DE2942832A1

DE2942832A1 - Carbamoylpiperazinderivate

Info

Publication number: DE2942832A1
Application number: DE19792942832
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Aoyagi; Hiroshi Enomoto; Shingo Matsumura; Haruo Tanaka
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1978-10-23
Filing date: 1979-10-23
Publication date: 1980-04-24
Also published as: JPS5557578A; DE2942832C2; US4269838A; FR2439778A1; IT1164729B; GB2052477A; IT7950523A0; FR2439778B1; GB2052477B; CH641173A5; JPS6042795B2

Description

CarbamoylpiperazInderivate

Di· Erfindung betrifft neu· N-Carbamoylpiperazinderivate, dl· in N-Stellung «inen Aryloxypropanoleubetituenten aufweisen.

Erfindungsgemäß wurde «in· große Anzahl von neuen N-Carbamoylpiperazinderivaten erforscht, wobei gefunden wurde, daß neue N-Carbamoylpiperazinderivate, die in N «Stellung einen Aryloxypropanoleubetituenten aufweisen, eine starke ß-adrenergetische Blockerwirksamkeit aufweisen. Es ist gut bekannt, daß der ß-Wirkung des Adrenalins durch einen Blocker vom Phenoxypropanolamintyp entgegengewirkt wird, und man hat über die Beziehung Struktur/Wirksamkeit in bezug auf die unterschiedliche Organselektivität bei unterschiedlichen Substituenten am aromatischen Ring und unterschiedlichen Substituenten in ß-Stellung des Amins umfangreiche Untersuchungen angestellt. Soweit jedoch die ß-Blocker dieses Typs betroffen sind, wurde es als wesentlich angesehen, daß die Amingruppe sekundär ist, denn es ist bekannt, daß tertiäre Aminetrukturen nur eine sehr geringe Aktivität ergeben (vgl. E.J. Ariane (ed.)ι Drug Design, Band III, S. 205, Academic Press, New York, 1972). Tatsächlich sind die Amingruppen der bekannten Phenoxypropanol-ß-Blocker fast ohne Ausnahme sekundär, von denen vor allem Isopnpylamin und tert.-Butylamin die bekanntesten Gruppen sind.

Die der Erfindung zuzuordnenden Verbindungen haben einen Piperazinkern in ihrer Amingruppe und sind somit tertiär.

Außerdem haben diese Verbindungen eine Carbamoylgruppe

in N -Stellung des Piperazine, Dies sind einmalige Strukturmerkmale, die bisher bei bekannten ß-Blockern nicht vorhanden

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ORIGINAL INSPECTED

waren. Eine weiter· interessante Tatsache ist, daß Verbindungen, die wie die erfindungsgemäßen aufgebaut sind, bei denen aber die Carbamoylgruppe weggelassen worden ist, überhaupt keine ß-Blockerwirkung mehr haben. Wie wiederholt

festgestellt wurde, tritt diese Wirksamkeit erst bei Carbid
amoylierung des Piperazine in N -Stellung auf. Außerdem ist die ß-Blockerwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen extrem hoch und viel besser als die von bekannten ß-Blockern.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind somit neu-artige ß-Blocker mit ausgezeichneter Wirksamkeit und einmaligen Strukturmerkmalen, die sich von den Strukturen der bekannten ß-Blocker grundlegend unterscheiden.

Im allgemeinen sind die Phenoxygruppen der bekannten Phenoxypropanolamin-ß-Blocker modifiziert, und es gibt ß-Blocker, bei denen eine Phenylgruppe durch eine Acetylamino-, Alkyl-, Alkenyl-, Cyano-, Halogen-, Alkoxygruppe od. dgl. substituiert ist, sowie solche mit Indan-, Indol-, Carbostyrolgruppe od. dgl. Außerdem sind auch Verbindungen bekannt, bei denen an der Isopropanolgruppe eine Verzweigung oder eine Seitenkette existiert. So haben bei ß-Blockern dieses Typs irgendwelche Veränderungen an der Phenoxypropanolgruppe keinerlei grundlegenden Einfluß auf die Wirksamkeit, sondern dies scheint eher eine wichtige Rolle bei den Sekundäreigenschaften zu spielen, wie den Unterschieden in der Organselektivität und in der Art der Entwicklung der Wirksamkeit. Eine ähnliche Erscheinung wird auoh bei Verbindungen mit demselben Grundkern wie bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, jedoch anderen Phenoxygruppen, bei Verbindungen mit Verzweigungen oder Seitenketten an der Iaopropanolgruppe oder dem Piperazinrinr und bei Verbindungen beobachtet, deren Piperazinringe in andere heterocyclische Ringe übergeführt wurden, wie den Diazacycloheptanring. Wenn auch diese Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirkungsintensität etwas abweichen, so sind sie doch ausnahmslos ß-Blocker, wenn unter ihnen auch in

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Wirkungeort und Wirkungsweise kleinere Unterschiede auftreten. Wie die erfindungsgemäßen Verbindungen können diese Verbindungen über ein breites Indikationsspektrum eingesetzt werden bei Störungen der Kreislauforgane, der Atmungsorgane usw._f ebenso wie bei Blut»- und Fettstof f wechsel störungen u. dgl. Als Beispiele für solche Verbindungen sind die zu nennen, die denselben Grundkern haben/wie die Verbindungen nach der Erfindung, aber die an der Phenylgruppe durch Allyl-, Cyano-, Aminogruppen usw. substituiert sind, Verbindungen, deren Phenylgruppen in verschiedene verschmolzene Ringstrukturen umgewandelt worden sind, wie Indan, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Carbostyrol, Isocarbostyrol, Cumarin, Isocumarin, Tetralin usw. Als Beispiele fUr Verbindungen mit einer Verzweigung in der Isopropanolgruppe können die Verbindungen mit beispielsweise der 1-PhenoxyO-piperazino^-butanolgruppe erwähnt werden .

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt synthetisiert werdent Der gebräuchlichste Weg der Synthese ist, ein Phenylglycidylätherderivat mit Piperazin umzusetzen und das Reaktionsprodukt zu N-carbamoylieren. Dieser Weg kann auch für die Synthese vieler erfindungsgemäßer Verbindungen eingeschlagen werden. Was die Carbamoylierungareaktion angeht, so ist es vorteilhaft, wie üblich Cyanat oder Nitroharnstoff einzusetzen. Für die N-Alkylcarbamoylierung ist es vorteilhaft, ein reaktionsfähiges Carbamoylierungsmittel, wie N-Alkylcarbamoylchlorid, oder ein Alkylisocyanat zu verwenden. Ee kann auch angebracht sein, zuerst N-Carbamoylpiperazin herzustellen und dieses dann mit einem Phenylglycidyläther umzusetzen.

Einige Beispiele erfindungs0Bäßer Verbindungen und ihre physikalischen Eigenschaften sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. Ihre Herstellungsverfahren sind mit Bezug auf einige repräsentative Beispiele in den sich anschließenden Ausführungsbe!spielen erläutert.

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_rj ^ N-CO-N ,N-CH-CHCH₀-O-X

^κο -"" s / *■ I ^

^Δ OH

294 23 32

VcrbiM-(IuIi(V Ni.

Fp. CO

H H

Hydrochlorid 189-191

Cl Hydrochlorid 193-196

Br Hydrochlorid 196-199

ί Hydrochlorid 189-191

CH. Hydrochlorid 197-200

CH

C₂H₅

C-CH.

CH

OCH.

OCH. Hydrochlorid 200-203

Hydrochlorid 198-201

Hydrochlorid 237-242

Hydrochlorid 192-195

Hydrochlorid 187-190

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-KJ-

Verb i ii- : Ni'.

11

Ii il

CH₃U

Fp. (⁰C)

Hydrochlorid 191-194

12

—« )> OH

13

-O-CH,

Hydrochlorid 198-201

Hydrochlorid 201-204

14

>- NHCOCH.

Hydrochlorid 147 -150

15

Hydrochlorid 227-230

Hydrochlorid 205-208

17

18

OCH OCH-

CHjO

I· Il j

OCH-

Hydrochlorid 187-189

Hydrochlorid 174-176

19

20

ClI O

OCH.

CH. ^

€ H-

OCH-

Hydrochlorid 171-174

Hydrochlorid 166-169

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I -

Fp. (⁰C)

Hydrochlorid 207-210

Hydrochloric 203-205

j Hydrochlorid ! 198-201

ti it

" C H 2

ip

:n₃ cn

• I H

..α

91-95

Hydrochlorid 205-208

p-Tosylat

170-175

Hydrochlorid 210-215

Öl

Hydrochlorid 136-140

Hydrochlorid 132-134

Hydrochlorid 152-156

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Beiapiel 1

Synthese von Verbindung 2

9»3 g Piperazin werden in 50 ml Methanol unter HUhren am Rückfluß gehalten und über einen Zeitraum von 1,5 Stunden tropfenweise mit 10 g p-Chlorphenylglycidylather versetzt. Nach Beendigung des Zutropfens wird das Gemisch weitere 1,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit verdünnter HCl aufgenommen und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Danach wird die wäßrige Schicht mit n-Butanol extrahiert, die Butanolschicht wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise werden 10,0 g 1-Piperazino-1 , 3-(4-chlorphenoxy )-2-prc?panol als farbloses Öl erhalten. Aus dem Benzolextrakt werden auch N,N^l-Bis-|3(ⁱ*-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl piperazin erhalten.

In 20 ml Methanol werden 5»0 E des vorstehenden Piperazinophenoxypropanols gelöst und dann mit 1,9^ g Nitroharnstoff versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand unter Erhitzen in Athanol-HCl aufgenommen und dann stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeutet 3,3^ g, Fp. 193-196° C.

Beispiel 2 Synthese von Verbindung 9

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 9,56 g Piperazin mit 10 g p-Methoxyphenylglycidyläther zu 7»5 E Piperazinophenoxypropanol umgesetzt. 3,0 g dieses Reaktionsproduktes und 1,18 g Nitroharnstoff werden in 20 ml Methanol unter Rühren 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Äthanol aufgenommen

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und HCl durch die Lösung geblasen. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropanol umkrlstalllslert. Ausbeute: 1,44 g, Fp. 192-195° C.

Beispiel 3 Synthese der Verbindungen 13 und 12.

Auf die In Beispiel 1 beschriebene Welse werden 13,1 g Piperazin mit 20 g p-Benzyloxyphenylglycldyläther zu i6 g Reaktionsprodukt umgesetzt. Dieses wird mit 5,4 g Nitroharnstoff in 50 ml Methanol unter RUhren 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten, wonach das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Methanol aufgenommen, HCl-Gas wird eingeleitet, und die erhaltenen Hydrochlorid-Kristalle werden aus Isopropanol umkxistallisiert. Ausbeute 12,9 g, Fp. 201-204° C (Verbindung 13).

In einem Gemisch von 50 ml Methanol und 30 ml Wasser werden 8,0 g der oben erhaltenen Verbindung 13 gelöst, und nach Zusatz von 500 mg 5 %iger Palladium-Kohle wird katalysiert, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wird (18 Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat unter vermindertem Druck bis zurTrockne eingeengt und der kristalline Rückstand aus leopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 2,72 g, Fp. 198-201° C.

Beispiel 4 Synthese von Verbindung 19

Auf die In Beispiel 1 beschriebene Weise werden 6,6 g Piperazin mit 8,1 g 2,3-Dimethoxyphenylglycidyläther umgesetzt und das Reaktionsgemisch zur Gewinnung von 5,3 g Reaktionsprodukt behandelt. In 150 ml Methanol werden 5,2 g dieser Verbindung gelöst und die Lösung mit 2,28 g Nitroharnstoff unter RUhren 1 Stunde lang am Huckfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt, der

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HUckstand mit Äthanol aufgenommen und HCl-Ga· durch die Lösung geblasen. Da· erhaltene Hydrochlorid wird aus Äthanol unakristall!eiert.
Ausbeute 4,48 g, Fp. 171-174° C.

Beispiel 5 Synthese von Verbindung 23

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 7,0 g Piperazin mit 7»4 g 2,4-Dichlorphenylglycidylather umgesetzt und das Reaktionsgemisch zur Gewinnung von 6,9 g Piperazinophenoxypropanol behandelt. In 50 ml Essigsäure werden 3*4 g dieser Verbindung gelöst, und nach Zusatz von 2,0 g Kaliumcyanat wird die Lösung unter Erhitzen bei 50 bis 55° C 8 Stunden lang gerührt. Das Keaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und das Gemisch mit Ammoniak alkalisch gemacht, wonach mit n-Butanol extrahiert wird. Der Extrakt wird säulenchromatographisch (Kieselgel) mit einem *t ι 1-Gemisch von Chloroform/ Wasser gereinigt. Dann wird in das Hydrochlorid umgewandelt und dieses aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,81 g, Fp. 198-201° C.

Beispiel 6 Synthese von Verbindung 24

AuT die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 9*3 g Piperazin mit 10 g Phenylglycidyläther umgesetzt und das Reaktionsgemisch zur Gewinnung von 10,9 g Verbindung behandelt. 3*0 g dieser Verbindung werden in 20 ml Benzol gelöst und dann mit 600 mg Methylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Benzol wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkrisLallisiert.
Ausbeute 1,59 g, Fp. 91-95° C.

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Beispiel 7 Synthese von Verbindung 28

In 20 ml Benzol werden 5*0 g des gemäß Beispiel 6 erhaltenen 3-Phenoxy-1-piperazino-2-propanols sowie 2,3 g Triäthylamin gelöst.

Dann werden über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur 2,5 g Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid zugetropft . Nach Beendigung des Zutropfens wird das Gemisch
weitere k Stunden gerührt. Danach wird die benzolische Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel) mit einem Ui1-Gemisch von Chloroform/Methanol gereinigt.
Farbloses Öl, kaum kristallisierbar. NMR-Spektrum (TMS als
interner Bezug, 6 ) 2,73 (CCl^), 2,80 (CD-OD) (Dimethylaminogruppe).
Ausbeute 1,5 g» IR-Spektrum»J ^Fil" _1ο^5 cm"¹ (Carbonyl).

Beispiel 8 Synthese von Verbindung 31

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 9*1 β Piperazin mit 10,8 g o(-Naphthylglycidy lather umgesetzt und das Reaktionsgemisch zur Gewinnung von 10,0 g 1-Naphthoxy-3-piperazino-2-propanol behandelt. In 20 ml Benzol werden
5,0 g dieser Verbindung und 2,3 E Triäthylamin gelöst. Dann werden unter Rühren bei Raumtemperatur 3»16 g N,N-Diathylcarbamoylchlorid über einen Zeitraum von 30 Minuten zugetropft. Danach wird das Gemisch 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten und nach Abkühlen mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das
Lösungsmittel wird abdestilliort, der Rückstand mit Äthanol aufgenommen und HCl-Gas durch die Lösung geblasen. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 2,kk g, Pp. 152-I56⁰ G.

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Claims

PATENTANWÄLTE

D-a München aa ■ widenmayerstrasse 4β

D-t BERLIN-DAHLEM 33 ■ PODBIELSKIALLEE 08

Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto (Japan) .

BERLlNl OIPL.-ΙΝβ. R. MÜLLIR-IÖRNER

MÜNCHEN: OIPL.-ΙΝβ. HANS-HtINRICH WKY OIPL.-INO. IKKIHARD KURNKR

30 798

Patentanspruch

1. Carbamoylpiperazinderivate der allgemeinen Formel

¹ ^ NC On'

N-CH₀-CH-CH₀-O-X
^N ' OH

(A)

in der R. und R- gleich oder unterschiedlich und Jewell· ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und X eine Naphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel

Rj. ist, wobei R., R₁. und R gleich oder unterschied·

^R5

lieh und jeweils ein Waaseretoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, ein· niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, «in· Bensyloxy- oder «ine Acylaminogruppe sind, und ihre Säureadditionssals··

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MÜNCHEN: TELEFON (Οββ) 339989 f.vBEL: "ROPI NDUS ■ TELEX OO 24344

BERLIN: TELEFON (O3O) S319O8B KABEL: PROPINDUS ■ TELEX OI Θ4ΟΒ7

ORIGINAL INSPECTED

2. Verbindung nach Anapruch 1, dadurch gekennzeichnet, R. lind R₂ Jeveila Waaaeretoffatome aind.

3. Verbindung nach Anapruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Naphthylgruppe iat.

. Verbindung nach Anapruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Gruppe der Formel . R,

^l3

iet, wobei R-, R. und R- die im Anapruch 1 angegebene Bedeutung haben.

5. Verbindung nach Anapruch k, dadurch gekennzeichnet, daß R~, Rl und R- jeveile Waaeeretoffatome aind,

6. Verbindung nach Anapruch k_t dadurch gekennzeichnet, daß R__t Rl und R- Waaaeratoff- und Halogenatome aind·

7. Verbindung nach Anapruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß

R_ und R. Waaaeratoffatome aind und R_ ein Halogenatom let.

8. Verbindung nach Anapruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß

R~ ein Waaaeratoffatom ist und R. und R- Halogenatome aind·

9· Verbindung nach Anapruch k, dadurch gekennzeichnet, daß R_, R^ und R Vaaaeratoffatoma oder eine niedere Alkylgruppe aind.

10. Verbindung nach Anapruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reate R^, Rj, und R- ein· nieder· Alkyl gruppe iat·

11. Verbindung nach Anapruch 10, daduroh gekennzeichnet, daß die niedere Alkylgruppe höchatena k Kohlenatoffatome aufveiat.

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12. Verbindung nach Anspruch k_t dadurch gekennzeichnet, daß R-, R. und R- Wasserstoffatoae und niedere Alkoxygruppen sind.

13. Verbindung nach Anspruch k_t dadurch gekennzeichnet, daß alle Gruppen R._t R, und R- niedere Alkoxygruppen sind.

H». Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Alkoxygruppe eine Methoxygruppe ist.

19. Verbindung nach Anspruch ^k_l dadurch gekennzeichnet, daß alle Gruppen R_, R. und R. Methoxygruppen sind.

16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß zwei von den Gruppen R«, Rl und R- Methoxygruppen sind.

17* Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Gruppen R-, R₁, und R- eine Methoxygruppe ist.

18. Verbindung nach Anspruch k_t dadurch gekennzeichnet, daß R«,, R. und R- Wasserstoffatome und Hydroxylgruppen sind.

19. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Gruppen R-, R. und R- eine Hydroxylgruppe ist.

20. Verbindung nach Anspruch k_t dadurch gekennzeichnet, daß R-, Rl und R- Wasserstoffatone und Benzyloxygruppen sind.

21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Gruppen R-, R, und R. eine Benzyloxygruppe ist«

22. Verbindung nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß R-, R^ und R- Vaseerstoffatoae und Aoylaalnogruppen sind.

23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Gruppen R-, R₄, und R- eine Aoylasiinogruppe ist.

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2k, Verbindung nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß die Acylaminogruppe die Acetylaminogruppe ist.

25. Verbindung nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß R-_t R. und R Wasserstoff, niederes Alkyl und Halogen bedeuten.

26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R-, R. und R_ Wasserstoff, Methyl und Chlor bedeuten.

27. Verbindung nach Anspruch U, dadurch gekennzeichnet, daß R-, R. und R_ Wasserstoff, nLederes Alkoxy und Halogen bedeuten.

28. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R„, R. und R Wasserstoff, Methoxy und Chlor bedeuten.

29. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R. ein Wasserstoffatom und R₂ eine niedere Alkylgruppe ist,

30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Alkylgruppe eine Methylgruppe ist.

31. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Alkylgruppe eine Äthylgruppe ist.

.Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl H₁ als auch Rp niedere Alkylgruppen sind.

33· Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Alkylgruppe eine Methylgruppe ist.

3^. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Alkylgruppe eine Äthylgruppe ist.

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35. Verbindung nach Anspruch 30, 31, 33 und 3^, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Naphthylgruppe ist.

36.Verbindung nach Anspruch 30, 31, 33 und 3k_t dadurch gekennzeichnet, daß X eine Phenylgruppe ist.

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