DE2324767A1

DE2324767A1 - 5- (und 7-) benzoylindolin-2-one und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2324767A1
Application number: DE2324767A
Authority: DE
Inventors: Henry Wayne Moran; Jun William John Welstead
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1972-05-17
Filing date: 1973-05-16
Publication date: 1973-11-29
Also published as: DE943075C; FI56377C; PH9815A; DK139677C; ZA733151B; SE393980B; IE37641L; IL42216A; FR2184933A1; BE799612A; DE2324767C2; JPS5217466A; NL183187C; FR2184933B1; IL42216A0; AU5584773A; JPS5139222B2; NL183187B; JPS5910660B2; AT323731B

Description

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN DR. M. KOHtER DIPL-ING. C. GERNHARDT

MÖNCHEN

TELEFON: 55 547« TELEGRAMME: KARPATENT

HAMBURG

8000 MÖNCHEN 2,

MATHILDENSTRASSE 12

16. Mai 1973

W 4-1 568/73 7/sr

A.H.Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia, V.St.A.

5- (und 7-) Benzoylindolin-2-one und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung "bezieht'sich auf neue Indolin-2-one und betrifft insbesondere gewisse 5-(und 7-)Benzoylindolin-2-one, Zusammensetzungen "davon und ihre Herstellung.

Die Erfindung betrifft insbesondere 5-(und 7-)Benzoylindolin-2-one der allgemeinen Formel

(D

in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R Wasserstoff,Halogen, einen niederen Alkyl-,Nitro- oder Trifluormethylrest bedeuten.

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Die Verbindungen der Formel I sind wirksam hinsichtlich, der Verhinderung des entzündlichen Ansprechens auf Reizung der Pleura . Die Aktivität wurde unter Verwendung einer Modifikation des Evans-Blue-Carrageenan-Pleural Effusionstests von. Sancilio,L.F.,J.Pharmacol.Exp. Bier. 168,199-244(1969 Veranschaulicht.

Die neuen 5-(und 7-) Benzoylindolin-2-one gemäß der Erfindung sind auch "brauchbare Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen 2-Amino-3-(und 5$ tenzoylphenylessig- _v säuren die in der Patentanmeldung (¥.41569/73) beschrieben sind (entspr.ü.S_#-Ser.Uo. 254 285).

Es ist demgemäß Zweck der Erfindung, neue und brauchbare Verbindungen, Zusammensetzungen davon und Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen.

Bei der Definition der Symbole in den !Formeln und v/o sie sonst in der Beschreibung erscheinen, haben die Ausdrücke die folgende Bedeutung.

Der Ausdruck "niederes Alkyl "^ wie er hier benutzt wird, schließt gerad- und verzweigtkettige Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen einschließlich vorzugsweise niht mehr als 4 Kohlenstoff atome ein, und wird beispielsx^eise durch solche Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,sec. Butyl,tert. Butyl, Arnyl, Isoamyl, Hexyl oder dgl. dargestellt. Wenn Halogen in Betracht gezogen wird, wird vorzugsweise, jedoch nicht notwsndigerweisejein Halogen mit einem Atomgewicht nicht größer als 80 verwendet.

Herstellungsverfahren

Die Herstellung der 5-(und?-) Bensoylindolin-2-one kann dadurch bewerkstelligt werden, daß man (a) ein Indolin-2-on(IX) mit einem Benzpylchlorid (III) mischt und umsetst_? um ein 5-Benzoylindolin-2-on(I) zn erhalten und (b) ein Äthyl-S-acetamido-J-terizojl-phenylacetat (IY) oder- eine

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(a)

2-Acetamido~3-"benzoylplienylessigsäure (IVa) cyclisiert, um ein 7-Benzoylindolin-2-on(I) zu erhalten. Die Reaktionsfolgen sind:

+ R

COCl

(II)

CHRCOOR² NHCOCH₃

C=O

C=O H

( IV) (R²=C₈H₅)

(ι)

Die Acylierung eines Indolins-2-on(II) zu einem 5-Benzoylindolin-2-on(I) wird unter Reaktionsbedingungen ausgeführt, die allgemein bei einer Friedel-Crafts-Reaktion angewendet werden, wobei die Begrenzung besteht, daß R unter den angewendeten Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist. Die Cyclisierung von Äthyl-2-acetamidp-3-benzoylphenylacetat(rV) und/oder 2-Acetamido-3-benzoylphenylessigsäure(IVa) zu einem 7-Benzoylindolin-2-on(L).wird in verdünnter Mineralsäurelösung ausgeführt.

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Die Indolin-2-one (II) sind im Handel erhältich oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie von Wenkert u.a., J.Am.Chem.Soc.81,3763-3768 (1959),beschrieben sind.

Das Äthyl-2-acetamido-3-benzoylphenylacetat (XV) und die 2-Acetamido-3-b-enzoylphenylessigsäuren(rVa) können durch die folgende Folge von Reaktionen hergestellt werden, wobei von 1-Aminoindolin-2-onen (V) ausgegangen wird. Die letztgenannten Verbindungen können nach dem Verfahren von Baumgarten u.a., J.Am.Chem. Soc.82,3977-3982(1960) hergestellt werden.

CH₂COCH

(V)

COOH

(IX)

H⁺, O₃

CHRCOOH

NHCOCH₃

(IVa)

(VI)

.(VII) C₂H₅OH, HCl

C₂H₅OH

1) OH"

S) H⁺

CHR H

COOC₂H₅

(viii)

H⁺, Q₃

IiHCOCH;

C=O

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•'.-0

(IV)

Ein 1-Aminoindolin-2-on(V) wird einem Phenylaceton (VI) in Äthanol mit einem Gehalt einer katalytischen Menge vnn Essigsäure zu einem 1-(<λ -Methylphenäthylidenimino) indolin-2-on(VII) umgesetzt. Die letztgenannte Verbindung wird in einem niederen Alkenol, vorzugsweise Äthanol, das mit Wasserstoff chloj?id gesättigt ist, erhitzt, um ein <*^(2-Methyl-3-phenylindol-7-yl)acetat(yiII) zu ergeben,das mit Ozon in Essigsäure behandelt wird, um ein Äthyl -2-aoetamido-3-benzoylphenylacetat zu erhalten.Das 'wahlweise anzuwendende AusgangsmatBrial einer 2-Acetamido-3-benzoylphenylessigsäure(IVa) wird durch basische Hydrolyse eines Esters-(VIII) zu einer Säure(IX) erhalten, die mit Ozon in Essigsäure behandelt wird, um eine 2-Acetamido~3-benzoylphenylessigsäure(IVa) zu erhalten.

Herstellungsweise 1 1-(c^.-Methylphgnäthylidenimino)indolin-2-on

Eine Mischung von 10 g (0,07 Mol) von 1-Aminoindolin-2-on und 9,05g (0,07 Mol) von Phenylaceton in 65 ml absolutem Äthanol wurde erhitzt, bis das gesamte 3-Aminoindolin-2-on gelöst war. Die Lösung wurde mit 0,5 ml Essigsäure behandelt und auf einem Dampfbad weitere 15 Minuten erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Produkt abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser behandelt. Das zusätzliche Produkt, das aus dem Filtrat ausfiel, wurde mit dem ursprünglichen Material vereinigt und aus absolutem Alkohol umkristallisiert; Ausbeute 16g (90%); F 102-104⁰C Analyse berechnet für O, »IL, gNgO: C 77,25; H.6,10; N 10,60 gefunden :C 77,26; H 6,16; N 10,58

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Herstellungsweise 2 ltIiyl£x,-(2-methyl-3-phenylindol -7-yl )acetat

Eine Lösung von äthanolischem Chlorwasserstoff wurde dadurch hergestellt, daß man trockenen Chlorwasserstoff
in 100 ml absolutes Äthanol'in Blasen hindurchführte, bis die Lösung zu kochen 'begann. An diesem Punkt wurden 10g
(0,04 Mol) von 1-^<-methylphenäthyliaenimino)indolin-2-on zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Weiterei? Chlorwasserstoff \furde in die heiße Mischung in Blasen eingeführt, bis eine Dünnschichtchromatographie zeigte, daß kein Ausgangsmaterial zurückblieb. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, und der Feststoff, der sich aus der
gekühlten Reaktionsmischung abtrennte, wurde abfiltriert. Der Peststoff bestand aus 1-Aminoindolin~2-on. Das Filtrat Wune konzentriert und . das restliche braune Öl bestand, wie durch kernmagnetische Resonanz gezeigt war, aus einer Mischung von Phenylaceton und Produkt. Die Mischung wurde bei 165 - 1?5°C (0,5 mm) destilliert; das ölige Destillat verfestigte sich beim Abkühlen. Der Feststoff wurde aus
Ligrain umkristallisiert und ergab lthyl-&.-(2-metiiyl-3-phenylindolin-7-yl)acetat, das bei 108 - 109°C schmolz und 2,2g (21%) wog.

Analyse: berechnet für C₁₀H₁QNO₂: C77,79iN.6,55;N,4,77
gefunden "* : C77»6O; H6,54-;N ^-,77

Herstellungsweise 3 <^~(2-Methyl-3-phenyiindol-7-yl)^e ssiKsäure

Zu einer Lösung von 8g Kaliumhydroxid in 100 aal Wasser wurden 6g (0,02 Mol) Äthyl<x-(2-methyl-3-phenylindol-7-yl}-acetat zugegeben. Die Mischung wurde am Rückfluß für zwei

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Stunden gekocht. Bie gekühlte Reaktionsmischling wurde filtriert, und das Filtrat wurdiFeinem gleichen Volumenwasser verdünnt. Eine Ansäia?ung der basischen Lösung mit 3 η-Salzsäure ergab c*-(2-Methyl-3-phenylindol~7-yl)essig-* säure, die aus Benzol umkristallisiert wurde; Ausbeute 3,7g (67%); F 165°C(Zersetzung) Analyse!berechnet für C₁₇H₁₅NO₂: C 76,96; Η·5,7Ο; Ν 5,28 gefunden : C 77,09; H 5,70; N 5,22

HerstellunRsweise 4 Äthyl 2-acetamido-3-benzpylphenylacetat

Eine Lösung von 5 g(0,017 Mol) Äthyl-Of(2-methyl-3-phenylindol -7-yl)acetat und 75 ml Essigsäure wurde 25 Minuten mit Ozon behandelt. Nach der Ozonisierung wurde die Essigsäurelösung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser und 5% Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (Magensiumsulfat) und konzentriert. Die Umkristallisation auf Isopropanol ergab 2,6g (47%) des Produktes, das bei 133-134⁰C schmolz·. Analyse: berechnet für C^H^NO^: C 70,14; N 5,39»N 4,30 gefunden : C 69,95; H 5,99;N 4,12"

Herstellungsweise 5 2-Acetamido-5-benzoylphenyleBsigsäure

Eine Lösung von 2g o< -^-M'uthyl^-phenylindol. -7-yl)-.e.ssigsäure in 60 ml Essigsäure wurde 15 Minuten mit Ozon behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 10 ml Wasser behandelt und über Nacht verdampfen gelassen. Der Rückstand ("1,7g) wurde aus Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute 1,6g

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-S-

(71%); F 188-190°C.

Analyse: berechnet für C₁₇H^ ,-NO^: C 68,68; H 5,08; IT 4,71 gefunden ' : C 68,33; H 5,11; Ή 4,58

Herstellungsweise 6 andere 1-Qx -Met3iylphenäthylidenimino)indolin-2-one.

1 - (^-rfethyl-p-dilorophenäthylidenimino )indolin-2-on, 1- (^:s<-:rfethyl-o-fluoroplienätliylideniinino)indolin-2-on. und 1- (yt ^.ethyl-m-trif luormethylphenäthylidenimino )indolin-2-on werden. gemäß der Herstellungsweise 1 aus

1-Aminoindolin-2-on· und dem entsprechenden substituierten Phenylaceton hergestellt.

Herstellungsweise 7 andere Äthyl <x-(2-methyl-3-phenylindol-7-yl)acetate

Äthyl oC-/2-methyl-3-(p-chlorphenyl)indol-7-ylj acetat, Äthyloi -/2-Buetliyl-3- (o-f luorphenyl) indol-7—ylj acetat und Äthyl ql -/2-ψ ethyl-3-(m-trifluormethylphenyl)indol-7-yl]-acetat werden ' gemäß der Herstellungsweise

aus dem entsprechenden 1-(«-tMethylphenäthylidenimino)indolin-2~on hergestellt.

Herstellungsweise 8 andere cx-(2-methyl-3-phenylindol-7-yl)essigsäuren

o<-/2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)indol-7-y3/. essigsäure, o(- L.2.-' :ethyl-3-( o-f luorphenyl )indol-7-yl/^ssigsäure und Oi.- I 2- .ethyl-3-(m-trif luormethylphenyl)indol-7-yl/.essig-

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säure werden in der Herstellungsweise 3 aus dem entsprechenden Äthylo<-(2-methyl-3-phenyl-indol -7-yl)· acetat hergestellt.

Herstellungsweise 9

andere Äthyl 2-a.cetamido-3--benzoylacetate

Äthyl 2-acetamido-3-(p-chlorbenzoyl)phenylacetat,Äthyl-2-acetamido-3-(o-fluorbenzoyl)phenylacetat und Äthyl 2-acetamido-3-(m-trifluormethylbenzoyl)phenylacetat werden gemäß der Herstellungsweise 4- durch Ozonisierung der entsprechenden Äthyloi-(2-methyl-3-phenylindol-7-yl) acetate hergestellt.

Herstellungsweise 10 andere 2-A.cetamido-3-benzoylphenylessigsäuren

2-Acetamido-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäure, 2-Acetamido-3-(o-fluorbenzoylphenylessigsäure und 2-Acetamido-3-(mtrifluormethylbenzoylphenylessigsäure werden gemäß der Herstellungsweise 5 durch Ozonisierung der entsprechenden Oi- (2-Methyl-3-phenylindol-7-yl) e;ssigsäuren hergestellt.

Beispiel Λ

7-Benzoylindolin-2-on Verfahren A

Eine Mischung von 2,5 g(O,OO77 Mol) Äthyl-2-acetamido-3-benzoylphenylacetat in 50 ml von 3 η-Salzsäure wurde eine Stunde am Rückflußkühler gekocht. Die Eeaktonsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde in eine Mischung

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- ΊΟ -

von Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Aceton .umkristallisiertj Ausbeizte 1g

C.75,94; H.4,6?; Ii 5,90 C 75,84; H 4,76; K 5,78

Analyse: berechnet für
gefunden

Verfahren B

Eine Lesung von 1,3 g (0,0044 Mol) 2-Acetamido-3-benzoylphenylessigsäure in 15 ml 3n-Salzsäure und 15 ml Essigsäure wurde drei Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die gekühlte Lösung wurde in Eiswasser gegossen und das 7-Benzoylindolin-2-onjdas ausfiel, wurde gesammelt und getrocknet.

Beispiel 2 5-B enz oylindo1in-2-on

Ein gerührter Schlamm von 66 g (0,5 Mol) Altiminiumchlorid und 42,5 g( 0,3 Mol) Benzoylchlorid wurde auf 150^oC erhitzt und dann wurden 133 g(0,1Mol) Indolin-2-on langsam mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur der gerührten Reaktionsmischung auf 180 -185°C gehalten wurde. Nach dem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 5 Minunten bei 185°C gerührt, abgekühlt und in Eisv/asser gegossen. Das 5-Benzoylindolin-2-on, das ausfiel, wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert; es schmolz bei 204 - 205°C. Die Ausbeute betrug 17,5g (73%) Analyse: berechnet für Ο^ηΕ^^Ή^Ο^: C 75,94; H 4-,67; Ή 5,90 gefunden » 0 75,76; H 4,69; W 5,82

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Beispiel 3 andere 7-Benzoylindolin-2~one

7-(p-Chlorbenzoyl)-indolin-2-on, 7-(o-Fluorbenzoyl) indolin-2-on und 7 -(m-Trifluormethylbenzoyl)indolin-2-on werden in der g&e.ichen Weise wie bei dem Beispiel 1 durch Cyclisierung des entsprechenden Äthyl 2-acetamido-3-benzoylphenylacetats oder 2-Acetamido-3-benzoylphenylessigsäure hergestellt. '

Beispiel 4 andere 5-Benzoylindolin-2-one

5-(p-Chlorbenzoyl)-indolin-2-on,5-(o-Fluorbenzoyl) indolin-2-on,5-(p-Methoxy-benzoyl)indolin-2-on und 5-(m-Trifluormethylbenzoyl)indolin-2-on werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 aus Indolin-2-on und dem entsprechenden substituierten Benzoylchlorid hergestellt.

Formulierung und Verabreichung

Die Erfindung umfasst auch neue Zusammensetzungen, welche die Verbindungen gemäß der Erfindung als aktive Bestandteile oder Wirkstoffe enthalten. Bei der Bildung der neuen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung wird der Wirkstoff einem geeignetem Träger, beispielsweise einem pharmazeutischen Träger einverleibt. Geeignete pharmazeutische Träger, die bei der Formulierung der Zusammensetzung

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gemäß der Erfindung brauchbar sind, schließen Stärke, Gelatine, Glucose, Magnesiumcarbonat, Lactose, Malz oder dgl. ein. Flüssige Zusammensetzungen liegen auch im Eahmen der Erfjnding, und geeignete flüssige pharmazeutische Träger sind zum Beispiel.Äthylalkohol, Propylenglykol, Glycerin, Glucosesirup oder dgl*

Im folgenden werden Beispiele von gemäß der Erfindung hergestellten Zusammensetzungen gegeben.

1. Kapseln' · ·

Kapseln von 50 mg und 100mg Wirkstoff je Kapsel werden hergestellt.

Typische Mischung zum ,Einkapseln ,je Kapsel, mg.

Wirkstoff ' 50,0

Lactose 251,7

Stärke 129,0

Magnesiumstearat 4,3

Gesamt ■ 4-35,0 mg

Weitere Kapselformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung an Wirkstoffen und sind, wie folgt:

Bestandteil 100 mg ,je Kapsel

Wirkstoff . 100,0 Lactose 231,5

Stärke 99,2

Magaesiumstearat 4-, 3

Gesamt 435,0

In jedem Fall wurde der ausgewählte Wirkstoff mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat gleichförmig gemischt' und die Mischung eingekapselt.

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2. Tabletten

Eine typische Formulierung für eine Tablette, die 50 mg Wirkstoff je Tablette enthält, folgt. Die Formulierung für andere Stärken von Wirkstoff aurch Einstellung des Gewichts von Dicalciumphosphat verwendet werden.

Je Tablette, mg

1. Wirkstoff 50,0

2. Milostärke 20,0

3. Maisstärke (Paste) 38,0

4. Lactose 90,0 5- Calciumstearat 2,0

Gesamt 200,0 mg

Der Wirkstoff, die Lactose, die Milostärke und die Maisstärke werden gleichförmig gemischt. Diese Mischung wird unter Verwendung von Wasser als Granuliermedium granuliert. Die nassen Körner werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,36 mm (8 mesh) geführt, und bei 60 - 71⁰C ( 140 - 160 ⁰P) über Nacht getrocknet. Die getrockneten Körner werden *durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,65mm ( 10 mesh) geführt und mit einer geeigneten Menge vnn Calciumstearat gemischt, und diese Mischung wird dann in Tabletten auf einer geeigneten Tablettenpresse überführt.

Die Mittel zur Verhinderung des entzündlichen Aneprechens auf Reizung der Pleura können ale einzigen Wirkstoff ein 5- (oder 7-) Benzoylindolin-2-on der angegebenen allgemeinen Formel I enthalten.

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Claims

Pat entansprüche

1. 5- (und 7-) Benzoylindolin-2-one der allgemeinen Formel

(D

in der R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und E^l Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl- oder iErif luormethylgrupp e bedeute^.

2. 5-Benzoylindolin-2--on.

3. 7-BeIlzoylindolin-2-on.

4. 3-Methyl-5-t»enzoylindolin-2-on.

5. 3-(n-Butyl)-5~benzoylindolin-2-on.

6. Verfahren zur Herstellung von 5- (und 7-) Benzoylindolin-2-onen gemäß Aaspruch 1, dadurch gekenczelohnet, daß man

(a) ein Indolin-2-on der allgemeinen Formel

(II)

mit einem Benzoylohlorid der allgemeinen Formel 309848/ 1199

COCl

(in)

unter Reaktionsbedingungen, wie sie allgemein bei einer Friedel-Crafts-Reaktion angewendet werden, zu einem 5-Benzyolindolin-2-on der allgemeinen. Formel

(D

in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkyl-, Nitro- oder Trifluormethylrest bedeuten, umsetzt bzw.

(b) ein Äthyl-2-acetamido-3-benzoylphenylacetat der allgemeinen Formel

CHRCOOR NHCOCH₃

(IV)

oder eine 2-Acetamido-3-benzyolphenylessigsäure der allgemeinen Formel

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_ CHRCOOR

KHCOCH₃.

(IVa)

R¹ · (R²-H)

in Lösung in Terdlinnter Mineralsäure zu einem 7-Benzoylindolin~2-on der allgemeinen IPormel

C=O H

(D

in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
cyclisiert«

7» Arzneipräparat zur Verhinderung von'Entzündungen infolge Reizung der Pleura, .. .. - ;. dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein 5- (oder 7-) Benzoylindolin-2-on der allgemeinen Formel

(D 309848/ 1 199

232476?

In der R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R₁ Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl- oder Trifuluormethylgruppe bedeuten, enthält.

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