LU83400A1 - Nouvelles n-aryl oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Description
xi.
\
La présente demande concerne de nouvelles N-aryl oxazolidinones-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Plus précisément, ces nouveaux composés répondent à la formule générale : H[_/ s/ tI! dans laquelle R désigne : - l'enchaînement (acétyl-2) êthyloxy de formule : CU^CO-CCH^-O \ - l'enchaînement (cyano-5) n-pentyle de formule : CN· (CH2)5- ; - le noyau p-chlorophényle ou m-cyanophënyle ; a - l'enchaînement (cyclohexyl-2) éthynyle de formule : ^^-CâD-î ou - un groupe de structure r - R1 où représente un atome d'halogène ou le groupe cyano et l'enchaînement -Ä-B- a l’une quelconque des significations suivantes : -CH2-CH2-, -co-ch2-, -o-ch2-,-c=c-, -ch2-ch2-o-c
La présente invention concerne également les procédé de préparation de ces composés.
Ainsi : A/ Le composé de formule (I) où R représente l'enchaînement CHgCO-ÎCH^O- est obtenu par hydrolyse acide du composé de formule : (II) 0 les conditions acides étant obtenues de préférence par l'acide chlorhydrique et sulfurique et l'hydrolyse étant réalisée dans un solvant organique tel que le THF ou l'acétone.
Le composé de formule (II) est obtenu par condensation du dérivé chloré, bromé, mésylé ou tosylé de 1'hydroxyéthyl-2 méthyl-2 dixolanne-1,3, de préférence en milieu DMF, acétone ou acétonitrile et en présence de carbonate de potassium ou d'hydrure de potassium avec le composé de formule : 2 t * s s o préparé conformément au protocole décrit dans le brevet belge n° 876 831.
B/ Le composé de formule (I) où R représente l'enchaînement CN-{CH2)5- est obtenu par une synthèse en deux étapes qui consiste à traiter le composé de formule : I—T 0CH3 0 (IV)
T
" par le chlorure de mésyle, dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, de préférence à froid et en présence d.'une base telle que la trié-thylamine, puis à faire réagir sur le compcsé obtenu, le cyanure de potassium ou de sodium dans un solvant organique tel que le DMSO.
Le composé de formule (IV) est obtenu par débenzylation catalytique en milieu éthanolique et en présence de palladium sur charbon â 5 % du composé de formule : r— \cH3 \_J^^°-(CH2)5-0\JI (V) t ce dernier étant obtenu par cyclisation par une solution à 10 % de phosgène dans le dichloroéthane en présence de carbonate de potassium ou de triéthyla-. mine, du composé de formule : lui-même obtenu par condensation du méthoxy-3 époxy-1,2 propane, en milieu alcoolique, avec l'aniline de formule : (ÏII) L'aniline de formule (VII) est, pour sa part, obtenue par réduction par le triéthylsylane (HSiEt^) en présence d'acide trifluoroacétique de la cê- . toaniline de formule : t i 3 ^y^O-(CH2)4-CO-^^NH2 (VIII)
Cette dernière est obtenue par réduction par le fer en présence de chlorure d'ammonium à 10 % dans l'eau et d'éthanol du dérivé nitré de formule : 1 0^)4 "co *^3" N°2 (IX) obtenu par condensation du benzyloxy-4 n-butanal en présence de potasse, en milieu méthanolique et T.H.F. avec l'o(-phénylamino p-nitrobenzylester de l'acide diphényl phosphoreux.
Il est à noter qu'il est également possible d'obtenir les composés de formule (V) par cyclisation par la potasse éthanolique ou le méthylate de a sodium en milieu méthanolique, du composé de formule : Ο 1*1 - (CH2)5-^^NH^jl · tvi'î C/ Les composés de formule (I) pour lesquels R représente le groupe p-chlorophényle, m-cyanophényle, m-cyanobenzoylméthyle ou m-halogênobenzoyl-méthyle, sont obtenus : . soit par cyclisation par la potasse éthanolique ou le méthylate de sodium en milieu méthanolique du composé de formule : Η,/V« Cro\», (*) dans laquelle Rg prend les quatre valeurs particulières de R énumérées ci-dessus. .'Les composés de formule (X) sont obtenus par action du phosgène sur le chloro-1 méthoxy-3 propanol-2, puis par réaction du composé intermédiaire ainsi préparé avec une aniline de formule : R2 0-2 (XI) dans laquelle Rg a les mêmes valeurs que dans la formule (X).
Les composés de formule (XI) et de structure particulière :
Ro (\ CO · Cl! 2 CHa) ; i κ s» 4 bù = halogène ou CN, sont préparés par réduction par.le fer, en présence de chlorure d'ammonium, en milieu éthanolique du composé nitré de formule : 3^- CO - CH2 -^^-K02 (IXa) dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (Xla), les composés de formule (IXa) étant préparés de façon identique à celle décrite, pour la préparation des composés de formule (IX), mais à partir dum-halogèno-benzaldéhyde ou du m-cyanobenzaldéhyde au lieu du benzyloxy-4 n-butanal ; . soit par cyclisation par le méthylate de sodium en solution • toluènique, du composé de formule : - (Xa)
CO^Et 0H
dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (X), obtenu par action du chloroformiate d'éthyle en solution dans le dlchloroéthane sur le composé de formule : ^ /\.
ock,· R2 / Λ-ΝΗ (Xb) \^/ 5{j où R^ a les mêmes significations que dans la formule (Xa), les composés de formule (Xb) étant eux-mêmes obtenus par condensation du composé de formule (XI) avec le chloro-1 méthoxy-3 propanol-2.
D/ Les composés de formule (I) pour lesquels R désigne l'enchaînement m-halogènophénétyle ou m-cyanophénétyle, sont obtenus par réduction de préférence par le triéthylsilane (SiEtgH) en présence d'acide trifluoroacétique, du composé de formule (I) pour lequel R désigne le groupe m-halogènobenzoylméthyle ou m-eyanobenzoylmêthyle, la synthèse de ces composés particuliers de formule (I) étant effectuée selon les procédés décrits au paragraphe C/ précédent.
E/ Les composés de formule (I) pour lesquels R représente l'enchaînement (cyclohexyl-2) éthynyle, (m-halogènophényl-2) éthynyîe ou (m-cyanophényl-2) . éthynyle, sont obtenus par condensation, de préférence en milieu 11J'U'J., des sels de cuivre des (cyclohexyl-2) êthyne., (m-halogènophényl-2) êthyne et (m-cyano- * phényl-2) êthyne, avec la p-iodophényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 préparée par cyclisation par le phosgène du p-iodophênylamino-3 méthoxy-1 propanol selon un protocole identique à celui mis en oeuvre pour la préparation du composé de formule (V).
Les sels de cuivre ci-dessus mentionnés peuvent être obtenus aisément par mise en oeuvre des procédés décrits dans Angew. Chem. Int. Edit.,9, 464 . » * “ , 5 (f970> ; J.C.S. (1967), 578 ; et J.C.S. (1969), 2173.
F/ Les composés de formule (I) pour lesquels R désigne un groupe m-halogènophénétyloxy ou m-cyanophénétyloxy sont obtenus par condensation en milieu T.H.F., en présence d'azobisdicarboxylate d'éthyle et de triphénylphos-phine, du m-halogèno- ou m-cyanophénétylalcool avec la p-hydroxyphényl-3 mêthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 préparée comme décrit dans le brevet belge n° 876.831.
/ / · / * t 6 G/ Les composés de formule (I) pour lesquels R désigne un groupe m-halogènophénoxyméthyle ou m-cyanophénoxyméthyle, sont obtenus : . soit par condensation, de préférence en milieu T.H.F. et en présence d1 azobisdicarboxylate d'éthyle (EtOCO-N=N-C00Et) et de triphénylphosphine,» * du m-halogènophénol ou le m-cyanophénol avec la p-(hydroxyméthyl) phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2, cette dernière étant obtenue par réduction, de préférence par le borohydrure de sodium, du p-formylphényI-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2, elle-même obtenue par hydrolyse acide du composé de formule : 0 r—— ; (Κ>-φ obtenu pour sa part, par cyclisation, par la. potasse éthanolique ou le méthylate de sodium, du composé de formule : j.
a rvrv*- s u,) obtenu selon le procédé déjà décrit pour la synthèse des composés de formule (X)j . soit par condensation, de préférence en milieu DMF, en présence d'hydrure de sodium, du mêsylate de la para-(hydroxyméthyl) phényl-3 méthoxy-mêthyl-5 oxazolidinone-2 avec le m-halogèno- ou m-cyanophénol.
Les préparations suivantes sont données pour illustrer l'invention.
Exemple 1 : para-(acéty1-2) éthoxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (I)
Numéro de code : 238
On agite pendant 2 heures à température ambiante une solution de 3,4 g du composé de formule (II) et de 5 ml d'acide chlorhydrique dans 50 ml d'acétone, puis on ajoute 1 ml d'acide sulfuriqueo/2 N et on laisse agiter 5 heures supplémentaires. On neutralise avec une solution de bicarbonate de _ ^ sodium, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu dans l'alcool puis le recristallise dans un mélange d'alcool et d'éther isopropylique. On isole ainsi 1 g du composé attendu.
d Rendement : 34 %
. Point de fusion : 98° C
* * h ' 7 . Formule brute : C15H19N05 . Poids moléculaire : 293,31 . Analyse élémentaire :
C . H N
Calculé (%) 61,42 6,53 4,78
Trouvé (%) 61,70 6,59 4,70 * II - j . P . I > | I i -Ι--Γ-........-- ·
Exemple 2 : para-[(méthyl-2 1,3~dioxannyl}~2 éthoxy] phényl-3 métlioxymêthyI-5 oxazolidinone-2 (II) A une solution de 5,6 g de para-hydroxyphêny1-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (III) dans 100 ml de on ajoute par petites fractions 1,2 g d'hydrure de sodium à 50 %. Puis on ajoute S g de (broma-2) êthyl-2 , méthyl-2 dioxolanne-1,3 dans 20 ml de O.F. et on porte le mélange pendant 3 heures à 70-80° C. Puis on verse dans de .l’eau glacée, extrait S Pacêtate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice. Par élution par les. mélanges chlorure de méthyle-acétone Γ{93 -2) pu!*’· (¾ *5)3, on rlvMent 5,6 g du composé attendu que ison recristallise dans l'éther isopropylique.
..Rendement : 65 %
. Point de fusion : 56° C
. Formule brute : C17H23N06 . Poids moléculaire : 337,36 . Analyse élémentaire :
C H N
Calculé (%) 60,52 6,87 4,15
Trouvé (%) 60,31 7,03 4,04
Exemple 3 : benzyloxy-5 para-nitrophênyl-1 pentanone-1 (IX) A une solution de L05 g d'o( phénylamino paranitrobenzylester de -r— l'acide diphénylphosphoreux dans 1200 ml de THF, refroidie à - 40° C, on ajoute une solution de 12,8 g de potasse dans 128 ml de méthanol, puis une solution de 40,6 g de benzyloxy-4 n-butanal dans 500 ml de THF en 30 minutes, et on laisse 2 heures à - 40° C, puis 12 heures à température ambiante. Puis on évapore les solvants, reprend le résidu dans l'eau, extrait ù l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et triture le résidu dans de l'acide chlorhydrique concentré. On dilue à l'eau, extrait à l'éther, évapore le solvant et 8 , 4 cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 23 g du composé attendu.
. Rendement : 38 % . Point de fusion : 75° C . Formule brute : C18H19N04 . Poids moléculaire : 313,34
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IXa).
Exemple 4 : benzyloxy-5 para-aminophênyl-1 pentanone-1 (VI,II)
On laisse agiter une heure à température ambiante un mélange de 23 g de composé de formule (IX) obtenu à l'exemple précédent et de 23 g de fer en poudre dans 200 ml d'une solution aqueuse de chlorure cP ammonium â 10 % et 20 ml d'éthanol. Puis on extrait au chlorure de méthylène, filtre, lave le filtrat à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium, filtre-, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 18,6 g du composé attendu.
. Point de fusion : 72° C . Poids moléculaire : 283,36 . Formule brute : C,8H?iN°2
Par le même procédé, mais à partir des composés (IXa), on obtient les composés de formule (Xla).
Exemple 5 : benzyloxy-5 para-aminophényl-1 pentane (VII) A un mélange de 16 g du composé de formule (VIII) obtenu à l'exemple précédent et de 21 g detriéthylsilane, on ajoute 30,1 ml d'acide trifluoroacé-tique et on laisse agiter 20 heures à température ambiante. Puis on dilue à l'eau, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et -chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluant.-mélange chlorure.
de méthylène (99) - mêthanoi (i)]. On obtient ainsi 14 g du composé attendu ' qui se présente sous la forme d'une huile. (Rendement : 92 %} . Spectre de RMNS (CDClg) ppm z 7,3,s, et 6,8, m (9 protons aromatiques) ; 4,5, s, 0-CJtjO ; 3,4,m, (Q-CH^- et NH2) ; 2,5,m, et 1,5, m,(-CH2-CH2-CH2-CH2-0) ·
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) et de numéros de code 271 et 272 figurant dans le tableau I ci-après.
Exemple 6 : para-(benzyloxy-5 n-pentyl) phénylamino-l méthoxy-3 propanoI-2 (VI) A une solution portée au reflux de 13,9 g du composé de formule (VII) 9 obtenu à l'exemple précédent, dans 80 ml d'éthanol, on ajoute en 4 heures une solution de 4,61 g de méthoxy-3 époxy-1,2 propane dans 80 ml d'éthanol. On laisse encore 5 heures au reflux, puis évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluant : chlorure de méthylène (98,9 %) - méthanol (1 %) - ammoniaque (0,1 %)]. On isole ainsi 11 g du composé attendu qui se présente sous la forme d'une huile.
. Rendement : 61 % .
. Spectre de RMN (CDClg) S ppm = 7,3,s, et 6,7,m, (9 protons aromatiques) ; 4,5,s, (0-CH2O) ; 4,m, (>|^ ) ; 3J5 à 2,8, m, (11 protons,
OH
NH, ÛCH2, 0¾. et CH2—j—-CH2 } : 2,4,m ; 1,5,m, (-ch2-ch2-ch2-).
Exemple 7 : para-(benzyioxy-5 n-pentyl) pi.ënyi 3 oxszeHcÜ «· none-2 (V) A une solution de 10,3 g du composé de formule (VJ) obtenu à l'exemple précédent et de 8,3 g de carbonate de potassium dans 150 mi de dichloré-thane, on ajoute lentement, en maintenant la température à 20° C, 36 ml d'une solution à 10 % de phosgène dans le dichlorêthane, et on laisse agiter 15 minutes, puis on porte à 50° C pendant 5 heures. Puis on lave avec une solution de bicarbonate de sodium, à l'eau, sèche sur sulfate de. sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice téluant : acétate d'éthyle (40 %) - hexane (60 %)]. On obtient ainsi 10,3 g du composé attendu qui se présente sous la forme d'une huile.
. Rendement : 89 % . Spectre de RMN (CDClg), S ppm ~ 7,3,m, (9 II aromatiques) ; 4,6,m, (ΐΗ/ζ^Γ“) ; 4,5,s, (0-CH2O) ; 4,2 à 3,3,m ; (9 H : O-CHg-, pu ^ ✓ch^-och«, λ—\ , );2.5.rn. (-CH2^ \n(); 1.5.Π1, (-CH2-CH2-CH2-).
Exemple 8 : para-(hydroxy-5 n pentyl-1) phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidi-none-2 (IV)
On hydrogénolyse à pression normale et température ambiante pendant — * 2 heures, en autoclave, une suspension de 10 g de composé de formule (V) obtenu à l'exemple précédent et de 2 g de palladium sur charbon à 5 % dans 300 ml d'éthanol à 96°. Puis on filtre, évapore le filtrat, et obtient une huile qui cristallise.
. Point de fusion : ζ 50a C · . Formule brute : °ΐ6Η23Ν03 I * 10 . Poids moléculaire : 277,35 . Spectre de· RMN (CDC13) Ç ppm = 7,3,m, (4 H aromatiques) 4,7,m, (,-
-H _/CH.-0C1L
γυ fHri "2 3 4,2 à 3,3, m (0-CH2-et -Il 0 ) 2,5,m, (HO et -ch2-^-) Χ 1s5,m, (-CHjCHg- CH2-)
Exemple 9 : para-[(cyano-5 n-pentyl-1) phényl3-3 mêthoxymêthyl-5 oxazolidi-none-2 (I)
Numéro de code : 289 A une solution refroidie à; 0" c de 5,7 g de composé de fonrruîë (IV) obtenu à l'exemple précédent et de 7 ntl de trîéthylamine dans 180 ml de chlorure de méthylène, on ajoute lentement 3,2 g de chlorure de mésyle» Puis on laisse 1 heure agiter à température ambiante, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le résidu (7,9 g) que Ton dissout dans 60 ml de D.M.S.O. et que l'on ajoute à. une solution de 1,4 g de cyanure de potassium dans 70 ml de D.M.S.O. On porte le mélange 7 heures ä 50-60* C, puis on dilue par l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave δ Peau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluants : hexane-acétate d'éthyle (60-40) et (50-50)3.
On obtient ainsi 5,6 g du composé attendu (huile).
. Rendement : 96 % . Spectre de RMN (CDC13) ζ ppnu 7.3, m, : 4 H aromatiques 4.7, m : 1 H ,—^ -v° 3.8, d : ® ' 3,5,d, (J = 3 Hz) : -CHÿ- 3.4, s : 0-CH3 2.4, m : CN-CH2-et.-CH2^~y _ - 1.5, m : (-CH2-CH2-CH2-) . Formule brute : C17H22N203 c Poids moléculaire : 302,36 « ' ' 11 . Analyse élémentaire :
C H N
Caiculé (%) 67,53 7,33 9,27
Trouvé (¾) 67,23 7,51 9,18 .
Exemple 10 : para-(4-chlorophényl) phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (I) Numéro de code : 269 A une solution de 8,9 g de composé de formule (a) [R^para-chloro-phényle] dans 70 ml d’éthanol, on ajoute une solution de 0,17 g de potasse dans 1 ml d'éthanol et on laisse agiter pendant 45 minutes. Puis on verse dans de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthylc, lave à Peai^avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le résidu et le recristallise dans I'alcool isopropylique. c Rendement : 69 % . Point de fusion : 140° C «, Formule brute : cî7h,6cino3 „ Poids moléculaire : 317,76 . Analyse élémentaire :
C H N
Calculé (%) 64,25 5,08 4,4-1
Trouvé (%) 64,00 4,90 4,36
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 284, 270 et 274 figurant - dans le tableau I ci-après.
Exemple 11 : para-[(méta-chlorophényl-2 éthynyl)-1] phênyl-3 rnéthoxymêthyl-5 oxazolidinone-2 (I)
Numéro de code : 277 ·
On porte â 220-230° C, sous courant d'azote, pendant 1 h 30 mn un mélange de 4,8 g de sel de cuivre du mêta-chlorophényl-éthynyle et de 6,7 g de p-iodophényl-3 rnéthoxymêthyl-5 oxazolidinone-2 dans 100 ml d'H.M.P.T. Puis on verse dans-l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis avec une solution d'iodure de potassium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans le méthanol.
12 . Rendement : 27 % . Point de fusion : 120° C . Formule brute : Cig H,6C1N03 . Poids moléculaire : 341,78 . Analyse élémentaire : C H N |
Calculé (¾) 66,76 4,72 4,10
Trouvé (¾) 66,20 4,64 4,04 - · .ι«·«ηη .-.λ»«* ·»-*·<. ' ··.«·<·*·*** —' * *~
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 281 et 282 figurant dans le tableau I ci-après.
Exemple 12 : para-(méta-cyanophénétyloxy) phényl-3 méthoxymêthyl-5 oxazoli-dinone-2 (I)
Numéro de code : 267 A une solution refroidie à 0° C de 2,2 g de para-hydroxyphényl-3 méthoxy-méthyl-5 oxazolidinone-2, de 3,4 g de triphénylphosphine et de 1,5 g de rnéta-cyanophénétylalcool dans 50 ml de T.H.F., on ajoute sous courant d'azote, 2,1 ml d'azobisdicarboxylate d'éthyle. Puis on laisse agiter 14 heures a 20° C, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur colonne de silice [éluant : heptane -acétate d'éthyle (50-50)]. On isole ainsi le composé attendu que' l'on recristallise dans le méthanol.
. Rendement : 32 %
• . Point de fusion : 60° C
. Formule brute : C20H20N2°4 . Poids moléculaire : 352,38 . Analyse élémentaire :
C H N
^. JM
Calculé (%) 68,17 5,72 7,95
Trouvé (¾) 68,06 5,76 8,00 I ............ , , , Ί . ______..... - — —__-
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 273, 275 et 264 figurant dans le tableau I ci-après.
13 ( »
Exemple 13 : para-(hydroxyméthyl) phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidirïone-2 A une solution de 37,4 g de para-formylphényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 dans 200 ml d'éthanol, on ajoute lentement 12 g de borohydrure de sodium, puis on porte au reflux pendant 2 heures, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. On obtient le produit attendu avec un rendement de 54 . Point de fusion : 70° C
. Formule brute : C15H15N°.î c Analyse élémentaire :
C H . N
Calculé (%} 60,75 6,37 5,90
Trouvé (¾) 60,71 6,31 6,1,
Exemple M : para-^nétacyano) phénoxyméthyiphényl-3 raéthc/yméthyl-B oxazolidi-none-2 (I)
Numéro de code : 275 A une suspension de 3,5 g de 3-cyanophênol dans 50 ml de D.M.F., on ajoute 1,4 g d'hydrure de sodium (â 50 %) puis 6 g de mêsylate de la para-(hydroxyméthyl) phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 préparé par action du chlorure de mésyle en présence de triéthylamine. On porte le mélange à 100° C pendant 3 heures. Puis on verse dans de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'alcool absolu. On obtient le produit attendu avec un rendement de 59 %.
. Point de fusion : 86° C . Formule brute : c-|gHi8N2°4 . Poids moléculaire : 338,35 . Analyse élémentaire :
C H i N
Calculé (%) 67,44 5,36 8,28
Trouvé (%) 67,45 5,23 8,29
Par le même procédé mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (I) de numéro de code 273 figurant dans le tableau I ci-après.
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Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités dans le domaine psychotrope comme antidépresseurs potentiels.
Ces activités sont mises en évidence dans les tests suivants :
Test A : potentialisation chez la souris des tremblements généra- lysés provoqués par une injection intrapéritonéale (200 ir.g/kg) de . dl-5-hydroxytryptophane, selon le protocole décrit par GOUKET C. et RAYNAUD G., • dans J. Pharmacol. (Paris) (1974) 5 !5S 231« - Test B : antagonisme vis-à-vis du ptosis observé une heure après une # injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris selon le protocole décrit par GOURET C. et THOMAS J, dans J« Pharmacol..(Paris), (1973), 4, 401.
Les résultats de ces deux tests, ainsi que ceux d'une substance de référence, la TOLQXATONE, sont rassemblés dans k tableau Π ci-après.
«
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TABLEAU II
’ Composé Test A Test B Toxicité souris testé DE 50 (mg/kg/p.o.) DE 50 (mg/kg/p.o.) DL 50 (mg/kg/p.o.)
No. de code 238 - 1,9 is1 /-)1000 264 · 2,8 3 267 1,8 1,3 " 269 1,7 1,2 " 2/0 0,2 0,2 271 4,1 3,8 272 0,5 0,4 273' 5,9 3,4- " 274 1,2 · 0,9 275 0,6 0,3 " 277 1,2 1,7 " 281 1,3 0,6 282 Qs3 0,3 284 1,2 1,3 289 0,15 0,2 “ T0L0XAT0NE 60 50 - -. am 20
On constatera d'après les résultats répertoriés dans ce tableau II, que les composés selon l'invention sont de loin plus actifs que la T0L0XAT0NE, composé de référence notoirement connu.
Les composés objet de la présente demande constituent donc des médicaments particulièrement indiqués pour le traitement des états dépressifs endogènes et exogènes.
La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I)'éventuellement en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées : - soit par voie orale sous forme de comprimés, de dragées ou de % gélules, à une posologie de 50 à 500 rcg/jour en moyenne de principe actif, - soit sous forme de soluté injectable, à une posologie de 5 à 50 mg/jour de principe actif ; le solvant utilisé est constitué par des mélanges binaires ou ternaires contenant par exemple de l'eau, du polypropylène glycol, du polyéthylèneglycol 300 ou 400, ou tout autre solvant physiologique, les proportions relatives des différents constituants étant ajustées en fonction de la dose administrée.
♦
Claims (12)
1. Nouvelles N-aryl oxazolidinones-2', caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule : «-a. en . dans laquelle R désigne : ♦ - l'enchaînement (acétyl-2) éthyloxy de formule : CH^CQ-CCH^O ? l’enchaînement (cyano-5) ri-pentyîe de formule ° CN-(CK~},~ l * ' if. ¢1 - le noyau p-chlorophényle ou m-cyanophényle ; ÿ- - l’enchaînement (cyclohexyl-2) éthynyle de formule-« ^-CeC·? ou - un groupe de structure : Γ ,Ri oû R^représente un atome d’halogène ou le groupe cyano et l'enchaînement -A-B- a l’une quelconque des significations suivantes : -CH2«CH2-» -co-ch2-s -o-cH2-,-c=c-t -ch2-ch2-o-b
2. Procédé de préparation du composé de formule (I) pour lequel R représente l’enchaînement CH3C0-(CH2)f0~s caractérisé, en-ce qu'il consiste à hydrolyser en milieu acide le composé de formule : <---0Cii3 <o ^ Y o
3. Procédé de préparation du composé de formule (I) pour lequel R représente l’enchaînement CN-(CH2)5-, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le composé de formule : /'v. -S ^och3 h°-(ch?)5-<^-1i^ j (ïv) ! par le chlorure de mésyle en milieu basique, puis à faire réagir sur le produit ainsi obtenu un cyanure alcalin. r ' k . fï ' v 22 %
4. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente l’enchaînement para-chlorophényle, méta-cyanophényle, méta-cyano-benzoylméthyle ou méta-halogènobenzoylméthyle, caractérisé en ce qu’il consiste à cycliser par la potasse éthanolique ou par le méthylate de sodium les composés de formule : r2^h ^V\ch3 ' (X) ^ · ; dans laquelle R^ représente les quatre groupes énumérés ci-dessus«.
~ 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente l’enchaînement para-chlorophényle, méta-cyanophényle, mêta-cyano-* benzoylméthyle ou méta-halogènobenzoylméthyle, caractérisé en ce qu’il consiste à cycliser par le méthylate de sodium le composé de formule : I * * · ! (Xa) . COOEt 0H dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (X) apparaissant dans la revendication 4.
6. Procédé de préparation des composés de formule (ï) pour lesquels R représente l’enchaînement (cyclohexyl-2) éthynyle, (méta-cyanophényl-2) éthynyle ou (mêta-halogènophényl~2) éthynyle, caractérisé en ce qu'H consiste à condenser les sels de cuivre des (eyclohexyî 2) éthyne, (méta-eyanophényl-E) éthyne et (méta-halogènophényl-2) éthyne avec la para-iodophényl-3 méthoxy-méthyl-5 oxazolidinone-2.
7. Procédé de préparation des composés de formule (Γ) paar lesquels - R représente Γenchaînement méta-halogèno«· ou méta-cyanophénêtyle, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire par le triéthyisilane» en présence diacide trifluoroacêtique, les composés de formule (I) correspondants pour lesquels R représente les enchaînements méta-halogèno- ou méta-cyanobenzoylmêthyle.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente soit le groupe méta-halogèno- ou méta-cyanophénétyloxy, soit le groupe méta-halogèno» ou méta-cyanophénoxyméthyie, caractérisé en ce qu'il-consiste à condenser, en présence de triphénylphosphine et d'azobisdicarboxy-late d'éthyle, respectivement le méta-halogèno-ou méta-cyanophénétylalcool avec la para-hydroxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 et le méta-halogèno- ou méta-cyanophéno! avec la para-(hydroxyméthyl) phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2. t 23 ?
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels « R représente le groupe méta-halogèno- ou méta-cyanophénoxyméthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le mésylate de la para-(hydroxyméthyl) phényl-3 mêthoxymêthyl-5 oxazolidinone-2 avec le méta-halogèno- ou méta-cyanophénol en présence d'hydrure de sodium*
10. Médicament, notamment pour le traitement des états dépressifs * endogènes et exogènes, caractérisé en ce qu’il est constitué par l'un des composés objet de la revendication 1.
11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un médicament selon la revendication 10 éventuellement en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
» 12. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux, les composés de formule (II), (IV) ou (X) définis respectivement aux revendications 2, 3 et 4 ; * la para-(hydroxyméthyl) phênyl-3 méthoxyméthyl-!> oxazolidinone-2 selon la revendication 8 et le composé de formule : (xn) «
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