NL8102715A - Nieuwe n-aryloxazolidinonen-2, werkwijze voor hun be- reiding en farmaceutisch preparaat. - Google Patents
Nieuwe n-aryloxazolidinonen-2, werkwijze voor hun be- reiding en farmaceutisch preparaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8102715A NL8102715A NL8102715A NL8102715A NL8102715A NL 8102715 A NL8102715 A NL 8102715A NL 8102715 A NL8102715 A NL 8102715A NL 8102715 A NL8102715 A NL 8102715A NL 8102715 A NL8102715 A NL 8102715A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- -1 (2-acetyl) ethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- OFXNEEFXYBSZJQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylbenzonitrile Chemical compound C#CC1=CC=CC(C#N)=C1 OFXNEEFXYBSZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclohexane Chemical compound C#CC1CCCCC1 SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FOLYKNXDLNPWGC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(O)CCl FOLYKNXDLNPWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWGKBONYVYOXHC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-5-phenylmethoxypentan-1-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)CCCCOCC1=CC=CC=C1 PWGKBONYVYOXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVJKHPUJYAHBD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-5-phenylmethoxypentan-1-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)CCCCOCC1=CC=CC=C1 AZVJKHPUJYAHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKMJVFRMDSNFRT-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)oxirane Chemical compound COCC1CO1 LKMJVFRMDSNFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYUGENHAOKCHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-phenylmethoxypentyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCCCCOCC1=CC=CC=C1 OGYUGENHAOKCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTISZPXYPZNBQB-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybutanal Chemical compound O=CCCCOCC1=CC=CC=C1 QTISZPXYPZNBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VONGZNXBKCOUHB-UHFFFAOYSA-N Phenylmethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VONGZNXBKCOUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- GCAPKJBUXVDZRF-UHFFFAOYSA-N chloromethane;propan-2-one Chemical compound ClC.CC(C)=O GCAPKJBUXVDZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N nitrosobenzene Chemical compound O=NC1=CC=CC=C1 NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
—------------ - ........ ' ' ' V. „ K. * » « 8l3122/vdV/ink ' \ \
Korte aanduiding: Nieuwe N-aryloxazolidinonen-2, werkwijze voor h;m bereiding en farmaceutisch preparaat.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe N-aryloxazoli-5 dinonen-2, op een werkwijze voor hun bereiding en op een farmaceutisch preparaat.
Meer in het bijzonder, beantwoorden deze nieuwe verbindingen aan de algemene formule 1 van het formuleblad waarin R: - een (2-acetyl)ethyloxygroep met de formule: 10 CH3C0-(CH2)2-0; - een (5-cyaan)n-pentylgroep met de formule: CN-(CH2)^-; - een p-chloorfenyl of m-cyaanfenylgroep; - een (2-cyclohexyl)ethynylgroep met de formule 13 van het formuleblad; of 15 - een groep met formule 1k van het formuleblad waarin een halogeenatoom of een cyaangroep en de groep -A-3- één van de volgende betekenissen bezit: -CH2-CH2-, -co-ch2-, -o-ch2-, -c5j-, -ch2-ch2-o-,
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze 20 voor de bereiding van deze verbindingen.
A) De verbinding met formule 1 waarin R een CH-,C0-CCH2)2-0- groep voorstelt wordt verkregen door zure hydrolyse van de verbinding met formule 2, waarbij de zure omstandigheden bij voorkeur verkregen worden door zoutzuur en zwavelzuur en de hydrolyse uitgevoerd 25 wordt in een organisch oplosmiddel zoals THF of aceton.
De verbinding met formule 2 wordt verkregen door condensatie van het chloorderivaat, broomderivaat, mesylderivaat of tosylderi-vaat van 2-hydroxyethyl-2-methyldixolan-1,3» bij voorkeur in dimethylform-araidemedium, aceton of acetonitril en in tegenwoordigheid van kaliumcar-30 bonaat of kaliurahydride met de verbinding met formule 3 die bereid wordt overeenkomstig de werkwijze beschreven in Belgisch octrooischrift 876.831.
B) De verbinding met formule 1 waarin R een CN-(CH2)^-groep voorstelt wordt verkregen door een synthese in twee trappen die bestaat uit het behandelen van de verbinding met formule k met mesylchloride 35 in een organisch oplosmiddel zoals methyleenchloride, bij .voorkeur in de koude en in tegenwoordigheid van een base zoals triethylamine, waarna men op de verkregen verbinding kaliumcyanide of natriumcyanide laat inwerken in een organisch oplosmiddel zoals dimethylsulfoxide.
De verbinding met formule k wordt verkregen door kata-bO lytisch debenzyleren in ethanolisch milieu en in tegenwoordigheid van 8102715 -2- i i ’ ί palladium of kool met 5% palladium van de verbinding met formule 5» welke laatstgenoemde verkregen wordt door ringsluiting met een 10%'s fosgeenop-lossing in dichloorethaan in tegenwoordigheid van kaliumcarbonaat of triethylamine, van de verbinding met formule 6, die zelf ve®en wordt 5 door condensatie van 3-methoxy 1,2-epoxypropaan :in alcoholisch milieO met een anilineverbinding met formule 7.
De anilineverbinding met formule 7 wordt op zijn beurt verkregen door reductie met triethylsilaan (HSiEt^) in tegenwoordigheid van trifluorazijnzuur van een ketoaniline met formule 8.
10 Deze laatstgenoemde wordt verkregen door reductie met ijzer in tegenwoordigheid van 10% ammoniumchloride in water en ethanol van een nitroverbinding met de formule 9» verkregen door condensatie van k-benzyloxy n-butanal in tegenwoordigheid van kaliumhydroxyde, in methano-lisch milieu en THF met ö( -fenylamino p-nitrobenzylester van difenylfosfor- 15 zuur.
Opgemerkt wordt dat het ook mogelijk is om de verbindingen met formule 5 te verkrijgen door ringsluiting met ethanolische kaliloog of natriummethylaat in methanolisch medium, van de verbinding met formule 6'.
20 C) De verbindingen met formule 1 waarin R een p-chloor- fenyl, een m-cyaanfenyl, een m-cyaanbenzoylmethyl- of m-halogeenbenzoyl-methylgroep voorstelt wordenterkregen door: - ofwel ringsluiting met ethanolische kaliloog of natriummethylaat in methanolisch medium van een verbinding met formule 10 25 waarin R2 de hierboven genoemde vier bijzondere betekenissen van R bezit.
De verbindingen met formule 10 worden verkregen door inwerking van fos-geen op 1-chloor 3-methoxy 2-propanol, gevolgd door reactie van het aldus verkregen tussenprodukt met een anilineverbinding met formule 11 waarin R^ dezelfde betekenis bezit als in formule 10.
30 De verbindingen met formule 11 met de structuurformule 11 a waarin R^ een een halogeen of cyanogroep voorstelt worden verkregen door reductie met ijzer in tegenwoordigheid van ammoniumchloride, in etha-nolisch medium van een nitroverbinding met formule 9a waarin R^ dezelfde betekenissen bezit als in formule 11a, terwijl de verbindingen met formule 35 9a op vrijwel identieke wijze bereid worden als hierboven beschreven, voor de bereiding van verbindingen met formule 9i doch uitgaande van m-halogeen-benzaldehyde of van m-cyaanbenzaldehyde in plaats van ^-benzyloxy n-butanal; - ofwel door ringsluiting met natriummethylaat in tolueen-oplossing van een verbinding met formule 10a waarin R2 dezelfde betekenis- kO sen bezit als in formule 10 verkregen door inwerking van ethylchloor- 8102715 * * -3- formiaat opgelost in dichloorethaan op een verbinding met formule 10b waarin R2 dezelfde betekenissen bezit als in formule 10a, terwijl de verbindingen met formule 10b zelf verkregen worden door condensatie van de verbinding met formule 11 met 1-chloor 3-methoxy 2-propanol.
5 D) De verbindingen met formule 1 waarin R een m-halogeen- fenetyl- of m-cyaanfenetylgroep voorstelt, worden verkregen door reductie bij voorkeur met triethylsilaan (SiEt^H) in tegenwoordigheid van trifluor-azijnzuur, van de verbinding met formule 1 waarin R een m-halogeenbenzoyl-methyl- of m-cyaanbenzoylmethylgroep voorstelt, waarbij de synthese van 10 deze bijzondere verbindingen met formule 1 uitgevoerd wordt volgens de werkwijzen beschreven in de voorgaande paragraaf C).
E) De verbindingen met formule 1 waarin R een (2-cyclo-hexyl)ethynyl-, C2-m-halogeenfenyl)ethynyl- of (2-m-cyaanfenyl)ethynylgroep voorstelt worden verkregen door condensatie, bij voorkeur in een H.M.P.T.
15 medium, van koperzouten van (2-cyclohexyl)ethyn-, (2-m-halogeenfenyl)ethyn, en (2-m-cyaanfenyl)ethyn, met 3-p-ioodfenyl 5-methoxyraethyl 2-oxazolidinon verkregen door ringsluiting met fosgeen van 3-p-jo°dfenylamino 1-methoxy-propanol volgens een werkwijze die op dezelfde wijze verloopt als beschreven voor de bereiding van de verbinding met formule 5· 20 De hierboven genoemde koperzouten kunnen gemakkelijk verkregen worden onder toepassing van de werkwijzen beschreven in Angew. Chem. Int. Edit. 9, ^ (1970); J.C.S. (1967), 578; en J.C.S. (1969), 2173.
F) De verbindingen met formule 1 waarin R een m-halogeen-fenetyloxy- of m-cyaanfenetyloxygroep voorstelt worden verkregen door con- 25 densatie in THF medium in tegenwoordigheid van ethylaz Öbisdicarboxylaat en trifenylfosfine, van de m-halogeen- of m-cyaanfenetylalcohol met 3-p-hydroxyfenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2 bereid als beschreven in Belgisch octrooischrift 876.831.
G) De verbindingen met formule 1 waarin R een m-halogeen-30 fenoxymethyl- of m-cyaanfenoxymethylgroep voorstelt worden verkregen door: - ofwel condensatie bij voorkeur in THF medium en in tegenwoordigheid van ethylazobisdicarboxylaat (Et0C0-N=N-C00Et) en trifenylfosfine, van m-halogeenfenol of m-cyaanfenol met 3-(p-hydroxymethyl) fenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2 waarbij deze laatstgenoemde verkregen 35 wordt door reductie, bij voorkeur met natriumboriumhydride. van 3-p-formyl-fenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2, die zelf verkregen wordt door zure hydrolyse van de verbinding met formule 12 verkregen op zijn beurt door ringsluiting met ethanolisch kaliloog of natriummethylaat van de verbinding met formule 10', verkregen volgens de werkwijze die reeds beschreven ifO is voor de bereiding van de verbindingen met formule 10; 8102715 -4- £ » ’ ( - ofwel door condensatie, bij voorkeur in DMF milieu, in tegenwoordigheid van natriumhydride, 3-p-(hydroxymethyl)fenyl 5-methoxy-methyl oxazolidinon-2 met m-halogeen- of m-cyaan fenol.
De volgende bereidingen lichten de uitvinding toe.
5 VOORBEELD I : 3-p-(2-acetyl)ethoxyfenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2 (formule 1)
Codenummer_£_238
Men roert 2 uren bij kamertemperatuur een oplossing van 3,4 g van de verbinding met formule 2 en 5 ral zoutzuur in 50 ml aceton 10 waarna men 1 ml0r2N zwavelzuur toevoegt waarna men nog 5 uren roert. Men neutraliseert met een natriumbicarbonaatoplossing, extraheert met methyleen-chloride, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in, kristalliseert het residu in alcohol waarna men herkristalliseert in een mengsel van alcohol en isopropylether. Men verkrijgt 1 g van de gewenste 15 verbinding.
Rendement : 34$
Smeltpunt : 98°C
Bruto formule : C.cILnN0_ 15 >9 5
Molecuulgewicht : 293»31 20 Elementair analyse:
__C__Η N
Berekend ($) 61,42 6,53 5,78
Gevonden ($) 61,70 6,59 4,70 25 ' ^ VOORBEELD II : 3-p-/"*2-(2-methyl 1,3-dioxannyl)ethoxy7fenyl 5-methoxy-methyl oxazolidinon-2 (formule 2)
Aan een oplossing van 5,6 g 3-p-hydroxyfenyl 5-hydroxy-methyl oxazolidinon-2 (formule 3) in 100 ml dimethylformamide voegt men 30 in kleine hoeveelheden 1,2 g 50$'s natriumhydride toe. Daarna voegt men 9g 2-(2-broom)ethyl 2-methyl 1,3-dioxolan in 20 ml dimethylformamide toe en houdt het mengsel 3 uren op 70 tot 80°C. Daarna giet men uit in ijswater extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en chromatografeert het residu op een 35 siliciumoxydekolom. Door elutie met mengsels van methylchloride-aceton ((98-2) en vervolgens (95-5)) verkrijgt men 5,6 g van de gewenste verbinding die men herkristalliseert in isopropylether.
Rendement : 65$
Smeltpunt : 56°C
Brutoformule : C ^ 8102715 V % -5-
Molecuulgewicht : 337,36 Elementair analyse: __C__H__N_
Berekend (%) 60,52 6,87 4,15
Gevonden (%) 60,31 7,03 4,04 VOORBEELD III : 5-benzyloxy 1-p-nitrofenyl 1-pentanon (formule 9)·
Aan een oplossing van 105 g ci -fenylamino p-nitrobenzyl-ester van difenylfosforzuur in 1200 ml THF, afgekoeld tot -40°C, voegt men een oplossing toe van 12,8 g kaliumhydroxyde in 128 ml methanol, en vervolgens een oplossing van 40,6 g 4-benzyloxy n-butanal in 500 ml THF in 30 minuten en laat 2 uren staan bij -40°C en vervolgens 12 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens dampt men de oplosmiddelen af, neemt het residu op in water, extraheert met ethylacetaat, dampt het oplosmiddel af en wrijft het residu fijn in geconcentreerd zoutzuur. Men verdunt met water, extraheert met ether, dampt het oplosmiddel af en kristalliseert het residu in isopropylether, Men verkrijgt op deze wijze 23 g van de gewenste verbinding.
Rendement : J>2>%
Smeltpunt : 75°C Brutoformule : C^gH^NO^
Molecuulgewicht : 313,34
Volgens dezelfde werkwijze doch uitgaande van overeenkomstige reactiemiddelen verkrijgt men de verbindingen met formule 9a. VOORBEELD IV : 5-benzyloxy 1-p-aminofenyl 1-pentanon (formule 8)
Men roert 1 uur bij kamertemperatuur een mengsel van 23 g van de in het voorgaande voorbeeld verkregen verbinding met formule 9 en 23 g ijzerpoeder in 200 ml van een waterige 10/o's ammoniumchlorideoplos-sing en 20 ml ethanol. Vervolgens extraheert men. tie thyleen chloride, filtreert, wast het filtraat met water, droogt het boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en kristalliseert het residu in een mengsel van ethylacetaat en isopropylether. Men verkrijgt op deze wijze 18,6 g van de gewenste verbinding.
Smeltpunt : 72°C Brutoformule : ^8^21^2 Molecuulgewicht : 283,36
Volgens dezelfde werkwijze, doch uitgaande van de verbindingen met formule 9a, verkrijgt men de verbindingen met formule 11a. VOORBEELD V : 5-benzyloxy 1-p-aminofenylpentaan (formule 7) 8102715 -6-
9 V
• 1
Aan een mengsel van 16 g van de verbinding met formule 8 als verkregen in het voorgaande voorbeeld en 21 g triethylsilaan voegt men 30,1 ml irifluorazijnzuur toe en roert 20 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens verdunt men met water, maakt basisch met geconcentreerde natron-5 loog, extraheert met methyleenchloride, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en chromatografeert het residu op e.en siliciumoxydekolom (elutiemiddelJ mengsel van 99 methyleenchloride - 1 methanol). Men verkrijgt op deze wijze Ik g van de gewenste verbinding in de vorm van een olie.
10 Rendement 92%.
RMN Spectrum (CDCl^) ^ ppm = 7,3,s en 6,8, m ( 9 aromatische protonen) ; ,5, s, 0-CH2O; 3,^,m, (0-CH2- en NHg); 2,5,m, en 1,5»m (-CHg-CHg-CHg-CE^—^ ^ ).
Op dezelfde wijze doch uitgaande van overeenkomstige 15 reactiemiddelen verkrijgt men verbindingen met formule 1 met de codenummers 271 en 272 welke vermeld zijn in Tabel A.
VOORBEELD VI : 1-p-(5-benzyloxy n-pentyl)fenylamino 3-raethoxy 2-propanol (formule 6)
Aan een onder -terugvloeikoeling gekookte oplossing van 20 13,9 g van de verbinding met formule 7 als verkregen in het voorgaande voorbeeld, in 80 ml ethanol, voegt men in k uren een oplossing toe van if,61 g 3^methoxy 1,2-epoxypropaan in 80 ml ethanol. Men kookt daarna nog 5 uren onder terugvloeikoeling waarna men het oplosmiddel afdampt en het residu chromatografeert op een siliciumoxydekolom (elutiemiddel: methyleen-25 chloride (98,9$) - methanol (1$) - ammoniak (0,1$)). Men verkrijgt op deze wijze 11 g van de gewenste verbinding in de vorm van een olie.
Rendement : 61$
RMN Spectrum (CDCl^) *Dppm = 7*3,2, en 6,7,m, (9 aromatische protonen); *i,5,s, 0-CH2); *f,m, (-sj*>); 3,6*°* 2,8, 30 OH
m (11 protonen, M, 0CH2, OCH^ en CH2—j-CH2); 2,4,m
O OH
-N)j 1,5#, (-CH2-CH2-CH2).
VOORBEELD VII : 3-p-(5'-benzyloxy n-pentyl)fenyl 5-methoxymethyl oxazolidi-35 non-2 (formule 5)·
Aan een oplossing van 10,3 g van de verbinding met formule 6 als verkregen in het voorgaande voorbeeld en 8,3 g kaliumcarbonaat in 150 ml dichloorethaan voegt men langzaam, waarbij men de temperatuur op 20°C houdt, 3é ml toe van een 1C$’s fosgeenoplossing in dichloorethaan 40 waarna men 15 minuten roert en vervolgens 5 uren op 50°C houdt. Daarna wast 81 0 2 7 1 5 &· v * e -7- men met een natriumbicarbonaat-oplossing, met water, droogt boven natrium-sulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en chromatografeert het residu op een siliciumoxydekolom (elutiemiddel: ethylacetaat (40%) - hexaan (605¾)}. Men verkrijgt op deze wijze 10,3 g van de gewenste verbinding in de vorm 5 van een olie.
Rendement : 8¾¾ RMN Spectrum (CDCl^), ppm = 7,3,®, (9H aromatisch),· 4.6, m, (iH^k ,0-); 4,3,s (0-CH2O); 4,2 tot 3,3,m? 10 (9 H : O-CIL,-, 0¾ l * O; 2,5,m, _ /N-^ (-CH2^-N< ); 1,5,Ei (-CH2-CH2-CH^).
VOORBEELD VIII : 3-p-(5-hydroxy /pentyl)fenyl 5-methoxymethyl oxazolidi-non-2 (formule 4), 15 Men hydrogenolyseert bij normale druk en kamertemperatuur gedurende 2 uren in een autoclaaf, een suspensie van 10 g van de in het voorgaande voorbeeld verkregen verbinding met formule 5 en 2 g palladium op kool met 5% palladium in 300 ml 96° ethanol. Vervolgens filtreert men, dampt het filtraat in, en verkrijgt een olie die kristalliseert.
20 Smeltpunt : ^50°0
Brutoformule : C^gH^NO^
Molecuülgewicht: 277,35 r RMN Spectrum (CDCl^) ppm = 7,3,ra, (4 H aromatisch) 4.7, m, ( |^~ ) 25 V ρΗ2-γ^^2-^3 4,2 a 3,3,m (O-CHg- en -N-^^0 ) 2.5, m, (HO en -CH2-^^·,) cl 1.5, m, (-CH2-CH2-CH2-) VOORBEELD IX : 3-p-/~(5-cyaan 1-n-pentyl)fenyl75-rae thoxyme thyl oxazolidi-30 non-2 (formule 1).
Codenummer : 289
Aan een tot 0°C afgekoelde oplossing van 5,7 g van de verbinding met formule 4 als verkregen ,in het voorgaande voorbeeld en 7 ml triethylamine in 180 ml methyleenchloride voegt men langzaam 3,2 g 35 mesylchloride toe. Vervolgens roert men 1 uur bij kamertemperatuur, wast met water, droogt boven natriumsulfaat* filtreert en dampt het residu (7,9 g) in dat men oplost in 60 ml dimethylsulfoxyde en dat men toevoegt aan een oplossing van 1,4 g kaliumcyanide in 70 ml dimethylsulfoxyde. Men houdt het mengsel 7 uren op 50 tot 60°C waarna men verdunt met water, 4o extraheert met methyleenchloride, wast met water, droogt boven natriumsul- 8102715 -8- ' , faat, filtreert, dampt het filtraat in en chromatografeert het residu op een siliciumoxydekolom (elutiemiddelen: hexaan-ethylacetaat (60-40) en (5Ο-5Ο)). Men verkrijgt op deze wijze 5*6 g van de gewenste verbinding in de vorm van een olie.
5 Rendement : 96$ RMN Spectrum (CDCl^) ppm = 7.3, m, : 4 H aromatisch 4,7,m : 1 H _Jk : 3,8,d : GH-( J>
10 (J
3,5,d, (J = 3 Hz) : -CHgO-3»4,s · 0-CH^ —«
2.4, m : CN-CH2- en V-V
1.5, m : (-CH--CH -0Ho) 7 —Z —2 “2 15 Brutoformule :
Mo'lecuulgewicht : 302,36 Elementair analyse: __C H__N_ 20 Berekend ($) 67,53 7,33 9,27
Gevonden ($) 67.23 7.51 9.18 VOORBEELD X : 3-p-(-4-chloorfenyl)fenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2 (formule 1)
Codenummer : 269 25 Aan een oplossing van 0,9 g van de verbinding met for mule 10 (R2= para-chloorfenyl) in 70 ml ethanol voegt men een oplossing toe van 0,17 g kaliumhydroxyde in 1 ml ethanol en roert 45 minuten. Vervolgens giet men uit in ijswater, extraheert met ethylacetaat, wast met water, met een 1N zoutzuuroplossing, met water, en droogt boven natrium- 30 sulfaat, filtreert, dampt het residu in en kristalliseert het in isopropyl-alcohol.
Rendement : 69$
Smeltpunt : 140°C Brutoformule : C^^H^CINO^ 35 Molecuulgewicht 317,76
Elementair analyse : __C__Η N -
Berekend ($) 64,25 5,08 4,41 4o Gevonden ($) 64.00 4,90 4,56_ 81 02 7 1 5 * t -9-
Op dezelfde wijze doch uitgaande van overeenkomstige reactiemiddelen verkrijgt men de verbinding met formule 1 met de codenummers 284, 270 en 274 die weergegeven zijn in Tabel A.
VOORBEELD XI : 3-p-(l-(2-m-chloorfenylethynyl))fenyl 5-methoxymethyl 5 oxazolidinon-2 (formule 1)
Codenummer : 277
Men houdt gedurende 1 uur en 30 minuten onder een stikstof stroom, een mengsel van 4,8 g m-chloorfenylethynyl koperzout en 6,7 g 3-p-joodfenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2 in 100 ml H.M.P.T. op 220 tot 10 230°C. Vervolgens giet men uit in water, extraheert met ethylacetaat, wast met water en vervolgens met een kaliumjodide-oplossing, daarna met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en kristalliseert het residu in methanol.
Rendement : 27$
15 Smeltpunt : 120°C
Brutoformule : C^H^gClNO^
Molecuulgewicht : 341,78
Elementair analyse: —1 ' ' j---r
20 C__H W
Berekend (%) 66,76 4,72 4,10
Gevonden (.%) 66,20 4,64 4,04
Op dezelfde wijze doch uitgaande van overeenkomstige reactiemiddelen verkrijgt men de verbindingen met formule 1 met de code-25 nummers 281,en 282 die weergegeven zijn in Tabel A.
VOORBEELD XII : 3-p-(m-cyaanfenetyloxy)fenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2 (formule 1).
Codenummer : 267
Aan een tot 0°C afgekoelde oplossing van 2,2 g 3-p-30 hydroxyfenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2, 3,4 g trifenylfosfine en 1,5 g m-cyaanfenetylalcohol in 50 ml tetrahydrofuran, voegt men onder een stikstofstroom 1,1 ml ethylazobisdicarboxylaat toe. Vervolgens roert men 14 uren bij 20°C, dampt het oplosmiddel af, en chromatografeert het residu op een siliciumoxydekolom (elutiemiddel : heptaan-ethylacetaat (50-50)).
35 Men isoleert op deze wijze de gewenste verbinding die men herkristalliseert in methanol.
Rendement : 32$
Smeltpunt : 60°C
Brutoformule : C20Ii20N2°4 40 Molecuulgewicht : 352,38 8102715 -10- « N.
E _ 1
Elementair analyse:
___C__H__N
Berekend <$) 68,17 5,72 7,95 5 Gevonden 00 68.06 5<76__8.00
Op dezelfde wijze doch uitgaande van overeenkomstige reactiemiddelen verkrijgt men de verbindingen met formule 1 met de codenummers 273, 275 en 264 die weergegeven zijn in Tabel A.
VOORBEELD XIII : 3-p-(hydroxymethyl)fenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2 10 Aan een oplossing van 37Λ g 3-P“formylfenyl 5-methoxy- methyl oxazolidinon-2 in 200 ml ethanol voegt men langzaam 12 g natrium-boriumhydride toe, waarna men 2 uren kookt onder terugvloeikoeling, het oplosmiddel afdampt, het residu opneemt in water, extraheert met ethyl-acetaat, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt 15 het oplosmiddel af. Men verkrijgt het gewenste produkt met een rendement van 5^%·
Smeltpunt : 70°C Brutoformule : C^H^NO^
Elementair analyse: 20 _____
| C I Η N
I Berekend {%)60,75j 6,37 5,90 j Gevonden 00 60.71 l 6.31 6.12 VOORBEELD XIV : 3-p-(metacyaan)fenoxymethylfenyl 5-®sthoxymethyl oxazoli-25 dinon-2 (formule 1)
Codenummer^^R^
Aan een suspensie van 3,5 g 3-cyaanfenol in 50 ml dimethyl formamide voegt men 1,4 g natriumhydride (5C$'s oplossing) en vervolgens 6 g 3-p-(hydroxymethyl)fenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2 mesy-30 laat toe bereid door inwerking van mesylchloride in tegenwoordigheid van triethylamine. Men houdt het mengsel 3 uren op 100°C. Daarna giet men uit in water, extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en kristalliseert het residu in absolute alcohol. Men verkrijgt het gewenste produkt met een rendement van 55 59%.
Smeltpunt : 86°C Brutoformule : =19½¾¾
Molecuulgewicht : 338,35 Elementair analyse: 40 8102715 -11-
__C__Η__N
Berekend (#) 67,Mf 5,36 8,28
Gevonden (%) 67,^5 5,23 8,29
Op dezelfde wijze doch uitgaande van overeenkomstige reactiemiddelen verkrijgt men de verbinding met formule 1 met codenummer 273 die voorkomt in de Tabel A.
81 02 7 1 5 -12- tq C0OlNcOv-v00vCMINv0tAa'NAC>'-OO0vlAA *- to ΐΝΕΝΓΜτ-·4·Αθσν-4Αίΐ>ιθΑΑοοοοοΓ>οο b-j ^ s J-J-^O'J-J-^COJ’-i'iJ’COOOOOCO (ΛΙΛ·ί4 <---------------------, g ^ ^flv^roOOt^NO^I^lfiONOfflCOJ-VONU) w ΙΡι1Λ(Λ^θσ'(\ΐΓ4^«)®σ'0''·^00>(\1Ν J__| φιφψψφ4Ψψφ9ΦΨ0*Ψ*ψ9 + + «aJW VDvOlNINtA-4lAA!N(NLAlAtAlAlAlAA-4 ΙΛΙΛ
Eh______________________ g
S CMOAAtAO^"OCM-4CA4-r-*-vO»^)CMOvOCM
P£} -d-lNlACMCMO*“0''COACr'V,“-4lAlAlA-4Ar-CM
. ι ψ,ψψψψψψψψψ^^ψψψψψψψ·· m r- r- A- IN 4- -4 O 0> f\J CM in 'Λ-Γ r CO CO ΙΛ K\ OJ (\l 0 VOVOVOVOVOVOA-VO IN A- VO VO D'-C^'Xi'flvOVDVO^ • ••••I·*·· «········· so φφφφφφφφφφφφφφφφφφφφ 1 m |o m| a ml en m| o ml o m o m o m o m es m o •p 3 s φ/-\ J-VOCAOCOA-OOCM cm
TJ ^3, rA CJV VO IA r- A -4 VO CO CM
Ö'-' Φ P5
-P
Ö a -pco-hoovocmcmcmocm OVH4-A-COVOOCT\IACO φ O or- r-
So m w S3
3 xj r- \0 VO CM CO v- cO VO O ON
O O A A A- A A CO A A CO CN
J Ο Ή *· *- #* ** ·* ·* ** ** ** *· H 3 !A CM A- CO CM LA VO Ο Ον A- ΜΟΦΟν Ο V- O r- J· tA IA A -4
2 Μ (M IA A A A A ΙΑ ΙΑ A A
m__________ __„ ____ ________________ < EH H A A -4" -4
3 AO A Q A -4 Q Q
S LA O g O A g O O g g
fn O CM H CM Q H CM CM Η H
oggosso^ggoco
tH OVCMVOVO AO OCOCOCO
0 v CM v r- CM CM CM τ- τ- τ~ p m a w a a w us ta a a
3 LA IN ΠΝ CO CA C7\ Ο O (A CO
k r· v T- r~ v- r- CM CM r· r- m ο ο ο o o o o ο ο o o
CM
/—
CM
m I lavoa-coovOv- cm
Cj LAr-r-r-r-r-CMCMCM
^ 'ΐ ^~0J φφφφφφφφ
OMHHHHHHHH
ooaagggËËS
iwSSSSSpS B
sjgoooooooo ζ_5 Ch Ch *h 3
3 °0 CA CA 4 r- CM P -4 ‘ A
3 tAOOVOOOOO A- A· A- A- A-
OCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM Ό O
8102715 _-13- ' $ cccAO-3-rorAi>rAtno C£j CM C\J O -3" ia co VO CA o
Ff) *W*W**99*9
|h g CO CO -i 4" 03 CO ΓΑ IA O- CO
ld___________ Ê S voiAojJ-tnojiNpoivp fi^CVl INVOCOlNir\tNlN^·
hW miA-d'-d'-d’-d’LAiAiAiA
fi_____________ § ^J-lTiVOOCNJ-C'-C^-lNVg
«2 -d- Ο OJ ΟΙ IA O IA O
K ···»·»'·**
□ O- C- VO VO O] OJ IA ΓΑ CO OO
fq ü VOVDVDVOD'D'VDVDVOVO
u>di>d>d!>di» VO 5J0J<U<D<UQJCU OCDCU
|°^ m| o ml o «1 cg col o col <s_ +j d 0 § σ\ i>- ia co oj o ^ in N ΛΙ Γ t<l d^R.
0) w « __
-P
d g,
+> VD o 00 O Q
H CC OJ CA LA VO
Φ O *" εο O}'-'
rH
Γ3 «P
3 d IA co -d" 5T 93
OU IA t>- IA CO IA
m >rj ·· ·* »* *· *
H ? 00 V OJ <“ OJ
O O IA -d" IA VO LA
SM IA IA IA A !A
a> _l -d- d -d- O IA Q -d-
g O Ö O S O
d OJ H OJ H OJ
O S O 2 O S
<h co VO V0 O O
O r- r- <“ OJ OJ
-p w w id to W-
3 CO CO O crv O
«. ï- r- OJ <" OJ
m o o o o o
ff\ lO O' (S
CVJ CM CSl CM. CM
^ o <D 0) <U <D
Η Η Η Η H
d d d d d ε ε ε ε ε d d d d d
O O O O O
C5 <H <H <n <M <H
ë _._ _______ < d o ι4 ε
mdiAA-oj-d-CN
< d cs cv co vo vo
Èh o oj OJ 01 OJ OJ
Ti o et 02 7 1 5 -14-
' V . V
De verbindingen met formule 1 zijn onderzocht bij. labo-ratoriumdieren en blijkt in hetpsychotropegebied potentiële depressieverende werking te bezitten.
Deze werkingen zijn aangetoond in de volgende proeven.
5 Proef A : potentialisering bij de muis van bevingen ver oorzaakt door een intraperitoneale injectie (200 mg/kg) van 5-dl-hydroxy-tryptofaan, volgens de methode beschreven door Gouret C en Raynaud G. in J. Pharmacol, (paris) (197*0» 231·
Proef B : antagonisme ten opzichte van de dosis waarge-10 nomen 1 uur na een intraveneuse injectie (2 mg/kg) van reserpine bij de muis volgens de methode beschreven door Gouret C en Thomas J. in J. Pharmacol, (parijs), (1973)» 4,, *1-01.
De resultaten van deze twee proeven, alsmede die van een vergelijkingsstof TOLOXATON zijn samengevat in de volgende Tabel B.
15 TABEL· B
· _ 1 { j
Onderzochte verbindingen Proef A j Proef B Giftigheid.bij „ ED 50 ! ED 50 muis L·D 50 ! o enummer (mg/kg/p.o) j (mg/kg/p.o) J (mg/kg/p.o) j 20 238 1,9 1,1 \iooo 264 2,8 3 * " 267 1,8 1,3 "
269 1,7 i 1,2 " S
270 0,2 ; 0,2 " \ 25 271 4,1 ' 3,8 " j 272 0,5 0,4 " | 273 5,9 3,4 " j 274 1,2 ! 0,9 " | 275 0,6 ; 0,3 " ; Γ } 30 277 1,2 I 1,7 " j 281 1,3 0,6 " j 282 0,3 0,3 " } 284 1,2 : 1,3 " |
j 289 0,15 ' 0,2 " S
35 [ “ i i j TOLOXATON 60 50 ' -----i| - * - —--- 1 - ——
Uit de in Tabel B samengevatte resultaten blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding duidelijk werkzamer zijn dan Toloxaton, 40 een bekende vergelijkingsverbinding.
81 0 2 7 1 5 ' 1 I * ~ -15-
De verbindingen volgens de uitvinding vormen derhalve geneesmiddelen die bijzonder geschikt zijn voor de behandeling van endogene en exogene depressieve toestanden.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceuti-5 sche preparaten die tenminste een verbinding met formule 1 eventueel te-samen met een farmaceutisch verdraagbare drager bevatten. Deze preparaten kunnen toegediend worden: ofwel oraal in de vorm van tabletten, dragees of pillen, met een posologie van gemiddeld 50 tot 500 mg per dag werkzaam bestanddeel, 10 - ofwel in de vorm van injecteerbare oplossingen met een posologie van 5 tot 50 mg/per dag werkzaam bestanddeel; het gebruikte oplosmiddel bestaat uit binaire of ternaire mengsels die bijvoorbeeld water, polypropyleenglycol, polyethyleenglycol 300 of 400 of elk ander fysiologisch oplosmiddel bevatten, waarbij de relatieve verhoudingen van 15 de verschillende bestanddelen geregeld worden als funktie van de toegediende dosis.
8102715
Claims (11)
1. Nieuwe N-aryl oxazolidinonen-2, met he t k e lira e r k, dat zij beantwoorden aan de formule 1 van het formuleblad waarin R: - een (2-acetyl)ethyloxygroep met formule:
5 CH5C0-(CH2)2-0; - een (5-cyaan)n-pentylgroep met formule: CN^JEL,)^- ; - een p-chloorfenyl of m-cyaanfenylgroep; - een (2-cyclohexyl)ethynylgroep met formule 13 of - een groep met formule 1*f waarin een halogeenatoom 10 of een cyaangroep en de groep -A-B- één van de volgen de betekenissen bezit: -CH2-CH2-, -C0-CH2-, -0-CH.j-, -0¾-, -ch2-ch2-o-,
2. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1 waarin R een CH^C0-(CH2)2-0- groep voorstelt, met het ken- 15. e r k, dat men een verbinding met formule 2 in zuur milieu hydrolyseert· . 3* Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1 waarin R een CN-(CH_)_- groep voorstelt, met het kenmerk, c. p dat men een verbinding met formule b behandelt met mesylchloride in basisch milieu waarna men op het aldus verkregen produkt een alkalicyanide 20 laat inwerken· if. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 waarin R een p-chloorfenyl-, m-cyaanfenyl-, m-cyaanbenzoylmethyl- of m-halogeenbenzoylmethylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 10 waarin R2 de hierboven genoemde vier 25 groepen voorstelt, tot ringsluiting brengt met ethanolische kaliloog of met natriummethylaat.
5. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 waarin R een p-chloorfenyl-, een m-cyaanfenyl, een m-cyaanbenzoylmethyl-of m-halogeenbenzoylmethylgroep voorstelt, met h e t kenmerk, 30 dat men een verbinding met formule 10a waarin R2 dezelfde betekenis bezit als in formule 10 als beschreven in conclusie tot ringsluiting brengt met natriummethylaat·
6. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 waarin R een (2-cyclohexyl)ethynyl-, een (2-m-cyaanfenyl)ethynyl- of 35 (2-m-halogeenfenyl)ethynylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men koperzouten van (2-cyclohexyl)ethyn, (2-m-cyaanfenyl)ethyn en (2-m-halogeenfenyl)ethyn condenseert met 3-p-j°°öfenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2. 8102715 _ » s · i i -17-
7. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 waarin R een m-halogeen- of m-cyaanfenetylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men overeenkomstige verbindingen met formule 1 waarin R een m-halogeen- of m-cyaanbenzoylmethylgroep voorstelt, reduceert met 5 triethylsilaan in tegenwoordigheid van trifluorazijnzuur.
8. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 waarin R een m-halogeen- of m-cyaanfenetyloxygroep voorstelt, ofwel een m-halogeen- of m-cyaanfenoxymethylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men in tegenwoordigheid van trifenylfosfine en ethylazobis- 10 dicarboxylaat, respektievelijk m-halogeen- of m-cyaanfenetylalcohol condenseert met 3-p-hydroxyfenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2 en m-halo-geen- of m-cyaanfenol met 3-p-(hydroxymethyl)fenyl 5-methoxymethyl oxazolidinon-2·
9. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 15 waarin R een m-halogeen- of m-cyaanfenoxymethylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men het 3-p-( hydroxymethyl) f enyl 5-nethoxy-methyl oxazolidinon-2 mesylaat condenseert met m-halogeen- of m-cyaan-fenol in tegenwoordigheid van natriumhydride.
10- Geneesmiddel, in het bijzonder voor de behandeling van 20 endogene en exogene depressieve toestanden, met het kenmerk, dat het bestaat uit één van de verbindingen volgens conclusie 1·
11. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat zij tenminste als geneesmiddel een verbinding volgens conclusie 10 bevat eventueel tesamen met een farmaceutisch verdraagbare drager.
12. Nieuwe synthese tussenprodukten, de verbindingen met de formules 2, of 10 als beschreven in de conclusies 2, 3 en k, en 3-P~ (hydroxymethyl)fenyl 5-roethoxymethyl oxazolidinon-2 als beschreven in formule 8 en de verbinding met formule 12. 30 81 0 2715 fc, (1) (2) I-f/'^^'0CH3 H0-^-r/^°CH3 H0-(CH2,5^i o 0 " (3) (4) o (5) (CH2 (6) 8102715 « (60 ___________ C-V^V°~(CH2)5~^_^,/'NH2 O^0-(CH2)4-C0f>W2 (7) (8) O^0-,CH2,4 * » O »2 ^ CO - OH, -QhO, (9) (9°) ByfV CI/V^CH3 >0l cTYNcHj w ivo/— (ίο) (ιο·) R2-<^^t^/^SVvY^^CH,, R2 -O-NH 0CH3 COOEt 0H OH (10a) (10b) R2 NH2 V, (Ïï) Q-“-ch2^nh2 (llo) -—' ~och3 (i3) (12) (14·) 81 02 7 1 5 *’ l' _ 'fcr· ciO- QC:C- (15) (16) (17) CSr-* C'V CV QcH2-CHr 0CH2-CH2- Q-C0-CH2- (18) (19) (20) CLv CV n-CO-CH,- Cy0'CHr 0-°-Ch2- (21) (22) (23) ^CC- L^>-CHrCH2-0- (24) (25) (26) Q^V»rO- (27) 8102715
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8012423A FR2458547B2 (fr) | 1978-06-09 | 1980-06-04 | Nouvelles n-aryle azolones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR8012423 | 1980-06-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8102715A true NL8102715A (nl) | 1982-01-04 |
Family
ID=9242708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8102715A NL8102715A (nl) | 1980-06-04 | 1981-06-04 | Nieuwe n-aryloxazolidinonen-2, werkwijze voor hun be- reiding en farmaceutisch preparaat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4517197A (nl) |
| JP (2) | JPS5753473A (nl) |
| AU (1) | AU544542B2 (nl) |
| BE (1) | BE889091R (nl) |
| CA (1) | CA1171865A (nl) |
| CH (1) | CH650780A5 (nl) |
| DE (1) | DE3122291A1 (nl) |
| ES (1) | ES502546A0 (nl) |
| GB (1) | GB2076813B (nl) |
| GR (1) | GR75662B (nl) |
| LU (1) | LU83400A1 (nl) |
| NL (1) | NL8102715A (nl) |
| SE (1) | SE457259B (nl) |
| ZA (1) | ZA813567B (nl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| FR2506769A2 (fr) * | 1978-06-09 | 1982-12-03 | Delalande Sa | Para-((cyano-5 n pentyl-1) phenyl)-3 methoxymethyl-5 oxazolidinone-2, son procede de preparation et ses applications en therapeutique |
| FR2500450A1 (fr) * | 1981-02-25 | 1982-08-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS58169602U (ja) * | 1982-04-13 | 1983-11-12 | 出井 惣一 | 光飾機構に用いる携帯光源用電源構造 |
| US4705799A (en) * | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
| EP0259228B1 (fr) * | 1986-09-03 | 1992-06-03 | Delalande S.A. | Dérivés 5-aminoéthylés de l'oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| US5036092A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-30 | Du Pont Merck Pharmaceutical | Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5032605A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4985429A (en) * | 1987-10-09 | 1991-01-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5235063A (en) * | 1989-10-17 | 1993-08-10 | Delalande S.A. | Process of preparing by condensation certain |
| FR2653017B1 (fr) * | 1989-10-17 | 1995-05-05 | Delalande Sa | Derives d'aryl-3 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| US5182296A (en) * | 1989-10-26 | 1993-01-26 | Tanabe Seiyaky Co., Ltd. | Naphthyloxazolidone derivatives |
| JPH0498123A (ja) * | 1990-08-16 | 1992-03-30 | Hikoshima Seiren Kk | 汚泥界面の検出方法及びその装置 |
| FR2675504B1 (fr) * | 1991-04-16 | 1995-01-27 | Delalande Sa | Derives d'aryl-3 oxazolidinone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| JP2669579B2 (ja) * | 1991-10-23 | 1997-10-29 | エーザイ株式会社 | オキサゾリドン誘導体 |
| TW286317B (nl) * | 1993-12-13 | 1996-09-21 | Hoffmann La Roche | |
| FR2741072B1 (fr) * | 1995-11-09 | 1997-12-12 | Synthelabo | Derives d'oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2741071B1 (fr) * | 1995-11-09 | 1997-12-12 | Synthelabo | Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1180089A (en) * | 1967-10-20 | 1970-02-04 | Delalande Sa | Acetylenic Derivatives of 2-Oxazolidinones and processes of preparation |
| GB1252101A (nl) * | 1969-03-18 | 1971-11-03 | ||
| FR2356422A1 (fr) * | 1976-03-01 | 1978-01-27 | Delalande Sa | Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| LU80081A1 (fr) * | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
-
1981
- 1981-05-20 CA CA000377905A patent/CA1171865A/en not_active Expired
- 1981-05-21 GB GB8115597A patent/GB2076813B/en not_active Expired
- 1981-05-25 CH CH3393/81A patent/CH650780A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-05-26 SE SE8103307A patent/SE457259B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 ZA ZA00813567A patent/ZA813567B/xx unknown
- 1981-05-27 ES ES502546A patent/ES502546A0/es active Granted
- 1981-05-29 GR GR65106A patent/GR75662B/el unknown
- 1981-06-01 LU LU83400A patent/LU83400A1/fr unknown
- 1981-06-03 AU AU71319/81A patent/AU544542B2/en not_active Ceased
- 1981-06-04 BE BE0/204995A patent/BE889091R/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-06-04 NL NL8102715A patent/NL8102715A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-06-04 JP JP56086312A patent/JPS5753473A/ja active Granted
- 1981-06-04 DE DE19813122291 patent/DE3122291A1/de not_active Ceased
-
1983
- 1983-07-29 US US06/518,320 patent/US4517197A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-25 JP JP2013793A patent/JPH03197470A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2076813B (en) | 1984-08-30 |
| ZA813567B (en) | 1982-06-30 |
| US4517197A (en) | 1985-05-14 |
| SE8103307L (sv) | 1981-12-05 |
| GB2076813A (en) | 1981-12-09 |
| JPH044311B2 (nl) | 1992-01-27 |
| ES8203356A1 (es) | 1982-04-01 |
| GR75662B (nl) | 1984-08-02 |
| AU544542B2 (en) | 1985-06-06 |
| AU7131981A (en) | 1981-12-10 |
| JPH0237354B2 (nl) | 1990-08-23 |
| CA1171865A (en) | 1984-07-31 |
| LU83400A1 (fr) | 1983-04-06 |
| JPS5753473A (en) | 1982-03-30 |
| BE889091R (fr) | 1981-12-04 |
| SE457259B (sv) | 1988-12-12 |
| JPH03197470A (ja) | 1991-08-28 |
| DE3122291A1 (de) | 1982-05-13 |
| ES502546A0 (es) | 1982-04-01 |
| CH650780A5 (fr) | 1985-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8102715A (nl) | Nieuwe n-aryloxazolidinonen-2, werkwijze voor hun be- reiding en farmaceutisch preparaat. | |
| CA1113093A (fr) | Hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| FI94862B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(2-((2-aryyli-2-hydroksietyyli)amino)propyyli)-1,3-bentsodioksolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2490645A1 (fr) | Nouveaux derives phenyliques utiles notamment pour la preparation de medicaments phenylpiperaziniques | |
| CA2500977A1 (en) | 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof in therapeutics | |
| KR101913789B1 (ko) | 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환 치료용 화합물 | |
| EP0424243B1 (fr) | Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2458547A2 (fr) | Nouvelles n-aryle azolones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2003059874A2 (en) | Aromatic thioether liver x-receptor modulators | |
| FI59999C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla cyklopropylmetylamino- 2-oxazoliner | |
| EP0511031B1 (fr) | Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR20000051143A (ko) | 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법 | |
| Carroll et al. | 4-Substituted 5-[m-(trifluoromethyl) phenoxy] primaquine analogs as potential antimalarial agents | |
| EP0338937B1 (fr) | Dérivés du [(hydroxy-4 phényl)-3 hydroxy-1 propyl-1]-1 benzène substitué en position 2 par une chaîne amino-alkylèneoxy, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| CN1084738C (zh) | 1,3－二取代2－硝基胍的制备方法 | |
| FR2624861A1 (fr) | Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2518992A1 (fr) | Nouveaux derives aminoalcoxy aromatiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| IE43570B1 (en) | Oximes | |
| EP1023287B1 (fr) | Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4-triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a | |
| JPS5821623B2 (ja) | シンキピロリルカゴウブツ ノ セイホウ | |
| Wu et al. | Intramolecular Diels-Alder reaction of furans with allenyl ethers followed by methylthio group 1, 4-rearrangement | |
| KR101973751B1 (ko) | 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| GB2085008A (en) | 1,5-bis-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application | |
| US4380653A (en) | 1,5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols | |
| GB2413325A (en) | Process for producing 2-benzoyloxyacetaldehyde derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |