonyloxy-Gruppe bedeutet, erhalten.
Die Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in
Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid, dann wird
das Rohprodukt bei Rückfluß in einem 80/20-Gemisch aus
Essigsäure/Wasser behandelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I), worin R die Acetylgruppe bedeutet,
besteht im Kondensieren in an sich bekannter Weise
der trans-Verbindungen (I)A
und der cis-Verbindungen (I)B, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, -X ---- Y-
die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ die m-Nitrobenzyloxy-
Gruppe bedeutet, mit Acetylchlorid in Gegenwart von
Triäthylamin in Tetrahydrofuran.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin R die Methylgruppe und
-X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- bedeutet, mit Ausnahme
des Falls, wo R₁ eine Benzyloxy- oder Benzyloxy B-Gruppe
bedeutet, besteht im Kondensieren in an sich bekannter Weise
von 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der Formel (IX)
mit den Halogeniden der allgemeinen Formel R₃-Z, worin Z das Chlor-
oder Bromatom und R₃ eine 4-Chlor-butyl-, 4-Cyano-butyl-,
m-Nitrobenzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Cyanobenzyl-, [3]-Pyridyl-methyl-,
3-Cyano-5-nitro-benzyl- oder 3-Chlor-4-fluor
benzyl-Gruppe bedeutet.
Die Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in
Acetonitril in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat.
Erlaubt die dünnschichtchromatographische Untersuchung der
so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Unterscheidung
von zwei Diastereomerenpaaren (I)A und (I)B, werden
letztere durch HPLC getrennt. Für diejenigen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I), worin R₁ die 4-Chlor-butyloxy- und Benzyloxy-
Gruppe bedeutet, wurde lediglich die als B identifizierte Fraktion
gewonnen.
Die neue Verbindung der Formel (IX) wird durch Hydrogenolyse
derjenigen Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R die Methylgruppe,
-X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ die Benzyloxy-
Gruppe bedeutet, dargestellt durch die folgende entwickelte
Formel (X)
in methanolischer Lösung in Gegenwart von Pd/C erhalten.
Diese ebenfalls neue Verbindung wird ausgehend von der
p-Benzyloxyphenylessigsäure der Formel (XI)
nach einem Verfahren erhalten, das mit dem für die Synthese
von 3-p-Methoxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der
Formel (III) identisch ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung derjenigen Ver
bindungen der allgemeinen Formel (I), worin R die Methylgruppe und
-X ---- Y- die Gruppierung -C=CH- bedeuten, besteht im
Kondensieren in an sich bekannter Weise von 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxy
methyl-5H-furan-2-on der Formel (XII)
mit den Alkoholen der allgemeinen Formel R₄-OH, worin R₄ die m-Cyano
benzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Nitrobenzyl-, Benzyl- und 3-
Chlor-4-fluorbenzyl-Gruppe bedeutet.
Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran
in Gegenwart von Triphenylphosphin (PΦ₃) und Äthyl
diazadicarboxylat (EtOCO-N=N-COOEt).
Die neue Verbindung (XII) wird durch gleichzeitige Debenzoylierung
und Dehydrobromierung von 3-Brom-(p-benzoyloxy)phenyl-5-methoxy
methyl-3H-dihydrofuran-2-on
mit Hilfe methanolischer Salzsäure erhalten.
Die ebenfalls neue Verbindung (XIII) wird durch Behandeln von
3-(p-Benzoyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der Formel (XIV)
die selbst neu ist und durch Kondensation von 3-p-Hydroxyphenyl-5-
methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der Formel (IX) mit Benzoylchlorid in
Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triäthylamin erhalten wird, mit N-Brom
succinimid in Gegenwart von Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff
erhalten.
Die folgenden Herstellungen werden zur Veranschaulichung
der Erfindung wiedergegeben.
Zu einer Lösung von 12,8 g Naphthalin in 100 ml Tetrahydrofuran
gibt man 1,4 g Lithium, läßt 2 h bei Raumtemperatur
in Kontakt, gibt dann 14,6 g Diäthylamin zu und läßt bis
zum Verschwinden des Lithiums rühren. Man gibt eine Lösung
von 16,6 g p-Methoxyphenylessigsäure (V) in 30 ml Tetra
hydrofuran, dann nach 30 min langsam eine Lösung von 8,8 g
1,2-Epoxy-3-methoxypropan (VI) zu und bringt das Gemisch
4 h auf Rückfluß. Dann gießt man in ein Gemisch aus
Eis und wäßriger Natronlauge, wäscht die wäßrige Phase
mit Isopropyläther, säuert mit konzentrierter Salzsäure
an und extrahiert mit Äthylacetat. Man trocknet über
Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und löst das
erhaltene Rohprodukt in 100 ml Benzol. Man bringt die
Lösung auf Rückfluß und entfernt das gebildete Wasser,
kühlt dann, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat
lösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lö
sungsmittel. Man erhält 18 g (Ausbeute 76% der Verbindung
(III) in öliger Form, die man HPLC-chromatographiert
(SiO₂, 12-25 µm; Elutionsmittel Äthylacetat/Heptan 50/50).
So erhält man 7,1 g der Verbindung (III)A in öliger Form.
Ausbeute 30%
Ausbeute 30%
Summenformel C₁₃H₁₆O₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 66,08, H 6,83;
gef., %: C 66,21, H 6,99;
Elementaranalyse:
ber., %: C 66,08, H 6,83;
gef., %: C 66,21, H 6,99;
und 7,4 g der Verbindung (III)B in öliger Form,
Ausbeute 32%
Ausbeute 32%
Summenformel C₁₃H₁₆O₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 66,08, H 6,83;
gef., %: C 65,90, H 6,58.
Elementaranalyse:
ber., %: C 66,08, H 6,83;
gef., %: C 65,90, H 6,58.
Man bringt 1 h lang eine Lösung von 0,7 g der in der Vorstufe
erhaltenen Verbindung (III) in 7 ml 48%iger Brom
wasserstoffsäure auf Rückfluß, gibt dann 20 ml Wasser,
20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
und 50 ml Äthylacetat zu. Man neutralisiert mit einer
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dekantiert die organische
Phase, trocknet über Natriumsulfat und verdampft.
So erhält man 0,5 g (Ausbeute 81%) der Verbindung (II);
aus Äthylacetat wird kristallisiert.
Schmp. 120°C
Schmp. 120°C
IR-Spektrum:
Phenol- und Alkoholbanden bei 3440 und 3240 cm-1, Lacton-Bande bei 1730 cm-1.
NMR-Spektrum (DMSO) δ ppm:
9,65, s, 1 Phenol-H; 7,04, d, und 6,67, d, (J = 9 Hz): 4 Benzolprotonen, um 5,03 zentriert, m, 1 H in 5-Stellung des Furanonrings, zentriert um 4,58, m, 1 H in 3-Stellung des Furanonrings, zentriert um 3,88, t, 2 Methylprotonen der 5-Hydroxymethylgruppe, zentriert um 2,42, m, 2 Protonen in 4-Stellung des Furanonrings, 3,62, s, -OH.
Phenol- und Alkoholbanden bei 3440 und 3240 cm-1, Lacton-Bande bei 1730 cm-1.
NMR-Spektrum (DMSO) δ ppm:
9,65, s, 1 Phenol-H; 7,04, d, und 6,67, d, (J = 9 Hz): 4 Benzolprotonen, um 5,03 zentriert, m, 1 H in 5-Stellung des Furanonrings, zentriert um 4,58, m, 1 H in 3-Stellung des Furanonrings, zentriert um 3,88, t, 2 Methylprotonen der 5-Hydroxymethylgruppe, zentriert um 2,42, m, 2 Protonen in 4-Stellung des Furanonrings, 3,62, s, -OH.
Man bringt ein Gemisch aus 25,8 g der in der Vorstufe er
haltenen Verbindung (II), 21,2 g m-Nitrotoluolchlorid
und 49,6 g Kaliumcarbonat in 150 ml Acetonitril 4 h auf
Rückfluß, filtriert dann, verdampft das Lösungsmittel,
kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch aus Äthyl
acetat und n-Heptan (80/20). So erhält man das Gemisch
der vier Diastereomeren der Kennziffer 6, die in Tabelle I
erscheinen und HPLC-chromatographiert werden (Elutionsmittel
Äthylacetat 80/n-Heptan 20). So erhält man 11 g der
Verbindung (I)A der Kennziffer 6A.
Ausbeute 25%
Schmp. 98°C
Ausbeute 25%
Schmp. 98°C
Summenformel C₁₈H₁₇NO₆
Elementaranalyse:
ber., %: C 62,97, H 4,99, N 4,08;
gef., %: C 62,67, H 5,09, N 3,80;
Elementaranalyse:
ber., %: C 62,97, H 4,99, N 4,08;
gef., %: C 62,67, H 5,09, N 3,80;
und 12 g der Verbindung (I)B der Kennziffer 6B.
Ausbeute 30%
Schmp. 115°C
Ausbeute 30%
Schmp. 115°C
Summenformel C₁₈H₁₇NO₆
Elementaranalyse:
ber., %: C 62,97, H 4,99, N 4,08;
gef., %: C 62,46, H 5,21, N 4,15.
Elementaranalyse:
ber., %: C 62,97, H 4,99, N 4,08;
gef., %: C 62,46, H 5,21, N 4,15.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre
chenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), die in der folgenden Tabelle I erscheinen
und die Kennziffern 1, 2, 12 und 16 tragen.
Zu einer Lösung von 40,8 g p-Methoxyphenylessigsäureäthylester
(VII) und 60 g 4-p-Tosyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-
dioxolan (VIII) in 300 ml Dimethylformamid und unter Argon
atmosphäre gibt man 10 g Natriumhydrid, bringt dann die Lösung
auf 60°C, um die Reaktion zu starten, dann 5 h auf 90°C.
Man verdünnt mit 300 ml Wasser, extrahiert mit Äthylacetat,
verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand
(Sdp.0,1 = 158-160°C). Man bringt das erhaltene Produkt
in ein Gemisch aus Essigsäure und Wasser (80/20) und bringt
die Lösung 45 min auf Rückfluß, verdünnt dann mit Eiswasser
und bringt den pH-Wert der Lösung mit Natriumbicarbonat auf 6,
extrahiert mit Äthylacetat, trocknet über Natriumsulfat
und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 13 g eines
Öls, das langsam kristallisiert.
Ausbeute 56%
Schmp. <50°C
Ausbeute 56%
Schmp. <50°C
Summenformel C₁₂H₁₄O₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 64,85, H 6,35;
gef., %: C 64,61, H 6,03.
Elementaranalyse:
ber., %: C 64,85, H 6,35;
gef., %: C 64,61, H 6,03.
Die Arbeitsweise ist identisch mit der der zweiten Stufe
des Beispiels 1, geht aber von der vorherigen Verbindung
(IV) aus.
Zu einer auf 5°C gekühlten Lösung von 3,4 g 3-p-(m-Nitro
benzyloxy)phenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on
(I), 6A, in Beispiel 1 beschrieben, in 100 ml Tetrahydrofuran
gibt man 1,5 g Acetylchlorid, dann 2 g Triäthylamin.
Nun läßt man 24 h bei Raumtemperatur, filtriert, dampft das
Filtrat ein, nimmt den Rückstand wieder in Äthylacetat auf,
wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das
Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äther.
Man erhält 3 g der Verbindung 7A.
Ausbeute 79%
Schmp. 78°C
Ausbeute 79%
Schmp. 78°C
Summenformel C₂₀H₁₉NO₇
Elementaranalyse:
ber., %: C 62,33, H 4,97, N 3,64;
gef., %: C 62,47, H 5,08, N 3,48.
Elementaranalyse:
ber., %: C 62,33, H 4,97, N 3,64;
gef., %: C 62,47, H 5,08, N 3,48.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von der Ver
bindung (I) 6B, in Beispiel 1 beschrieben, erhält man die
Verbindung (I) 7B.
Ausbeute 89%
Schmp. 108°C
Ausbeute 89%
Schmp. 108°C
Summenformel C₂₀H₁₉NO₇
Elementaranalyse:
ber., %: C 62,33, H 4,97, N 3,64;
gef., %: C 62,25, H 4,92, N 3,53.
Elementaranalyse:
ber., %: C 62,33, H 4,97, N 3,64;
gef., %: C 62,25, H 4,92, N 3,53.
Das angewandte Verfahren ist identisch mit dem der Synthese
der Verbindung (III), beschrieben in der ersten Stufe des
Beispiels 1, geht aber von der p-Benzyloxyphenylessigsäure
(XI) aus. Man erhält 65% der Verbindung (X).
Schmp. 124°C
Schmp. 124°C
Summenformel C₁₉H₂₀O₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 73,06, H 6,45;
gef., %: C 73,02, H 6,47.
Elementaranalyse:
ber., %: C 73,06, H 6,45;
gef., %: C 73,02, H 6,47.
Man hydrogenolysiert 2 h bei 30°C unter einem Druck von 5 bar
Wasserstoff eine Suspension von 43 g der Verbindung (X), in
der Vorstufe erhalten, und 4,3 g 10% Pd/C in 700 ml Methanol.
Dann filtriert man und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält
26 g Produkt.
Ausbeute 87%
Schmp. 75°C
Ausbeute 87%
Schmp. 75°C
Summenformel C₁₂H₁₄O₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 64,85, H 6,35;
gef., %: C 64,58, H 6,69.
Elementaranalyse:
ber., %: C 64,85, H 6,35;
gef., %: C 64,58, H 6,69.
Das angewandte Verfahren ist identisch mit dem der 3. Stufe
des Beispiels 1, geht aber von der Verbindung (IX) aus.
So erhält man ein Produkt mit der Kennziffer 8, das einer
HPLC-Trennung unterzogen wird (Elutionsmittel Äthylacetat
70/n-Heptan 30), es liefert 23% der Verbindung (I)A,
[8A].
Schmp. 78°C
Schmp. 78°C
Summenformel C₁₉H₁₉NO₆
Elementaranalyse:
ber., %: C 63,86, H 5,36, N 3,92;
gef., %: C 63,63, H 5,06, N 3,73;
Elementaranalyse:
ber., %: C 63,86, H 5,36, N 3,92;
gef., %: C 63,63, H 5,06, N 3,73;
und 50% der Verbindung (I)B, [8B].
Schmp. 56°C
Schmp. 56°C
Summenformel C₁₉H₁₉NO₆
Elementaranalyse:
ber., %: C 63,86, H 5,36, N 3,92;
gef., %: C 63,64, H 5,37, N 4,10.
Elementaranalyse:
ber., %: C 63,86, H 5,36, N 3,92;
gef., %: C 63,64, H 5,37, N 4,10.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre
chenden Reaktionskomponenten, erhält man die in Tabelle I
erscheinenden und die Kennziffern 3, 3B, 4, 5, 5B,
10, 10A, 10B, 13, 13A, 13B, 15, 17, 17A, 17B, 18, 18A
und 18B tragenden Verbindungen (I).
Zu einer Lösung von 1 g 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-
3H-dihydrofuran-2-on (IX) in der zweiten Stufe des Bei
spiels 4 beschrieben, in 25 ml Tetrahydrofuran gibt man
1,3 g Triäthylamin, dann 0,7 g Benzoylchlorid. Nach 20 min
bei Raumtemperatur filtriert man, dampft das Filtrat ein,
nimmt den Rückstand in Äthylacetat wieder auf, wäscht mit
einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung,
trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel
und wäscht den kristallisierten Rückstand mit Äther.
Ausbeute 94%
Schmp. 108°C
Ausbeute 94%
Schmp. 108°C
Summenformel C₁₉H₁₈O₅
Elementaranalyse:
ber., %: C 69,93, H 5,56;
gef., %: C 69,89, H 5,68.
Elementaranalyse:
ber., %: C 69,93, H 5,56;
gef., %: C 69,89, H 5,68.
Man bringt eine Lösung von 10 g der in der Vorstufe erhaltenen
Verbindung (XIV), 5,4 g N-Bromsuccinimid und einige Kristalle
Benzoylperoxid in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff 3 h auf Rückfluß.
Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein und kristal
lisiert den Rückstand aus Äther. Man erhält 63% der Verbindung
(XIII).
Schmp. 136°C
Schmp. 136°C
Summenformel C₁₉H₁₇BrO₅
Elementaranalyse:
ber., %: C 56,31, H 4,23;
gef., %: C 55,98, H 4,05.
Elementaranalyse:
ber., %: C 56,31, H 4,23;
gef., %: C 55,98, H 4,05.
Man bringt eine Lösung von 10 g der in der Vorstufe erhaltenen
Verbindung (XIII) in 125 ml einer mit gasförmigem
Chlorwasserstoff gesättigten methanolischen Lösung und
125 ml Methanol 4 h auf Rückfluß. Dann engt man ein, nimmt
den Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht mit einer wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat
und verdampft das Lösungsmittel. Man kristallisiert den
Rückstand aus Äther.
Ausbeute 67%
Schmp. 141°C
Ausbeute 67%
Schmp. 141°C
Summenformel C₁₂H₁₂O₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 65,44, H 5,49;
gef., %: C 64,57, H 5,49.
Elementaranalyse:
ber., %: C 65,44, H 5,49;
gef., %: C 64,57, H 5,49.
Zu einer mit einem Argonstrom gespülten und auf 0°C gekühlten
Lösung von 2,2 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung
(XII), 3,1 g Triphenylphosphin und 1,5 g m-Cyano
benzylalkohol in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man 2 g Äthyl
diazadicarboxylat (ÄDADC) in 10 min. Dann läßt man 30 min
bei 0°C und 90 min bei Raumtemperatur, verdampft die Lösungs
mittel und chromatographiert den Rückstand an einer
Siliciumdioxidsäule. Nach dem Entfernen von Verunreinigungen
durch Toluol stoppt man die Chromatographie und
extrahiert das Produkt aus dem Siliciumdioxid mit einem
Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol. Man verdampft das
Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus
Äther.
Ausbeute 30%
Schmp. 70°C
Ausbeute 30%
Schmp. 70°C
Summenformel C₂₀H₁₇NO₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 71,63, H 5,11, N 4,18;
gef., %: C 71,67, H 5,05, N 4,25.
Elementaranalyse:
ber., %: C 71,63, H 5,11, N 4,18;
gef., %: C 71,67, H 5,05, N 4,25.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre
chenden Reaktionskomponenten, erhält man die in Tabelle I
erscheinenden und die Kennziffern 9, 11, 19 und 20
aufweisenden Verbindungen (I).
Man hydriert bei 0°C unter Normaldruck in Gegenwart von
0,05 g Pd/C eine Lösung von 0,5 g der Verbindung (I) der
Kennziffer 14, erhalten nach dem vorhergehenden Beispiel 5,
in 50 ml wasserfreiem Methanol. Dann filtriert man nach
80 min Reaktion, engt das Filtrat ein und erhält 90%
der cis-Verbindung 13B. Sie ist insbesondere dünn
schichtchromatographisch identisch mit der nach Beispiel 4
erhaltenen Verbindung (13B), die in Tabelle I erscheint.
Daraus schließt man, daß die polarere Verbindung die
cis-Struktur aufweist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden beim Labortier unter
sucht und zeigten im psychotropen Bereich Aktivitäten, ins
besondere als reversible Inhibitoren der Monoaminoxydase.
Diese Aktivitäten treten bei den folgenden Tests in Erscheinung:
Test A:
Antagonismus gegenüber der Ptosis, 1 h nach intra venöser Injektion (2 mg/kg) von Reserpin bei der Maus gemäß dem Protokoll von C. Gouret und J. Thomas in J. Pharmacol. (Paris), (1973), 4, 401, beobachtet.
Antagonismus gegenüber der Ptosis, 1 h nach intra venöser Injektion (2 mg/kg) von Reserpin bei der Maus gemäß dem Protokoll von C. Gouret und J. Thomas in J. Pharmacol. (Paris), (1973), 4, 401, beobachtet.
Test B:
Verstärkung der bei der Maus durch eine intraperitoneale Injektion (200 mg/kg) von dl-5-Hydroxytryptophan hervorge rufenen allgemeinen Zitterbewegungen gemäß dem Protokoll von C. Gouret und G. Raynaud in J. Pharmacol. (Paris) (1974), 5, 231.
Verstärkung der bei der Maus durch eine intraperitoneale Injektion (200 mg/kg) von dl-5-Hydroxytryptophan hervorge rufenen allgemeinen Zitterbewegungen gemäß dem Protokoll von C. Gouret und G. Raynaud in J. Pharmacol. (Paris) (1974), 5, 231.
Test C:
Die Hemmwirkung der Monoaminoxydase wird an zwei Rattenhirnhomogenisaten zu unterschiedlichen Zeiten nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg/kg der Verbin dungen der allgemeinen Formel (I) gemessen. Die Aktivität des Typs "A" wird gemessen, indem das Serotonin als Substrat verwendet wird, und die des Typs "B" unter Verwendung von Phenyl äthylamin, nach den Protokollen von R. J. Wurtman und J. Axelrod in J. Biol. Chem. 241, 2301 (1966) und J. A. Roth und C. N. Gillis in Mol. Pharmacol. 11, 28-35 (1975).
Die Hemmwirkung der Monoaminoxydase wird an zwei Rattenhirnhomogenisaten zu unterschiedlichen Zeiten nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg/kg der Verbin dungen der allgemeinen Formel (I) gemessen. Die Aktivität des Typs "A" wird gemessen, indem das Serotonin als Substrat verwendet wird, und die des Typs "B" unter Verwendung von Phenyl äthylamin, nach den Protokollen von R. J. Wurtman und J. Axelrod in J. Biol. Chem. 241, 2301 (1966) und J. A. Roth und C. N. Gillis in Mol. Pharmacol. 11, 28-35 (1975).
Die bei diesen drei Tests mit den Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) sowie die mit Vergleichssubstanzen erzielten Ergebnisse
sind in den folgenden Tabellen II und III zusammengestellt.
Wie aus den Ergebnissen der Tabellen II und III hervorgeht,
ermöglicht die Spanne zwischen den toxischen Dosen und den
aktiven Dosen die therapeutische Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) als Inhibitoren der Monoaminoxydase;
sie werden insbesondere als Antidepressiva und bei alters
bedingten, pathologischen Hirnmangelerscheinungen verwendet.
Sie werden vorzugsweise in Verbindung mit einem physiologisch
annehmbaren Träger oral, in Form von Tabletten, Dragees
oder Kapseln bei einer bis zu 500 mg pro Tag im Mittel an
wirksamem Prinzip reichenden Dosierung oder in Form in
jizierbarer Lösung mit einer bis zu 50 mg pro Tag an wirksamem
Prinzip reichenden Dosierung verabreicht; das verwendete
Lösungsmittel besteht aus binären und ternären Gemischen,
die z. B. Wasser, Propylenglykol, Polyäthylenglykol 300 oder
400 oder jedes andere physiologische Lösungsmittel enthalten,
wobei die relativen Anteilmengen der verschiedenen Bestandteile
als Funktion der verabreichten Dosis eingestellt werden.
Schließlich ist zu bemerken, daß die Tabletten, Dragees,
Kapseln und injizierbaren Lösungen ein oder mehrere der Ver
bindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung enthalten können.
Claims (8)
1. Derivate des 3-Phenyl-5H-furan-2-ons und 3-Phenyl-3H-
dihydrofuran-2-ons der allgemeinen Formel
worin
- R ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei dann -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ 3-Methyl-butyloxy, Cyclohexylmethyloxy, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy und 3-Cyano- 5-nitro-benzyloxy bedeutet,
- R die Acetylgruppe bedeutet, wobei dann -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ m-Nitrobenzyloxy A oder m-Nitrobenzyloxy B bedeutet, oder
- R die Methylgruppe bedeutet, wobei dann
- R ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei dann -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ 3-Methyl-butyloxy, Cyclohexylmethyloxy, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy und 3-Cyano- 5-nitro-benzyloxy bedeutet,
- R die Acetylgruppe bedeutet, wobei dann -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ m-Nitrobenzyloxy A oder m-Nitrobenzyloxy B bedeutet, oder
- R die Methylgruppe bedeutet, wobei dann
- . entweder -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂-, R₁ dann 4-Chlor-butyloxy, 4-Chlor-butyloxy B, 4-Cyano butyloxy, Benzyloxy, Benzyloxy B, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Chlorbenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy A, m-Chlorbenzyloxy B, m-Cyano benzyloxy, m-Cyanobenzyloxy A, m-Cyanobenzyloxy B, [3]-Pyridyl-methoxy-, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy, 3- Cyano-5-nitro-benzyloxy A, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy B, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy A, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy B bedeutet,
- . oder -X ---- Y- die Gruppierung -C=CH-, R₁ dann eine der Gruppen m-Nitrobenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy, m-Cyano benzyloxy, Benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung derjenigen Derivate der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung eines Wasserstoff
atoms, dadurch gekennzeichnet, daß 3-p-Hydroxyphenyl-5-hydroxy
methyl-3H-dihydrofuran-2-one der Formeln (II)A, (II)B, (II)A+B
wobei A die trans- und B die cis-Struktur
bedeutet,
mit Halogeniden der allgemeinen FormelR₂-Z,worin Z ein Chlor- oder Bromatom und R₂ die 3-Methyl-butyl-,
Cyclohexylmethyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Cyanobenzyl- und 3-
Cyano-5-nitro-benzyl-Gruppe bedeuten, in an sich bekannter
Weise kondensiert werden,
dem sich gegebenenfalls eine Hochdruckflüssigkeits
chromatographie des erhaltenen Produkts zur Trennung der
Diastereomerenpaare anschließt.
3. Verfahren zur Herstellung derjenigen Derivate der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung der Acetylgruppe,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel
(I) der trans-Struktur A oder cis-Struktur B, worin R ein Wasserstoffatom
bedeutet, -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁
die m-Nitrobenzyloxygruppe bedeuten, mit Acetylchlorid in
Gegenwart von Triäthylamin in Tetrahydrofuran in an sich be
kannter Weise kondensiert werden.
4. Verfahren zur Herstellung derjenigen Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1 für R in der Bedeutung einer Methylgruppe
und -X ---- Y- in der Bedeutung der Gruppierung -CH-CH₂-,
mit Ausnahme der Bedeutung einer Benzyloxy- oder Benzyloxy
B-Gruppe für R₁, dadurch gekennzeichnet, daß
3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der Formel (IX)
mit den Halogeniden der allgemeinen Formel R₃-Z, worin Z ein Chlor- oder
Bromatom und R₃ eine 4-Chlor-butyl-, 4-Cyano-butyl-,
m-Nitrobenzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Cyanobenzyl-, [3]-Pyridyl-methyl-,
3-Cyano-5-nitro-benzyl- oder 3-Chlor-4-fluor
benzyl-Gruppe bedeuten, in an sich bekannter Weise kondensiert wird, worauf
gegebenenfalls eine Hochdruckflüssigkeitschromatographie des erhaltenen
Produkts zur Trennung der Diastereomerenpaare folgt.
5. Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I), worin R die Methylgruppe, -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂-
bedeutet und R₁ eine Benzyloxy- oder Benzyloxy B-Gruppe
ist, dadurch gekennzeichnet, daß
p-Benzyloxyphenylessigsäure der Formel (XI)
mit 1,2-Epoxy-3-methoxy-propan der Formel
in an sich bekannter Weise kondensiert wird, worauf gegebenenfalls eine Hoch
druckflüssigkeitschromatographie des erhaltenen Produkts zur Trennung
der mit B identifizierten Fraktion folgt.
6. Verfahren zur Herstellung von derjenigen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), worin R die Methylgruppe und -X ---- Y- die Gruppierung
-C=CH- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß 3-p-Hydroxyphenyl-5-
methoxymethyl-5H-furan-2-on der Formel (XII)
mit den Alkoholen der allgemeinen Formel R₄-OH, worin R₄ die m-Cyano
benzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Nitrobenzyl-, Benzyl- und 3-
Chlor-4-fluor-benzyl-Gruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise
kondensiert wird.
7. Arzneimittel, insbesondere als antidepressive Mittel und
zur Behandlung alterungsbedingter pathologischer Gehirn
mangelerscheinungen, enthaltend ein oder mehrere Derivate gemäß
Anspruch 1 zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger.
8. Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1:
3-p-Hydroxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on,
3-p-Methoxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on,
3-p-Methoxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on,
3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on,
3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-5H-furan-2-on,
3-Brom-(p-benzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on und
3-(p-Benzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on.
3-p-Hydroxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on,
3-p-Methoxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on,
3-p-Methoxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on,
3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on,
3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-5H-furan-2-on,
3-Brom-(p-benzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on und
3-(p-Benzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7911453A FR2456097A1 (fr) | 1979-05-07 | 1979-05-07 | Nouveaux derives de la 5 h-furanone-2 et de la 3 h-dihydrofuranone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR8007659A FR2479823A2 (fr) | 1980-04-04 | 1980-04-04 | Nouveaux derives de la 5h-furanone-2 et de la 3h-dihydrofuranone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3017499A1 DE3017499A1 (de) | 1980-11-20 |
DE3017499C2 true DE3017499C2 (de) | 1989-02-02 |
Family
ID=26221144
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19803017499 Granted DE3017499A1 (de) | 1979-05-07 | 1980-05-07 | Neue derivate des 5h-furan-2-ons und 3h-dihydrofuran-2-ons, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4372967A (de) |
AU (1) | AU535880B2 (de) |
BE (1) | BE883124A (de) |
CA (1) | CA1136628A (de) |
CH (1) | CH647772A5 (de) |
DE (1) | DE3017499A1 (de) |
ES (1) | ES8100800A1 (de) |
GB (1) | GB2053196B (de) |
GR (1) | GR67293B (de) |
IT (1) | IT1151009B (de) |
LU (1) | LU82420A1 (de) |
NL (1) | NL8002618A (de) |
SE (1) | SE448384B (de) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6058973A (ja) * | 1983-09-13 | 1985-04-05 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | γ−プチロラクトン誘導体及びそれを有効成分とする免疫調節剤 |
DE69004993T2 (de) * | 1989-02-22 | 1994-04-07 | Daisow Co Ltd | Flüssigkristalline Verbindung und ihre Verwendung. |
JP2797114B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1998-09-17 | 大日本インキ化学工業株式会社 | 光学活性ラクトン誘導体,その中間体,液晶組成物及び液晶表示素子 |
GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9609919D0 (en) * | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9717807D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6617339B1 (en) | 1998-06-05 | 2003-09-09 | Syngenta Limited | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
-
1980
- 1980-04-17 CH CH2975/80A patent/CH647772A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-29 SE SE8003228A patent/SE448384B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-29 GB GB8014057A patent/GB2053196B/en not_active Expired
- 1980-04-30 GR GR61821A patent/GR67293B/el unknown
- 1980-05-01 CA CA000351037A patent/CA1136628A/en not_active Expired
- 1980-05-03 ES ES491154A patent/ES8100800A1/es not_active Expired
- 1980-05-05 LU LU82420A patent/LU82420A1/fr unknown
- 1980-05-05 IT IT21795/80A patent/IT1151009B/it active
- 1980-05-06 BE BE2/477A patent/BE883124A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-06 AU AU58131/80A patent/AU535880B2/en not_active Ceased
- 1980-05-07 NL NL8002618A patent/NL8002618A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-07 DE DE19803017499 patent/DE3017499A1/de active Granted
-
1982
- 1982-02-26 US US06/352,911 patent/US4372967A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE448384B (sv) | 1987-02-16 |
IT1151009B (it) | 1986-12-17 |
GR67293B (de) | 1981-06-29 |
ES491154A0 (es) | 1980-12-01 |
GB2053196A (en) | 1981-02-04 |
NL8002618A (nl) | 1980-11-11 |
AU5813180A (en) | 1980-11-13 |
IT8021795A0 (it) | 1980-05-05 |
DE3017499A1 (de) | 1980-11-20 |
GB2053196B (en) | 1983-06-29 |
AU535880B2 (en) | 1984-04-12 |
CH647772A5 (fr) | 1985-02-15 |
CA1136628A (en) | 1982-11-30 |
SE8003228L (sv) | 1980-11-08 |
BE883124A (fr) | 1980-11-06 |
US4372967A (en) | 1983-02-08 |
LU82420A1 (fr) | 1982-01-20 |
ES8100800A1 (es) | 1980-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2923295C2 (de) | ||
DE60030574T2 (de) | Fünfgliedrige derivate von heterozyklen und ihre verwendung als monoaminoxidase-inhibitoren | |
EP0041673B1 (de) | Imidazolderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate | |
DE2804285C2 (de) | ||
DE3017499C2 (de) | ||
DD292911A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolidinderivaten | |
CH624949A5 (de) | ||
EP0157267B1 (de) | Substituierte Benzopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
DE3329628C2 (de) | ||
DD264919A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-hydroxy-3-aminochromanen | |
DD149071A5 (de) | Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole | |
DE2108954A1 (en) | 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents | |
DD143908A5 (de) | Verfahren zur spaltung von verbindungen | |
DE1568277B2 (de) | Optisch aktive phenylisopropylaminderivate, deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende praeparate | |
DE3320394A1 (de) | Optisch aktive n-arylierte oxazolidinon-(2)-derivate, deren verwendung als spezifische und reversible inhibitoren von monoaminooxydase des b-typs sowie verfahren zu deren herstellung | |
CH640212A5 (en) | Process for the preparation of 1-amino-3-aryloxy-2-propanol derivatives | |
DE2647041C2 (de) | 3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2- methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester | |
EP0065295A1 (de) | Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
CH634562A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6,7-benzomorphanen. | |
DE3151201A1 (de) | Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte | |
CH636076A5 (de) | Benzylalkoholderivate und verfahren zu deren herstellung. | |
DE3823299A1 (de) | Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln | |
DE3520104A1 (de) | Naphthoxazine, ihre herstellung und verwendung | |
DE2653477A1 (de) | Spiro eckige klammer auf cyclopropan- 1,2'-indolin eckige klammer zu -3'-one | |
EP0031562B1 (de) | Neue Oxazoline, deren Herstellung und die neuen Oxazoline enthaltende pharmazeutische Präparate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8181 | Inventor (new situation) |
Free format text: LANGLOIS, MICHEL, BUC, FR LACOUR, ALAIN, LA VARENNE, FR BUCHER, BERNARD, MARNES LA COQUETTE, FR MOCQUET, GISELE, PARIS, FR |
|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: GRUENECKER, A., DIPL.-ING. KINKELDEY, H., DIPL.-IN |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: GRUENECKER, A., DIPL.-ING. KINKELDEY, H., DIPL.-IN |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |