CH647772A5

CH647772A5 - Derives de la 5h-furanone-2 et de la 3h-dihydro-furanone-2, leurs procedes de preparation, et medicament les contenant.

Info

Publication number: CH647772A5
Application number: CH2975/80A
Authority: CH
Inventors: Michel Langlois; Alain Lacour; Bernard Bucher; Gisele Mocquet
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1979-05-07
Filing date: 1980-04-17
Publication date: 1985-02-15
Also published as: SE448384B; IT1151009B; GR67293B; ES491154A0; GB2053196A; NL8002618A; AU5813180A; IT8021795A0; DE3017499A1; GB2053196B; AU535880B2; CA1136628A; SE8003228L; BE883124A; US4372967A; DE3017499C2; LU82420A1; ES8100800A1

Description

La présente invention a pour objet certains dérivés de la 5H-furannone-2 et de la 3H-dihydrofurannone-2, leurs procédés de préparation, et un médicament les contenant.

ho y i (j un halogénure de formule: 0

R2-Z

dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome et R2 «5 représente le groupement méthyl-3 butyle, cyclohexylméthyle, métanitrobenzyle, métacyanobenzyle ou cyano-3 nitro-5 benzyle.

Cette condensation s'effectue de préférence au reflux dans l'acé-tonitrile en présence de carbonate de potassium.

647 772

4

Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont éventuellement soumis à une Chromatographie sur couche mince. Lorsque celle-ci permet de distinguer deux couples de diastéréo-isomères (I)A et (I)B, ces derniers peuvent être séparés par Chromatographie liquide à haute performance (HPLC).

Le composé de formule (II)A, (II)B ou (II)A+B ci-dessus est nouveau et est obtenu en traitant par l'acide bromhydrique à 48% un composé de formule (III)A ou (III)B ou un mélange des composés de formule (III)A et (III)B, ou encore le composé de formule (IV):

OCH_ ou ch3O

(III)A, (III)B (III)A+B

(IV)

Les composés de formule (III)A, (III)B ou (III)A+B, également nouveaux, sont obtenus par une synthèse en plusieurs étapes qui consiste à condenser l'acide paraméthoxyphénylacétique de formule

(V): , v 20

avec un halogénure de formule R3—Z, dans laquelle Z représente l'atome de chlore ou de brome et R3 représente un groupe chloro-4 butyle, cyano-4 butyle, métanitrobenzyle, métachlorobenzyle, métacyanobenzyle, méthyl-3 pyridine, cyano-3 nitro-5 benzyle ou chloro-3 fluoro-4 benzyle.

La condensation s'effectue de préférence au reflux dans l'acétoni-trile en présence d'une base telle que le carbonate de potassium.

Lorsque l'étude par Chromatographie sur couche mince des composés de formule (I) ainsi obtenus permet de distinguer deux couples de diastéréo-isomères (I)A et (I)B, ces derniers peuvent être séparés par HLPC. Pour les composés de formule (I), dans laquelle Ri représente les groupes chloro-4 butyloxy et benzyloxy, seule la fraction identifiée B a été recueillie.

Le composé de formule (IX), nouveau, est obtenu par hydrogé-nolyse en présence de palladium sur charbon, en solution méthanoli-que du composé de formule (I) dans laquelle R représente le groupe méthyle, —X Y— représente l'enchaînement —CH—CH2 — et

R! représente le groupe benzyloxy, et représenté par la formule développée (X) suivante:

CH_0

3 \—

CH -COOH

avec l'époxy-1,2 méthoxy-3 propane de formule (VI):

0CH_

(X)

Ce composé, également nouveau, est obtenu à partir de l'acide parabenzyloxyphénylacétique de formule (XI):

à reflux dans le tétrahydrofuranne en présence de naphtalènelithium et de diéthylamine, puis à traiter le produit brut de réaction par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Le produit brut ainsi obtenu est alors dissous dans le benzène et la solution est portée au reflux jusqu'à ce qu'il ne s'élimine plus d'eau. Enfin, le composé obtenu est chromatographié par HPLC.

Le composé (IV), nouveau, est obtenu par condensation de l'ester éthylique de l'acide paraméthoxyphénylacétique de formule (VII):

// V

30

CH2-C00H

(XI)

par un procédé identique à celui mis en œuvre pour la synthèse du composé de formule (III).

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I), dans laquelle R représente le groupe méthyle et

I I • .

—X Y — représente l'enchaînement — C=CH—, consiste a condenser le composé de formule (XII):

CH2° V V CH^-COOEt (VII)

avec les dioxolannes-1,3 de formule (VIII):

(VIII)

I^OC^

(XII)

dans laquelle Z' représente l'atome de brome ou un groupe para-toluènesulfonyloxy ou méthylsulfonyloxy.

La condensation s'effectue de préférence au reflux dans le diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium, puis le produit brut de réaction est traité à reflux dans un mélange 80-20 d'acide acétique et d'eau.

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente le groupe acétyle consiste à condenser les composés de formule (I)A ou (I)B, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, —X Y— représente l'enchaînement —CH—CH2— et Ri représente le groupe métanitrobenzyloxy, avec le chlorure d'acétyle, en présence de triéthylamine, en milieu tétrahydrofurannique.

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I), dans laquelle R représente le groupe méthyle et —X Y— représente l'enchaînement — CH—CH2 —, à l'exception de celui où Rj est un groupe benzyloxy ou benzyloxy B, consiste à condenser le composé de formule (IX):

avec un alcool de formule R4—OH, dans laquelle R4 représente les 45 groupes métacyanobenzyle, métachlorobenzyle, métanitrobenzyle, benzyle ou chloro-3 fluoro-4 benzyle.

Cette condensation s'effectue de préférence en milieu tétrahydrofurannique, en présence de triphénylphosphine (P03) et de diazaai-carboxylate d'éthyle (EtOCO—N=N—COOEt).

50 Le composé (XII), nouveau, est obtenu par débenzoylation et dé-bromhydratation simultanées, au moyen d'une solution méthanoli-que d'acide chlorhydrique, du composé de formule (XIII):

55

— co-o-

0CH3 (XIII)

~rz7

Br

H0—

CH_

(IX)

y

Le composé (XIII), également nouveau, est obtenu par traitement par le N-bromosuccinimide (NBS), en présence de peroxyde de dibenzoyle, en solution dans le tétrachlorure de carbone, du composé de formule (XIV):

(XIV)

. , —r ~^och_

5

647772

lui-même nouveau et obtenu par condensatin du composé de formule (IX) avec le chlorure de benzoyle, en milieu tétrahydro-furannique, en présence de triéthylamine.

Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.

Exemple 1:

Para(métanitrobenzyloxy)phény 1-3 hydroxyméthyl-5 3H-dihydro-furannone-2 (I), numéro de code: 6, 6A et 6B.

1er stade:

Paramèthoxyphënyl-3 méthoxyméthyl-5 3H-dihydrofurannone-2 (III), (III)A et (III)B

A une solution de 12,8 g de naphtalène dans 100 ml de tétra-hydrofuranne, on ajoute 1,4 g de lithium, laisse 2 h en contact à température ambiante, puis ajoute 14,6 g de diéthylamine et laisse agiter jusqu'à disparition du lithium. On ajoute une solution de 16,6 g d'acide paraméthoxyphénylacétique (V) dans 30 ml de tétrahydro-furanne puis, après 30 min, on ajoute lentement une solution de 8,8 g d'époxy-1,2 méthoxy-3 propane (VI) et porte le mélange au reflux pendant 4 h. Puis on jette dans un mélange de glace et de soude aqueuse, lave la phase aqueuse par de l'éther isopropylique, l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et dissout le produit brut obtenu dans 100 ml de benzène. On porte la solution au reflux en éliminant l'eau formée, puis refroidit, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude, sèche sur sulfate de sodium, et évapore le solvant. On obtient 18 g (rendement 76%) de composé (III) huileux que l'on Chromatographie par HPLC (Si02 12-25 |i) (éluant acétate d'éthyle/heptane 50/50). On obtient ainsi 7,1 g de composé (III)A huileux.

Rendement: 30%

Analyse pour C13H1604:

Calculé: C 66,08 H 6,83%

Trouvé: C 66,21 H 6,99%

et 7,4 g de composé (III)B huileux Rendement: 32%

Analyse pour C13HI604:

Calculé: C 66,08 H 6,83%

Trouvé: C 65,90 H 6,58%

2e stade:

Parahydroxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 3H-dihydrofurannone-2 (II) On porte à reflux pendant 1 h une solution de 0,7 g du composé (III) obtenu au stade précédent dans 7 ml d'acide bromhydrique à 48%, puis on ajoute 20 ml d'eau, 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 50 ml d'acétate d'éthyle. On neutralise par une solution aqueuse de bicarbonate de soude, décante la phase organique, la sèche sur sulfate de sodium et l'évaporé. On obtient 0,5 g (rendement: 81 %) de composé (II); on cristallise dans l'acétate d'éthyle.

Point de fusion: 120°C

Spectre IR: bandes phénol et alcool à 3440 et 3240 cm-', bande lactoneà 1730 cm-1

Spectre de RMN (DMSO) 8 ppm: 9,65, s, 1 proton phénolique, 7,04, d, et 6,67, d (J=9 Hz): 4 protons benzéniques centré sur 5,03, m, 1H en position -5 du cycle furannone centré sur 4,58, m, 1H en position -3 du cycle furannone centré sur 3,88, t, 2 protons méthyliques du groupe hydroxyméthyl-5

centré sur 2,42, m, 2 protons en position -4 du cycle furannone 3,62, s, -OH

3e stade:

Parafmétanitrobenzyloxy) phényl-3 hydroxyméthyl-5 3H-dihydro-furannone-2 (I), numéro de code: 6, 6A et 6B.

On porte à reflux pendant 4 h un mélange de 25,8 g du composé (II) obtenu au stade précédent, de 21,2 g de chlorure de métanitro-toluène et de 49,6 g de carbonate de potassium dans 150 ml d'acéto-nitrile, puis on filtre, évapore le solvant, cristallise le résidu dans un 5 mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (80/20). On obtient ainsi le mélange des quatre diastéréo-isomères de numéro de code 6 et figurant dans le tableau I, que l'on Chromatographie par HPLC (éluant acétate d'éthyle 80/n-heptane 20). On obtient 11 g de composé (I)A de numéro de code 6A io Rendement: 25%

Point de fusion: 98°C

Analyse pour C18H17N06:

Calculé: C 62,97 H 4,99 N4,08%

15 Trouvé: C 62,67 H 5,09 N3,80%

et 12 g de composé (I)B de numéro de code 6B Rendement: 30%

Point de fusion: 115° C

Analyse pour Ci8H17N06:

Calculé: C 62,97 H 4,99 N4,08%

Trouvé: C 62,46 H 5,21 N4,15%

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, 25 on obtient les composés de formule (I), figurant dans le tableau I et portant les numéros de code: 1, 2, 12 et 16.

Exemple 2:

Parahydroxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 3H-dihydrofurannone-2 (II)

30 _

1er stade:

Paraméthoxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 3H-dihydrofurannone-2 (IV)

A une solution de 40,8 g d'ester éthylique de l'acide paraméthoxyphénylacétique (VII) et de 60 g de paratosyloxy-méthyl-4 diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 (VIII) dans 300 ml de diméthylformamide, et sous atmosphère d'argon, on ajoute 10 g d'hydrure de sodium, puis on porte la solution à 60° C pour initier la réaction, puis 5 h à 90° C. On dilue par 300 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et distille le résidu (Eb0 | = 158-160°C). On ajoute le produit obtenu dans un mélange acide acétique/eau (80/20) etporte la solution 45 min au reflux, puis on dilue par de l'eau glacée, et porte le pH de la solution à 6 à l'aide de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient 13 g d'une huile qui cristallise lentement.

Rendement: 56%

Point de fusion: < 50°C

Analyse pour C12H1404:

50 Calculé: C 64,85 H 6,35%

Trouvé: C 64,61 H 6,03%

2e stade:

Parahydroxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 3H-dihydrofurannone-2 (II)

55 Le procédé est identique à celui mis en œuvre dans le 2e stade de l'exemple 1, mais à partir du composé (IV) précédent.

Exemple 3:

A une solution refroidie à 5°C de 3,4 g de para(métanitro-benzyloxy)phényl-3 hydroxyméthyl-5 3H-dihydrofurannone-2 (I), 6A, décrit à l'exemple 1, dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on 65 ajoute 1,5 g de chlorure d'acétyle, puis 2 g de triéthylamine. Puis on laisse 24 h à température ambiante, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, le lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther. On obtient 3 g de composé 7A.

m Para(métanitrobenzyloxy)phényl-3 acétoxyméthyl-5 3H-dihydro-furannone-2 (I), numéro de code: 7A et 7B.

20

40

647 772

6

Rendement: 79%

Point de fusion: 78° C

Analyse pour C2oHI9N07 : Calculé: C 62,33 H 4,97 Trouvé: C 62,47 H 5,08

N 3,64% N 3,48%

Par le même procédé, mais à partir du composé (I) 6B, décrit à l'exemple 1, on obtient le composé (I) 7B.

Rendement: 89%

Point de fusion: 108°C

Analyse pour C20Hi9NO7 :

Calculé: C 62,33 H 4,97 N 3,64%

Trouvé: C 62,25 H 4,92 N 3,53%

Exemple 4:

Para(métanitrobenzyloxy)phényl-3 méthoxyméthyl-5 3H-dihydro-furannone-2 (I), numéro de code: 8, 8A et 8B.

1er stade:

Parabenzyloxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 3H-dihydrofurannone-2 (X)

Le procédé employé est identique à celui mis en œuvre dans la synthèse du composé (III) décrit dans le 1er stade de l'exemple 1,

mais à partir de l'acide parabenzyloxyphénylacétique (XI). On obtient 65% de composé (X)

Point de fusion: 124°C

Analyse pour C19H20O4:

Calculé: C 73,06 H 6,45%

Trouvé: C 73,02 H 6,47%

2e stade:

Parahydroxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 3H-dihydrofurannone-2 (IX)

On hydrogénolyse à 30° C pendant 2 h, sous une pression de 5 bar d'hydrogène, une suspension de 43 g de composé (X), obtenu au stade précédent, et de 4,3 g de palladium sur charbon à 10% dans 700 ml de méthanol. Puis on filtre et évapore le solvant. On obtient 26 g de produit.

Rendement: 87%

Point de fusion: 75°C

Analyse pour C12H1404:

Calculé: C 64,85 H 6,35%

Trouvé: C 64,58 H 6,69%

3 e stade:

Le procédé employé est identique à celui mis en œuvre dans le 3e stade de l'exemple 1, mais à partir du composé (IX). On obtient ainsi un produit de numéro de code 8, qui, soumis à une séparation par HPLC (éluant acétate d'éthyle 70/n-heptane 30), conduit à 23% de composé (I)A [8A]

Point de fusion: 78°C

numéros de code: 3, 3B, 4, 5, 5B, 10,10A, 10B, 13,13A, 13B, 15,17, 17A, 17B, 18, 18A et 18B.

Exemple 5:

5 Para (métacyanobenzyloxy)phényl-3 méthoxyméthyl-5 5H-furannone-2 (I), numéro de code: 14.

1er stade:

(Parabenzoyloxy)phényl-3 méthoxyméthyl-5 3H-dihydrofurannone-2 10 (XIV)

A une solution de 1 g de parahydroxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 3H-dihydrofurannone-2 (IX), décrit au 2e stade de l'exemple 4, dans 25 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,3 g de triéthylamine, puis ]S 0,7 g de chlorure de benzoyle. Après 20 min à température ambiante, on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant, et lave le résidu cristallisé à l'éther.

20 Rendement: 94%

Point de fusion: 108° C

Analyse pour C19H1805:

Calculé: C 69,93 H 5,56%

Trouvé: C 69,89 H 5,68%

25

30

35

2e stade:

Bromo-3 (parabenzoyloxy)phényl-3 méthoxyméthyl-5 3H-dihydro-furannone-2 (XIII)

On porte à reflux pendant 3 h une solution de 10 g de composé (XIV) obtenu au stade précédent, de 5,4 g de N-bromosuccinimide et de quelques cristaux de peroxyde de benzoyle dans 350 ml de tétrachlorure de carbone. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther. On obtient 63% de composé (XIII).

Point de fusion: 136°C

Analyse pour C19H17BrOs :

Calculé: C 56,31 H 4,23%

Trouvé: C 55,98 H 4,05%

Analyse pour C19H19N06:

Calculé: C 63,86 H 5,36 N 3,92%

Trouvé: C 63,63 H 5,06 N3,73%

et 50% de composé (I)B [8B]

Point de fusion: 56°C

Analyse pour C19H19NOe:

Calculé: C 63,86 H 5,36 N3,92%

Trouvé: C 63,64 H 5,37 N4,10%

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I) figurant dans le tableau I et portant les

3e stade:

Parahydroxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 5H-furannone-2 (XII)

On porte à reflux pendant 4 h une solution de 10 g du composé 45 (XIII) obtenu au stade précédent dans 125 ml d'une solution métha-nolique saturée d'acide chlorhydrique gazeux et 125 ml de méthanol. Puis on évapore, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'éther. 50 Rendement: 67%

Point de fusion: 141°C

Analyse pour C12H1204:

Calculé: C 65,44 H 5,49%

" Trouvé: C 64,57 H 5,49%

4e stade:

Para(métacyanobenzyloxy)phényl-3 méthoxyméthyl-5 5H-furannone-m 2 (I), numéro de code: 14.

A une solution, balayée par un courant d'argon et refroidie à 0°C, de 2,2 g du composé (XII) obtenu au stade précédent, de 3,1 g de triphénylphosphine et de 1,5 g d'alcool métacyanobenzylique dans 60 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 2 g de diazadicarboxy-65 late d'éthyle (DEADC) en 10 min. Puis on laisse 30 min à 0°C et 90 min à température ambiante, évapore les solvants et Chromatographie le résidu sur colonne de silice. Après élimination des impuretés par le toluène, on arrête la Chromatographie et extrait le produit

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de la silice par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. On évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'éther. Rendement: 30%

Point de fusion: 70°C

Analyse pour C2oH17N04:

Calculé: C 71,63 H 5,11 N4,18%

Trouvé: C 71,67 H 5,05 N4,25%

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code: 9,11,19 et 20.

Tableau I

Composé Numéro de code

V V

-or

-Ri

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion

(°c)

Rendement (%)

Analyse élémentaire (%)

c h

N

1

-ch-ch2-

-oh

ci6h22o4

278,34

<50

83

Calculé Trouvé

69,04 68,50

7,97 7,99

—

2

»

-^O

CI8h2404

304,37

120

11

Calculé Trouvé

71,02 70,63

7,95 7,62

—

3B

»

-och3

-0-(CH2)4-Cl c16h21cio4

312,78

56

14

Calculé Trouvé

61,44 61,19

6,77 6,99

—

3

»

—

Calculé Trouvé

61,44

6,77

—

4

»

—o—(CH2)4—CN

c17h21no4

303,35

<50

48

Calculé Trouvé

67,31 67,17

6,98 6,87

4,62 4,32

5B

»

Ci9H20O4

312,35

130

21

Calculé Trouvé

73,06 73,31

6,45 6,59

—

5

»

—

Calculé Trouvé

73,06

6,45

—

6A

»

-oh

Ci8H17N06

343,33

98

25

Calculé Trouvé

62,97 62,67

4,99 5,09

4,08 3,80

6B

-ch-ch2-

-oh y-^m2

c18h17no6

343,33

115

30

Calculé Trouvé

62,97 62,56

4,99 5,21

4,08 4,15

6

»

110

60

Calculé Trouvé

62,97 62,68

4,99 5,17

4,08 4,27

7A

»

-ococh3

»

c20h19no7

385,36

78

79

Calculé Trouvé

62,33 62,47

4,97 5,08

3,64 3,48

7B

»

108

89

Calculé Trouvé

62,33 62,25

4,97 4,92

3,64 3,53

Exemple 6:

Para(métacyanobenzyloxy)phényl-3 méthoxyméthyl-5 3H-dihydro-furannone-2 (I)cis, numéro de code: 13B.

5 On hydrogène à 0°C et sous pression ordinaire, en présence de 0,05 g de palladium sur charbon, une solution de 0,5 g de composé (I) de numéro de code 14, obtenu à l'exemple 5 précédent, dans 50 ml de méthanol anhydre. Puis, après 80 min de réaction, on filtre, évapore le filtrat et obtient 90% de composé eis 13B. Ce dernier est 10 identique, notamment en CCM, au composé obtenu conformément à l'exemple 4 (13B) et figurant dans le tableau I. On en déduit que le composé le plus polaire est de structure eis.

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Tableau I (suite)

Composé Numéro de code

X Y

-or

-ri

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire (%)

C

h

N

8A

»

-och3

C, qHj 9NO6

357,35

78

23

Calculé Trouvé

63,86 63,63

5,36 5,06

3,92 3,73

8B

»

56

50

Calculé Trouvé

63,86 63,84

5.36

5.37

3,92 4,10

8

»

—

Calculé Trouvé

63,86

5,36

3,92

9

—C=CH—

»

gi9h17nog

355,33

107

43

Calculé Trouvé

64,22 64,21

4,82 4,71

3,94 3,92

10A

—CH—CH2

-och3

^-/c1 -0^0

c19h19cio4

346,80

<50

16

Calculé Trouvé

65,80 65,86

5.52

5.53

—

10B

»

98

34

Calculé Trouvé

65,80 65,64

5,52 5,59

—

10

»

—

Calculé Trouvé

65,80

5,52

—

11

—C=CH—

»

Ci9H17C104

344,78

<50

44

Calculé Trouvé

66,18 66,27

4,97 5,13

—

12

—CH—CH2 —

-oh

^CN

c19h17no4

323,33

135

21

Calculé Trouvé

70,57 70,53

5,30 5,07

4,33 4,43

13A

»

-och3

»

c20h19no4

337,36

88

15

Calculé Trouvé

71,20 71,23

5,68 5,82

4,15 4,05

13B

»

96

26

Calculé Trouvé

71,20 71,47

5,68 5,64

4,15 4,10

13

»

—

Calculé Trouvé

71,20

5,68

4,15

14

—C=CH—

-och3

<^CN

c20h17no4

335,34

70

30

Calculé Trouvé

71,63 71,67

5,11 5,05

4,18 4,25

15

—CH—CH2 —

»

Oxalate c20h21no8

403,38

110

23

Calculé Trouvé

59,55 59,27

5,25 5,23

3,47 3,39

16

»

-OH

Ci9h16n2o6

368,36

117

7

Calculé Trouvé

61,95 61,94

4,38 4,41

7,61 7,79

17A

»

-och3

»

c20h18n2o6

382,36

117

7

Calculé Trouvé

62,82 63,09

4,75 4,60

7,33 7,56

17B

»

cu

»

92

20

Calculé Trouvé

62,82 62,93

4,75 4,94

7,33 7,33

9

Tableau I (suite)

647 772

Composé Numéro de code

V V

-or

-Ri

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire (%)

C

h

N

17

»

cn

»

—

Calculé Trouvé

62,82

4,75

7,33

18A

»

-'"tC

c19h18cifo4

364,79

70

18

Calculé Trouvé

62,55 62,65

4,97 4,84

—

18B

»

76

18

Calculé Trouvé

62,55 62,81

4,97 4,76

—

18

-ch-ch2

-och3

c19h18cifo4

364,79

—

Calculé Trouvé

62,55

4,97

—

19

-c=ch-

»

c19h16cifo4

362,77

78

56

Calculé

Trouvé «

62,90 62,71

4,45 4,32

—

20

»

-OJ)

c19h18o4

310,33

54

67

Calculé Trouvé

73,53 73,23

5,85 6,04

—

647772

10

Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités dans le domaine psychotrope, notamment comme inhibiteurs réversibles de la monoamine-oxydase.

Ces activités sont mises en évidence dans les tests suivants:

Test A: Antagonisme vis-à-vis de la ptôsis observé 1 h après une injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris selon le protocole décrit par Gouret C. et Thomas J. dans «J. Pharmacol.» (Paris) (1973), 4, 401.

Test B: Potentialisation chez la souris des tremblements généralisés provoqués par une injection intrapéritonéale (200 mg/kg) de dl-5-hydroxytryptophane, selon le protocole décrit par Gouret C. et Raynaud G. dans «J. Pharmacol.» (Paris) (1974), 5, 231.

Test C: L'activité inhibitrice de la monoamine-oxydasé est mesurée sur deux homogénats de cerveau de rat à des temps variables après administration par voie orale d'une dose de 5 mg/kg des composés de formule (I). L'activité de type A est mesurée en utilisant la sérotonine comme substrat et celle de type B en utilisant la phényléthylamine, selon les protocoles décrits par R.J. Wurtman et J. Axelrod dans «J. Biol. Chem.», 241,2301 (1966) et J.A. Roth et C.N. Gillis dans «Mol. Pharmacol.», Il, 28-35 (1975).

Les résultats dans ces trois tests obtenus avec les composés de formule (I) ainsi que ceux obtenus avec des substances témoins sont rassemblés dans les tableaux II et III.

Comme il ressort des résultats exprimés dans les tableaux II et III, l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des composés de formule (I) en tant qu'inhibiteurs de la monoamine-oxydase; ils seront employés notamment comme antidépresseurs et dans les pathologies cérébrales déficitaires de la sénescence.

Ils seront de préférence administrés en association avec un excipient physiologiquement acceptable, par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules, à une posologie pouvant aller jusqu'à 500 mg/d en moyenne de principe actif, ou sous forme de soluté injectable à une posologie pouvant aller jusqu'à 50 mg/d de principe actif; le solvant utilisé est constitué par des mélanges binaires et ternaires contenant par exemple de l'eau, du propylèneglycol, du polyéthylèneglycol 300 ou 400, ou tout autre solvant physiologique, les proportions relatives des différents constituants étant ajustées en fonction de la dose administrée. Enfin, il est à noter que lesdits comprimés, dragées, gélules et solutions injectables peuvent contenir un ou plusieurs composés de formule (I) selonl'invention.

Tableau II Test A — Test B

30

35

Composé Numéro de code

Toxicité aiguë

dl50

(mg/kgIp.o.) (souris)

Test A

de50

(mg/kgIp.o.)

Test B

de50

(mg/kgIp.o.)

I

19

14

2

>2000

5,5

9

3B

2000

3,6

1,7

4

>2000

0,3

0,19

5B

—

11,5

15,5

6

—

1,4

1,5

6A

>2000

4,4

5,8

6B

>2000

1,6

2

7A

—

12,5

10

7B

>2000

2,5

3,2

8A

>2000

6,2

4,4

8B

2000

0,58

0,29

9

>2000

0,22

—

10A

>2000

24

10

10B

>2000

. 15

10

11

>2000

2,3

1,6

12

—

10

16

13A

>2000

12

20

13B

>2000

0,9

1,7

14

—

0,68

0,55

15

—

5,8

12

16

>2000

1,2

3,5

17A

>2000

5,5

6,4

17B

1700

0,32

0,55

18A

—

23

16

18B

>2000

5,4

3,1

19

>2000

2,1

2,4

20

>2000

4,4

4

Nialamide Déprényl Tranylcypromine Pargyline

1100 520 58 480

4,5 9

1,55 34

5,2 3

1,37 48

Tableau III Test C

Composé

Dose

Activité IMAO A

Activité IMAO B

Numéro de code

(mg/kglp.o.)

Max.

8 h

24 h

Max.

8 h

24 h

6B

5

83

12

0

17

2

0

8B

5

89

40

0,5

35

11

3

10A

5

27

11

4

79

40

4

10B

5

68

39

2

82

62

8

13B

5

91

43

3

23

7

4

5

90

45

0

8

0

6

5

87

20

1

22

13

3

I7B

5

95

86

27

17

2

0

I8A

5

21

11

5

80

58

16

18B

5

62

21

2

90

70

12

13A

5

51

26

2

11

7

0

9

5

97

80

26

83

32

3

11

5

80

34

1

96

81

15

19

5

72

49

16

97

92

48

14

5

97

68

0

71

22

0

Nialamide

5

Inactif

Tranylcypromine

5

88

65

67

100

76

84

Déprényl

5

10

0

85

71

63

Pargyline

5

8

6

7

72

70

R

Claims

647772

2

REVENDICATIONS

1. Dérivés de la 5H-furannone-2 et de la 3H-dihydro-furannone-2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule:

R

groupe benzyloxy ou benzyloxy B, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule (IX):

(IX)

(I)

1 \

avec un halogénure de formule R3 —Z, dans laquelle Z représente io l'atome de chlore ou de brome et R3 représente un groupe chloro-4 butyle, cyano-4 butyle, métanitrobenzyle, métachlorobenzyle, métacyanobenzyle, méthyl-3 pyridine, cyano-3 nitro-5 benzyle, ou chloro-3 fluoro-4 benzyle, condensation éventuellement suivie d'une Chromatographie liquide à haute performance du produit obtenu, 15 pour séparer les couples de diastéréo-isomères.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente le groupe méthyle, —X Y — représente l'enchaînement —CH—CH2— et Rt est un groupe benzyloxy ou benzyloxy B, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de 20 formule:

dans laquelle:

— R représente un atome d'hydrogène, auquel cas —X Y—

représente l'enchaînement — CH—CH2 — et R, représente l'un des groupes suivants: méthyl-3 butyloxy, cyclohexylméthyloxy, méta-nitrobenzyloxy, métanitrobenzyloxy A, métanitrobenzyloxy B,

métacyanobenzyloxy et cyano-3 nitro-5 benzyloxy;

— R représente le groupe acétyle, auquel cas —X Y— représente l'enchaînement — CH—CH2— et Rj représente le groupe métanitrobenzyloxy A ou métanitrobenzyloxy B, ou

— R représente le groupe méthyle, auquel cas:

• soit —X Y— représente l'enchaînement — CH—CH2 —,

Rj représentant alors l'un des groupes suivants: chloro-4 butyloxy,

chloro-4 butyloxy B, cyano-4 butyloxy, benzyloxy, benzyloxy B, 2S avec i'ép0xy-l,2 méthoxy-3 propane de formule: métanitrobenzyloxy, métanitrobenzyloxy A, métanitrobenzyloxy B,

métachlorobenzyloxy, métachlorobenzyloxy A, métachloro-benzyloxy B, métacyanobenzyloxy, métacyanobenzyloxy A, métacyanobenzyloxy B, méthyloxy-3 pyridine, cyano-3 nitro-5 benzyloxy, cyano-3 nitro-5 benzyloxy A, cyano-3 nitro-5 benzyloxy B,

chloro-3 fluoro-4 benzyloxy, chloro-3 fluoro-4 benzyloxy A, chloro-3 fluoro-4 benzyloxy B;

• soit —X X— représente l'enchaînement —C=CH—, R!

CH2-C00H

(XI)

(VI)

représentant alors l'un des groupes suivants: métanitrobenzyloxy, métachlorobenzyloxy, métacyanobenzyloxy, benzyloxy, chloro-3 fluoro-4 benzyloxy.
2. Médicament utilisable notamment comme antidépresseur et pour le traitement des pathologies cérébrales déficitaires de la sénescence, comportant seul ou en association avec un excipient physio-logiquement acceptable au moins un composé selon la revendication 1.
3. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser sur le composé de formule (II)A, (II)B ou (II)A+B:

30 condensation éventuellement suivie d'une Chromatographie liquide à haute performance du produit obtenu, pour séparer la fraction identifiée B.
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente le groupe méthyle et —X Y— représente

35 l'enchaînement — C=CH—, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule (XII):

40

CH

(XID

(II)A, (II)B, (II)A+B

un halogénure de formule:

avec un alcool de formule R4—OH, dans laquelle R4 représente les 45 groupes métacyanobenzyle, métachlorobenzyle, métanitrobenzyle, benzyle ou chloro-3 fluoro-4 benzyle.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R représente de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on traite par l'acide bromhydrique à 48% un composé de formule (III)A, (III)B, so un mélange des composés (III)A et (III)B, ou un composé de formule (IV):

R,-Z

dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome et R2 représente le groupe méthyl-3 butyle, cyclohexylméthyle, métanitrobenzyle, métacyanobenzyle ou cyano-3 nitro-5 benzyle, condensation éventuellement suivie d'une Chromatographie liquide à haute performance du produit obtenu, pour séparer les couples de diastéréo-isomères.
4. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) dans laquelle R représente le groupe acétyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule (I) de structure A ou B, où R représente un atome d'hydrogène, —X Y— représente l'enchaînement —CH—CH2— et R! représente le groupe métanitrobenzyloxy, avec le chlorure d'acétyle, en présence de triéthylamine, en milieu tétrahydrofurannique.
5. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) dans laquelle R représente le groupe méthyle et —X Y — représente l'enchaînement — CH—CH2 —, à l'exception de celui où Rt est un

OCH„

ou CH30

(III)A, (III)B

(III)A+B

pour obtenir un composé de formule (II)A, (II)B ou respectivement (II)A+B qui est ensuite soumis au procédé de la revendication 3.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R représente — CH3 et —X Y — représente l'enchaînement — C=CH —, caractérisé en ce qu'on opère sur un composé de

65

formule (XIII):

—- co-o vvs

HT

Y

1 ^°ch3

(XIII)

3

647 772

une débenzoylation et une débromhydration simultanées au moyen d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, pour obtenir un composé de formule (XII) qui est ensuite soumis au procédé de la revendication 7.
10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans la- 5 quelle R représente -CH3 et -X Y— représente l'enchaînement — Ç=CH —, caractérisé en ce qu'on brome un composé de formule (XIV):

— co-o au moyen de N-bromosuccinimide en présence de peroxyde de di- 15 benzoyle, pour obtenir un composé de formule (XIII) qui est ensuite soumis au procédé de la revendication 9.
11. Composé de formule:

20

HO (II)A, (II)B, (II)A+B

pour la mise en œuvre du procédé de la revendication 3. 12. Composé de formule:

0CH3 ou CH30

(III)A, (III)B (III)A+B

pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 8. 13. Composé de formule:

/ V\ H

(IX)

pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 5. 14. Composé de formule:

(XII)

pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 7. 15. Composé de formule:

On notera que les dérivés de la 3H-dihydrofurannone-2 possèdent deux atomes de carbone asymétriques et sont donc constitués d'un mélange de quatre diastéréo-isomères. Aussi la titulaire a-t-elle soumis chaque dérivé de la 3H-dihydrofurannone-2 à un traitement chromatographique, ce qui a permis dans certains cas de séparer deux produits répondant en fait à la même formule, mais chacun correspondant à un couple de diastéréo-isomères.

Dans la suite de la description et des revendications, les produits isolés de structure trans (les moins polaires) seront caractérisés par la lettre A et les produits isolés de structure eis (les plus polaires) seront caractérisés par la lettre B, cette stéréochimie ayant été déterminée:

— d'une part, par identification des produits les plus polaires avec les produits obtenus par hydrogénation des 5H-furannones-2 correspondantes, et

— d'autre part, par analogie avec les travaux de W. David Ollis et coll. décrits dans «J. Chem. Soc. Perkin I», 1975, 1480.

Enfin, les dérivés de la 3H-dihydrofurannone-2 définis sans autre mention correspondent à un mélange des quatre diastéréo-isomères.

Plus précisément, les dérivés selon la présente invention, qui sont nouveaux, répondent à la formule générale (I):

(I)

dans laquelle:

— R représente un atome d'hydrogène, auquel cas —X=

pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 9.

ocii3

(XIII)
16. Composé de formule:

co-o

-och représente l'enchaînement — CH—CH2— et Rj représente l'un des groupes suivants: méthyl-3 butyloxy, cyclohexylméthyloxy, métanitrobenzyloxy, métanitrobenzyloxy A, métanitrobenzyloxy B, métacyanobenzyloxy et cyano-3 nitro-5 benzyloxy; 35 — R représente le groupe acétyle, auquel cas — X Y — représente l'enchaînement — CH—CH2— et R, représente le groupe métanitrobenzyloxy A ou métanitrobenzyloxy B, ou — R représente le groupe méthyle, auquel cas:

■ soit —X Y — représente l'enchaînement —CH—CH2, R,

40 représentant alors l'un des groupes suivants: chloro-4 butyloxy, chloro-4 butyloxy B, cyano-4 butyloxy, benzyloxy, benzyloxy B, métanitrobenzyloxy, métanitrobenzyloxy A, métanitrobenzyloxy B, métachlorobenzyloxy, métachlorobenzyloxy A, métachlorobenzyloxy B, métacyanobenzyloxy, métacyanobenzyloxy A, méta-45 cyanobenzyloxy B, méthyloxy-3 pyridine, cyano-3 nitro-5 benzyloxy, cyano-3 nitro-5 benzyloxy A, cyano-3 nitro-5 benzyloxy B, chloro-3 fluoro-4 benzyloxy, chloro-3 fluoro-4 benzyloxy A, chloro-3 fluoro-4 benzyloxy B;

• soit —X Y— représente l'enchaînement —C=CH—, Rj

50 représentant alors l'un des groupes suivants: métanitrobenzyloxy, métachlorobenzyloxy, métacyanobenzyloxy, benzyloxy, chloro-3 fluoro-4 benzyloxy.

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène 55 consiste à condenser sur le composé de formule (II)A, (II)B ou (II)A+B:

r

(XIV)

'H

(II)A, (II)B, (II)A+B

60

pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 10.