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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Alkyl-4- phenyl- bzw. -4- (2- thienyl) - - 6, 7-methylendioxy-3, 4-dihydro-2 (lH)-chinazolinonen der allgemeinen Formel
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worin R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 entweder Phenyl der Formel
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worin Y und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl stehen, jedoch höchstens einer der Substituenten Y und Y1 Trifluormethyl oder Nitro bedeuten kann, oder worin Y und Yl an benachbarten Kohlenstoffatomen liegen und zusammen Methylendioxy bedeuten, oder Rl Thienyl der Formel
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worin Y2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man N-Alkyl-N- (3, 4-methylendioxy- phenyl)-harnstoffe der Formel
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worin R obige Bedeutung hat, mit Benzaldehyden bzw. 2-Thienylaldehyden der Formel RCHO, (V) worin R obige Bedeutung besitzt, bei erhöhter Temperatur sowie unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart einer Säure umsetzt.
Das Verfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 120 C, insbesondere 50 und 100 C, vorgenommen. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Säure als Katalysator und Dehydrierungsmittel durch-
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äquivalent. Das Verfahren wird am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol. Die Umsetzungszeit kann beispielsweise 1 bis 50 h betragen.
Es wurde ursprünglich vermutet, dass das Verfahren über ein Zwischenprodukt der Formel
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führt, worin R und R obige Bedeutung besitzen.
Aus Versuchen unter Anwendung der erfindungsgemäss bevorzugten Verfahrensbedingungen ergab sich jedoch, dass ein Zwischenprodukt der Formel (A) nur in einer Übergangsstufe gebildet wird, so dass man in einem praktisch einstufigen Verfahren direkt zu Verbindungen der Formel (I) in guten Ausbeuten gelangt.
Die Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten N-Alkyl-N- (3, 4-methylendioxyphenyl)-harnstoffe der Formel (IV) können hergestellt werden, indem man N-Alkyl-3, 4-methylendioxyaniline der Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt, mit Isocyansäure umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 500C durchgeführt. Isocyansäure ist bekanntlich instabil und wird daher zweckmässigerweise in situ hergestellt. Man kann das Verfahren daher in einem sauren Medium unter Verwendung eines Isocyansäuresalzes der Formel
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durchführen, worin M für Alkali, Erdalkali oder Ammonium steht.
Als Verbindung der Formel (VII) wird vorzugsweise ein Alkalimetallsalz verwendet, beispielsweise das Natrium-oder Kaliumsalz, oder insbesondere das Ammoniumsalz. Um die gewünschte Isocyansäure in situ aus der Verbindung der Formel (VII) herzustellen, verwendet man als Säure vorzugsweise eine niedere Carbonsäure, zweckmässigerweise Essigsäure, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel für die Umsetzung dienen kann.
Die Verbindungen der Formel (IV) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel (VI) sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Zu ihnen kann man beispielsweise gelangen, indem man l-Amino-3, 4-methylendioxybenzol der Formel
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in an sich bekannter Weise tosyliert, alkyliert und detosyliert.
Diejenigen Verbindungen der Formel (VI), bei denen die Aminogruppe durch ein verzweigtkettiges Alkyl substituiert ist, können ferner sehr bequem durch direkte Alkylierung von Verbindungen der Formel (VIII) mit einem geeigneten Alkylchlorid oder-bromid hergestellt werden.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, z. B. eines Alkalicarbonats durchgeführt, um hiedurch den bei der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff aufzunehmen. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Di- oxan, Benzol oder Toluol. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, und man verwendet an dessen Stelle vorzugsweise einen ziemlichen Überschuss an Alkylbromid oder-chlorid. Die
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Umsetzung wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, die zwar nicht besonders kritisch ist, vorzugsweise jedoch zwischen 60 und 140 C, insbesondere 70 und 1100C liegen soll.
Die Verbindungen der Formel (VI) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel (VIII) können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Nitrierung von Methylendioxybenzol und katalytische Reduktion des dabei erhaltenen 3, 4-Methylendioxynitro- benzols, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd oder Palladium/Aktivkohle.
Die Verbindungen der Formel (I) sind pharmakologisch wirksam und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken insbesondere entzündungshemmend, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel einsetzen lassen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel (I) liegt beispielsweise zwischen 140 und 2000 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 35 und 1000 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel (I) wirken ferner analgetisch und antipyretisch, so dass sie als Analgetika sowie Antipyretika verwendet werden können. Die geeigneten täglich zu verabreichenden Dosen entpsrechen denen der entzündungshemmenden Wirkung.
Die Verbindungen der Formel (1) können oral oder parenteral verabreicht werden und lassen sich zur Herstellung geeigneter Arzneiformen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen verarbeiten. Eine geeignete Tablette besteht beispielsweise aus 50 Gew.-Teilen einer Verbindung der Formel (I), z. B. 3, 4-Dihydro-l-isopropyl- - 6, 7-methylendioxy-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon, und 200 Gew.-Teilen eines inerten festen Verdünnungmittels, beispielsweise Kaolin.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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a) 3, 4-Methylendioxy-l-nitrobenzol
150 ml auf 00 gekühlte und auf dieser Temperatur gehaltene konzentrierte Salpetersäure werden unter starkem Rühren tropfenweise mit 100 g Methylendioxybenzol versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf das Mehrfache seines Volumens mit Wasser verdünnt, der erhaltene Niederschlag durch
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b) l-Amino-3, 4-methylendioxybenzol
Eine Lösung von 38 g l-Nitro-3, 4-methylendioxybenzol in 75 ml abs. Äthanol wird mit l, 5 5%figer Palladium/Kohle versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa 4 atm 4 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zu einem Sirup eingeengt. Der Sirup verfestigt sich durch Behandlung mit Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60 ), und nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel erhält man die Titelverbindung vom Smp. 370. c) N-Isopropyl-3, 4-methylendioxyanilin
Eine Lösung von 197 g 1-Amino-3, 4-methylendioxybenzol in 1500 ml Methanol wird mit 110, 3 ml Isopropyljodid und 154, 8 ml Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird 32 h zum Rückfluss erhitzt, worauf man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abzieht. Das hiebei erhaltene Öl wird wiederholt mit Diäthyläther extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt, durch Celit filtriert, und nach Abziehen des Äthers erhält man die Titelverbindung als Öl. d) N- Isopropyl- N- (3,4- methylendioxyphenyl)- harnstoff
Eine Lösung von 14, 7 g N-Isopropyl-3, 4-methylendioxyanilin in 200 ml Eisessig, auf 10 bis 180 gekühlt, wird mit 4, 9 g Natriumisocyanat (Natriumcyanat) in mehreren Teilmengen versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 h gerührt, worauf man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abzieht und den festen Rückstand mit 300 ml 2n-Natriumhydroxyd behandelt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft.
Die dabei erhaltene gummiartige Masse wird aus Cyclohexan umkristallisiert, und man gelangt so zur Titelverbindung vom Smp. 116 bis 1190.
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3 Tropfen Methansulfonsäure in 250 ml Toluol wird unter einem Wasserabscheider 21 h zum Rückfluss erhitzt.
Die abgekühlte Lösung wird sodann mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem pulverförmigen Produkt eingedampft. Das so erhaltene Produkt wird in heissem Propanol mit einer kleinen Menge Aktivkohle entfärbt und aus Propanol umkristallisiert, wobei man zur Titelverbindung vom Schmp. 169 bis 1720 gelangt.
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (I) (Beispiel 2 bis 12) : Beispiel 2 : 4- (3-Fluorphenyl)-3, 4-dihydro-l-isopropyl-6, 7-methylendioxy-2 (1H)-chinazolinon
Schmp. 165 bis 167 .
Beispiel 3 : 3, 4-Dihydro-l-isopropyl-4- (3-methoxyphenyl)-6, 7-methylendioxy-2 (lH)-chinazolinon
Schmp. 167 bis 1680.
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Beispiel 4 : 3, 4-Dihydro-l-isopropyl-4- (4-methylphenyl)-6, 7-methylendioxy-2 (lH)-chinazolinon Schmp. 192 bis 1940.
Beispiel 5 : 3, 4-Dihydro-l-isopropyl-6, 7-methylendioxy-4- (2-nitrophenyl)-2 (1H)-chinazolinon Schmp. 202 bis 2050.
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Schmp. 162 bis 1640.
Beispiel 7 : 3, 4-Dihydro-l-isopropyl-6, 7-methylendioxy-4- (3, 4-methylendioxyphenyl)- 2 (lH)-chin- azolinon
Schmp. 145 bis 1470.
Beispiel 8 : 4- (4-Fluorphenyl)-3, 4-dihydro-l-isopropyl-6, 7-methylendioxy-2 (lH)-chinazolinon
Schmp. 163 bis 1660 (Umkristallisation aus Isopropanol).
Beispiel9 :4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-isopropyl-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinon
Schmp. 155 bis 1570 (Umkristallisation aus Methanol).
Beispiel lo : 3, 4-Dihydro-l-methyl-6, 7-methylendioxy-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon
Schmp. 230 bis 2320 (Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid (1 : 1)), u. zw. ausgehend von der folgenden Verbindung : N-Methyl-N- (3, 4-methylendioxyphenyl)-harnstoff,
Schmp. 176 bis 1780.
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11 : Beispiel123,4-Dihydro-1-isopropyl-4-(2-methylphenyl)-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinon Schmp. 155 bis 1570.