DE3017499C2

DE3017499C2 -

Info

Publication number: DE3017499C2
Application number: DE3017499A
Authority: DE
Inventors: Michel Buc Fr Langlois; Alain La Varenne Fr Lacour; Bernard Marnes La Coquette Fr Bucher; Gisele Paris Fr Mocquet
Original assignee: Delalande Sa Courbevoie Hauts-De-Seine Fr
Current assignee: Delalande Sa Courbevoie Hauts-De-Seine Fr
Priority date: 1979-05-07
Filing date: 1980-05-07
Publication date: 1989-02-02
Also published as: AU535880B2; GB2053196A; IT8021795A0; AU5813180A; LU82420A1; GB2053196B; ES491154A0; CH647772A5; IT1151009B; NL8002618A; SE8003228L; US4372967A; GR67293B; DE3017499A1; BE883124A; SE448384B; ES8100800A1; CA1136628A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Derivate des 3-Phenyl-5H-furan-2- ons und 3-Phenyl-3H-dihydrofuran-2-ons, auf Verfahren zu ihrer Her stellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel.

Die Derivate des 3-Phenyl-3H-dihydrofuran-2-ons weisen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf und bestehen somit aus einem Gemisch von vier Diastereomeren. Jedes Derivat des 3-Phenyl-3H-dihydrofuran-2-ons wurde einer chromato graphischen Behandlung unterzogen, was in bestimmten Fällen die Trennung von zwei Produkten ermöglicht hat, die derselben Formel, jeweils aber einem Diastereomerenpaar entsprechen.

In der nachfolgenden Beschreibung und in den Ansprüchen werden die isolierten Produkte mit trans-Struktur (die weniger polaren) mit dem Buchstaben A gekennzeichnet, die isolierten Produkte mit cis-Struktur (die polareren) mit dem Buchstaben B, wobei diese Stereochemie bestimmt wurde

- einerseits durch Identifizieren der polareren Produkte mit den durch Hydrieren entsprechender 3-Phenyl-5H-furan-2-one erhaltenen Produkte und
- andererseits durch Analogie mit den Arbeiten von W. David Ollis et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1975, 1480.

Schließlich entsprechen die ohne weitere Erwähnung definierten Derivate des 3-Phenyl-3H-dihydrofurans-2-ons einem Gemisch der vier Diastereomeren.

Gegenstand der Erfindung sind Derivate des 3-Phenyl-5H-furan-2-ons und 3-Phenyl-3H- dihydrofuran-2-ons der allgemeinen Formel (I):

worin
- R ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei dann -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ 3-Methylbutyloxy, Cyclohexylmethyloxy, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy und 3-Cyano- 5-nitro-benzyloxy bedeutet,
- R die Acetylgruppe bedeutet, wobei dann -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ m-Nitrobenzyloxy A oder m-Nitrobenzyloxy B bedeutet, oder
- R die Methylgruppe bedeutet, wobei dann

. entweder -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂-, R₁ dann 4-Chlor-butyloxy, 4-Chlor-butyloxy B, 4-Cyano butyloxy, Benzyloxy, Benzyloxy B, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Chlorbenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy A, m-Chlorbenzyloxy B, m-Cyano benzyloxy, m-Cyanobenzyloxy A, m-Cyanobenzyloxy B, [3]-Pyridyl-methoxy-, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy, 3- Cyano-5-nitro-benzyloxy A, 3-Cyano-5-nitro-benzyloxy B, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy A, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy B bedeutet,
. oder -X ---- Y- die Gruppierung -C=CH-, R₁ dann eine der Gruppen m-Nitrobenzyloxy, m-Chlorbenzyloxy, m-Cyano benzyloxy, Benzyloxy, 3-Chlor-4-fluor-benzyloxy bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, besteht darin, daß 3-p-Hydroxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der Formeln (II)A, (II)B oder (II)A+B

wobei A die trans- und B die cis-Struktur bedeutet, mit Halogeniden der allgemeinen Formel

R₂-Z,

worin Z ein Chlor- oder Bromatom und R₂ die 3-Methyl-butyl-, Cyclohexylmethyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Cyanobenzyl- und 3-Cyano-5-nitrobenzyl-Gruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise kondensiert werden.

Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden dünn schichtchromatographiert. Wenn dies zwei Diastereomerenpaare (I)A und (I)B zu unterscheiden gestattet, werden letztere durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) getrennt.

Die obigen Verbindungen der Formeln (II)A, (II)B oder (II)A+B sind neu und werden durch Behandeln von 3-p-Methoxyphenyl-5- methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der Formel (III)A oder (III)B oder eines Gemisches der Verbindungen der Formel (III)A und (III)B oder auch von 3-p-Methoxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on mit 48%iger Bromwasserstoffsäure erhalten.

Die Verbindungen der Formeln (III)A, (III)B oder (III)A+B sind ebenfalls neu und werden nach einer mehrstufigen Synthese erhalten, die in der Kondensation von p-Meth oxyphenylessigsäure der Formel (V)

mit dem 1,2-Epoxy-3-methoxy-propan der Formel (VI)

bei Rückfluß in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Naphthalin lithium und Diäthylamin, dann im Behandeln des Rohprodukts der Reaktion mit einer wäßrigen Salzsäurelösung besteht. Das so erhaltene Rohprodukt wird dann in Benzol gelöst und die Lösung auf Rückfluß gebracht, bis kein Wasser mehr abgespalten wird. Schließlich wird die erhaltene Verbindung durch HPLC chromatographiert.

Die neue Verbindung (IV) wird durch Kondensieren des p- Methoxyphenylessigsäureäthylesters der Formel (VII)

mit den 1,3-Dioxolanen der Formel (VIII)

worin Z′ ein Bromatom oder eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxy-Gruppe bedeutet, erhalten.

Die Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid, dann wird das Rohprodukt bei Rückfluß in einem 80/20-Gemisch aus Essigsäure/Wasser behandelt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbin dungen der allgemeinen Formel (I), worin R die Acetylgruppe bedeutet, besteht im Kondensieren in an sich bekannter Weise der trans-Verbindungen (I)A und der cis-Verbindungen (I)B, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ die m-Nitrobenzyloxy- Gruppe bedeutet, mit Acetylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin in Tetrahydrofuran.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R die Methylgruppe und -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- bedeutet, mit Ausnahme des Falls, wo R₁ eine Benzyloxy- oder Benzyloxy B-Gruppe bedeutet, besteht im Kondensieren in an sich bekannter Weise von 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der Formel (IX)

mit den Halogeniden der allgemeinen Formel R₃-Z, worin Z das Chlor- oder Bromatom und R₃ eine 4-Chlor-butyl-, 4-Cyano-butyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Cyanobenzyl-, [3]-Pyridyl-methyl-, 3-Cyano-5-nitro-benzyl- oder 3-Chlor-4-fluor benzyl-Gruppe bedeutet.

Die Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in Acetonitril in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat.

Erlaubt die dünnschichtchromatographische Untersuchung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Unterscheidung von zwei Diastereomerenpaaren (I)A und (I)B, werden letztere durch HPLC getrennt. Für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R₁ die 4-Chlor-butyloxy- und Benzyloxy- Gruppe bedeutet, wurde lediglich die als B identifizierte Fraktion gewonnen.

Die neue Verbindung der Formel (IX) wird durch Hydrogenolyse derjenigen Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R die Methylgruppe, -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ die Benzyloxy- Gruppe bedeutet, dargestellt durch die folgende entwickelte Formel (X)

in methanolischer Lösung in Gegenwart von Pd/C erhalten.

Diese ebenfalls neue Verbindung wird ausgehend von der p-Benzyloxyphenylessigsäure der Formel (XI)

nach einem Verfahren erhalten, das mit dem für die Synthese von 3-p-Methoxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der Formel (III) identisch ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung derjenigen Ver bindungen der allgemeinen Formel (I), worin R die Methylgruppe und -X ---- Y- die Gruppierung -C=CH- bedeuten, besteht im Kondensieren in an sich bekannter Weise von 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxy methyl-5H-furan-2-on der Formel (XII)

mit den Alkoholen der allgemeinen Formel R₄-OH, worin R₄ die m-Cyano benzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Nitrobenzyl-, Benzyl- und 3- Chlor-4-fluorbenzyl-Gruppe bedeutet.

Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triphenylphosphin (PΦ₃) und Äthyl diazadicarboxylat (EtOCO-N=N-COOEt).

Die neue Verbindung (XII) wird durch gleichzeitige Debenzoylierung und Dehydrobromierung von 3-Brom-(p-benzoyloxy)phenyl-5-methoxy methyl-3H-dihydrofuran-2-on

mit Hilfe methanolischer Salzsäure erhalten.

Die ebenfalls neue Verbindung (XIII) wird durch Behandeln von 3-(p-Benzoyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der Formel (XIV)

die selbst neu ist und durch Kondensation von 3-p-Hydroxyphenyl-5- methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der Formel (IX) mit Benzoylchlorid in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triäthylamin erhalten wird, mit N-Brom succinimid in Gegenwart von Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff erhalten.

Die folgenden Herstellungen werden zur Veranschaulichung der Erfindung wiedergegeben.

Beispiel 1 3-p-(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-hydroxymethyl- 3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer 6, 6A und 6B 1. Stufe 3-p-Methoxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydro furan-2-on (III), (III)A und (III)B

Zu einer Lösung von 12,8 g Naphthalin in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,4 g Lithium, läßt 2 h bei Raumtemperatur in Kontakt, gibt dann 14,6 g Diäthylamin zu und läßt bis zum Verschwinden des Lithiums rühren. Man gibt eine Lösung von 16,6 g p-Methoxyphenylessigsäure (V) in 30 ml Tetra hydrofuran, dann nach 30 min langsam eine Lösung von 8,8 g 1,2-Epoxy-3-methoxypropan (VI) zu und bringt das Gemisch 4 h auf Rückfluß. Dann gießt man in ein Gemisch aus Eis und wäßriger Natronlauge, wäscht die wäßrige Phase mit Isopropyläther, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Äthylacetat. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und löst das erhaltene Rohprodukt in 100 ml Benzol. Man bringt die Lösung auf Rückfluß und entfernt das gebildete Wasser, kühlt dann, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat lösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lö sungsmittel. Man erhält 18 g (Ausbeute 76% der Verbindung (III) in öliger Form, die man HPLC-chromatographiert (SiO₂, 12-25 µm; Elutionsmittel Äthylacetat/Heptan 50/50). So erhält man 7,1 g der Verbindung (III)A in öliger Form.
Ausbeute 30%

Summenformel C₁₃H₁₆O₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 66,08, H 6,83;
gef., %: C 66,21, H 6,99;

und 7,4 g der Verbindung (III)B in öliger Form,
Ausbeute 32%

Summenformel C₁₃H₁₆O₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 66,08, H 6,83;
gef., %: C 65,90, H 6,58.

2. Stufe 3-p-Hydroxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydro furan (II)

Man bringt 1 h lang eine Lösung von 0,7 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (III) in 7 ml 48%iger Brom wasserstoffsäure auf Rückfluß, gibt dann 20 ml Wasser, 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und 50 ml Äthylacetat zu. Man neutralisiert mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dekantiert die organische Phase, trocknet über Natriumsulfat und verdampft. So erhält man 0,5 g (Ausbeute 81%) der Verbindung (II); aus Äthylacetat wird kristallisiert.
Schmp. 120°C

IR-Spektrum:
Phenol- und Alkoholbanden bei 3440 und 3240 cm^-1, Lacton-Bande bei 1730 cm^-1.
NMR-Spektrum (DMSO) δ ppm:
9,65, s, 1 Phenol-H; 7,04, d, und 6,67, d, (J = 9 Hz): 4 Benzolprotonen, um 5,03 zentriert, m, 1 H in 5-Stellung des Furanonrings, zentriert um 4,58, m, 1 H in 3-Stellung des Furanonrings, zentriert um 3,88, t, 2 Methylprotonen der 5-Hydroxymethylgruppe, zentriert um 2,42, m, 2 Protonen in 4-Stellung des Furanonrings, 3,62, s, -OH.

3. Stufe 3-p(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-hydroxymethyl- 3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer 6, 6A und 6B

Man bringt ein Gemisch aus 25,8 g der in der Vorstufe er haltenen Verbindung (II), 21,2 g m-Nitrotoluolchlorid und 49,6 g Kaliumcarbonat in 150 ml Acetonitril 4 h auf Rückfluß, filtriert dann, verdampft das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch aus Äthyl acetat und n-Heptan (80/20). So erhält man das Gemisch der vier Diastereomeren der Kennziffer 6, die in Tabelle I erscheinen und HPLC-chromatographiert werden (Elutionsmittel Äthylacetat 80/n-Heptan 20). So erhält man 11 g der Verbindung (I)A der Kennziffer 6A.
Ausbeute 25%
Schmp. 98°C

Summenformel C₁₈H₁₇NO₆
Elementaranalyse:
ber., %: C 62,97, H 4,99, N 4,08;
gef., %: C 62,67, H 5,09, N 3,80;

und 12 g der Verbindung (I)B der Kennziffer 6B.
Ausbeute 30%
Schmp. 115°C

Summenformel C₁₈H₁₇NO₆
Elementaranalyse:
ber., %: C 62,97, H 4,99, N 4,08;
gef., %: C 62,46, H 5,21, N 4,15.

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre chenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in der folgenden Tabelle I erscheinen und die Kennziffern 1, 2, 12 und 16 tragen.

Beispiel 2 3-p-Hydroxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydro furan-2-on (II) 1. Stufe 3-p-Methoxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydro furan-2-on (IV)

Zu einer Lösung von 40,8 g p-Methoxyphenylessigsäureäthylester (VII) und 60 g 4-p-Tosyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3- dioxolan (VIII) in 300 ml Dimethylformamid und unter Argon atmosphäre gibt man 10 g Natriumhydrid, bringt dann die Lösung auf 60°C, um die Reaktion zu starten, dann 5 h auf 90°C. Man verdünnt mit 300 ml Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand (Sdp._0,1 = 158-160°C). Man bringt das erhaltene Produkt in ein Gemisch aus Essigsäure und Wasser (80/20) und bringt die Lösung 45 min auf Rückfluß, verdünnt dann mit Eiswasser und bringt den pH-Wert der Lösung mit Natriumbicarbonat auf 6, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 13 g eines Öls, das langsam kristallisiert.
Ausbeute 56%
Schmp. <50°C

Summenformel C₁₂H₁₄O₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 64,85, H 6,35;
gef., %: C 64,61, H 6,03.

2. Stufe 3-p-Hydroxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydro furan-2-on (II)

Die Arbeitsweise ist identisch mit der der zweiten Stufe des Beispiels 1, geht aber von der vorherigen Verbindung (IV) aus.

Beispiel 3 3-p-(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-acetoxymethyl- 3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer: 7A und 7B

Zu einer auf 5°C gekühlten Lösung von 3,4 g 3-p-(m-Nitro benzyloxy)phenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on (I), 6A, in Beispiel 1 beschrieben, in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,5 g Acetylchlorid, dann 2 g Triäthylamin. Nun läßt man 24 h bei Raumtemperatur, filtriert, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand wieder in Äthylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äther. Man erhält 3 g der Verbindung 7A.
Ausbeute 79%
Schmp. 78°C

Summenformel C₂₀H₁₉NO₇
Elementaranalyse:
ber., %: C 62,33, H 4,97, N 3,64;
gef., %: C 62,47, H 5,08, N 3,48.

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von der Ver bindung (I) 6B, in Beispiel 1 beschrieben, erhält man die Verbindung (I) 7B.
Ausbeute 89%
Schmp. 108°C

Summenformel C₂₀H₁₉NO₇
Elementaranalyse:
ber., %: C 62,33, H 4,97, N 3,64;
gef., %: C 62,25, H 4,92, N 3,53.

Beispiel 4 3-p(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl- 3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer: 8, 8A und 8B 1. Stufe 3-p-Benzyloxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydro furan-2-on (X)

Das angewandte Verfahren ist identisch mit dem der Synthese der Verbindung (III), beschrieben in der ersten Stufe des Beispiels 1, geht aber von der p-Benzyloxyphenylessigsäure (XI) aus. Man erhält 65% der Verbindung (X).
Schmp. 124°C

Summenformel C₁₉H₂₀O₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 73,06, H 6,45;
gef., %: C 73,02, H 6,47.

2. Stufe 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran- 2-on (IX)

Man hydrogenolysiert 2 h bei 30°C unter einem Druck von 5 bar Wasserstoff eine Suspension von 43 g der Verbindung (X), in der Vorstufe erhalten, und 4,3 g 10% Pd/C in 700 ml Methanol. Dann filtriert man und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 26 g Produkt.
Ausbeute 87%
Schmp. 75°C

Summenformel C₁₂H₁₄O₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 64,85, H 6,35;
gef., %: C 64,58, H 6,69.

3. Stufe 3-p-(m-Nitrobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl- 3H-dihydrofuran-2-on (I), Kennziffer: 8, 8A und 8B

Das angewandte Verfahren ist identisch mit dem der 3. Stufe des Beispiels 1, geht aber von der Verbindung (IX) aus. So erhält man ein Produkt mit der Kennziffer 8, das einer HPLC-Trennung unterzogen wird (Elutionsmittel Äthylacetat 70/n-Heptan 30), es liefert 23% der Verbindung (I)A, [8A].
Schmp. 78°C

Summenformel C₁₉H₁₉NO₆
Elementaranalyse:
ber., %: C 63,86, H 5,36, N 3,92;
gef., %: C 63,63, H 5,06, N 3,73;

und 50% der Verbindung (I)B, [8B].
Schmp. 56°C

Summenformel C₁₉H₁₉NO₆
Elementaranalyse:
ber., %: C 63,86, H 5,36, N 3,92;
gef., %: C 63,64, H 5,37, N 4,10.

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre chenden Reaktionskomponenten, erhält man die in Tabelle I erscheinenden und die Kennziffern 3, 3B, 4, 5, 5B, 10, 10A, 10B, 13, 13A, 13B, 15, 17, 17A, 17B, 18, 18A und 18B tragenden Verbindungen (I).

Beispiel 5 3-p-(m-Cyanobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl- 5H-furan-2-on (I), Kennziffer: 14 1. Stufe 3-(p-Benzoyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3-H- dihydrofuran-2-on (XIV)

Zu einer Lösung von 1 g 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl- 3H-dihydrofuran-2-on (IX) in der zweiten Stufe des Bei spiels 4 beschrieben, in 25 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,3 g Triäthylamin, dann 0,7 g Benzoylchlorid. Nach 20 min bei Raumtemperatur filtriert man, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Äthylacetat wieder auf, wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und wäscht den kristallisierten Rückstand mit Äther.
Ausbeute 94%
Schmp. 108°C

Summenformel C₁₉H₁₈O₅
Elementaranalyse:
ber., %: C 69,93, H 5,56;
gef., %: C 69,89, H 5,68.

2. Stufe 3-Brom-3-(p-benzoyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H- dihydrofuran-2-on (XIII)

Man bringt eine Lösung von 10 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (XIV), 5,4 g N-Bromsuccinimid und einige Kristalle Benzoylperoxid in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff 3 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein und kristal lisiert den Rückstand aus Äther. Man erhält 63% der Verbindung (XIII).
Schmp. 136°C

Summenformel C₁₉H₁₇BrO₅
Elementaranalyse:
ber., %: C 56,31, H 4,23;
gef., %: C 55,98, H 4,05.

3. Stufe 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-5H-furan-2-on (XII)

Man bringt eine Lösung von 10 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (XIII) in 125 ml einer mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigten methanolischen Lösung und 125 ml Methanol 4 h auf Rückfluß. Dann engt man ein, nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man kristallisiert den Rückstand aus Äther.
Ausbeute 67%
Schmp. 141°C

Summenformel C₁₂H₁₂O₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 65,44, H 5,49;
gef., %: C 64,57, H 5,49.

4. Stufe 3-p(m-Cyanobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl- 5H-furan-2-on (I), Kennziffer: 14

Zu einer mit einem Argonstrom gespülten und auf 0°C gekühlten Lösung von 2,2 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (XII), 3,1 g Triphenylphosphin und 1,5 g m-Cyano benzylalkohol in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man 2 g Äthyl diazadicarboxylat (ÄDADC) in 10 min. Dann läßt man 30 min bei 0°C und 90 min bei Raumtemperatur, verdampft die Lösungs mittel und chromatographiert den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule. Nach dem Entfernen von Verunreinigungen durch Toluol stoppt man die Chromatographie und extrahiert das Produkt aus dem Siliciumdioxid mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol. Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äther.
Ausbeute 30%
Schmp. 70°C

Summenformel C₂₀H₁₇NO₄
Elementaranalyse:
ber., %: C 71,63, H 5,11, N 4,18;
gef., %: C 71,67, H 5,05, N 4,25.

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre chenden Reaktionskomponenten, erhält man die in Tabelle I erscheinenden und die Kennziffern 9, 11, 19 und 20 aufweisenden Verbindungen (I).

Beispiel 6 3-p-(m-Cyanobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H- dihydrofuran-2-on (I) "cis", Kennziffer 13B

Man hydriert bei 0°C unter Normaldruck in Gegenwart von 0,05 g Pd/C eine Lösung von 0,5 g der Verbindung (I) der Kennziffer 14, erhalten nach dem vorhergehenden Beispiel 5, in 50 ml wasserfreiem Methanol. Dann filtriert man nach 80 min Reaktion, engt das Filtrat ein und erhält 90% der cis-Verbindung 13B. Sie ist insbesondere dünn schichtchromatographisch identisch mit der nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (13B), die in Tabelle I erscheint. Daraus schließt man, daß die polarere Verbindung die cis-Struktur aufweist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden beim Labortier unter sucht und zeigten im psychotropen Bereich Aktivitäten, ins besondere als reversible Inhibitoren der Monoaminoxydase.

Diese Aktivitäten treten bei den folgenden Tests in Erscheinung:

Test A:
Antagonismus gegenüber der Ptosis, 1 h nach intra venöser Injektion (2 mg/kg) von Reserpin bei der Maus gemäß dem Protokoll von C. Gouret und J. Thomas in J. Pharmacol. (Paris), (1973), 4, 401, beobachtet.

Test B:
Verstärkung der bei der Maus durch eine intraperitoneale Injektion (200 mg/kg) von dl-5-Hydroxytryptophan hervorge rufenen allgemeinen Zitterbewegungen gemäß dem Protokoll von C. Gouret und G. Raynaud in J. Pharmacol. (Paris) (1974), 5, 231.

Test C:
Die Hemmwirkung der Monoaminoxydase wird an zwei Rattenhirnhomogenisaten zu unterschiedlichen Zeiten nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg/kg der Verbin dungen der allgemeinen Formel (I) gemessen. Die Aktivität des Typs "A" wird gemessen, indem das Serotonin als Substrat verwendet wird, und die des Typs "B" unter Verwendung von Phenyl äthylamin, nach den Protokollen von R. J. Wurtman und J. Axelrod in J. Biol. Chem. 241, 2301 (1966) und J. A. Roth und C. N. Gillis in Mol. Pharmacol. 11, 28-35 (1975).

Die bei diesen drei Tests mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die mit Vergleichssubstanzen erzielten Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen II und III zusammengestellt.

Tabelle II

Test A und B

Tabelle III

Test C

Wie aus den Ergebnissen der Tabellen II und III hervorgeht, ermöglicht die Spanne zwischen den toxischen Dosen und den aktiven Dosen die therapeutische Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Inhibitoren der Monoaminoxydase; sie werden insbesondere als Antidepressiva und bei alters bedingten, pathologischen Hirnmangelerscheinungen verwendet.

Sie werden vorzugsweise in Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Träger oral, in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln bei einer bis zu 500 mg pro Tag im Mittel an wirksamem Prinzip reichenden Dosierung oder in Form in jizierbarer Lösung mit einer bis zu 50 mg pro Tag an wirksamem Prinzip reichenden Dosierung verabreicht; das verwendete Lösungsmittel besteht aus binären und ternären Gemischen, die z. B. Wasser, Propylenglykol, Polyäthylenglykol 300 oder 400 oder jedes andere physiologische Lösungsmittel enthalten, wobei die relativen Anteilmengen der verschiedenen Bestandteile als Funktion der verabreichten Dosis eingestellt werden. Schließlich ist zu bemerken, daß die Tabletten, Dragees, Kapseln und injizierbaren Lösungen ein oder mehrere der Ver bindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung enthalten können.

Claims

1. Derivate des 3-Phenyl-5H-furan-2-ons und 3-Phenyl-3H- dihydrofuran-2-ons der allgemeinen Formel worin
- R ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei dann -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ 3-Methyl-butyloxy, Cyclohexylmethyloxy, m-Nitrobenzyloxy, m-Nitrobenzyloxy A, m-Nitrobenzyloxy B, m-Cyanobenzyloxy und 3-Cyano- 5-nitro-benzyloxy bedeutet,
- R die Acetylgruppe bedeutet, wobei dann -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ m-Nitrobenzyloxy A oder m-Nitrobenzyloxy B bedeutet, oder
- R die Methylgruppe bedeutet, wobei dann

2. Verfahren zur Herstellung derjenigen Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung eines Wasserstoff atoms, dadurch gekennzeichnet, daß 3-p-Hydroxyphenyl-5-hydroxy methyl-3H-dihydrofuran-2-one der Formeln (II)A, (II)B, (II)A+B wobei A die trans- und B die cis-Struktur bedeutet, mit Halogeniden der allgemeinen FormelR₂-Z,worin Z ein Chlor- oder Bromatom und R₂ die 3-Methyl-butyl-, Cyclohexylmethyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Cyanobenzyl- und 3- Cyano-5-nitro-benzyl-Gruppe bedeuten, in an sich bekannter Weise kondensiert werden, dem sich gegebenenfalls eine Hochdruckflüssigkeits chromatographie des erhaltenen Produkts zur Trennung der Diastereomerenpaare anschließt.

3. Verfahren zur Herstellung derjenigen Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung der Acetylgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (I) der trans-Struktur A oder cis-Struktur B, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- und R₁ die m-Nitrobenzyloxygruppe bedeuten, mit Acetylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin in Tetrahydrofuran in an sich be kannter Weise kondensiert werden.

4. Verfahren zur Herstellung derjenigen Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung einer Methylgruppe und -X ---- Y- in der Bedeutung der Gruppierung -CH-CH₂-, mit Ausnahme der Bedeutung einer Benzyloxy- oder Benzyloxy B-Gruppe für R₁, dadurch gekennzeichnet, daß 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on der Formel (IX) mit den Halogeniden der allgemeinen Formel R₃-Z, worin Z ein Chlor- oder Bromatom und R₃ eine 4-Chlor-butyl-, 4-Cyano-butyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Cyanobenzyl-, [3]-Pyridyl-methyl-, 3-Cyano-5-nitro-benzyl- oder 3-Chlor-4-fluor benzyl-Gruppe bedeuten, in an sich bekannter Weise kondensiert wird, worauf gegebenenfalls eine Hochdruckflüssigkeitschromatographie des erhaltenen Produkts zur Trennung der Diastereomerenpaare folgt.

5. Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R die Methylgruppe, -X ---- Y- die Gruppierung -CH-CH₂- bedeutet und R₁ eine Benzyloxy- oder Benzyloxy B-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß p-Benzyloxyphenylessigsäure der Formel (XI) mit 1,2-Epoxy-3-methoxy-propan der Formel in an sich bekannter Weise kondensiert wird, worauf gegebenenfalls eine Hoch druckflüssigkeitschromatographie des erhaltenen Produkts zur Trennung der mit B identifizierten Fraktion folgt.

6. Verfahren zur Herstellung von derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R die Methylgruppe und -X ---- Y- die Gruppierung -C=CH- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß 3-p-Hydroxyphenyl-5- methoxymethyl-5H-furan-2-on der Formel (XII) mit den Alkoholen der allgemeinen Formel R₄-OH, worin R₄ die m-Cyano benzyl-, m-Chlorbenzyl-, m-Nitrobenzyl-, Benzyl- und 3- Chlor-4-fluor-benzyl-Gruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise kondensiert wird.

7. Arzneimittel, insbesondere als antidepressive Mittel und zur Behandlung alterungsbedingter pathologischer Gehirn mangelerscheinungen, enthaltend ein oder mehrere Derivate gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger.

8. Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1:
3-p-Hydroxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on,
3-p-Methoxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on,
3-p-Methoxyphenyl-5-hydroxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on,
3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on,
3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-5H-furan-2-on,
3-Brom-(p-benzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on und
3-(p-Benzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-3H-dihydrofuran-2-on.