DE3122291A1 - "neue n-aryloxazolidin-2-one, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel" - Google Patents

"neue n-aryloxazolidin-2-one, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel"

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DE3122291A1
DE3122291A1 DE19813122291 DE3122291A DE3122291A1 DE 3122291 A1 DE3122291 A1 DE 3122291A1 DE 19813122291 DE19813122291 DE 19813122291 DE 3122291 A DE3122291 A DE 3122291A DE 3122291 A1 DE3122291 A1 DE 3122291A1
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Jean-François 92500 Rueil Malmaison Ancher
Guy 92700 Colombes Bourgery
Philippe 75004 Paris Dostert
Colette 75020 Paris Douzon
Patrick 92500 Rueil Malmaison Guerret
Alain 94210 La Varenne Lacour
Michel 78530 Buc Langlois
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue N-Aryl-oxazolidin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Im einzelnen entsprechen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R
die (2-Acetyl)-äthyloxy-Gruppe CH3CO-(CH2)2~O, die (5-Cyano)-n-pentyl-Gruppe Cft-(CH2)5~, den p-Chlorphenyl- oder m-Cyanophenylrest,
die (2-Cyclohexyl)-äthinyl-Gruppe /~~Λ c=
!-, oder
eine Gruppe der Struktur
-A-B-
bedeutet,
worin R1 ein Halogenatom oder die Cyanogruppe bedeutet und die Gruppierung -A-B- eine der folgenden Bedeutungen hat: -CH2-CH2-, -CO-CH2-, -0-CH3-, -C=C-, -CH2-CH2-O-.
Auch betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
A) Die Verbindung der Formel (I), in der R die Gruppierung CH3CO-(CH2)2~0- bedeutet,wird durch saure Hydrolyse der Verbindung der Formel
erhalten, wobei die sauren Bedingungen vorzugsweise mit Salzsäure und Schwefelsäure eingestellt werden und die Hydrolyse in einem organischen Lösungsmittel erfolgt, wie in THF oder Aceton.
Die Verbindung der Formel (II) wird durch Kondensation des Chlor-, Brom-, Mesyl- oder Tosylderxvats des 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-dioxolans-1,3, vorzugsweise in DMF-, Aceton- oder Acetonitril-Medium und in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrid mit der Verbindung der Formel
(HD,
hergestellt gemäß der BE-PS 876 831, erhalten.
B) Die Verbindung der Formel (I), worin R CN-(CH2)5~ bedeutet, wird nach einer zweistufigen Synthese erhalten, die im Behandeln der Verbindung der Formel
-OCH-
(IV)
mit Mesylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, vorzugsweise in der Kälte und in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, dann in der Einwirkung von Kalium- oder Natriumcyanid in einem organischen Lösungsmittel, wie DMSO, besteht.
Die Verbindung der Formel (IV) wird durch katalytische Debenzylierung in äthanolischem Medium und in Gegenwart von 5 % Pd/C der Verbindung der Formel
erhalten, die ihrerseits durch Cyclisieren der Verbindung
der Formel
OCH.
(VI)
durch eine 10 %ige Phosgenlösung in Dichloräthan in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Triäthylamin erhalten wird, die ihrerseits durch Kondensation von 3-Methoxy-1 j 2-epoxypropan in alkoholischem Medium mit dem Anilin der Formel
(ViI)
erhalten wird. Das Anilin der Formel (VII) wird seinerseits durch Reduktion des Ketoanilins der Formel
■o-(ch2)4-co-/_Ynh2
(VIII)
durch Triäthylsilan (HSiEt-J in Gegenwart von Trifluoressigsäure erhalten. Diese letztere Verbindung wird durch Reduktion des Nitroderivats der Formel
// V^Q-(CH2)4 .. co -/"V
(IX)
mit Eisen in Gegenwart von io%igem AmmonJumchlorid in
Wasser und Alkohol erhalten, das seinerseits durch Kondensation von 4-Benzyloxy-n-butanal in Gegenwart von Kalilauge in methanolischem Medium und THF mit of-Phenylamino-p-nitrobenzylester der diphenyl-phosphorigen Säure erhalten wird.
Zu bemerken ist, daß es auch möglich ist, die Verbindungen der Formel (V) durch Cyclisieren der Verbindung der Formel
f~\^\ Λ~* Cl I 0CIL
mit äthanolischer Kalilauge oder Natriummethylat in methanolischem Medium zu erhalten.
C) Die Verbindungen der Formel (I), für die R p-Chlorphenyl, m-Cyanophenyl, m-Cyanobenzoylmethyl oder m-Halogenbenzoylmethyl ist, werden
entweder durch Cyclisieren der Verbindung der Formel
ZV
O ^0CH3 (X),
worin R„ die vier speziellen Bedeutungen für R, wie oben aufgezählt, annimmt, mit äthanolischer Kalilauge oder Natriummethylat in methanolischem Medium erhalten. Die Verbindungen der Formel (X) werden durch Einwirkung von Phosgen auf 1-Chlor-3-methoxy-propanol-2, dann durch Umsetzen der so hergestellten Zwischenverbindung mit einem
Anilin der Formel
R2 /~"\ NH2
worin Rp die gleichen Bedeutungen wie in Formel (X) hat, erhalten. Die Verbindungen der Formel (XI) und der speziellen Struktur
/Y CO - CHo /Λ-ΝΗ,
/ I- \— / C
worin R3 = Halogen oder CN, werden durch Reduktion der Nitroverbindung der Formel
co - CH2 J~~\-mz (ixa),
worin R^ die gleichen Bedeutungen wie in der Formel XIa hat, mit Eisen in Gegenwart von Ammoniumchlorid in äthanolischem Medium hergestellt, wobei die Verbindungen der Formel (IXa) ebenso wie für die Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) beschrieben hergestellt werden, aber ausgehend von m-Halogenbenzaldehyd oder m-Cyanobenzaldehyd anstelle von 4-Benzyloxy-n-butanal, oder durch Cyclisieren der Verbindung der Formel
(KfS), COOEt 0H
worin R? die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (X) hat, mit Natriummethylat in Toluollösung, erhalten durch Einwirkung von Chlorameisensäureäthylester in Dichloräthanlösung auf die Verbindung der Formel
(Xb),
worin R„ die gleichen Bedeutungen wie -in Formel (Xa) hat, wobei die Verbindungen der Formel (Xb) ihrerseits durch Kondensation der Verbindung der Formel (XI) mit dem 1-Chlor-3-methoxy-propanol-2 erhalten werden.
D) Die Verbindungen der Formel (I), für die R m-Halogenphenethyl oder m-Cyanophenetyl bedeutet, werden durch Reduktion der Verbindung der Formel (I) # für dieRdie m-Halogenbenzoylmethyl- oder m-Cyanobenzoylmethyl-Gruppe bedeutet, vorzugsweise mit Triäthylsilan (SiEt3H) in Gegenwart von Trifluoressigsäure erhalten, wobei die Synthese dieser speziellen Verbindungen der Formel (I) nach den im vorigen Abschnitt C) beschriebenen Arbeitsweisen erfolgt.
E) Die Verbindungen der Formel (I), für die R (2-Cyclohexyl)-äthinyl, (2-m-Ualogenphenyl)-äthinyl oder (2-m-Cyanophenyl)-äthinyl bedeutet, werden durch Kondensieren der Kupfersalze des (2-Cyclohexyl)-äthins, (2-m-rHalogenphenyl)-äthins und (2-m-Cyanophenyl)-äthins mit 3-p-Jodphenyl-5-methoxymethyl-oxazolidin-2-on, hergestellt durch Cyclisieren von 3-p-Jodphenylamino-i-methoxy-propanol mit Phosgen nach einer mit der Herstellung der Verbindung der Formel (V) identischen Arbeitsvorschrift, vorzugsweise in HMPT-Medium, erhalten.
Die vorerwähnten Kupfersalze können leicht nach den Vorschriften der Angew. Chenu Int. Edit., 9, 464 (1970), J.C.S. (1967), 578 und JoCoSo (1969) , 2173, erhalten werden O
F) Die Verbindungen der Formel (I), für die R m-Halogenphenetyloxy oder xn-Cyanophenetyloxy bedeutet, werden durch Kondensieren von m-Halogen- oder m-Cyanophenetylalkohol mit 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-oxazolidin-2-on, hergestellt, wie in der BE-PS 876 831 beschrieben, in THF-Mediuxn in Gegenwart von Jithyl-azobis-ciicarboxylat und Tripheny!phosphin erhalten.
G) Die Verbindungen der Formel (I), für die R eine m-Halogenphenoxymethyl- oder m-Cyanophenoxymethyl-Gruppe bedeutet, werden erhalten
entweder durch Kondensieren, vorzugsweise in THF-Medium und in Gegenwart von Äthyl-azobisdicarboxylat (EtOCO-N=N-COOEt) und Tripheny!phosphin, von xn-Halogenphenol oder m-Cyanophenol mit 3-p-(Hydroxymethy1)-phenyl-5-methoxymethy1-oxazolidin-2-on, welch letztere Verbindung durch Reduzieren von 3-p-Formylphenyl-5-methoxymethyl-oxazolidin-2-oni vorzugsweise mit Natriuinborhydrid, erhalten wird, das wiederum durch saure Hydrolyse der Verbindung der Formel
(ΧΠ)
erhalten wird, ihrerseits erhalten durch Cyclisieren der Verbindung der Formel
[V)
mit äthanolischer Kalilauge oder Natriuiranethylat, erhallten nach dem schon für die Synthese der Verbindungen der Formel (X) beschriebenen Verfahren; oder durch Kondensieren des Mesylats des 3-p-(Hydroxymethyl)-phenyl-5-methoxymethyl-oxazolidin-2-ons mit m-Halogen- oder m-Cyanophenol, vorzugsweise in DMF-Medium in Gegenwart von Natriumhydrid.
Die folgenden Herstellungen dienen der weiteren Veranschaulichung der Erfindung.
Beispiel 1
3-p- (2-Acetyl) -äthoxyphenyl-S-methoxymethyl-oxazolidin^-on (I), Kennziffer 238
Man rührt 2 Ii bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,4 g der · Verbindung der Formel (II) und 5 ml Salzsäure in 50 ml Aceton, gibt dann 1 ml ~2n Schwefelsäure zu und läßt weitere 5 h rühren. Man neutralisiert mit einer Natriumbicarbonatlosung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat ein, kristallisiert den Rückstand aus Alkohol, kristallisiert dann aus einem Gemisch aus Alkohol und Isopropyläther um. So isoliert man 1 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 34 %
Schmp.: 98°C
Summenformel C15H19NO5
MG 293,31
312229Ί
Elementaranalyse:
ber"-. j gef. ,.
C H 4 N
61 ,42 6,53 4 ,78
61 ,70 6,59 ,70
Beispiel 2
3-p-/~2-(2-Methyl-i,3-dioxanyl)-äthoxy_7-phenyl-5-methoxy~ methyl-oxazol,iäin~2--on (II)
Zu einer Lösung von 5,6 g S-p-Hydroxyphenyl-S-hydroxymethyloxasolidin-2-on (III) in 100 ml DMB1 gibt man in kleinen Anteilen 1,2 g 50 Siges Watriumhydrido Dann gibt man 9 g 2-(2-Brom)-äthyl-2-methyl-1,3-dioxolan in 20 ml DMF zu und bringt das Gemisch 3 h auf 70-8O0C, Dann gießt man auf Eiswasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat ein und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule„ Durch Eluiexen mit Methylchlorid/Aceton-Gemischen (zunächst 98/2, dann 95/5) erhält man 5,6 g der erwarteten Verbindung, die man aus Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute; 65 %
Schmps 56°C
Summenformel C1-H7^NO6
MG 337,36
Elementaranalyse j
ber., gef. ,
C 6 H 4 N
60 ,52 7 ,87 4 ,15
60 ,31 ,03 ,04
Beispiel 3
5-Benzyloxy -1-p-nitrophenyl-pentan-i-on (IX)
Zu einer Lösung von 105 g ^-Phenylamino-p-nitrobenzylester der Diphenylphosphorigensäure in 1200 ml THF, auf -40°C gekühlt, gibt man eine Lösung von 12,8 g KOH in 128 ml Methanol, dann eine Lösung von 40,6 g 4-Benzyloxy-n-butanal in 500 ml THB1 in 30 min, läßt 2 h bei -40°C, dann 12 h bei Raumtemperatur. Dann verdampft man die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand wieder in Wasser auf, extrahiert mit Äthylacetat, verdampft das Lösungsmittel und verreibt den Rückstand in konzentrierter Salzsäure. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Äther, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther. So erhält man 23 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute 38 %
Schmp. 75°C
Summenformel C^H.gNO.
MG 313,34 . '
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (IXa).
Beispiel 4
5-Benzyloxy-i-p-aminophenyl-pentan-i-on (VIII)
Man läßt ein Gemisch aus 23 g der Verbindung der Formel (IX), im vorherigen Beispiel erhalten, und 23 g Eisenpulver in 200 ml einer wässrigen, 10 %igen Ammoniumchloridlösung und 20 ml Äthanol 1 h bei Raumtemperatur rühren. Dann extrahiert man mit Methylenchlorid, filtriert, wäscht das Filtrat mit
Wasser, trocknet es über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Isopropylather« So erhält man 18,6 g der erwarteten Verbindung.
Schmp, 72°C
MG 283,36
Summenformel
10H-..
Ιο 21
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von Verbindun gen (IXa)„ erhält man die Verbindungen der Formel (XIa)<>
Beispiel 5
5-Benzyloxy-i-p-aminophenyl-pentan (VII)
Zu einem Gemisch aus 16 g der Verbindung der Formel (VIII) des vorherigen Beispiels und 21 g Triäthylsilan gibt man 30,1 ml Trifluoressigsäure und läßt 20 h bei Raumtemperatur rühren. Dann verdünnt man mit Wasser, macht mit konzentrierter Natronlauge basisch, extrahiertmit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat ein und chromatographlert den Rückstand über eine. Kieselgelsäule (Elutionsmittels Gemisch aus Methylenchlorid (99) und Methanol (1)).. So erhält man 14 g der erwarteten Verbindung in Form eines Öls (Ausbeute 92 %)»
NMR-Spektrum (CDCl3) cfppm = 7,3, s, und 6,8, m (9 aromatische Protonen)j 4,5, s, 0-CH0Oj 3,4, m, (0-CHo~ und NH0)? 2,5, m,
und 1,5,-ra, (-0U-CH0-CH0-CH.,-/ 7 ).
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten,erhält man die Verbindungen der Formel (I) und der Kennziffern 271 und 272 der folgenden Tabelle ll
Beispiel 6
1-p-(5-Benzyloxy-n-pentyl)-phenylamino-S-methoxy-propan-^-
ol (VI)
Zu einer auf Rückfluß gebrachten Lösung von 13,9 g der Verbindung der Formel (VII) des vorherigen Beispiels in 80 ml Äthanol fügt man in 4 h eine Lösung von 4,61 g 3-Methoxy-1,2-epoxy-propan in 80 ml Äthanol. Man läßt noch 5 h unter Rückfluß, verdampft dann das.Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid (98,9 %)/Methanol (1 %)/ Ammoniak (0,1 %)). So isoliert man 11 g der erwarteten Verbindung in Form eines Öls.
Ausbeute 62 %
NMR-Spektrum (CDCl.,) ef ppm = 7,3, s, und 6,7, m (9 aroma-
H tische Protonen); 4,5, s, (0-CH0O); 4,m, (<τ^ ); 3,6 bis 2,8,
OH
m, (11 Protonen, NH, OCH2, OCH3 und
CH2-I CH2); 2,4, m (-CH2-H^J-N); 1,5,m, (-CH2-CH2-CH2-).
OH
Beispiel 7
3-p-(5-Benzyloxy-n-pentyl)-phenyl-5-methoxymethyl-oxazolidin-
2-on (V)·
Zu einer Lösung.von 10,3 g der Verbindung der Formel (VI) des vorherigen Beispiels und 8,3 g Kaliumcarbonat in 150 ml Di-' chloräthan gibt man langsam unter Beibehaltung einer Temperatur von200C 36ml einer 10 %igen Phosgenlösung in Dichloräthan, läßt 15 min rühren und bringt 5 h auf 50 C. Dann wäscht man mit einer Natriumbicarbonatiösung, mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat ein und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Elutions-
3Ί22291
mittels Äthylacetat (40 %)/Hexan (60 %)). So erhält man 10,3 g der erwarteten Verbindung in Form eines Öls«
Ausbeute: 89 % '
IiMR-Spektrum (CDCl3), S ppm = 7f3,m (9 aromatische H),4,6,m
~) i 4,5,s, (0-CJl2O) ; 4,2 ä 3,3,m ; "(9 H : 0-CH2-.
Beispiele
3-p-(5-Hydroxy-n~pentyl-1)-phenyl-5-methoxymethyl-oxazolidin-
2-on (IV)
Man hydrogenolysiert bei Normaldruck und Raumtemperatur 2 h im Autoklaven eine Suspension von 10 g der Verbindung der Formel (V) des vorhergehenden Beispiels und 2 g 5 % Pd/C in 300 ml 96 %igem Äthanol» Dann filtriert man, dampft das FiI-trat ein und erhält ein öl, das kristallisiert.
Schmp„ < 50°C Summenformel C1 ,H„-NO0 MG 277,35
NMR-Spektrum (CDCl3) ei"ppm = 7,3,m, (4 aromatische H)
4,7,m, (r *Χ~·~
Y- ί"'2
4,2 ä 3.3, m (0-CH2- und
2,5sms (HO und -CH2-^ 1,5 Jii, (-CH
Beispiel 9
3-p-/ (5-Cyano-i-nrpentyl)-phenyl_7~5-methoxymethyl-oxazolidin-
2-on (I), Kennziffer 289
Zu einer auf O0C gekühlten Lösung von 5,.7 g der Verbindung der Formel (IV) des vorherigen Beispiels und 7 ml Triäthylamin in 180 ml Methylenchlorid gibt man langsam 3,2 g Mesylchlorid. Dann läßt man 1 h bei Raumtemperatur rühren, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, und dampft den Rückstand (7,9 g) ein, den man in 60 ml DMSO löst und zu einer Lösung von 1,4 g Kaliumcyanid in 70 ml DMSO gibt. Man bringt das Gemisch 7 h auf 50-6O0C, verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat ein, chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Hexan/Äthylacetat (60/40) und (50/5O)). So erhält man 5,6 g der erwarteten Verbindung (Öl).
Ausbeute: 96 %
NMR-Spektrum (CDCl3) ppm = 7,3,m, 4 aromatische H
4,7,m : 1 H
3,5,(1, (J = 3 Hz) : -CM2O-3,4,s : 0-CH3 2,4,m : CN-CH2 1,5,m : (-CH0-CH0-CH0-)
Summenformel: C-MG 302,36
Elementaranalyse:
ber., % gef., %
C 7 H 9 N
67 ,53 1 ,33 9 ,27
67 ,23 ,51 ,18
Beispiel 10
3-p-(4-Chlorphenyl)-phenyl-5-nvethoKymethyl-oxazolidin-2-on ■ (I), Kennziffer 269
Zu einer Lösung von 0,9 g der Verbindung der Formel (X) (R„ = p-Chlorphenyl) in 70 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 0,17 g KOH in 1 ml Äthanol und läßt 45 min rühren. Dann gießt man auf Eiswasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, mit einer In Salzsäurelösung, mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft den Rückstand ein und kristallisiert aus Isopropylalkohol um.
Ausbeute; 69 %
Schmp„ 140 C 64 C 5 H N
Summenformel 0.,-,H,, ,-ClNO.,
1 / Io i 		64 ,25 4 ,08 4,41
MG 317,76 ,00 ,90 4,36
Elementaranlayse s
ber., %
gef. , %
Wach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 284, 270 und 274 der folgenden Tabelle I.
Beispiel 11
3-p-/ 1-(2-m-Chlorphenyl-äthinyl)_7-phenyl-5-methoxymethyloxazolidin-2-on (I), Kennziffer 277
Man bringt ein Gemisch aus 4,8 g Kupfersalz des m-Chlorphenyläthins und 6,7 g S-p-Jodphenyl-S-methoxymethyl-oxazolidin-^- on in 100 ml HMPT unter einem Stickstoffstrom 1,5 h auf 220-23O°C. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, dann mit einer Kaliumjodidlosung, dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat ein, kristallisiert den Rückstand aus Methanol.
Ausbeute 27 %
Schmp. 1200C
Summenformel C. .H1,-ClNO3
MG 341,78
Elementaranalyse:
ber., % gef., %
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von den entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 281 und 282, die in der folgenden Tabelle I erscheinen.
C 4 H 4 N
66 ,76 4 ,7.2 4 ,10
66 ,20- ,64 ,04
Beispiel 12
3-p- (m-Cyariophenetyloxy) -phenyl-5-methoxymethy 1-oxazolidin-2-on (I), Kennziffer 267
Zu einer auf O0C gekühlten Lösung von 2,2 g 3-p-Hydroxyphenyl-5-methoxymethyl-oxazolidin-2-on, 3,4 g Triphenylphosphin und
1,5 g m-Cyanophenethylalkohol in 50 ml THF gießt man unter einem Stickstoffstrom 2,1 ml Äthylaaobisdicarboxylat. Dann läßt man 14 h bei 20°C rühren, dampf das Lösungsmittel ab und Chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittöl% Heptan/Üthylacetat„ 50/50). So isoliert man die erwartete Verbindung, die man aus Methanol umkristallisiert. '
Ausbeute; 32 %
S.chmp. 60°C
Summenformel G5-H7nN2O4
MG 352,38
Elementaranalyse s
ber», % gef.'f %
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 27 3, 275 und 264·, die in der folgenden Tabelle I erscheinen.
C 5 H 7 N
68,17 5 ,72 8 ,95
68,06 ,76 /00
Beispiel 13
3-p- (Hydrojcymethyl) -phenyl-S-methoxymethyl-oxazolidin-^-on
Zu einer Lösung von 37,4 g 3-p-Formylphenyl-5-methoxymethyl oxazolidin-2-on in 200 ml Äthanol gibt man langsam 12 g Natriumborhydrid, bringt dann 2 h auf Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält das erwartete Produkt in einer Ausbeute von 54 %.
Schmp. 700C
MG C15H15NO4
Elementaranalyse:
her-, % gef., %
C 6 H 5 N
60 ,75 6 ,37 6 ,90
60 ,71 ,31 ,12
Beispiel 14
3-p-(m-Cyano)-phenoxymethylphenyl-5-methoxymethyl-oxazolidin-2-on (I), Kennziffer 275
Zu einer Suspension von 3,5 g 3-Cyanophenol in 50 ml DMF gibt man 1,4 g Natriumhydrid (50 %ig), dann 6 g 3-p-(Hydroxymethyl)-phenyl-S-methoxymethyl-oxazolidin-^-on-mesylat, hergestellt durch Einwirkung von Mesylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin. Man bringt das Gemisch 3 h auf 1000C. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus absolutem Alkohol. Man erhält das erwartete Produkt in einer Ausbeute von 59 %.
Schmp. 86°C
Summenformel C1Q
MG 338,35
lilementaranalyse
ber., % ge f. , 'i,
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindung der Formel'(I) mit der Kennziffer 273 der folgenden Tabelle I.
C 5 H 8 N
67 ,44 5 ,36 8 ,28
67 ,45 ,23 ,29
I O —Ό- ω a> 0 m co C 0 I cn, CM CO v£> co
O 		Öl co cn 0 1 0 •dr
<!©		 CM ,
α) W ω 4J •Η ι-* cn cn Ol in in ■*}- 0 JL CVi CTt
W JQ o'i> ■j* £ cn
CM 		cn in
OJ 		ΓΙ cn CM co ;
_ I I Λ*" co :O 0
cn		 ro
(Ö Ü cn σ* 10 IX) CM TO CM
<7—·
M
«3		 Ct cn (TO rs 0
0		 in O
co		 in
-P
G
Q) 		O CM ο PO
CV! 		CM t—<
(—*		 0
Crt
ca vo O
PO 		* cn VD 0 cn
(U to ro
W (U °CM
2S
C5D 0
O
M-I 		0CVi 2:
«j 		zn
ω CVI
CvI 		co
fs O
E
cn 0
IC
in ι
CM
"y
O
I
O CJ
r in eri
C
α 		C©
CM 		CM
nc
in
c_s
4
CM
CM
CJ
I
O
IJ
O
ro
ro
CM
Tabelle I (Fortsetzung)
Kennziffer
281
Suinmenf ormel
Schmp.
CC)
Ausbeute
(X)
312,38
85
18
Elementaranalyse
ber.
gef.
72,82
72,54
7,40
7,73
4,47
4,56
271
Cl-
345,81 ί 62
55,99
5.B3
56,14
5,85
4,05
4,09
272
CN
\ 336,38
102
.40
71,41
7\,51
5,99
5,90
8,33
8,37 ·;
270
35Q536
60
68,56j 5,18
68,56
5,18
8,00.·
8,00'-;
Tabelle I (Portsetzung)
Kenn
ziffer
1		 ns ■ R Summenf orme 1 MG Schmp ι—~—
Aus- '
beute
(*)		 ί
!		 ober Slementaranalyse N
I (0C) 27 ! u^ef 3,89
1
274-		 277 C19H18ClNO4 359,80 82 ■ C H 3,95
273
i
i		 c,
^Vo-CKj-		 347,73 22 ι j
63S42 j S",04		 4,03
ι 85 63,30 j 4,96 4,01
338,35" 59 52,16 ! 5S22 8;28
120 62,22 [ 5(26
I 		8,29
.._ , : 341,78 67,44j 5,36 4,10 .
j
67,45 j 5,23		 Ί
4,04 .
66,76! 4,72 I
1 !
66,2Oj 4,54 !
, „, ■-„,, '
Tabelle I (Fortsetzung)
Kenn-
zifxer
ι
i		 R CN
<£j^c=c- 		1 Suxnm e hf ο rm e 1 MG Schmp.
/ΟΛ\
\ w		 Aus
beute
(%)		 Elementaranalyse C H N
282
1
I		 <QhCH2-CH2-0- C20H16N203 332,34 9o „ber.
*ge£.		 72,27 4,85 8,43
ί
264		 CN
^KH2-CR2-O-		 C19H20ClNO^ 361rgi 50 19 72,34 4,72 8,53
267 • C20H20N2O4- 352,38 60 32 63,07 5,57 3,87
• 63,37 5,70 3,63
68,17 5,72 7,95
f 68,06 5,76 8,O6,.
1 t
9 S β *
*
Iff
α
ι ; 4
312229T
Die Verbindungen der Formel (I) wurden am Labortier untersucht und haben auf psychotropem Gebiet Aktivitäten als leistungsfähige Antidepressiva gezeigt.
Diese Aktivitäten treten in den folgenden Tests in Erscheinung :
Test A: Potenzierung des allgemeinen Zitterns bei der Maus, hervorgerufen durch eine intraperitoneale Injektion (200 mg/kg) von dl-5-Hydroxytryptophan, nach dem Arbeitsprotokoll von C. Gouret und G. Raynaud in J. Pharmacol- (Paris) (1974), ^,
Test B; Antagonismus gegenüber der Ptosis 1 h nach einer intravenösen Injektion (2 mg/kg) von Reserpin bei der Maus nach dem Arbeitsprotokoll von C. Gouret und J. Thomas in J. Pharmacol. (Paris), (1973), _4, 401.
Die Ergebnisse dieser beiden Tests sowie die einer Vergleichssubstanz, von Toloxaton, sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Aus den in Tabelle II zusammengestellten Ergebnissen wird man den Schluß ziehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weitaus aktiver sind als Toloxaton, die notorisch bekannte Vergleichsverbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen also Arzneimittel dar, die besonders zur Behandlung von endogenen und exogenen depressiven Zuständen angezeigt sind.
Gegenstand der Erfindung sind ebenso auch Arzneimittel, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, umfassen. Diese Mittel können verabreicht werden
entweder oral in Form von Tabletten,Dragees oder Gelatinekapseln bei einer mittleren Gabe des wirksamen Prinzips von 50 - 500 mg/Tag
oder in Form injizierbarer Lösung bei einer Gabe des wirksamen Prinzips von 5-50 mg/Tag; das verwendete Lösungsmittel besteht aus binären und ternären Gemischen mit z.B. Wasser, Polypropylenglykol, Polyäthylenglykol 300 oder 400 oder jedem anderen physiologischen Lösungsmittel, wobei die relativen Anteile der verschiedenen Bestandteile in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis eingestellt werden.
Test A Tabelle Tl Test B
DIiI 50 (ny/kq/μ.ο. DE 50 fong/kg/p.o.)
ytil outete
Verbindung 1.9 ) 1,1
Kennziffer 2.8 3
2JU 1.8 1,3
264 1.7 1,2
267 0,2 0,2-
269 ***
270 0,5- 0,4-
2/1 5,9
• 272 1,2 0,9
2/3 0,6 0,3
2/4 1F2
2/ίι 1,3 0,6
27/ 0,3 0,3
281 1,2 1,3
282 0,2
284 60 50
289
1I1Ol .OXA1I1UN
Toxizität bei der
Maus
DL 50 (mg/kg/p.o.)

Claims (1)

PATENTANWAl TL : : . . : Menges & Prahl I. * Zugelassene Vertreter vor dum Europäischen Patentamt Piofessional representatives betöre the feuropt-an Patent Office fcrhaidtstrasse 12, D-8000 München 5 Patentanwälte Menges & Prahl. Erhardlslr 12. D 8000 München 5 Dipl Ing. Rolf Menges Oipl -Churn.Dr Horst Prahl lelulon (089) 26 3847 Telex 529581 BIPATd iülerjramm BIPAl München Ihi Zeirhen/Your rel U riser Zeichun/C )i ir ref Daliiin/Uale D-81061 DELALANDE S.Ao 32, rue Henri Regnault F-924OO Courbevoie/Frankreich Neue N-Aryloxazolidin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel Patentansprüche N-Aryloxazolidin-2-one der allgemeinen Formel *-ίΛ- (D, worin R die (2-AcetyD-äthyloxy-Gruppe ClI3CO- (GH») -O, die (5-Cyano)-n-penty1-Gruppe CN-25 den p-Chlorphenyl- oder m-Cyanophenylrest, die (2-Cyclohexyl)-äthiny1-Gruppe / \-C=C-, oder eine Gruppe der Struktur A-B- bedeutet, worin R1 ein Halogenatom oder die Cyanogruppe bedeutet und die Gruppierung -A-B- eine der folgenden Bedeutungen hat: -CH2-CH2-, -CO-CH2-, -0-CH2-, -C=C-, -CHj-CHj-O- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung CH3CO-(CH2) ,,-0-, dadurch gekennzeichnet, daß in saurem Medium die Verbindung der Formel OCH, (ID hydrolysiert wird. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung CN-(CH2J5-, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel OCH- (IV) rait Mesylchlorid in basischem Medium behandelt und dann auf das so erhaltene Produkt ein Alkalicyanid einwirken gelassen wird. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die R p-Chlorphenyl, m-Cyanophenyl, m-Cyanobenzoy!methyl oder m-Halogenbenzoylmethyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel C I'' N)CH worin R0 die vier oben aufgezählten Gruppen bedeutet, mit äthanolischer Kalilauge oder Natriummethylat cyclisiert werden. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung p-Chlorphenyl, m-Cyanophenyl, m-Cyanobenzoylmethyl oder m-Halogenbenzoylmethyl, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (Xa) , worin R2 die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (X) in Anspruch 4 hat, mit Natriummethylat cyclisiert wird. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung (2-Cyclohexyl)-äthinyl, (2-m-Cyanophenyl) -äthinyl oder (2-m-Halogenpheriyl) äthinyl, dadurch gekennzeichnet, daß die Kupfersalze des (2-Cyclohexyl)-äthins, (2-m-Cyanophenyl)-äthins und des (2-m-Halogenphenyl)-äthins mit 3~p-Jodphenyl-5-methoxymethyl-oxazolidin-2-on kondensiert werden. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung m-Halogen-oder m-Cyanophenetyl, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), für die R m-Halogen oder m-Cyanobenzoylmethyl bedeutet, in Gegenwart von Trifluoressigsäure mit Triäthylsilan-reduziert werden. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung m-Halogen-oder m-Cyanophenetyloxy, m-Halogen-oder m-Cyanophenoxymethyl, dadurch gekennzeichnet, daß m-Halogen- oder m-Cyanophenetylalkohol in Gegenwart von Triphenylphosphin und Äthylazobisdicarboxylat mit dem S-p-Hydroxyphenyl-S-methoxymethyloxazolidin-2-on und das m-Halogen- oder m-Cyanophenol mit dem 3-p-(Hydroxymethyl)-phenyl-5-methoxymethyl-oxazolidin-2-on kondensiert wird. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 für R in der Bedeutung m-Halogen oder m-Cyanophenoxymethyl, dadurch gekennzeichnet, daß das Mesylat des 3-p-(Hydroxymethyl)-phenyl-5-methoxymethy1-oxazolidin-2-ons mit dem m-Halogen- oder m-Cyanophenol · in Gegenwart von Natriumhydrid kondensiert wird. 10. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von endogenen und exogenen depressiven Zuständen, dadurch gekennzeichnet, daß es aus wenigstens einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 besteht oder wenigstens eine dieser Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthält.
1.1, Neue Synthese-Zwischenstufen der Formel (II), (IV) oder (X) gemäß den Ansprüchen 2, 3 bzw. 4, 3-p-(Hydroxymethy1) phenyl-5-methoxymethyl-oxazolidin-2-on gemäß Anspruch 8 und die Verbindung der Formel
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