DE2058722A1 - 1-Alkyl-4-phenyl-bzw.-4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinone bzw.3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinone - Google Patents

1-Alkyl-4-phenyl-bzw.-4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinone bzw.3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinone

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DE2058722A1
DE2058722A1 DE19702058722 DE2058722A DE2058722A1 DE 2058722 A1 DE2058722 A1 DE 2058722A1 DE 19702058722 DE19702058722 DE 19702058722 DE 2058722 A DE2058722 A DE 2058722A DE 2058722 A1 DE2058722 A1 DE 2058722A1
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    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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Description

Case
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j S A N D O Z AG.
BASEL / Schweiz
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1 -AlkylΛ -phenyl- bzw. -jl-(2' 2(IH)-chinazolitiono bzw. ~~yA
Die Erfindung betrifft ein Verfahren sur Herstellung von l-Alkyl-jl-phenyl- bzw. -4-(2' -thienylJ-ö^T-methylendioxy-2(IH)-chinazol.tnonon bzw. -^x li~dxnyaro-'2(IH)-Chinazolinonyn der Formol I,
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600-6333
C=O
worin R Alkyl rait 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
3T~y für eine Gruppe XC=N oder Oi-NH
R1 R1
steht, in welcher entweder R alnen Phenylrest der Formel II
II
bedeutet, worin Y und Y. gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl stehen, jedoch höchstens einer der Substituenten Y und Y, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten kann, oder worin Y und Y, an benachbarten Kohlenstoffatomen liegen und zusammen Methylendioxy bedeuten, oder in welcher R- für einen Thienylrest der Formel III
III
steht, in welcher Y2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Alkyl
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- 3 - 600-65353
mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet»
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) zur Herstellung von l-Alkyl~4*-phenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-2(lH)-chinazolinonen der Formel Ia, ·
^O=O
Ia
worin R und R obige Bedeutung besitzen, l-Alltyl-4' phenyl- tizw; -H-(Z*-thlenyl)-6,7»mekhylendioxir-3,1I dihydro-2(lH)-chinazolinone der Formel Ib,
worin R und R- obige Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel oxydiert, oder
b) zur Herstellung von l-Alkyl-4-phenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-6,7-ir.ethylendioxy-3,^--dihydro-2(lH)-
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chinazolinone!! der bereits genannten Formel Ib N-Alkyl-(3,4-methylendioxyphenyl)-harnstoffe der Formel IV,
worin R obige Bedeutung hat, mit Benzaldehyden bzw. 2-Thienylaldehyden der Formel V,
R1CHO V
worin R obige Bedeutung besitzt, bei erhöhter Temperatur sowie unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart einer Säure umsetzt.
Das Verfahren a) wird zweckmässigerweise durchgeführt in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise I5 und 1000C, insbesondere 15 und 300C, Zur Oxydation kann man jedes Oxydationsmittel verwenden, welches sich zur Umwandlung einer Aminogruppe in eine Iminogruppe eignet, beispielsweise ein Alkalipermanganat, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat, Mangandioxid oder Quecksilberacetat, wobei Natrium- oder Kaliumpermanganat bevorzugt wird. Als Lösungsmittel eignen
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- 5 - ■ 60Q-6333
sich aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, acyclische oder cyclische Aether, wie Dioxan, sowie niedere Alkanole, wie Methanol oder Methanol. Bei Verwendung von Alkalipermanganat wird das Verfahren vorzugsweise in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Das Verfahren b) wird vorzugsweise vorgenommen bei Temperaturen zwischen 30 und 1200C, insbesondere 50 und 10O0C- Die Umsetzung wird zweckmassigerweise durchgeführt in Gegenwart einer Säure als Katalysator und Dehydrierungsmittel, wobei diese Säure mit den Verbindungen der Formel IV und V jedoch nicht reagieren darf. Als Säuren eignen sich Arylsulfonsäuren oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure bzw. Methansulfonsäure. Die Menge an verwendeter Säure sollte nicht wesentlich über einem Moläquivalent liegen, bezogen auf die Verbindung der Formel IV, und sie beträgt insbesondere 0,005 bis 0,5 Moläquivalent« Das Verfahren wird am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol. Die Umsetzungszeit kann beispielsweise 1 bis 50 Stunden betragen.
Es wurde ursprünglich vermutet, dass das Verfahren b) über ein Zwischenprodukt der Formel A
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führt, worin R und R. obige Bedeutung besitzen.
Aus Versuchen unter Anwendung der erfindungsgemäss bevorzugten Verfahrensbedingungen ergab sich jedoch, dass ein Zwischenprodukt der Formel A nur in einer Uebergangsstufe gebildet wird, so dass man in einem praktisch einstufigen Verfahren direkt zu Verbin- * düngen der Formel Ib in guten Ausbeuten gelangt.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die für das Verfahren b) als Ausgangsprodukte verwendeten N-Alkyl-(3,4-methylendioxyphenyl)-hanistoffe der Formel IV können hergestellt werden, indem man N-Alkyl-3,4-methylendioxyaniline der Formel VI,
VI
worin R obige Bedeutung besitzt, mit Isocyansäure umsetzt.
Daa Verfahren wird zweekmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 10 und 5O0C. Isocyansäure ist be-
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7 - 600-6.
?Ö58722
kanntlich instabil und wird daher zweckmässigerweise in situ hergestellt. Man kann das Verfahren daher in einem sauren Medium unter Verwendung eines Isocyansäuresalzes der Formel VII
M-N=C=O- " VII
durchführen, worin M für Alkali, Erdalkali oder Ammonium steht.
Ais Verbindung der Formel VII wird vorzugsweise ein Alkalisalz verwendet, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, oder insbesondere das Ammoniumsalz. Um die gewünschte Isocyansäure in situ aus der Verbindung der Formel VII herzustellen, verwendet man als Säure vorzugsweise eine niedere Carbonsäure, zweckmässigerweise Essigsäure, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel für die Umsetzung dienen kann.
Die Verbindungen der Formel IV können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel VI sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Zu ihnen kann man beispielsweise gelangen, indem man 1~Αηι1ηο-3,4~ methylendioxybenzol der Formel VIII
VIII
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in an sich bekannter V/eise tosyliert, alkyliert und detosyliert.
Diejenigen Verbindungen der Formel VI, bei denen die Aminogruppe durch ein verzweigtkettiges Alkyl substituiert ist, können ferner sehr bequem durch direkte Alkylierung von Verbindungen der Formel VIII mit einem geeigneten Alkylchlorid oder -bromid hergestellt werden.
Die Umsetzung wird zweckmassigerweise durchgeführt in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, wie eines Alkalicarbonats, um hierdurch den bei der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff aufzunehmen. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Dioxan, Benzol oder Toluol. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, und man verwendet an dessen Stelle vorzugsweise einen ziemlichen Ueberschuss an Alkylbromid oder -chlorid. Die Umsetzung wird zweckmassigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, die zwar nicht besonders kritisch.ist, vorzugsweise jedoch zwischen 6o und l4o°C , insbesondere 70 und HO0C ,liegen soll.
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I l|l| (III ι I"
Die Verbindungen der Formel VI können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel VIII können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Nitrierung von Methylendioxybenzol und katalytischer Reduktion des dabei erhaltenen 3,4-Methylendioxynitrobenzols, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid oder Palladium/Aktivkohle.
Die Verbindungen der Formel I sind pharmakologisch v/irksam und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken, insbesondere entzündungshemmend, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel einsetzen lassen. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel Ia beträgt beispielsweise 10 bis 500 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 2,5 und 250 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel Ib liegt beispielsweise zwischen 140 und 2000 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 35 und 1000 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können oral oder parenteral verabreicht werden und lassen sich zur Herstellung geeigneter Arzneiformen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen verarbeiten. Eine geeignete Tablette besteht bei-
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-Io - 600-6335
spielsweise aus 50 Gew.-Teilen einer Verbindung der Formel I, z.B. l-Isopropyl-^-phenyl-öjT-methylendioxy-2(IH)-chinazolinone und 200 Gew.-Teilen eines inerten festen Verdünnungsmittels, beispielsweise Kaolin.
Besonders v/irksam sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel Ia, bei welchen R für Isopropyl steht, und zwar insbesondere das l-Isopropyl-^-phenyl-o^-methylendioxy-2(lH)-chinazolinon.
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- 11 - 600-6355
Beispiel 1: l-Isopropyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-5,2l-di- - hydro-2(IH)-chlnazolInon [Verfahren b)]
a) l-Nitro-j5»4-methylendioxybenzol
150 ml auf O0C gekühlter und auf dieser Temperatur gehaltener konzentrierter Salpetersäure tverden unter starkem Rühren-tropfenweise mit 100 g Methylendioxybenzol versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf das Mehrfache seines Volumens mit Wasser verdünnt, der erhaltene Niederschlag durch Vakuumfiltration gesammelt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Methanol erhält man die Titelverbindung vom Smp.
b) l-Amino-5»4-methylendioxybenzol
Eine Lösung von 58 g 1-Nitro-J5,4-methylendioxybenzol in 75 ml abs. Aethanol wird mit 1,5 g 5 #-iger Palladium/ Kohle versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa 4 Atm. 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zu einem Syrup eingeengt. Der Syrup verfestigt sich durch Behandlung mit Petroläther (Siedepunkt 3O-6O°C), und nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel erhält man die Titelverbindung vom Smp. 37°C.
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c) N-Isopropyl-3iii—methylendioxyanilin
Eine Lösung von 197 g l-Amino-3*4-methylendioxybenzol in 1500 ml Methanol wird mit 110,3 ml Isopropyljodid und 154,8 ml Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird Stunden zum Rückfluss erhitzt, worauf man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abzieht. Das hierbei erhaltene OeI wird wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden^vereinigt, durch Celit filtriert, und nach Abziehen des Aethers erhält man die Titelverbindung als OeI.
d) N-Isopropyl-N-(3»4-methylendioxyphenyl)harnstoff
Eine Lösung von 14,7 g N-Isopropyl-3,4~methylendioxyanilin in 200 ml Eisessig, auf 10-l8°C gekühlt, wird mit 4,9 g Natriumisocyanat (Natriumcyanat) in mehreren Teilmengen versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt, worauf man das Löstmgsmittel bei vermindertem Druck abzieht und den festen Rückstand mit 300 ml 2N Natriumhydroxid behandelt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft. Die dabei erhaltene gummiartige Masse wird aus Cyclohexan umkristallisiert, und man gelangt so zur Titelverbindung vom Smp. ll6-119°C.
2(lH)-chinazolinon
Eine Lösung von 10,3 g N-Isopropyl-(3>4-methylendioxy-
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phenyl)-harnstoffj 7,1 ml Benzaldehyd und 3 Tropfen Methansulfonsäure in 25O ml Toluol wird unter einem Wasserabscheider 21 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird sodann mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem pulverförmigen Produkt eingedampft. Das so erhaltene Produkt v/ird in heissem Propanol mit einer kleinen Menge Aktivkohle entfärbt und aus Propanol umkristallisiert t wobei man zur Titelverbindung vom Smp, 169-1720C gelangt.
Beispiel 2: [Verfahren b)]
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
l-Isopropyl-4-(m-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy-3;,2!- dihydro-2(lH)-ehinazolinon, Smp. 165-1670C
l-Isopropyl-4-(ni-niethoxyphenyl)-6,7-n5ethylendioxy-3J4-dihydro~2(lH)-chinazolinon, Smp. l67-l68°C
l-Isopropyl-4-(p-methylphenyl)-6>7-methylendioxy-3,^- dihydro-2(IH)-chinazolinon, Smp. 192-194°C
1-Isopropyl-4- (ö-ni tr ophenyl) -6,7-niethylendioxy-3, 4-dihydro^lHj-ehlhazolinon, Smp. 202-2050C
l-Isopropyl-4-(5'chlor-2-thienyl)-6i7-methylendioxy-3,4-dihydro-2(lH)-chlnazolinon, Smp. l62-l64°C
l-Isopropyl-4-(3/4-methylendioxyphenyl)-6,7-methylefndioxy-3,4-dihydrö-2(lH)-chinazolinon, Smp.
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>-63
l-Isöpropyl-4-(p-fluorphenyl)-6J7-Riethylendioxy-3i4-dihydro-2(lH)-chinazolinon, Smp. l63-l66°C (Umkristallisation aus Isopropanol)
l-Isopropyl-4- (3 >4' -dichlorphenyl)-ö^-methylendioxy-jS,4-dihydro-2(lH)-chinazollnon, Smp. 155-157°C (Umkristallisation aus Methanol)
l-Methyl-4-phenyl-6,7-methylendIoxy-3#4-dihydro-2(lH)-chinazolinon, Smp. 230-2320C (Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid [1:1])
und zv/ar ausgehend von folgenden Verbindungen der Formel IV:
N-Methyl-N-(3j4-methylendioxyphenyl)-harnstoff, Smp. 176-1780C
l-Isopropyl-4~(m-nitrophenyl)-6,7-rnethylendioxy-3i4-dihydro-2(IH)-chinazolinone Smp. 230-2320C
l-Isopropyl-if-(o-methylphenyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon, Smp. 155-157°C
Beispiel 3= l-Isopropyl~4-phenyl-6,7-niethylendioxy- ^2(1H)-chinazοllnon [Verfahren a)]
Eine Lösung von 8,5 g l-Isopropyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon in 225 ml Dioxan, gekühlt auf 10-130C, wird tropfenweise mit einer Lösung von 4,3 S Kaliumperrnanganat in I85 ml Wasser versetzt. Im Anschluss daran werden 2 ml Formalin-Lösung zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und das
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FiItrat bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Aktivkohle in Aethylacetat entfärbt, und nach Umkristallisieren aus Aethylacetat gelangt man zur Titelverbindung vom Smp. 187-191°C.
Beispiel 4: [Verfahren a)]
Analog Beispiel 3 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
l-Isopropyl~4~(ra~fluorphenyl)-6,7-rnethylendioxy~2(lH)-chinazolinon, Smp. l83-l85°C (Umkristallisation aus Aethylacetat)
l-Isopropyl-4-(m-methoxyphenyl)~6,7~niethylendioxy-2(lH)~ chinazolinon, Snip. 189-1910C
l-Isopropyl-4-(p-methylphenyl)-6,7-methylendiOxy~2(lH)-chinazolinon, Smp. l-88-19O°C
l-Isopropyl-4-(o-nitrophenyl)-6,7-methylendioxy-2(lH)-chiriazolinon, Smp. l48-15O°C
1-Isopropyl-4-(5'-chlor-2-thienyl)-6,7-methylendioxy-2(lH)-chinazolinon, Smp. 192-2010C
1-Isopropyl-2!— (3,4-methylendioxyphenyl) -6,7-methylendioxy-2(IH)-chinazolinone Smp. 234-235°C
l-Isopropyl-4-(p-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy-2(lH)-chinazolinon, Smp.238-24o°C (Umkristallisation aus Isopropanol)
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l-Isopropyl-4-(3',4'-dichlorphenyl)-6i7~methylendioxy-2(lH)-chinazolinon, Smp. 239-242°C (Umkristallisation aus Isopropanol)
l-Methyl-4-phenyl-6J7-methylendioxy-2(lH)-chinazollnon , Smp. 257-26O0C (Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid [1:1])
l-Isopropyl-^) ~ (m-nitrophenyl)-6,7-!nethylendioxy-2 (IH)-chinazolinon, Smp. 2l8-220°C
l-Isopropyl-4-(o-methy!phenyl)-6,7-methylendioxy-2(lH)-chinazolinon, Smp.
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Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    Θ.
    Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4-phenyl- bzw, _4-(2'-thienyl)-6i7-methylendioxy-2(lH)-chinazolinonen bzw. -3,4-dihydro-2(lH)-chlnazolinonen der Formel I,
    worin R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und χ y für eine Gruppe C=N oder CH-NH
    R1 R1
    steht, in welcher entweder R einen Phenylrest der Formel II'
    bedeutet, worin Y und Y. gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluorrnethyl stehen, jedoch höchstens einer der Substituenten Y und Y1 Trifluormethyl oder Nitro bedeuten kann, oder worin Y und Y1 an benachbarten Kohlenstoffatomen liegen und zusammen Methylendioxy bedeuten, oder in welcher R. für einen Thlenylrest der Formel III
    109824/2252
    600-6335
    III
    steht, in welcher Yp Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zur Herstellung von l-Alkyl--4-phenyl- bzw. -4-(2!- thienyl)-6,7-methylendloxy-2(IH)-chinazolinonen der Formel Ia,
    Ia
    worin R und R obige Bedeutung besitzen, l-Alkyl-4-phenyl- bzw. -4-(2' -thienyl)-6.,7--niethylendioxy-3,4-dihydro~2(IH)-chinazolinone der Formel Ib,
    Ib
    worin R und R obige Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel oxydiert, oder
    b) zur Herstellung von l-Alkyl-4-phenyl- bzw. ~4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro-2(lH)-
    109824/2252
    Sandoz AG., Basel/Schweiz
    Case 600-6333
    -■19 -
    chinazolinone!! der bereits genannten Formel Ib N-Alkyl-(3,4-metnylendioxyphenyl)—harnstoffe der Formel IV,
    IV
    worin R obige Bedeutung hat, mit Benzaldehyden bzw. 2-Thienylaldehyden der Formel V,
    R1CHO
    worin JL· obige Bedeutung besitzt, bei erhöhter Temperatur sowie unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart einer Säure umsetzt.
  2. 2. i-Alkyl-4-phenyl- bzw. -4-(2t-thienyl)-6,7-methylendioxy-2( 1H)-chinazolinone bzw. -3,4-dihydro-2(iH)-chinazolinone der Formel I nach Anspruch 1. . · .
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch ein Gehalt an Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2 als Wirkstoff.
    Der Patentanwalt:
    109 824/2252
DE19702058722 1969-12-01 1970-11-30 1-Alkyl-4-phenyl-bzw.-4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinone bzw.3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinone Withdrawn DE2058722A1 (de)

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US15646071A 1971-06-24 1971-06-24
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