CH650780A5

CH650780A5 - N-aryl oxazolidinones-2, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant.

Info

Publication number: CH650780A5
Application number: CH3393/81A
Authority: CH
Inventors: Jean-Francois Ancher; Guy Bourgery; Philippe Dostert; Colette Douzon; Patrick Guerret; Alain Lacour; Michel Langlois
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1980-06-04
Filing date: 1981-05-25
Publication date: 1985-08-15
Also published as: GB2076813A; NL8102715A; DE3122291A1; AU544542B2; BE889091R; JPH0237354B2; US4517197A; JPH03197470A; LU83400A1; JPH044311B2; JPS5753473A; ES8203356A1; CA1171865A; SE457259B; ES502546A0; ZA813567B; GR75662B; SE8103307L; AU7131981A; GB2076813B

Description

La présente invention concerne des N-aryloxazolidinones-2, leur procédé de préparation et la composition pharmaceutique les contenant.

Plus précisément, ces nouveaux composés répondent à la formule générale:

(I)

dans laquelle R désigne:

— l'enchaînement (acétyl-2) éthyloxy de formule:

CH3CO—(ch2)2 —o;

— l'enchaînement (cyano-5) n-pentyle de formule: cn — (ch2)5 — ;

— le noyau p-chlorophényle ou m-cyanophényle;

— l'enchaînement (cyclohexyl-2) éthynyle de formule: / \C=C-; ou \—'

— un groupe de structure: ff où R, représente un atome d'halogène ou le groupe cyano et l'enchaînement —A —B— a l'une quelconque des significations suivantes: -ch2-ch2-, -co-ch2-, -o-ch2-, -c=c-, — ch, —ch,-0 —.

3

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La présente invention concerne également les procédés de préparation de ces composés.

Ainsi :

A. Le composé de formule (I) où R représente l'enchaînement CH3CO —(CH2)2—O— est obtenu par hydrolyse acide du composé de formule:

-0CH,

(ii)

les conditions acides étant obtenues de préférence par l'acide chlor-hydrique et l'acide sulfurique, et l'hydrolyse étant réalisée dans un solvant organique tel que le THF ou l'acétone.

Le composé de formule (II) est obtenu par condensation du dérivé chloré, bromé, mésylé ou tosylé de l'hydroxyéthyl-2 méthyl-2 dioxolanne-1,3, de préférence en milieu DMF, acétone ou acétoni-trile et en présence de carbonate de potassium ou d'hydrure de potassium avec le composé de formule:

och,

préparé conformément au protocole décrit dans le brevet belge No 876831.

B. Le composé de formule (I) où R représente l'enchaînement CN—(CH2)5 — est obtenu par une synthèse en deux étapes qui consiste à traiter le composé de formule:

h0-(ch2),-// \n

Y

och.,

(IV)

par le chlorure de mésyle, dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, de préférence à froid et en présence d'une base telle que la triéthylamine, puis à faire réagir sur le composé obtenu, le cyanure de potassium ou de sodium, dans un solvant organique tel que le DMSO.

Le composé de formule (IV) est obtenu par débenzylation cataly-tique en milieu éthanolique et en présence de palladium sur charbon à 5% du composé de formule:

°-(ch2)5-^H

och-,

(v)

ce dernier étant obtenu par cyclisation par une solution à 10% de phosgène dans le dichloroéthane en présence de carbonate de potassium ou de triéthylamine, du composé de formule:

Ö^O-tCH^-Q-Nll och,

oh lui-même obtenu par condensation du méthoxy-3 époxy-1,2 propane, en milieu alcoolique, avec l'aniline de formule:

•°-(CH2)5-^)-NH2

L'aniline de formule (VII) est, pour sa part, obtenue par réduction par le triéthylsylane (HSiEt3) en présence d'acide trifluoro-acétique de la cétoaniline de formule:

( ch2 ) 4-co-^^nh2

Cette dernière est obtenue par réduction par le fer en présence de chlorure d'ammonium à 10% dans l'eau et d'éthanol du dérivé nitré de formule:

^""^^O-tCH,

h ~

co o

no,

(ix)

obtenu par condensation du benzyloxy-4 n-butanal en présence de potasse, en milieu méthanolique et THF avec l'a-phénylamino p-nitrobenzylester de l'acide diphénylphosphoreux.

Il est à noter qu'il est également possible d'obtenir les composés de formule (V) par cyclisation par la potasse éthanolique ou le méthylate de sodium en milieu méthanolique du composé de formule:

0 - (ch2)5

och

3 (vi')

(III)

C. Les composés de formule (I), pour lesquels R représente le groupe p-chlorophényle, m-cyanophényle, m-cyanobenzoylméthyle ou m-halogénobenzoylméthyle, sont obtenus :

— soit par cyclisation par la potasse éthanolique ou le méthylate de sodium en milieu méthanolique du composé de formule:

25

-o

Cl'

och,

(x)

30 dans laquelle R2 prend les quatre valeurs particulières de R énumé-rées ci-dessus. Les composés de formule (X) sont obtenus par action du phosgène sur le chloro-1 méthoxy-3 propanol-2, puis par réaction du composé intermédiaire ainsi préparé avec une aniline de formule:

nh,

(XI)

dans laquelle R2 a les mêmes valeurs que dans la formule (X). Les composés de formule (XI) et de structure particulière:

r,

/T\

- co - ch

"0"N

(Xla)

où R3 = halogène ou CN, sont préparés par réduction par le fer, en 45 présence de chlorure d'ammonium, en milieu éthanolique du composé nitré de formule:

r3

b-

co - ch2

(IXa)

(VI)

(VII)

dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (Xla), les composés de formule (IXa) étant préparés de façon identique à celle décrite, pour la préparation des composés de formule (IX), mais à partir du m-halogénobenzaldéhyde ou du m-cyano-55 benzaldéhyde au lieu du benzyloxy-4 n-butanal;

— soit par cyclisation par le méthylate de sodium en solution to-luénique, du composé de formule:

(Xa)

dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (X), obtenu par action du chloroformiate d'éthyle en solution dans le dichloroéthane sur le composé de formule:

(VIII)

(Xb)

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4

où R2 a les mêmes significations que dans la formule (Xa), les composés de formule (Xb) étant eux-mêmes obtenus par condensation du composé de formule (XI) avec le chloro-1 méthoxy-3 propanol-2.

D. Les composés de formule (I) pour lesquels R désigne l'enchaînement m-halogénophénéthyle ou m-cyanophénéthyle, sont obtenus par réduction de préférence par le triéthylsilane (SiEt3H) en présence d'acide trifluoroacêtique, du composé de formule (I) pour lequel R désigne le groupe m-halogénobenzoylméthyle ou m-cyano-benzoylméthyle, la synthèse de ces composés particuliers de formule (I) étant effectuée selon les procédés décrits au paragraphe C.

E. Les composés de formule (I) pour lesquels R représente l'enchaînement (cyclohexyl-2) éthynyle, (m-halogénophényl-2) éthynyle ou (m-cyanophényl-2) éthynyle, sont obtenus par condensation, de préférence en milieu HMPT, des sels de cuivre des (cyclohexyl-2) éthyne, (m-halogénophényl-2) éthyne et (m-cyanophényl-2) éthyne, avec la p-iodophényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 préparée par cyclisation par le phosgène du p-iodophénylamino-3 méthoxy-1 propanol selon un protocole identique à celui mis en œuvre pour la préparation du composé de formule (V).

Les sels de cuivre ci-dessus mentionnés peuvent être obtenus aisément par mise en œuvre des procédés décrits dans « Angew. Chem.», éd. intern., 9, 464 (1970); «J.C.S.» (1967), 578 et «J.C.S.» (1969), 2173.

F. Les composés de formule (I) pour lesquels R désigne un groupe m-halogénophénéthyloxy ou m-cyanophénéthyloxy sont obtenus par condensation en milieu THF, en présence d'azobisdi-carboxylate d'éthyle et de triphénylphosphine, du m-halogéno- ou m-cyanophénéthylalcool avec la p-hydroxyphényl-3 méthoxy-méthyl-5 oxazolidinone-2 préparée comme décrit dans le brevet belge N° 876831.

G. Les composés de formule (I) pour lesquels R désigne un groupe m-halogénophénoxyméthyle ou m-cyanophénoxyméthyle, sont obtenus:

— soit par condensation, de préférence d'azobisdicarboxylate d'éthyle (EtOCO — N = N — COOEt) et de triphénylphosphine, du m-halogénophénol ou le m-cyanophénol avec la p-méthoxyméthyl)-phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2, cette dernière étant obtenue par réduction, de préférence par le borohydrure de sodium, du p-formylphényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2, elle-même obtenue par hydrolyse acide du composé de formule:

OO-Y*

0

dans 50 ml d'acétone, puis on ajoute 1 ml d'acide sulfurique ~ 2N et on laisse agiter 5 h supplémentaires. On neutralise avec une solution de bicarbonate de sodium, filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu dans l'alcool, puis le recristallise dans un mélange d'alcool et 5 d'éther isopropylique. On isole ainsi 1 g du composé attendu. Rendement: 34%

Point de fusion: 98 C Poids moléculaire: 293,31

Analyse pour CI5HltJN05:

Calculé: C 61,42 H 6,53 N4,78%

Trouvé: C 61,70 H 6,59 N4,70%

]5 Exemple 2: Para-[(mêthyl-2 1,3-dioxannyl)-2 êthoxy]phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (II)

A une solution de 5,6 g de parahydroxyphényl-3 hydroxy-méthyl-5 oxazolidinone-2 (III) dans 100 ml de DMF, on ajoute par petites fractions 1,2 g d'hydrure de sodium à 50%. Puis on ajoute 20 9 g de (bromo-2) éthyl-2 mêthyl-2 dioxolanne-1,3 dans 20 ml de DMF et on porte le mélange pendant 3 h à 70-80°C. Puis on verse dans de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur colonne de silice. Par élution par les mélanges chlorure de 25 méthyle/acétone [(98/2) puis (95/5)], on obtient 5,6 g du composé attendu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique.

Rendement: 65%

Point de fusion: 56°C Poids moléculaire: 337,36

30

35

Analyse pour C17H23N06:

Calculé: Trouvé:

C 60,52 C 60,31

H 6,87 H 7,03

N 4,15% N 4,04%

(XII)

obtenu pour sa part, par cyclisation, par la potasse éthanolique ou le méthylate de sodium, du composé de formule:

(X')

obtenu selon le procédé déjà décrit pour la synthèse des composés de formule (X);

— soit par condensation, de préférence en milieu DMF, en présence d'hydrure de sodium, du mésylate de la para(hydroxyméthyl)-phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 avec le m-halogêno- ou le m-cyanophénol.

Les préparations suivantes sont données pour illustrer l'invention

Exemple 1: Parut acétyl-2 ) éthoxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (I)

Numéro de code: 238

On agite pendant 2 h à température ambiante une solution de 3,4 g du composé de formule (II) et de 5 ml d'acide chlorhydrique

Exemple 3: Benzyloxy-5 paranitrophênyl-1 pentanone-1 (IX)

A une solution de 105 g d'a-phénylaminoparanitrobenzylester de l'acide diphénylphosphoreux dans 1200 ml de THF, refroidie à —40°C, on ajoute une solution de 12,8 g de potasse dans 128 ml de 40 méthanol, puis une solution de 40,6 g de benzyloxy-4 n-butanal dans 500 ml de THF en 30 min, et on laisse 2 h à — 40° C, puis 12 h à température ambiante. Puis on évapore les solvants, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et triture le résidu dans de l'acide chlorhydrique concentré. On dilue à 45 l'eau, extrait à l'éther, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 23 g du composé attendu. Rendement: 38%

Point de fusion: 75°C Poids moléculaire: 313,34 50 Formule brute: Ci8H19N04

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IXa).

55 Exemple 4: Benzyloxy-5 paraaminophényl-1 pentanone-1 (VIII)

On laisse agiter 1 h à température ambiante un mélange de 23 g de composé de formule (IX) obtenu à l'exemple précédent et de 23 g de fer en poudre dans 200 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10% et 20 ml d'éthanol. Puis on extrait au chlorure ® de méthylène, filtre, lave le filtrat à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 18,6 g du composé attendu.

Point de fusion: 72eC 65 Poids moléculaire: 283,36 Formule brute: C18H21N02

Par le même procédé, mais à partir des composés (IXa), on obtient les composés de formule (Xla).

Exemple 5: Benzyloxy-5paraaminophényl-1 peritane (VII)

A un mélange de 16 g du composé de formule (VIII) obtenu à l'exemple précédent et de 21 g de triéthylsilane, on ajoute 30,1 ml d'acide trifluoracétique et on laisse agiter 20 h à température ambiante. Puis on dilue à l'eau, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluant: mélange chlorure de méthylène (99)/métha-nol (1)]. On obtient ainsi 14 g du composé attendu qui se présente sous la forme d'une huile (rendement: 92%).

Spectre de RMN (CDC13) 5 ppm = 7,3, s, et 6,8, m (9 protons aromatiques); 4,5, s 0—CH20; 3,4, m (O—CH2— et NH2); 2,5, m,

et 1,5, m (-CH2-CH2-CH2-CH2 ) .

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) et de numéros de code 271 et 272 figurant dans le tableau I.

Exemple 6: Para(benzyloxy-5 n-pentyl)phénylamino-1 méthoxy-3 propanol-2 (VI)

A une solution portée au reflux de 13,9 g du composé de formule (VII) obtenu à l'exemple précédent, dans 80 ml d'éthanol, on ajoute en 4 h une solution de 4,61 g de méthoxy-3 époxy-1,2 propane dans 80 ml d'éthanol. On laisse encore 5 h au reflux, puis évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluant: chlorure de méthylène (98,9%)/méthanol (1 %)/ammoniaque (0,1 %)]. On isole ainsi 11 g du composé attendu qui se présente sous la forme d'une huile.

Rendement: 61%

Spectre de RMN (CDC13) 5 ppm=7,3, s et 6,7, m (9 protons aromatiques); 4,5, s (0—CH20); 4, m

H

y

OH

3,6 à 2,8, m (11 protons, NH, OCH2, OCH3, et CH2—r—CH2);

OH

2,4, m ( —CH

~\-N); 1,5, m ( —CH2

-CH2 —CH2—).

Exemple 7: Para (benzyloxy-5 n-pentylJphény 1-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (V)

A une solution de 10,3 g du composé de formule (VI) obtenu à l'exemple précédent et de 8,3 g de carbonate de potassium dans 150 ml de dichloréthane, on ajoute lentement, en maintenant la température à 20 C, 36 ml d'une solution à 10% de phosgène dans le dichloréthane, et on laisse agiter 15 min puis on porte à 50 C pendant 5 h. Puis on lave avec une solution de bicarbonate de sodium, à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluant: acétate d'éthyle (40%)/hexane (60%)]. On obtient ainsi 10,3 g du composé attendu qui se présente sous la forme d'une huile.

Rendement: 89%

Spectre de RMN (CDC13), 5 ppm = 7,3. m, (9 H aromatiques); 4,6, m , /_ h

(ih/0^);

II

O

4,5, s (0—CH20); 4,2 à 3,3, m; (9 H:0-CH2-,

CHA

^CH,-0CH,

ï «

5 650 780

2,5, m(-CH,- O <); 1,5, m (—CH2 —CH2 —CH2—).

Exemple H: Paraihvdroxy-5 n pentyl-1 ) phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (IV)

5 On hydrogénolyse à pression normale et température ambiante pendant 2 h, en autoclave, une suspension de 10 g de composé de formule (V) obtenu à l'exemple précédent et de 2 g de palladium sur charbon à 5% dans 300 ml d'éthanol à 96 . Puis on filtre, évapore le filtrat, et obtient une huile qui cristallise.

10 Point de fusion: < 50 C

Poids moléculaire: 277,35

Spectre de RMN (CDC1-,) 8 ppm = 7,3, m (4H aromatiques)

h

15 4,7, m (

-k

)

T

4.2 à 3,3. m (O —CH, — et ch

:h2-och3

j'2 1 Ì

, — et -N^.0 >

T

2.5 m, (HO et -CH,

1,5. m ( — CH2 — CH2 — CH2 — )

Exemple 9: Para[(cyano-5 n-pentyl-I) phènylJ-3 méthoxyméthyl-5 25 oxazolidinone-2 (I)

Numéro de code: 289

A une solution refroidie à 0 C de 5,7 g de composé de formule (IV) obtenu à l'exemple précédent et de 7 ml de triéthylamine dans 30 180 ml de chlorure de méthylène, on ajoute lentement 3,2 g de chlorure de mésyle. Puis on laisse 1 h agiter à température ambiante,

lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le résidu (7,9 g) que l'on dissout dans 60 ml de DMSO et que l'on ajoute à une solution de 1,4 g de cyanure de potassium dans 70 ml de 35 DMSO. On porte le mélange 7 h à 50-60 C, puis on dilue par l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluants:hexane/acétate d'éthyle (60/40) et (50/50)]. On obtient ainsi 5,6 g du composé attendu (huile). 40 Rendement: 96%

Spectre de RMN (CDC13) 5 ppm = 7,3, m: 4 H aromatiques

4,7, m: 1 H

V

ö

■ch

3,8, d:

50 3,5, d, (J = 3 Hz):-3,4, s: O—CH3

-CH,0-

O

2,4, m:CH —CH2— cl -CH,

1,5, m : ( — CH2 — CH 2 — ÇH 2 — )

55 Poids moléculaire: 302,36

Analyse pour C|,H22N203 :

Calculé: C 67,53 H 7,33 N 9,27%

Trouvé: C 67,23 H 7,51 N9,18%

6U

Exemple 10: Para-(4-chlorophényl)phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 ( I)

Numéro de code: 269 65 A une solution de 0,9 g de composé de formule (X) [R2 = parachlorophényle] dans 70 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 0,17 g de potasse dans 1 ml d'éthanol et on laisse agir pendant 45 min. Puis on verse dans de l'eau glacée, extrait à l'acétate

650 780

6

d'éthyle, lave à l'eau, avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le résidu et le recristallise dans l'alcool isopropylique.

Rendement: 69%

Point de fusion: 140 C 5

Poids moléculaire: 317,76

Analyse pour C, 7H, 6C1N03 :

Calculé: C 64,25 H 5,08 N4,41%

Trouvé: C 64,00 H 4,90 N 4,36% io

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 284, 270 et 274 figurant dans le tableau I.

Exemple 11 : Para[ ( mêtachlorophênyl-2 éthynyl )-I ]phényl-3 15

méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (I)

Numéro de code: 277

On porte à 220-230 C, sous courant d'azote, pendant l'A h un mélange de 4,8 g de sel de cuivre du métachlorophényléthynyle et de 2o 6,7 g de p-iodophényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 dans 100 ml d'HMPT. Puis on verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis avec une solution d'iodure de potassium,

puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans le méthanol. 25

Rendement: 27%

Point de fusion: 120 C Poids moléculaire: 341,78

Analyse pour CI9HI6C1N03:

Calculé: C 66,76 H 4,72 N4,10%

Trouvé: C 66,20 H 4,64 N 4,04%

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 281 et 282 figurant dans le tableau I.

Exemple 12: Para(métacyanophénéthyloxy)phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (I)

Numéro de code: 267

A une solution refroidie à 0°C de 2,2 g de parahydroxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2, de 3,4 g de triphénylphosphine et de 1,5 g de métacyanophénêthylalcool dans 50 ml de THF, on ajoute, sous courant d'azote, 2,1 ml d'azobisdicarboxylate d'éthyle. Puis on laisse agiter 14 h à 20" C, évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur colonne de silice [éluant :heptane-acétate d'éthyle (50-50)]. On isole ainsi le composé attendu que l'on recristallise dans le méthanol.

Rendement: 32%

Point de fusion: 60 C Poids moléculaire: 352,38

Analyse pour C20H2oN204:

Calculé: C 68,17 H 5,72 N 7,95%

Trouvé: C 68,06 H 5,76 N 8,00%

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 273, 275 et 264 figurant dans le tableau I.

Exemple 13: Para(hydroxymëthyl)phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2

A une solution de 37,4 g de paraformylphényl-3 méthoxy-méthyl-5 oxazolidinone-2 dans 200 ml d'éthanol, on ajoute lentement 12 g de borohydrure de sodium, puis on porte au reflux pendant 2 h, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. On obtient le produit attendu avec un rendement de 54%.

Point de fusion: 70°C

Analyse pour CisH15N04:

Calculé: C 60,75 H 6,37 N 5,90%

Trouvé: C 60,71 H 6,31 N6,12%

Exemple 14: Para(métacyano)phénoxyméthylphényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (I)

Numéro de code: 275

A une suspension de 3,5 g de 3-cyanophénol dans 50 ml de DMF, on ajoute 1,4 g d'hydrure de sodium (à 50%) puis 6 g de mé-sylate de la para(hydroxymêthyl)phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazol-idinone-2 préparé par action du chlorure de mésyle en présence de triéthylamine. On porte le mélange à 100° C pendant 3 h. Puis on verse dans de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'alcool absolu. On obtient le produit attendu avec un rendement de 59%.

Point de fusion: 86°C Poids moléculaire: 338,35

Analyse pour C19H18N204:

Calculé: C 67,44 H 5,36 N 8,28%

Trouvé: C 67,45 H 5,23 N 8,29%

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (I) de numéro de code 273 figurant dans le tableau I.

35

40

Numéro de code

R

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

%

C

H

n

238

CH3-C0-(CH2)2-0-

C15HI9NOs

293,31

98

34

Cal.

61,42

6,53

4,78

Tr.

61,70

6,59

4,70

289

CN—(CH2)5 —

ci7h22n2o3

302,36

huile

96

Cal.

67,53

7,33

9,27

Tr.

67,23

7,51

9,18

Tableau I 0

7 . Tableau (suite)

650 780

Numéro de code

R

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

%

C

h

N

269

«-<_>

c17h16c1n03

317,76

140

69

Cal.

64,25

5,08

4,41

Tr.

64,00

4,90

4,36

284

CN^

o-

c18h16n2o3

308,32

70

50

Cal.

70,11

5,23

9,09

Tr.

69,90

5,12

8,92

281

Oc=c-

c19h23no3

312,38

86

18

Cal.

72,82

7,40

4,47

Tr.

72,54

7,73

4,56

271

C1>

/ \-ch2-ch2-

c19h20cino3

345,81

62

37

Cal.

65,99

5,83

4,05

Tr.

66,14

5,85

4,09

272

CN>

/ V-ch2-ch2-

c20h20n2o3

336,38

102

40

Cal.

71,41

5,99

8,33

Tr.

71,51

5,90

8,37

270

CN>

\-co-ch2-

c20HI8N2o4

350,36

92

60

Cal.

68,56

5,18

8,00

Tr.

68,56

5,18

8,00

274

C1

^ ^>-co-ch2-

C19hi3c1n04

359,80

50

82

Cal.

63,42

5,04

3,89

Tr.

63,30

4,96

3,95

273

C1*>—V

^ ^>-0-ch2-

C18h1sc1n04

347,79

82

22

Cal.

62,16

5,22

4.03

Tr.

62,22

5,26

4,01

275

CN ,

^ ^>-o-ch2-

c19h18n2o4

338,35

86

59

Cal.

67,44

5,36

8,28

Tr.

67,45

5,23

8,29

277

C1

^ ^>-c = c-

c19h16cino3

341,78

120

27

Cal.

66,76

4,72

4,10

Tr.

66,20

4,64

4,04

282

1

u

III

u

A

i !

Js/

u c20hi6n2o3

332,34

98

25

Cal.

72,27

4,85

8,43

Tr.

72,34

4,72

8,53

264

Ck

\-ch2-ch2-o-

c19h20cino4

361,81

50

19

Cal.

63,07

5,57

3,87

Tr.

63,37

5,70

3,63

267

CN>

/ \-ch2-ch2-o-

c20h20n2o4

352,38

60

32

Cal.

68,17

5,72

7,95

Tr.

68,06

5,76

8,00

Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités dans le domaine psychotrope comme antidépresseurs potentiels.

Ces activités sont mises en évidence dans les tests suivants:

Test A: potentialisation chez la souris des tremblements généra-lysés provoqués par une injection intrapéritonéale (200 mg/kg) de dl-

5-hydroxytryptophane, selon le protocole décrit par Gouret C. et Raynaud G. dans «J. Pharmacol. (Paris)» (1974), 5, 231.

65 Test B: antagonisme vis-à-vis du ptosis observé 1 h après une injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris selon le protocole décrit par Gouret C. et Thomas J. dans «J. Pharmacol. (Paris)» (1973), 4,401.

650 780

8

Les résultats de ces deux tests, ainsi que ceux d'une substance de référence, la Toloxatone, sont rassemblés dans le tableau II.

On constatera d'après les résultats répertoriés dans ce tableau II que les composés selon l'invention sont de loin plus actifs que la Toloxatone, composé de référence notoirement connu.

Les composés objets de la présente invention constituent donc 5 des médicaments particulièrement indiqués pour le traitement des états dépressifs endogènes et exogènes.

La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) éventuellement en association avec un support pharmaceutiquement io acceptable. Ces compositions peuvent être administrées:

— soit par voie orale sous forme de comprimés, de dragées ou de gélules, à une posologie de 50 à 500 mg/d en moyenne de principe actif,

— soit sous forme de soluté injectable, à une posologie de 5 à

15 50 mg/d de principe actif; le solvant utilisé est constitué par des mélanges binaires ou ternaires contenant par exemple de l'eau, du poly-propylèneglycol, du polyéthylèneglycol 300 ou 400, ou tout autre solvant physiologique, les proportions relatives des différents constituants étant ajustées en fonction de la dose administrée.

Tableau II

Composé

Test A

Test b

Toxicité souris testé

de50

dl50

N° de code

(mg/kg Ip.o.)

(mg/kg/p.o.)

(mg/kg/jo.o.)

238

1,9

1,1

>1000

264

2,8

3

»

267

1,8

1,3

»

269

1,7

1,2

»

270

0,2

»

271

4,1

3,8

»

272

0,5

0,4

»

273

5,9

3,4

»

274

1,2

0,9

»

275

0,6

0,3

»

277

1,2

1,7

»

281

1,3

0,6

»

282

0,3

»

284

1,2

1,3

»

289

0,15

0,2

»

Toloxatone

60

50

—

20

25

R

Claims

650 780

1. N-aryloxazolidinones-2, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule:

'och,

(I)

dans laquelle R désigne:

•— l'enchaînement (acétyl-2) éthyloxy de formule: CH3CO—(ch2)2—o;

— l'enchaînement (cyano-5) n-pentyle de formule: cn—(ch2)5 —

— le noyau p-chlorophényle ou m-cyanophényle;

— l'enchaînement (cyclohexyl-2) éthynyle de formule: ^^•CsC-;

ou un groupe de structure:

■a-b-

où R, représente un atome d'halogène ou le groupe cyano et l'enchaînement —A —B— a l'une des significations suivantes:

-ch2-ch2-, -co-ch2-, -o-ch2-, -c=c-, -ch2-ch2-o-.

2. Procédé de préparation du composé de formule (I) pour lequel R représente l'enchaînement ch,co — (ch2)2—o —, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser en milieu acide le composé de formule:

OCH,

ho-(ch2)5-

Y

och,

ï-O*'

ci'VA

0 och,

25

(ii) 30

2

revendications

3. Procédé de préparation du composé de formule (I) pour lequel R représente l'enchaînement cn — (ch2)s —, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le composé de formule: 35

(iv)

cyanophényl-2) éthynyle ou (métahalogénophényl-2) éthynyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les sels de cuivre des (cyclohexyl-2) éthyne, (métacyanophényl-2) éthyne et (métahalogénophényl-2) éthyne avec la para-iodophényl-3 méthoxyméthyl-5 oxa-zolidinone-2.

7. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente l'enchaînement métahalogéno- ou métacyano-phénéthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire par le triéthyl-silane, en présence d'acide trifluoroacétique, les composés de formule (I) correspondants pour lesquels R représente les enchaînements métahalogéno- ou métacyanobenzoylméthyle.

8. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente soit le groupe métahalogéno- ou métacyano-phénéthyloxy, soit le groupe métahalogéno- ou métacyanophénoxy-méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser, en présence de triphénylphosphine et d'azobisdicarboxylate d'éthyle, respectivement le métahalogéno- ou métacyanophénéthylalcool avec la para-hydroxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 et le métahalogéno- ou métacyanophénol avec la para(hydroxyméthyl)phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2.

9. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour les- , quels R représente le groupe métahalogéno- ou métacyanophénoxy-méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le mésylate de la para(hydroxyméthyl)phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2

avec le métahalogéno- ou le métacyanophénol en présence d'hydrure de sodium.

10. Médicament, notamment pour le traitement des états dépressifs endogènes et exogènes, caractérisé en ce qu'il est constitué par ou comprend l'un des composés objets de la revendication 1.

11. Médicament selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend un support pharmaceutiquement acceptable.

12. A titre de moyen pour la mise en œuvre du procédé objet de la revendication 2, le composé de formule (II).

13. A titre de moyen pour la mise en œuvre du procédé objet de la revendication 3, le composé de formule (IV).

14. A titre de moyen pour la mise en œuvre du procédé objet de la revendication 4, les composés de formule (X).

15. A titre de moyen pour la mise en œuvre du procédé objet de la revendication 8, la para(hydroxyméthyl)phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2.

par le chlorure de mésyle en milieu basique, puis à faire réagir sur le produit ainsi obtenu un cyanure alcalin.

4. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente l'enchaînement parachlorophényle, métacyano- 45 phényle, métacyanobenzoylméthyle ou métahalogènebenzoyl-méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser par la potasse éthanolique ou par le méthylate de sodium les composés de formule:

(x)

dans laquelle R2 représente les quatre groupes énumèrés ci-dessus. 55

5. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente l'enchaînement parachlorophényle, métacyano-phényle, métacyanobenzoylméthyle ou métahalogénobenzoyl-méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser par le méthylate de sodium le composé de formule: 60

R2-<D-jr/Vvf/^CH3 {xa)

COOEt 0H

dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (X) apparaissant dans la revendication 4.

6. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour les quels R représente l'enchaînement (cyclohexyl-2) éthynyle, (méta-