DE1964511A1

DE1964511A1 - 1-substituierte-3-Phenoxypyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1964511A1
Application number: DE19691964511
Authority: DE
Inventors: Helsley Grover Cleveland
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1968-12-23
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1970-07-09
Also published as: US3577432A; JPS5034026B1; CH538473A; FR2026921A1; JPS5034027B1; FR2026921B1; JPS4914225B1; BR6915185D0; JPS5034028B1; CA918663A; GB1289867A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. E. WIEGAND DIPL.-ING. W. NIEMANN 1964511

DR. M. KOHLER DIPL-ING. C GERNHARDT

MDNCHEN HAMBURG .

TELEFONr 55 54 76 8000 Mü NCH EN.15, 23 . 0βΖβΠΐ5θΓ 1

.TELEGRAMMEiKARPATENT NUSSBAUMSTRASSEiO

W. 14 564/69 '13/Nie

A.H. Robins Company Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)

1-subs.tituierte-3-Phenoxypyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf 3-Phenoxypyrrolidine, insbesondere auf 3-Phenoxy-i-substituierte-pyrrolidine, deren Säureadditionssalze, sowie auf Verfahren für die Herstellung und Anwendung derselben»

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

Λ 2 ■■■_.- ^:

in der

R° = niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyl,, niederes Alkynyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, ■>.-Hydroxy"benzyl, Styryl, Hydroxy, 1,2-Dihydroxyäthyl, Amidino, Carbalkoxy oder Phenyl (für n=0),

R und R₂ = Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Acetyl oder ein Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 und

η = eine positive Zahl von 0 bis 4 sind, sowie deren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind aufgrund ihrer pharmakologisehen Wirkung auf das zentrale Nervensystem von Nutzen. Die Wirkung wird ersichtlich, wenn die Verbindungen als freie-Basen oder als deren ungiftige Säureadditionssalze verwendet werden. Wegen besserer Wasserlöslichkeit und bequemerer Verabfolgung sind die ungifti— gen Säureadditionssalze die bevorzugten Formen solcher Verbindungen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind besonders von Nutzen auf dem Gebiet der vergleichende/n'Pharmakologie. Wenn 1-substituierte 3-Phenoxypyrrolidine mit anderen hochwirksamen Beruhigungsmitteln (l-iajor Tranquilizers) nach dem Verfahren'von DaVanzo, J.P. und Mitarbeitern, Psychopharmacologia 9, 210 (1966) verglichen werden, insbesondere bei Anwendung der in den Beispielen 57 und 58 genannten Verbindungen, d«h. 1-£"3-(4-Fluorphenoxy)propylJ 3-(2-methoxyphenoxy)-pyrrolidinmaleat und 1-£4-(4-Fluorphenöxy) butyl] -3-^ (2-methoxyphenöxy )pyrrolidinhydr ο Chlorid ■, so ist deren Wirkung am deutlichsten» wenn die Verbindungen in Dosierungen (intraperitöneal in der Maus) von etwa

BAD ORiGINAI.

2-100 mg/kg, vorzugsweise jedoch 2-25 mg/kg, verabfolgt v/erden. Wenn 1-substituierte 3-Phenoxypyrrolidine auf dem Gebiet der vergleichenden Pharmakologie im Vergleich mit anderen muskelerschlaffenden Stoffen verwendet werden, insbesondere wenn die in den Beispielen 28 und59 genannten Verbindungen, d.h. 1-Äthylcarbamoyl-3-(3-trifluormethylphenylphenoxy)pyrrolidin und 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-3-(3»5-dimethy!phenoxy)pyrrolidin angewendet werden, so wird die Wirkung solcher Verbindungen im Vergleich zu anderen Stoffen am deutlichsten, wenn das Flexor-Reflexverfahren von Carroll, M,N. und Mitarbeitern, Ach.Int. Pharmacodyn. 130 (3-4),280 (1961) in abgeänderter Form mit einer Dosierung von etwa 5-100 mg/kg (intravenös in der Katze), vorzugsweise jedoch mit einer Dosierung von 5-50 mg/kg verwendet wird.' Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung mit -.anderen anticonvulsiven Stoffen in Katzen nach dem sup^ramaximalen Elektroschockverfahren von Toman, J.E.P. und !Mitarbeitern, J. Neurophysiol. 9; 47 (1946) verglichen werden, so wird die Wirkung solcher Verbindungen am deutlichsten bei intravenöser Verabfol^ung von etwa 25-200 mg/kg, vorzugsweise jedoch 25-125 fflg/^b· Unter den auf ihre antico\vulsiven Eigenschaften untersuchten Verbindungen werden die in den Beispielen 30 und 31 genannten Stoffe, d.h. 1-Carbamoyl-3-(3-trifluormethyiphenoxypyrrolidin und i-Methylcarbamoyl-3-(5-chlorphenoxy)pyrrolidin, bevorzugt.

Die in der Beschreibung uid in den Ansprüchen verwendeten Symbole haben die nachstehende Bedeutung:

->- 1884611

Niederes Alkyl umfaßt gerade und verzweigte Gruppen mit οίε zu δ Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.

Niederes Alkoxy hat die Formel -0-niederes Alkyl.

Niederes Alkenyl umfaßt gerade und verzweigte Gruppen mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Vinyl, Allyl, Methallyl, · 4-Fentenyl, 3-Hexenyl oder 3-Methyl-3-heptenyl.

Niederes Alkynyl bezieht sich auf gerade und verzweigte Gruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Propynyl, Butynyl, Pentynyl oder Hexynyl.

Halogen bezieht sich vorzugsweise, Jedoch nicht unbedingt, auf ein Halogen mit einem Atomgewicht unter 80.

Carbamoyl umfaßt nicht nur primäre, Amino-enthaltende Carbamoylgruppen, sondern auch entsprechende N-Phenylcarbamoyl-, N-(niederes Alkyl)carbamoyl-, oder N,N-di-(niederes Alkyl)carbamoylgruppen, sowie die N,N-Dipheny!-niederes Alkylcarbamoylgruppe. ₌

Carbamoyloxy hat die Formel -O-Carbamoyl.

Phenyl bezieht sich auf nichtsubstituierte und substituierte Phenylgruppen. Geeignete substituierte Phenylgrup^ -pen sind solche, die durch eine beliebige Gruppe oder Gruppen substituiert sind, welche nicht reaktiv sind oder sich unter den Reaktionsbedingungen auf irgendeine andere Vfeise beteiligen, wie z.B. niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen; substituierte Phenyl-

BAD ORIGINAL

19645H

rruppen haben vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3 Substituenten der vorstehend beschriebenen Art. Diese Substituenten können sich in verschiedenen dafür verfügbaren Stellungen des-Phenylringes befinden. V/enn mehr als ein Substituent vorhanden sind, können diese gleich oder verschieden sein und können sich in verschiedenen'Steliungskombinationen zueinander befinden. Niedere Alkyl- und niedere Alkoxy-Substituenten haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die als gerade oder als verzweigte Ketten angeordnet sein können. Insgesamt 9 Kohlenstoffatome für alle ^ingsubstituenten sind die bevorzugte Höchstzahl .

Phenoxy bä die Formel -0-Phenyl. .

Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) können in die ungifjbigen, für pharmazeutische Zwecke geeigneten Säureadditionssalze umgewandelt werden und sie werden vorzugsweise als -solche angewandt'. Salze dieser Art sind besser wasserlöslich. Wenn auch die ungifrigen Salze" bevorzugt sind, so kann jedes Salz als chemisches Zwischenprodukt hergestellt werden, z.B. zur Herstellung eines anderen, jedoch ungiftigen Säureadditionssalzes. Die freien Basen gemäß der allgemeinen Formel (I) sind leicht in ihre Säureadditionssalze umzuwandeln, indem man die.freie Base mit der gewählten Säure, vorzugsweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen bezüglich der Reagentien und der Reaktionsprodukte inerten organischen Lösungsmittels, umsetzt. Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungifMgen Säureadditionssalze verwendet werden können, sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen In therapeutisch

wirksamen Dosierungen der Salze relativ harmlos für den Tierkörper sind, so daß die nützlichen Eigenschaften der freien Basen nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden.

Geeignete Säureadditionssalze, sind solche, die mit Minealsäuren, wie z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder mit organischen Säuren, wie z.B. Malein-, Oxal-, Milch — , Fumar- oder Weinsäure erhalten werden. Das Hydrochlorid ist das bevorzugte Säureadditionssalz.

.Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man die freie Base in einer wäßrigen Lösung, welche die geeignete Säure enthält, auflöst, wobei das Salz durch .Verdampfen der Lösung erhalten wird, oder indem man die freie Base mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. In diesem Fall scheidet sich das Salz entweder sofort ab, oder es wird, naciiublichen Verfahren, wie durch Einengen der Lösung, erhalten. Andererseits kann man die freie Base nach üblichen Verfahren erhalten, indem man das Säureadditionssalz mit einer entsprechenden Base, wie Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder Natriumcarbonat,, neutralisiert,"die freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat oder Benzol, auszieht, den Auszug trocknet und bis zur Trocken heit verdampft, oder ihn fraktionierter Destillatin unterwirft.

Wenn 2 oder mehr basische Stickstoffatome in den Verbindungen gemäß der Erfindung vorhanden sind, kann man" Poly-Säureadditionssalze unter Anwendung von entsprechend erhöhten Molyerhältnissen zwischen Säure und freier Base erhalten.

00 98 28/1924

BAD ORIGINAL

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden •lus i-Benzyl-3-pyrrolidinolen um •i-Benzyl-3-iialogenidpyrrolidinen hergestellt. Verbindungen dieser Art können nach Verfahren hergstellt-werden, wie sie in der US-Patentschrift 3 318 908 beschrieben sind.

Allgemein wird ein 1—Benzyl-3-halQgenpyrrolidin oder ein i-Benzyl-3-pyrrolidinoi, das zur Bildung des Tosylats mit einem Arylsulfonylhalogenid umgesetzt worden ist, mit dem Natriumsalz eines entsprechend substituierten Phenols in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, umgesetzt. Gemäß"einem anderen Verfahren werden ein substituiertes Phenol und ein i-Benzyl-3-halögenpyrroiidinin Gegenwart eines Metallcarbonatsalzüberschusses, wie Kaliumcarbonat, in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel umgesetzt. '

Die Umsetzungen werden gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 65-115⁰C während etwa 2-22 Stunden ausgeführt. Wenn i-Benzyl-3-pyrrolidinoltosylate mit Phenolen umgesetzt werden, so verläuft die Reaktion bei niedrigeren Reaktionstemperaturen, d.h. etwa 65-75⁰C im allgemeinen schneller und ist gewöhnlich eher beendet, d.h. nach eisa 2-4 Stunden, \lenn. ein 1-Benzyl-3-halogenpyrrblidin nit einem Phenol umgesetzt wird, sind gewöhnlich höhere Reaktionstemperaturen, d.h. etwa 100-115⁰C, und längere Reaktionszeiten, d.h. etwa 15-22 Stunden, für den Ablauf der Reaktion erforderlich.

Man isoliert 1-Benzyl-S-phenoxypyrrolidin aus den Reaktionsmischungen durch Destillation oder durch Um-

BAD ORIGINAL

θ -

Wandlung in Säureadditionssalze. Die gereinigten Verbindungen werden durch Hydrogenolyse in etwa 1-3 atü Wasser- * ■; stoff bei etwa 20-60⁰C mit einem Edelmetallkatalysator ! debenzyliert. Palladium auf Holzkohle (5-20 Jiig) in einer j Menge von etwa 3-10 Gew.-% des 1-Benzyl-3-phenoxypyrrolidins ^; ist der bevorzugte Katalysator. , :

Hydrogenolyse von 1-Benzyl-3-phenoxypyrrolidinen

durch katalytische Debenzylierung verläuft unbefriedigend, I wenn Halogenatome, insbesondere Chlor, Brom oder Jod,
in der Phenoxygruppe als Substituenten enthalten sind.

Im letztgenannten Falle kann die Benzylgruppe glatt und ^!

leicht entfernt werden, indem man das 1-Benzyl-3-phen- [

oxypyrrolidin mit Cyanbromid behandelt. Unter kontrollier- |

ten Verhältnissen kann man i-Carbamoyl-3-phenoxypyrrolidine _t

als Hauptprodukt der Cyanbromidreaktinn erhalten. [

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (i),
wenn n=0, und insbesondere die später im einzelnen be- ; schriebenen Carbamoy!verbindungen, werden aus 3-Phenoxy- ! pyrrolidinzwischenprodukten, wie vorstehend beschrieben,
durch Umsetzung mit Bitroharnstoff, niederen Alkyliso- ! cyanaten, Pheny!isocyanaten, N,N-di-niederen Alkylcarb- i amoy!halogeniden oder N,N-Diphenylcarbamoy!halogeniden
hergestellt. Die Umsetzungen werden für gewöhnlich in
trockenen, nicht reaktiven Lösungsmitteln, wie Benzol, i Äthanol oder Chloroform, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich Zimmertemperatur oder dicht bei derselben. Wenn Nitroharnstoff als Reagens benutzt wird, werden im allgemeinen Rückflußbedingungen angewandt. Man isoliert 1-carbamoy1-3-phenoxypyrrolidine aus den Reaktionsmischungen, indem man das Lösungsmittel verdampft und
den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

009828/1924

6AD ORIGJNAL

lie« ti

Weitere neue Verbindungen innerhalb des Rahmens der allgemeinen Formel (I) und irisbesondere Verbindungen, in denen η größer als Null ist, d.h. wo η eine positive ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, werden hergestellt, indem man 3-Phenoxypyrrolidlne mit «-Phenoxyalkylhalοgeniden, co -Hydroxyalkylhalogeniden, Alkoxyalkylhalogeniden, niederen Alkenylhalogeniden oder 1,2-Dihydroxy-3-halogenpropanen umsetzt. Die Reaktionen werden gewöhnlich in einem für die Reagentien inerten Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart" eines Säureacceptors, z.B. eines Alkalimetalls oder Erdalkali carbonate, ausgeführt. Die Verbindungen werden nach herkömmlichen Laboratoriumsverfahren _t wie Destillation oder Kristallisation, isoliert. /

Die wie vorstehend beschrieben hergestellten .1— (fO-%-droxyalkyl)-3-phenoxypyrrolidine können für die Herstellung anderer, im Rahmen der allgemeinen Formel (I) liegender Verbindungen benutzt werden» ^o erhält man durch Umsetzung mit Benzoylhalogenideh, niederen Alkylisocyanaten, oder Phenyl!socyanaten, die entsprechenden 1-(ίο Benzyooxyalkyl)-, 1-(iO-niederes Alkylcarbämoyloxy)- und 1-(£o.-Phenylcarbamoyloxy)-3-pherioxypyrrolidineo Die Reaktionen werden gewöhnlich in einem trockenen, inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, bei Zimmer- bis ^ückflußtemperatur des benutzten Lösungsmittels efera 2-20 Stunden lang ausgeführt. Die Verbindungen werden aus den Reaktionsmischungen durch Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation oder durch Destillation des Rückstände ä oder durch Umwandlung des Rückstandes in ein Säureädditiohsöälz* das düröh Umkristallisation aus Siriirn g^eignetenv Lösungsmittel weiter gereinig-fe wirUj i

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher veranschaulicht.

Beispiel 1
i-Benzyl-3-phenoxypyrrolidinfumarat

Eine Lösung von 317 g (1 Mol) 1-Benzyl-3-pyrrolidinoltosylat und 116 g (1 Mol) Natriumphenoxyd in 1 Liter Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren auf 65⁰C erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt verläuft die Reaktion exotherm und einige Minuten Kühlung werden notwendig. Die Reaktionstemperatur wird 1 Stunde lang auf 65⁰C gehalten und dann auf Zimmertemperatur gesenkt, während die Lösung über Nacht gerührt wird. Die Mischung wird mit 1 Liter Wasser behandelt j danach mit 1,5 Mol einer 50 %igen Natriumhydroxydlösung. Das sich abscheidende wasserunlösliche Öl wird mit Äther ausgezogen und die Ätherauszüge werden mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die sauren Auszüge werden mit einer 50 %igen Natriumhydroxydlösung behandelt und die so erhaltene Base wird mit Äther ausgezogen. Die Ätherauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und.zu einem Öl eingedampft. Destillation des Öls ergibt 166 g (67 96) der reinen Verbindung, die bei-142-144°C/0,15 mm siedet. Die freie Base wird in das Fumaratsalz umgewandelt, das dann nach Umkristallisatin aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther bei 120-123⁰C schmilzt.

Analyse:

C₂₁H₂₃NO₅	C	H	N
berechnet	68,28	6,28	3,79
gefunden	68,13	6,32	3,91

BAD ORIGINAL

Beispiel 2
1-Benzyl-3-(3-trifluonnethylphenoxy)pyrrolldinhydroChlorid

Eine Mischung von 196 g (1,0 Mol) 1-Benzyl-3-chlorpyrrolidin, 162 g (1,0 Mol) 3-Trifluormethylphenol, 40 g (1,0 Mol) Natriummethoxyd und 1 Liter Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren 16 Stunden auf 112-115°C. erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit 80 g (1,0 Mol) einer 50 %igen Natriumhydroxydl ösung behandelt. Die basische Lösung wird mit Äther ausgezogen, die Ätherauszüge werden, vereinigt und dann mit kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther wird verdampft und das zurückbleibende Öl wird bei verringertem Druck destilliert. Das hellgelbe Öl destilliert bei 135-137°C/O,O5 mm und wiegt 94 g (Ausbeute 29%)· Die freie Base wird in das salzsaure Salz umgewandelt, das nach Umkristall!sation aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther bei 148,5-150,5⁰C schmilzt.

Analyse:

C₁₈H₁₉ClF	3NO C	42	5	H	3	N
berechnet	60,	37	5	,35	3	,92
gefunden i	60,	3		,39		,92
	Beispiel

1-Benzyl-3-(3-MethoxyphenoxyJpyrrolidin

Eine Mischung von 102 g (0,70 Mol) Natriumguajakolat, 137 g (0,70 Mol) 1-Benzyl*-3-chlorpyrrolidin und 1 Liter Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren 16 Stunden auf 112-115⁰C

009828/1924

erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit 80 g (1,0 Mol) einer 50 %gen Natriumhydroxydlösung behandelt. Die Lösung wird mit Äther ausgezogen, die Ätherauszüge vereinigt, mit Wasser gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft. Das !zurückbleibende öl destilliert bei 150-152°C/0,05 mm und man erhält 92 g (Ausbeute 47%) einer Verbindung.

Analyse:

C₁₈H₂₁NO₂	Beispiel	76	C	7,	H	N
berechnet		76	,29	7,	47	4,94
gefunden	4	,41		47	5,00

1-Benzyl-3-(3-chlorphenoxy)pyrrolidinhydrochlorid

Eine Mischung von 302 g (1,55 Mol) 1-Benzyl-3-chlorpyrrolidin, 200 g (1,55 Mol) 3-Chlorphenol, 84 g (1,55 Mol) Natriummethoxy und 1 Liter Dimethylformamid wird unter Rühren 16 Stunden auf 110-113⁰C erhitzt, abgekühlt und mit 1 Liter Wasser behandelt. Das sich abscheidende Öl wird mit Benzol ausgezogen, die Benzolauszüge vereinigt, nacheinander mit einer 10 %igen Hatriumhydroxydlösüng und Wasser gewaschen, das Lösungsmittel wird verdampft und das zurückbleibende öl wird bei verringertem Druck destilliert. Man erhält 232 g (Ausbeute 55%) einer Verbindung mit demSiedepunkt 152-155^OC/ 0,07 mm. Das salzsaure Salz schmilzt I nach Umkristabil-. sation aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther bei 123 - 124⁰C.

Analyse: C₁₇H₁₈NOCl₂ C HN

berechnet 62,97 5,91 4,32

gefunden 63,29 6,07 4,36

000028/19*4

BAD ORfGJNAL

Beispiele 5 bis 12

Die physikaliäqhen Konstanten weiterer 1-Benzyl-3-phenoxypyrrolidine, hergestellt nach den in den Beispielen 1-4 beschriebenen Verfahren, sind in ^Tabelle I zusammengestellt.

TABELLE

	R²	*	Ä.p — Γ . ' I °C/mm °C'	Analyse	C ₍ ber. gef.	H bcr. • gef.	K bcr.
R¹	H	Salz „	114.5-16*5	68,91 69^08^	6,57 6l68	5,65 5,61
2-CII₃	H	Maleat .	• 96-98	66.81 66_;93	6,58' 6J75	5,59 3] 44
2-0C₂H₅	H	Maleat ■	151-5	66.15 66 58	6_f51	5,51·
4-0CH₃	II	Maleat·	147-8	66,55 66.60	6,22 6 (28	4,55 4\|62
4-F	5-CH₃	Ilydro- chlorid	158-60.5	71,79	7,61 7; 58	4,41
5-CH₃	' H	Hydro- chlorid	138-9,5	66.15 66J29	6^31	3.51 3J50
3-0CH₃	H	Maleat·	158-9	62,97 62 !99	5₇9l 5 j 90	4 32 4-52
-.-Cl	II	Hydro- chlorid	156-8	55_f38 55 j 10	5,19 5jl9	3J9I
4-Dl-	Hydro chloric!"

BAD ORIGINAL

Beispiel 13
3-(2-Methoxyphenoxy)pyrrolidinhydrochlorid

Eine Lösung von 85,0 g (0,3 Mol) 1-Benzyl-3-(2-methoxyphenoxy)pyrrolidin in 300 ml 95 %igem Äthanol und 8 g Raney-Nickel wird mehrere Stunden geschüttelt und dann filtriert. Zu dem Filtrat werden 10 g 10 ?%er Palladium-auf-Holzkohlekatalysator zugegeben und die Mischung wird unter 3 atü Wasserstoff bei 60°C solange geschüttelt, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Die Suspension wird abgekühlt, filtriert, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft.. Das zurückbleilende öl wird destilliert und die bei 91-93°C/O,O5 mm siedende Fraktion wird aufgefangen. Das salzsaure Salz wird hergestellt und aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert. Das reine Salz schmilzt bei 123-124,5°C·

Analyse:

C₁₁H₁₆NO₂Cl	C	51	7,	H	6	N
berechnet	57,	70	7,	02	6	,10
gefunden ·	57,			19		,18
Beispiel	14

3-Phenoxypyrrolidinhydrochlorid

Zwei Lösungen von je 83 g (insgesamt 0,655 MpI) 1-Benzyl-3-phenoxypyrrolidin in 250 ml 95 %igem Alkohol werden getrennt voneinander mit Raney-Nickel 4 Stunden lang geschüttelt, filtriert, iand unter 3 atü Wasserstoff mit 10 %igem Palladium-auf-HolzkohlDkatalysator geschüttelt.

BAD ORiGINAL

Beide Lösungen nehmen, jede für sich, die theoretische Menge Wasserstoff innerhalb von 2 Stunden auf. Die beiden Lösungen werden vereinigt, bei verringertem Druck eingeengt, und das zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert, Es werden 88,6 g (Ausbeute 82%) einer reinen Verbindung erhalten, die bei 79-8J5°C/O,O2 mm destilliert. Das salzsaure Salz wird hergestellt und aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 89-91⁰C.

Analyse:	^C1O^H14^C1N(	J C	15	H	N.
	berechnet	60,	06	7,07	7,02
	gefunden	60,	15	7,28	7,05
		Beispiel

3-(3-Trifluormethylphenoxy)pyrrolidinhydrochlorid

Eine Lösung von 7^ g (0,23 Mol) 1-Benzyl-3-(3-trifluormethylphenoxy)pyrrolidin in 100 ml absolutera Äthanol wird mit etwa 6 g Raney-Nickel behandelt; die Mischung wird 16 Stunden geschüttelt und dann filtriert. Es werden 8g 10 %iger Palladium-auf-Holzkohlekatalysator zu dem FiItrat zugegeben und die Mischung wird bei 60⁰C unter 3 atü Wasserstoff geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Die Suspension wird abgekühlt , filtriert und das Lösungsmittel wird verdampft. Das zurückbleibende Öl wird bei verringertem Druck destilliert und die bei 62-65⁰C/0,05 mm siedende Fraktion wird aufgefangen. Das wasserhelle, dünnflüssige öi wiegt 39,1 g (Ausbeute 74 %). Nach !^kristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther schmilzt, das weiße kristalline salzsaure Salz bei 91-94°C.

006*28/1*14

BADORJGlNAt.

Analyse:	C₁₁H₁₃ClF₃NO	49,	16	C	4	H	5	N
	berechnet	49,	35	5	,89	• 5	,23
	gefunden	31		,06		,46
	Beispiel

3-(4-Fluorphenoxy )pyrrolidinh.ydrochlorid

Eine Mischung von 20 g (0,074 Mol)-1-Benzyl-3-(4-fluorphenoxy)pyrrolidin und Raney-Nickelkatalysator in 150 ml 95 tigern Äthanol wird 2 Stunden geschüttelt. Die Mischung wird filtriert und es werden 10 g 10 %iger Palladium-auf-Holzkohlekatalysator zu dem Filtrat gegeben. Diese Mischung wird auf dem Parr-Gerät unter 3 a tu Wasserstoff 45 Minuten geschüttelt, wobei die theoretische Menge Yfasserstoff aufgenommen wird. Die Mischung wird filtriert, eingeengt, der Rückstand wird in 1Ö0 ml Chloroform gelöst und mit 3 η-Salzsäure ausgezogen. Die wäßrige saure Schicht wird basisch gemacht und !mit Äther ausgezogen.» Die Ätherauszüge werden getrocknet Jund eingeengt. Man erhält 11,1 g (83 %) hellgelbes öl. Das salzsaure Salz wird hergestellt und aus Isopropanol zu 3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidinhydrochloridunkristallisiert. Schmelzpunkt 119-121⁰C.

Analyse:

C₁₀H₁₃ClFNO	55	C	6	H	6	N
berechnet	55	,18	6	,02	6	,44
gefunden	,18	,06	,35

BAD ORIGINAL

Beispiel if
3- (3-Chlorphenöxy )pyrrölMinltydrochiörid

Eine Benzollösung von 1-Garbambyi-3-(3-chlöfphenoxy )pyrrolidin wird zu einem Ql eingeengt und 64 Stunden bei Rückflußtemperatur mit höO ml konzentrierter Salzsäure behandelt» Die säure Reaktionsmiischung wird abgekühlt, mit 50 %igem Natriümhydröxyd basisch gemacht und das in der Base unlösliche öl wird mit Benzol ausgezogen. Die Benzolauszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen^ das Benzol wird verdampft und das zurückbleibende Öl wird bei verringertem Druck destilliert* Die bei 101-103⁰C/ a 0^07 mm siedende Fraktion wird aufgefangen. Das dünnflüssige farblose Öl wiegt 28,6 g (Ausbeute 21%)* iiach Ümkristallisation aus einer Mischung von Isopfopänol und Isopropyläther schmilzt das kristalline salzsäure Salz"

bei 95-97	⁰C.	C	30	H	5	N
Analyse:	C₁₀H₁₃NOCl₂	»	12	5*60	6	»98
	berechnet 51	»	8 bis	5>57		»07
	gefunden 51	1		26
	Beispiele

Die physikalischen Konstanten weiterer 3-Phenoxypyrrolidine, hergestellt nach den in den Beispielen 13 bis 17 beschriebenen Verfahren, sind in Tabelle II zusammengestellt. '

0Ö9828/1924
BAD

1SI4S11

	R²	Salz	Kp- F ",. ' °C/mm ⁰O	Ahn 1VSC-	It = bcr. gcf.	;
R¹	H	Maleat	94-97	C bei, . gef ί·_	β/53 6} 37	ίί bcr. ßcf.
2-GH₃	H	Hydro- chlorid	130.5-2.5	6lj42 61} 18	7,02 6,90 I	■4,78' 4,76
4-0CH₃	H	Maleat	70-73	57f5t 57 j 11	6 j 55 6\|62	' öflö 6,27
2-0C₂H₅ -	H	Maleat •	72-75	59» 43 59 j 13	6,87 6 80	4*33 ^J»j37
2-0C₃H₇	H		. 155-8	6Ö_t52 59.51	4.90 4)92	4,15 4,34
4-Cl	H	Hydro- chlorid	144-5 • - = ... - I	5O_fÖ9 50^14	4-,7Ö 4_f69	4,87 4,82
4-Dr =	H	Hydro- chlorid	110-12.5	43fi2 42 _] 89	7,02 7,14	5-03' 5,02
3-0CH₃	5-CH₃	Hydrö- chlorid·-	133-5	57i51 57p	7_r97 7J94	6,10 6.48
3-CH₃	4-COCH₃	Hydro- chlorid·	I73-5	63_r29 63 j 39	6 j 77	6yl5 6,25
2-0ClI₃,			57,46 57 44	5,16 5,38-

BAD

Beispiel 27

1-Carbamoy1-3-(2-methoxyphenoxy)pyrrolidin

Eine Mischung von 5,8 g (0,03 Mol) 3-(2-Methoxyphenoxy)pyrrolidin, 4,2 g (0,04 Mol)Nitroharnstoffund 25 ml 95 %igem Äthanol wird bei 5O⁰C 20 Minuten gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das Äthanol wird bei verringertem Druck verdampft und der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropanol umkristallisiert. Die weiße kristalline Verbindung wiegt 4,0 g (Ausbeute 57 %) und schmilzt bei 1A5-147^OG. Die Verbindung | schmilzt nach Umkristallisation bei 147-148⁰C (schnelle Erhitzung). Bei langsamem Erhitzen wird die kristalline Verbindung bei 147⁰C weich und schmilzt bei 150-152⁰C.

Analyse: ^C12^H16^N2°3 ^{c H N} berechnet 61,00 6,83 11,86 · gefunden 60,94 6,78 11,94

Beispiel 28
1-Äthylcarbamoyl-3-(3-trifluormethylphenoxy)pyrrolidin

Zu einer Lösung von 2,0 g (0,009 Mol) 3-(3-Tri- . J

fluormethylphenoxy)pyrrolidin in 15 ml trockenem Benzol wird langsam eine Lösung von 0,65 g (0,009 Mol) Äthylisocyanat ih 15 ml trockenem Benzol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Benzol wird verdampft und das zurückbleibende öl, das beim Stehen kristaTLisiert, wird zweimal aus einer Mischung von Isopropyläther und

000125/1914 BAD

Isooctan umkristallisiert. Die weiße kristalline Ver bindung Wiegt 1,1 g (Ausbeute 42 %) und schmilzt bei 77-79⁰C.

Analyse: C₁₄H₁₇N₂O₂F₃ C H .N

' berechnet 55,64 5,67 9,27 gefunden 55,57 5,69 9,27

Beispiel 29
1-Carbamoyl-3-(3-chlorphenoxy)pyrrolidin

Zu einer Mischung von 89 g (0,85 Mol) Cyanbromid in 600 ml Chloroform werden innerhalb von 4 Stunden 204 g (0,70 Mol) 1-Behzyl~3-(3-Chlorphenoxy)pyrrolidin unter Rühren gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und das Chloroform wird; bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende öl wird mit 1200 ml 3n Salzsäure behandelt und 16 Stunden unter ^ckfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt und mit einer 25 %igen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen, die Auszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und die sich beim Stehen bildende kristalline Verbindung wird durch Filtrieren abgetrennt. Die Verbindung wird aus einer Mischung von Benzol und Äthylacetat umkristallisiert. Die weiße Verbindung wiegt 23 g (Ausbeute 14 %) und schmilzt bei 16O-163°C
Analyse: C₁₁H₁₃N₂O₂Cl ^{C H N} berechnet 54,89 5,44 11,64 gefunden 54,98 5,44 11,56

BAD

1984511

Beispiel 3Ö
1-Carbamoyl-3-(3-trifluormethylphenoxy)pyrrolidin

Eine Mischung von 4,8 g (0,021 Mol) 3-(jJ-^rifluormethylphenoxy )pyrrolidin, 2*4 g (0,023 Mol) Nitröharnstoff und 40 ml 95 %igem Äthanol wird unter Rühren unter Rückfluß gekocht bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft und der zurückbleibende Festkörper wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropyläther und Äthylacetat umkristaliisiert. Die weiße Verbindung wiegt 2,5 g (Ausbeute 44 %) und schmilzt bei 145-147⁰G.

Analyse: C₁₂H₁3^3N₂O₂ C H N berechnet 52»55 4,78 10,22 gefunden ' 52,74 '4*08 10*23

Beispiel 31
1-Methyleärbamöyl—3-(3-chlörphenoxy)pyrrölidin

Zu einer Lösung von 7*9 g (0*04 Mol) ^-(Ghierphenoxy)pyrrolidin in 60 ml tföökenem Benzol vfiiHi unte? Rühren langsam eine Lösung von 2*3 g (0*040 Mol) Methyiisöcyänat in 15 ml Benzol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 2 Stünden bei Zimmertemperatur gerührt* Das Lösungsmittel wird Verdampft* der beim Abkühlen kristallisierende Rückstand wird aus einer Miöchung vxi isööctan und Benzol umkristallisier-fe* jDie weiße Verbindung wiegt 8 g (Ausbeute 78 96) und sehmilsst bei 11i-1i3°G. Analysel G₁₂H₁₅N₂O₂Cl G H N berechnet 56*59 5*94 " 11|ÖÖ gefunden 56*43 $tM 11*05

00S8 28/1924

^BAD *^

Beispiele 32 bis 48

Die physikalischen Konstanten weiterer 1-Carbamöyl 3-phenoxypyrrolidine, hergestellt nach den in den Beispielen 28-31 beschriebenen Verfahren, sind in Tabelle III zusammengestellt:

Tabelle, i

	R»	' ·	r	R	t	R	!	C kör;. Set.	Ana 1 VSr	B	_
	J-CH₃					168-70	66»ii3		H ·. bcr.
		R*				155-B	6Ö>39 62 ill	ψ	11,95
R	2-0ClI₃	5-CH_s			'Kp - F °G/mm ⁰C I	iiß-9.5	60 ,hi 6ft[lÖ	6_f52	11,19 ; υ pt
iljiHCO	*K-OCH3 '*	H			166-6	i^-5/,08	" 61.00 ; 6ö;Ol	ejee	1Oi 07 10.OO
JbHCO		^COCH, ·		' . 116-9	eins '		6,83	ii [ό9
H₂HCO	5-CHa	B		* .Ϊ5Ί-6	.166-7 ί	6l^6i	BAi 7J98	Ii,&5 11,73
IfeHCÖ	3-CF₃	B		161-3	•120-^	6ij.7l	. ..... 3.!«.	11,2a ll_f22
H₂HCO	3-CF₃	5-CH₃		Ite-i,	172-5	" Ρ, 16	5^5	8^29
CH₃(B)HCO- ,	2-0CH₃	B		166-9	167-9 ·	eij73	(5,90 6,97	9,72 9,67
CeH₅(H)HCO	2-oeiij	B		I5O-2		62*38 62,/li	f*\|\|^:	9i59 9,55
CII₃(H)HCO	2-0CH₃	i-COCHj			65; 65 66,97	6,1)0 6]<i6	11,20 liui
GH₃(H)HCO	3-Cf₃	B			55 (??		0,10 8,η
GH₃(H)HCO	2-öetia	B			φ	9-27 9,3 t
4-CH₃OCeH₄(H)UCO		H		5Öj92 5Ö1O7.	5J00
(CH₃)_ZHCÖ		B	6i_fÖ9	'6JOO	12,1.9
(C_eII_a)aHCÖ	• M-Cl	B	WU		*lip.*
IbMCQ	k-Vt	B	W* 3'i Ü6V/1	Iß	ί i _f ίΐ u ί i t ^6
(CH₃)^HCO		H			/ 9,03 Ψ
ibfico	ii
HiHCO I

BAD ORfOJNAL

Beispiel 49
. 1-C 3-Hydroxypropyl) -3-(2-methoxyphenoxy ^pyrrolidin

Eine Mischung von 77,25 g (0,4 Mol) 3-(2-Methoxyphenoxy!pyrrolidin, 61,16 g (0,44 Mol) Trifflethylbromhydrin und 120 g Kaliumcarbonat in 600 ml Isopropanol wird 16 Stunden -nter Rückflußgekocht. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert, und das zurückbleibende Öl wird in Äther aufgelöst. Die ^therlösung wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die beiden Schichten werden" getrennt. Die wäßrige Schicht wird basisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Die Ätherauszüge werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Holzkohle behandelt, filtriert und eingeenjt. Das Öl wird destilliert und man erhält 53,2 g (53 %) einer Verbindung, die zwischen 155 und 15Ö⁰G/Q-_fi6 mm siedet. Beim St&en kristallisiert die Verbindung, jedoch ist es nicht möglich, den bei niedriger Temperatur schmelzenden Festkörper umzukristallisieren.

Analyse:	^C14^H21^NO3	66	C	8,	H	5,	N
	berechnet	66	,90	8,	42	5,	57
	gefunden	50	,76		45		43
	Beispiel

1 — (2-Äthbxyäthyl)-3-(p-fluorphenoxy)pyrrolidinoxalat

Eine Mischung von 10,0 g (0,055 Mol) 3-(p-Fluorphenoxy)pyrrolidin, 10,7 g (O₁070 Mol) 2-Bromäthyläthyläther, 20 g Kaliumcarbonat und 200 ml Toluol wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 100 ml Wasser behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das

ÖÖ9128/T924 BA0 ORIGINAL

zurückbleibende Öl wird bei verringertem Druck destilliert. Die bei 85-90°/0,030 mm kochende Fraktion wird aufgefangen. Das farblose Öl wiegt 7,2 g (Ausbeute 51 %). Zu einer Lösung der freien Base in Äther werden 3,9 g Oxalsäuredihydrat in Isopropanol gegeben. Das weiße kristalline Oxaxlatsalz wiegt 7,5 g !und schmilzt bei 113 - 114°C.

Analyse:	^C16^H22^NO6^F	Beispiel	55	C	6	H	N
	berechnet		55	,97	6	,46	4,08
	gefunden	51	,80		,46	4,15
-

1- Jk-(2-Methoxy-4-acetylphenoxy)butylJ-3-(2-methoxyphenoxy)■

pyrrolidinoxalat

Eine Mischung von 8 g (0,031 Mol) 3-Methoxy-4-(4-chlorn-butoxy)acetophenon, 6 g (0,031 Mol) 3-(2-Methoxyphenoxy)-pyrrolidin und 10 g Kaliumcarbonat in 100 ml Toluol wird unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat wird zu einem öl verdampft. Das rohe Öl wird in Benzol gelöst, in einen Scheidetrichter eingetragen und mit 100 ml 3n Salzsäure behandelt. Es bilden sich 3 Schichten. Die unterste unlösliche Salzschicht wird abgetrennt, mit 3 η Natriumhydroxyd behandelt, und die basische Verbindung wird mit Benzol ausgezogen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Benzollösung zu einem Öl'verdampft. Das Öl wird in Isopropanol gelöst und dann in&as Oxalatsalz umgewandelt, das bei 125-127⁰C schmilzt.

Analyse: C_O£H*,N0_Q C H N 2o qq 9

62,01 6,61- 2,78

berechnet
gefunden

62,25

6,43

2,85

28/1924 BAD ORiGiMAL

Beispiel 52

1 τ- ^3- (3,4,5-Trimethoxypenzcja.oxy )propyl J-3- (2-methoxyphenoxy)pyrrolidinmaleat

Zu einer Mischung von 8,4 g (0,033 Mol) 1-(3-Hydroxypropyl)-3-(2-methoxyphenoxy)pyrro!ifHη und 7 g (0,074 Mol) Natriumcarbonat in 75 ml Chloroform wird unter Rühren eine Lösung von 9,9 g (0,043 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Chloroform tropfenweise gegeben. Die Mischung wird 17 Stunden gerührt, abgekühlt, und es werden 50 ml Wasser zugegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet,*und dann eingeengt. Das Öl wird in Äther gelöst, es wird ätherische Salzsäure zugegeben und anschließend Wasser, um das in Äther unlösliche salzsaure Salz zu lösen. Die Mischung wird geschüttelt, die Schichten voneinander getrennt, und die säure wäßrige Schicht wird mit einer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das in der Base unlösliche Öl wird mit Äther ausgezogen, die Äfherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und zu 10,1 g (69 %) einer Verbindung eingeengt. Das Maleatsalz wird mit einer Mischung von- Isopropanol und Isopropyläther hergestellt. Das Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 99-101⁰C nach Traknen. im Vakuum»

Analyse: ^C28%5^N011 C₁H N

berechnet 59,88 · 6,28 2,

gefunden 59,76 6,41 2,68

009028/1924

Beispiel 53

1-·3-(N-Methylcarbamoyloxy)propylj -3-(2-methoxyphenoxy)-

pyrrolidinoxalat

Zu einer Lösung von 10,2 g (0,0405 Mol) 1-(3-Hydroxypropyl)-3-(2-methoxyphenoxy)pyrrolidin in 50 ml trockenem Benzol werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 3,48 (0,06i Mol) Kethylisocyanat schnell zugegeben. Die Lösung wird 4 Stunden gerührt und dann eingeengt« Der Rückstand wird zwischen Äther und verdünnter Salzsäure aufgeteilt. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 11,5 g (92 %) eines öligen Rückstandes erhalten. Das Oxalatsalz wird mit einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther als Lösungsmittelsystem hergestellt und schmilzt bei 94-97⁰C nach Umkristallisation aus Isopropanol.

Analyse:

^C18^H26^N2°8 ,.	54	C	6	H	N
berechnet	54	,26	6	,58	7,03
gefunden	54	,08		,64	6,87
Beispiel

1-Allyl-3-(2-methoxyphenoxy)pyrrolidin

Zu einer Lösung von 10 g (0,052 Mol) 3-(2-Methoxyphenoxy)pyrrolidin und 14,5 Kaliumcarbonat in 75 ml absolutem Alkohol werden unter Rühren tropfenweise 5,75 g (0,052 Mol) ATLylbromid gegeben. Die Mischung wird über %cht gerührt, und die in Alkohol unlösliche Substanz wird durch Filtrieren entfernt. Das FiItrat wird eingeengt und

0090^8/1924
BAD OR1ÖINAL

das zurückbleibende Öl wird zwischen Benzol und Wasser aufgeteilt. Die Benzolschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, ~und dann verdampft. Man erhält 9,9 g eines roh>en Öls. Das Öl wird in Benzol gelöst und an 250 g Magnesiumsilicat (Korngröße 60-100) chromatographiert. Die Säule wird mit Benzol, das ansteigende Mengen Aceton enthält, eluiert und man erhält 4,9 g (41 -■%■) der reinen Verbindung. Eine kleine Menge der reinen Verbindung wird bei 72-77°C/0,005 mm einer MolekulardestilLation unterworfen.

Analyse: C₁₄H_1QNO₂ C H N "

berechnet	72,	09	8,	21	6,	00
gefunden	71,	70	8,	06	5,	92
	Beispiel	55

1-Carbathoxy-3-(3-trifluormethy !phenoxy*) pyrrolidin

Eine Mischung von 5 g (0,02 Mol) 3-(3-Trifluormethylphenoxy)pyrrolidin und 6*6 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat in 25 ml Methylendichlorid wird mit 2,2 g (0,02 Mol) Äthylchloroforni3£fc behandelt. Die Mischung wird auf Q⁰G gekühlt und mü; 10-15 g Eis behandelt. Man läßt die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmea, dann wird die Methylendichloridschieht abgetrennt, mit verdünnter Salzisäure gewaschen, über Mangjesiumsulfat getrocknet und mit einem rotierenden Verdampfungsgerät zu einem Öl eingeengt» Für analytische Zwecke wird das Öl^ einer Molekulardestillation unterworfen. Ausbeute 6,8 g (10Ö fs), :

Analyse:	14^16* 3	-^v?^:^55	G	5	H ■/: ;-	■ ■-	4,	62
	berechnet:	,44	5	,52	4,	66
	gefuncbeh	,26 r	,46

Beispiel 56
1-Amidino-3-(2-methoxyphenoxy)pyrrolidinsulfat

Eine Mischung von 5,8 g (0,03 Mol) 3-(2-Methoxyphenoxy)-pyrrolidin, 4,2 g (0,015 Mol) 2-Methyl-3-thiopseudoharnstoff und 15 ml 67 tigern Äthanol wird unter Rühren so lange unter Rückfluß gekocht, bis die Entwicklung von Gas aufgehört hat. Die Mischung wird abgekühlt und mit 100 ml Isopropanol behandelt. Die Kristalle bildende Verbindung wird durch Filtrieren abgetrennt und aus einer Mischung von Isopropanol und Wasser umkristallisiert. Die weiße kristalline Verbindung wiegt 5,5 g (Ausbeute 6590 und schmilzt unter Zersetzung

bei 265-267⁰C.	Beispiel	C	6	H	N	78
*Λ yy r> "1 \t a Q* · f"* TJ ftl ^^ -Q Ailaly iac · Vy/->/ Xl-^<rIM/'VJ₀O**		50,69	6	,37	14,	83
berechnet	50,70		,45	14,
gefunden	57

1- 3-(4-Fluorphenoxy)propyl -3-(2-methoxyphenoxy)-pyrrolidinmaleat

Eine Mischung von 11,6 g (0,06 Mol) 3-(2-M,-_ethoxyphenoxy)pyrrolidin, 14,7 g (0,063 Mol) 3-(4-Fluorphenoxy)-propylbromid und 17,4 g (0,13 Mol) Kaliumcarbonat in 125 ml Isopropanol wird 4,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat eingeengt, das zurückbleibende Öl in Äther gelöst, der Äther mit verdünnter Säure ausgezogen, die sauren Auszüge werden vereinigt und basisch gemacht und das in der Base unlösliche öl wird mit Äther ausgezogen. Einengen der getrockneten Ätherauszüge ergibt 18,7 g (90 %) Base. Das Maleatsalz wird hergestellt und

009128/1924

BAD

schmilzt bei 78-8'3°C nach Umkristall!sation aus Isopropanol und Trocknen während 20 Stunden im Vakuum über Chloroform bei %ckflußtemperatur.

Analyse: C₂^H₂₈FNO₇ C H N

berechnet 62,46 6,12 3,04

gefunden 62,32 6,39 3,14

Beispiel 58 .

1-'4-(4-Fluorphenoxy)butyl -3-(2-methoxyphenoxy)-

pyrrolidinhydrochlorid f

Eine Mischung von 15,5 g (0,063 Mol) 4-(4-Fluorphenoxy)-butylbromid, 11,6 g (θ,06 Mol) 3-(2-Methoxyphenoxy5-pyrrolidin und 17,4 g (0,126 Mol) Kaliumcarbonat in 125 ml Isopropanol wird unter- Rühren 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert, das Filtrat eingeengt, der Ölige Rückstand in Benzol gelöst, und die Lösung wird mit 3n Salzsäure ausgezogen. Die saure, wäßrige Schicht und das ölige salzsaure Salz werden veeinigt und mit einer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Nach Ausziehen des in der Baee unlöslichen Öls mit Benzol werden die Auszüge getrocknet und eingeengt. Der 20 g wiegende Rückstand wird in eine ^agnesiumsilicatsäule eingetragen und ( es werden 13,3 g (62 %) Pyrrolidinverbindung mit einer Mischung von Aceton und Benzol eluiert. Das salzsaure Salz wird hergestellt und aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt des Salzes 119-121⁰C. ·

Analyse:

C₂₁H₂₇ClFNO	63	C	6	H	• 3-,	N
berechnet	63	,71	6	,88	3,	54
gefunden	,73	,86	54

009323/1924

-50- 196451t

Beispiel 59 '" ..

1-(2,3-Dihydroxypropyl)-3-(3,5-dimethylphenoxy)-

pyrrolidinhydrochlorid

Eine Mischung von 11,5 g (0,060 Mol) 3-(3,5-Dimethylphenoxy)pyrrolidin, 6,δ g (0,060 Mol) 3-Chlor-1,2-propandiol, 20 g Kaliumcarbonat und 100 ml₌ n-Butanol wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das,, zurückbleibende Öl wird in das salzsaure Salz umgewandelt, das dann aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert wird. Das Salz wiegt 8,6 g (Ausbeute 47 %) und schmilzt bei 108-110⁰C.

Analyse:	C₁₅H₂₄NO₃Cl .	C	75	H	N	,64
	berechnet	59,69	8,01	4	,47
	gefunden	59,22	7,94	4
	Beispiele	60 bis

Die physikalischen Konstanten weiterer 1-substituierter 3-Phenoxypyrrolidine, hergestellt nach den in den Beispielen 49 bis 59 beschriebenen Verfahren, sind in Tabelle IV zusammengestellt.

00 9828/1924

TABELLE "IV-

CT*

Ana1γν

	V	η	Sal»	KV — F	C	H	N
				brr.	bcr.	bcr
R			C/rrnri ⁰C	Erf. ·	r.cf.	RiX

CeII₃O S-OCH₃

S-OCII₃ S-OCH₃

4-CII₃CO-S-CII₃OCeH₃O S-OCH₃*

CIt₅C(O)O

C_eH,c(0)0

3-cr₃

8-OCH₃ 8-OCHj

Haloat

8 a .Fumarat

M · 3 Oxalät

4-COCHa 3* U .8 Oxalat

H 3 Oxalat '

Oxalat

102-4 113-16 96-99 '88-90

6Ί,32

6?>73 62^87

61,34 61.1S

I.

68,01 67,88

6,3t 6U2

6.35 6J29

6.,38

6.26

T. 08 7L04

4,97 49,50 5,09

62.01 6.11

6X¹M 5j93

6l_f24 5.84 61,09 5,-68

3/26 3,21

2f99

2;. 66 3^01

3,26 3J87

3f

O2

4-TCeIUC(O)O

*

CItOItCIIOH

S-OCH₃

H

" ' "■ *■

H

3 V

tlalcat

•

♦ »taicat.

107-10

61,34

5,77

2.65

"

61,32

5,70

3>07

CH₃UlIC(O)O

CH₃

3-CF₃

H

K

8

llydio-

Hydro-

115-6

*Q>85

5,47

7,60

chlorld

, cTilorid

48.8a

. 5 [58

7,89

CeIIjNIIC(O)O

c»»_soc{o)

. . 8-0CH₃

H

5-ocii»

3

•rumarat'

143-4/5

63.07

6_f67

6,i*o

. *

65,98

I

6;H8

HCC-C

H₁H-C(HH)

n

Λ

tr

.1

- ».

. 77,58

7,51

6 95

. -

77_T36

7^7

_7vi2

C.H,

ItjII-c(Hll)

8-0CIi₃

4-COCH₃

11

O

Sulfat

155-7

73.20

6_feo

4(5O

73.50

6 j 6S

«.^60

4-r-C»H«ClDH

2-OCH₃

•

it

3 ,

Sulfat-

70,17

7,29

3<9O

- _1: »

70.06

3_r97

4-r-CelUCIbCllt

S-OCH₃

a ,

95-8

65,63

6 »17"

3.06

- - , ·■ ■. ..

65,73
* I¹

6<20

3^6

3-Cl ■

1

9M

5O_f66

6.21

4/54

50.75

• 6^17"

4^50

8-OCH₃\ ,

1

«4-6

5O.8I1

6.B5

3»8l

5ßj75

6>B5

3/07

8-OCtIt₉

0

—.- ".'

64₍4g

7«58

5*02

64 j2l

r.ps

5,30

H

0

894-6

5 H 95

6·. 31

16.53

- - '

'- ...

5lf73

6.29

16,51

3-cr₃

0

8Ö0-3 *

44,72

4,69

13.Oil

>*#

4.05
1

13(10

BAD

196A511

Zubereitung und Verabfolgung .

Nützliche Zubereitungen, die wenigstens eine der Verbindungen gemäß der Erfindung zusammen mit einer pharma-= zeutischen Trägersubstanz oder einem Hilfsstoff enthalten, können nach üblichen technischen Verfahren hergestellt werden. In dieserForm sind die Verbindungenffir perorale oder parenterale Verabfolgung geeignet. So können z.B. Zubdreitungen für perorale Verabfolgung fest oder flüssig sein, d.h. Kapseln, Tabletten, Dragees oder Suspensionen. Zubereitungen dieser Art enthalten außerdem auch noch Träger-¹ substanzen oder Hilf sstoffe wie sb üblicherwo.se in der Pharmazie gebraucht werden. Geeignete Hilfsstoffe für Tablettenherstellung sind Lactose,, kartoffel- oder Maisstärke, Talkum, Gelatine, Stearin- oder Kieselsäure, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidone.

Für.parenterale Verabfolgung können Trägersubstanzen oder Hilfsstoffe eine sterile, für parenterale Verabfolgung geeignete Flüssigkeit sein, wie z.B. Wasser, oder ein für diese Art von Verabfolgung geeignetes Öl, wie z.B. in Ampullen enthaltenes Erdnußöl.

Die Zubereitungen werden vorteilhafterweise als Doseneinheiten formuliert, wobei jede Einheit so gewählt ist, daß sie eine feststehende Wirkstoffmenge. enthält.. Tabletten, Kapseln und Ampullen sind Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Formen vonDoseneinheiten. Jede ir perorale Verabfolgung bestimmte Dosenainheit kann 5-100 mg, vorzugsweise jedoch 20-200 mg Wirkstoff, enthalten. Doseneinheiten für intramuskuläre Verabfolgung können 5-100 mg, vorzugsweise jedoch 10-75 mg, Wirkstoff enthalten.

009828/1924.

BAD

i '*

Die im Folgenden beschriebenen Formulierungen sind typisch für alle erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen, sind jedoch besonders darauf abgestellt, als Wirkstoff ein 1-substituiertes 3-Phenoxypyrrolidin zu enthalten, insbesondere ein pharmakologisch wirksames Salz einer solchen Verbindung, wie z.B. i-fS-CA-Fluorphenoxy)-propyl. -3-(2-methoxyphenoxy)pyrrolidin als dessen Maleat-y, salzsaures- oder ähnliches pharmakologisch geeignetes Salz.

1. Kapseln: Es werden Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 5, 25 und 50 mg je Kapsel hergestellt.

Mit steigenden Wirrkstoffmengen kann der Lactosegehalt g herabgesetzt werden. ~ ·

Typische Mischung zum Abfüllen mg je Kapsel in Kapseln

Wirkstoff, als Salz	Gesamtgewicht	5,0
Lactose	296,0
Stärke :	129,0
Magnesiumstearat	4,3
435»0 mg

2. Tabletten: Im Folgenden wird eine typische Formulierung für Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg !.je Tablette beschrieben. Dieselbe Formulierung ,kann auch für andere Mengen an Wirkstoff verwendet werden, indem man das Gewicht von Dicalciumphosphat entsprechend ändert.

''-..- mg ,je Tablette

1. Wirkstoff, als Salz _ ■ 5,0

2. Maisstärke 13,6

3. Maisstärke (als Paste) . .3,4

4. Lactose ' \_: 79,2 .

5. Dicalciumphosphat 68,2

6. Calcimstearat . 0,9

Gesamtgewicht 170,3 mg

0090 2 8/192

Bestandteile 1,2,4 und 5 werden gleichmäßig vermischt. Bestandteil 3 wird als 10,%ige Paste in Wasser zubereitet. ^ie Mischung wird mit der Stärkepaste granuliert und die feuchte Masse wird durch ein Sieb (Nr. 8) geführt. Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb (Nr. 12) geführt. Das trockene Granulat wird mit Calciumstearat vermischt und zu Taüßiten verpreßt.

Andere Tablettenformulierungen haben vorzugsweise einen höheren Wirkstoffgehalt, wie aus dem folgenden ersichtlich

ist: ■ '

Tabletten zu 50	mg	mg Je Tablette
Bestandteile		50,0
Wirkstoff, als	Salz	90,0
Lactose	- · -	20,0
MiIostärke		38,0
Maisstärke		2,0
Calciumstearat		200,0 ing
	Gesamtgewicht

Wirkstoff, Lactose, die Stärken und, falls vorhanden, Dicalciumphosphat, werdenjgleichmäßig vermischt. Die Mischung m v/ird dann mit Wasser zu einem Feuchtgranulät verarbeitet. Das Feuchtgranulat wird durch ein Sieb (Nr. 8) geführt und über Nacht bei 60 bis.71,11⁰C getrocknet. Das Trockengranulat wird durch ein Sieb(Nr. 10) geführt, mit der vorgeschriebenen Menge Calclumstearat vermischt und das nun gleitfähige Granulat wird auf einer geeigneten Presse zu Tabletten verpreßt. = /

0Q9I2871924 BAD ORfGINAi

- to -

3,2 5OXKe sterile Lösung für Injektionen: mg je ml Lösung:

Wirkstoff, als Salz , ' ' 20 mg

Konservierungsmittel, z.Bi Chlorbutanol ' 0,5% Gewicht/Volumen ¥asser für Injektionen q.s.

Die Lösung wird hergesbellt, durch Filtrieren geklärt, in Ampullen abgefüllt, die Ampullen werden verschlossen und im Autoclaven sterilisiert.

0Ö9Ö28/1924

Claims

Patentansprüche

Vl) ι-'

■substituiotes^3-Phenoxypyrrolidin der allgemeinen

Formel

(D

in der .

R = niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy,c<-Hydroxybenzyl, Styryl, Hydroxy, 1,2-Dihydroxyäthyl, Amidino, Carbalkoxy oder Phenyl (für η =0), . . '

R₁ und ^{= v}

R2 = Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluoraethyl, Acetyl oder ein Halogenid mit einem Atomgewicht unter 80, und

η = eine positive ganze Zahl von Q bis 4, sind, sowie deren Säureadditionssalze,

Z* Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R 1,2-Dihydroxyäthyl und R> und Rp Methyl darstellen und η sz. ι ist.

3. Verbindung nah Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ 3-Methyl und R^ ^-l^ethyl darstellen.

009828/1924 BAPORiOlNAL

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenoxy, IL niederes Alkoxy und Rp Wasserstoff dar-

• stellen und η eine positive ganze Zahl von 3 Ms 4 ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R 4-Fluorphenoxy und R. 2-Methoxy darstellen und η = 3 ist.

6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R 4-Fluorphen'Qxy und R₁ 2-Methoxy darstellen und η = 4 ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Λ daß R Carbamoyl, R₁ Trifluormethyl und R₂ Wasserstoff darstellen und η = 0 ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 3-Trifluormethyl ist. .

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R N-niederes Alkylcarbamoyl, R₁ Trifluormethyl und R₂ Wasserstoff darstellen und η = 0 ist.

10. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß R„ 3-Trifluormethyl ist.

¹ I

11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R N-Äthylcarbamoyl ist.

12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R N-niederes Alkylcarbamoyl, R^ ein Halogenid, R₂ Wasserstoff und η = 0 sind.

0Q9828/1924
BAD ORIGINAL..

- 38 — I3G4ÖI I

13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenid Chlor ist, \ - . - ~.

14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R. 3-Chlbr ist.

15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R N-Methylcarbamoyl ist.·

. - 16. Verfahren zur Herstellung eines 1-substituierten 3-Phenoxypyrrolidins der allgemeinen Formel

(D

in der ⁼

R = niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Carbampyl, Carbamoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, oC-Hydroxybenzyl, Styryl, Hydroxy, 1,2-Dihydroxyäthyl, Amidino, Carbalkoxy oder Phenyl (für n=0),

■) R und R₂ = Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluornethyl, Acetyl oder ein Halogenid mit einem Atomgewicht ■ unter 80, und

η = eine positive ganze Zahl von 0 bis 4

sind, dadurch gekennzeichnet, daß nan ein 3-Phenoxypyrrolidin

der Formel ^J

00 90^8/1924

BAD OÜJGINÄL

—~ °~^HSt^M ' ff)

^XN^X :■■■

I :-.■■■

η :

mit R-(CHo)_n-Z, RICCO oder-R^NGDZ vermischt und umsetzt, wobei die Symbole R, ""R₁ und Rp die vorstehend genannte 3edeutung haben und Z ein Halogenid darstellt.

009028/192*

BAD