DE3505582A1 - Mono-, di- und trisubstituierte aluminiumsalze der arylalkansaeuren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Mono-, di- und trisubstituierte aluminiumsalze der arylalkansaeuren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE3505582A1
DE3505582A1 DE19853505582 DE3505582A DE3505582A1 DE 3505582 A1 DE3505582 A1 DE 3505582A1 DE 19853505582 DE19853505582 DE 19853505582 DE 3505582 A DE3505582 A DE 3505582A DE 3505582 A1 DE3505582 A1 DE 3505582A1
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Description

STABILIMENTO BIOTERAPICO FARMACOLOGICO LA FARMOCHIMICA
ITALIANA S.p.A.
Mailand/Italien
Mono-, di- und trisubstituierte Aluminiumsalze der Arylalkansäuren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Aluminiumsalze von Arylalkansäuren und insbesondere mono-, di- und trisubstituierte Aluminiumsalze von 2-Arylpropionsäuren der allgemeinen Formel
(Ar-CH-COO)xAl(OH) · η H2O (i)
CH3
worin Ar eine substituierte Arylgruppe, ausgewählt unter 4-Isobutylphenyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 3-Benzoylphenyl, 3-Phenoxyphenyl und 2-Fluor-4-biphenylyl, bedeutet; x, y und η ganze Zahlen angeben, die die folgenden Werte aufweisen können: χ = 1, 2 oder 3; y = 0, 1 oder 2; η = 0 bis 12.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Aluminiumsalze der 2-Arylpropionsäuren der vorstehenden Formel I und pharmazeutische Zusammensetzungen für die enterale bzw. parenterale Verabreichung der Aluminiumsalze.
Die substituierten 2-Arylpropionsäuren sind nichtsteroide, antiinflammatorische Wirkstoffe mit analgetischen und antipyretischen Eigenschaften, von denen einige in großem Umfang in der klinischen Praxis bei der
Behandlung verschiedener Erkrankungen inflammatorischer Natur eingesetzt werden. Sie führen jedoch nach oraler Verabreichung zuweilen zu gastroenteralen Störungen, die von Pyrosis bzw. Sodbrennen, Nausea bzw, Übelkeit und Erbrechen, manchmal auch von schwerwiegenden Störungen, wie einer starken Diarrhöe oder gastro-intestinalen Hämorrhagie, begleitet sind.
Die gewöhnlich bekannten Salze der 2-Arylpropionsäuren, wie die Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze, oder diejenigen, die mit organischen Basen, wie Morpholin, Lysin, Diethanolamin, etc., gebildet werden, besitzen keinen Vorteil im Hinblick auf die Behebung der Schwierigkeiten bzw. Unzulänglichkeiten, die bei der Verwendung der entsprechenden freien Säuren aufgefunden wurden.
Es wurde nun gemäß einem wesentlichen Aspekt der Erfindung gefunden, daß die Aluminiumsalze der vorstehend angegebenen 2-Arylpropionsäuren bei Verabreichung über den enteralen bzw. parenteralen Weg in therapeutischen Dosierungen nicht nur erheblich die Nebenwirkungen, die mit der Verwendung der freien Säuren oder ihrer üblichen wasserlöslichen Salze verbunden sind, vermindern, sondern auch einen entscheidend höheren therapeutischen Index mit dem Vorteil eines höheren Sicherheitsbereichs bei ihrer Verwendung, insbesondere im Fall verlängerter Behandlungen von inflammatorischen Erkrankungen chronischer Natur, besitzen, bei denen gerade diese Wirkstofftypen mit größerer Häufigkeit verwendet und demzufolge Nebenwirkungen beobachtet werden.
Das Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer, therapeutisch anwendbarer Aluminiumsalze
der 2-Arylpropionsäuren, die nicht nur beträchtlich geringere schädliche Nebenwirkungen aufweisen als die entsprechenden freien 2-Arylpropionsäuren, sondern auch den Vorteil eines höheren therapeutischen Index besitzen und außerdem diese neuen Salze enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen ergeben, die für enterale bzw.parenterale Verabreichungen geeignet sind.
Ziel der Erfindung ist weiterhin die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der neuen Aluminiumsalze der 2-Arylpropionsäuren.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue, therapeutisch vorteilhafte Aluminiumsalze der 2-Arylpropionsäuren der allgemeinen Formel
(Ar-CH-COO)xAl(OH) · η H2O CH3
worin x, y und η ganze Zahlen bedeuten, die die folgenden Werte annehmen können: χ = 1, 2 oder 3; y = 0, 1 oder 2; η = 0 bis 12, und Ar einen substituierten, aromatischen Rest darstellt, ausgewählt unter 4-Isobutylphenyl der Formel
6-Methoxy-2-naphthyl der Formel
3-Benzoylphenyl der Formel
- CO -
3-Phenoxyphenyl der Formel
2-Fluor-4-biphenylyl der Formel
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die folgenden neuen Aluminiumsalze, gekennzeichnet durch eine der folgenden, allgemeinen Formeln
(Ar-CH-COO) Al(OH)0 · η H„0 I 2
CH3
(Ar-CH-COO)9 Al(OH) · η H„0
I CH3
(Ar-CH-COO), Al · η H9O
CH3
worin Ar und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Unter den neuen, erfindungsgemäßen Salzen werden die folgenden bevorzugt in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet:
das dibasische Aluminiumsalz der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure der folgenden Formel
(CH3)2CH-CH2- /^ -CH-COO-Al(OH)2 · η
(worin n die vorstehende Bedeutung besitzt); das monobasische Aluminiumsalz der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure der folgenden Formel
CH3
(worin η die vorstehende Bedeutung besitzt); das dibasische Aluminiumsalz der D-2-(6-Methoxy-2-naph thyl)-propionsäure der Formel
- CH-COO-Al(OH)., · η H„0 ,22
CH3
(worin η die vorstehende Bedeutung besitzt); das monobasische Aluminiumsalz der D-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel
- CH-COO)2Al(OH) · η H2O
(worin η die vorstehende Bedeutung besitzt); das monobasische Aluminiumsalz der 2-(3-Benzoylphenyl)· propionsäure der Formel
-CO- f^>|- CH- COO)2Al(OH) · η H2O ^"^ CH-,
(worin η die vorstehende Bedeutung besitzt); das dibasische Aluminiumsalz der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure der Formel
- CH-COO-Al(OH)2 · η H2O CH3
(worin η die vorstehende Bedeutung besitzt); das dibasische Aluminiumsalz der 2-(3-Phenoxyphenyl) propionsäure der Formel
_ Q-Ji^-CH-COO-Al(OH)2
CH3
(worin n die vorstehende Bedeutung besitzt); das monobasische Aluminiumsalz der 2-(3-Phenoxyphenyl)· propionsäure der Formel
_ ο -f"^]]' CH-COO)2Al(OH) · η H2O
(worin η die vorstehende Bedeutung besitzt); das dibasische Aluminiumsalz der 2-(2-Fluor-4-biphenyIyI)-propionsäure der Formel
// VS-/ v>- CH-COOAl(OH)9 · η Η?0
F CH3
(worin η die vorstehende Bedeutung besitzt); das monobasische Aluminiumsalz der 2-(3-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure der Formel
_ f~\- CH-COO)2Al(OH) · η H2O
I CH,
F i
(worin η die vorstehende Bedeutung besitzt).
Die neuen, erf indungs gemäßen Aluminiumsalze können hergestellt werden, indem man in wäßriger oder wäßrig-organischer Lösung ein wasserlösliches Salz der 2-Arylpropionsäure mit einer äquivalenten Menge eines wasserlös-
lichen Alumininiumsalzes umsetzt oder gewünschtenfalls in rein organischen Lösungen eine 2-Ary!propionsäure mit einer Lösung eines organischen Aluminiumderivats, wie Isopropylat oder tert.-Butylat, umsetzt.
Für die Herstellung der trisubstituierten Aluminiumsalze der 2-Arylpropionsäuren ist es zweckmäßig, jedoch nicht unerläßlich, Aluminium-isopropylat oder Aluminium-tert.-butylat zur Salzbildung der 2-Arylpropionsäuren einzusetzen, wobei man 0,8 bis 1,3 Mol, vorzugsweise 0,95 bis 1,10 Mol, organisches Aluminiumderivat je 3 Mol Arylpropionsäure in organischen Lösungsmitteln, in denen die Reagentien ohne Zersetzung löslich sind, einsetzt. Als organische Lösungsmittel können vorteilhaft Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole, Aceton, Methylethylketon, Benzol, Toluol und dergl. verwendet werden. Zur Herstellung der mono- und disubstituierten Aluminiumsalze der 2-Arylpropionsäuren ist es bevorzugt, jedoch nicht unerläßlich, ein anorganisches, wasserlösliches Aluminiumsalz, z.B. das Chlorid, Bromid, Sulfat oder Nitrat
zu verwenden,
wobei man in wäßriger oder wäßrig-organischer Lösung mit einem löslichen Salz der 2-Arylpropionsäure in einem derartigen Molverhältnis umsetzt, daß man 1 Mol oder 2 Mol des Salzes der 2-Arylpropionsäure je Mol des vorliegenden Aluminiumsalzes einsetzt, um die mono- bzw. disubstituierten Salze zu erhalten.
Als wasserlösliche Salze der 2-Arylpropionsäuren können die Alkali-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumsalze eingesetzt werden. Vorzugsweise werden für den Zweck der vorliegenden Erfindung die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triethylammonium-, Diethanolammonium-, Triethanolammonium- und Pyridiniumsalze verwendet. Diese löslichen Salze können
offensichtlich auch in situ hergestellt werden. Die Herstellung der mono- und disubstituierten Aluminiumsalze der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise bei neutralem pH in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels in variierbarer Menge von 15 bis 85 Vol-%, vorzugsweise 35 bis 65 Vol"%f durchgeführt, derart, daß man das Aluminiumsalz in einer besser filtrierbaren Form erhalten kann. Hierzu können beispielsweise die folgenden verwendet werden: Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole, Aceton, Tetrahydrofuran und Dioxan.
Die Temperatur, bei der die Herstellung der Aluminiumsalze der vorliegenden Erfindung durchgeführt wird, ist für die Ziele der Umsetzung nicht kritisch; sie kann innerhalb eines weiten Bereichs variieren und hängt lediglich von der thermischen Stabilität der Reagentien ab. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Herstellung der Aluminiumsalze bei einer Temperatur zwischen 10 und 600C durchzuführen.
Die erfindungsgemäßen Aluminiumsalze der 2-Arylpropionsäuren enthalten in ihrem Molekül ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in α-Stellung im Hinblick auf die Carboxylgruppe, und demzufolge können sie außer der racemischen Mischung die D- oder L-Konfiguration besitzen. All diese Formen können offensichtlich nach dem vorliegenden Verfahren erhalten werden und sind daher von der Erfindung umfaßt. Strebt man die Herstellung eines Aluminiumsalzes einer 2-Arylpropionsäure in einer optisch aktiven Form an, kann als Ausgangsmaterial die optisch aktive 2-Arylpropionsäure verwendet werden oder, vorteilhafter, kann diese optisch aktive Form hergestellt werden, indem man ein Aluminiumsalz nach der vorstehenden Beschreibung mit einem dxastereoisomeren, kristallinen Salz einer 2-Arylpropionsäure, das mit Hilfe optisch ak-
tiver, organischer Basen gebildet wurde, umsetzt. Als organische Basen, die diastereoisomere, kristalline Salze bilden, die für die Herstellung der Aluminiumsalze von optisch aktiven 2-Arylpropionsäuren geeignet sind, können z.B. die folgenden verwendet werden: Amphetamin, Brucin, Cinchonin, Cinchonidin, Dehydroabiethylamin, Ephedrin, Phenylethylamin, Naphthylethylamin und dergl.
Die erfindungsgemäßen Aluminiumsalze der 2-Arylpropionsäuren stellen weiße Stoffe dar, die in Wasser und in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich, geschmacklos, nicht toxisch und pharmakologisch aktiv sind, wie durch die pharmakologischen Tierversuche im Laboratorium bei unterschiedlichen Dosen von 0,1 bis 250 mg/kg gezeigt wurde.
In der Humantherapie können die verabreichten Dosen zwischen 0,05 und 25 mg/kg Körpergewicht liegen, jedoch können auch andere Dosierungen entsprechend der medizinischen Begutachtung des jeweiligen pathologischen Einzelfalls verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Aluminiurasalze können über den enteralen bzw. parenteralen Weg verabreicht werden und zu diesem Zweck werden die Wirkstoffe normalerweise in pharmazeutischen Formulierungen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Additiven formuliert.
Diese Zusammensetzungen, die von der Erfindung umfaßt werden, bestehen normalerweise aus Mischungen des Wirkstoffs mit geeigneten, inerten Trägern, in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Granulaten für Suspensionen, Suspensionen, Suppositorien und dergl. Der verwendete, inerte Träger kann fest, halbfest oder flüssig sein und kann als Exzipient, Umhüllungsmittel oder als Dispersions-
oder Verdünnungsmedium des Wirkstoffs dienen. Als Beispiele für Träger können die folgenden genannt werden: Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Pectin, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Alginate, Gelatine, Methylcellulose, Polyoxyethylen-sorbitan-monolaurat, Ethylcelluloseacetat und -phthalat, Acetylcelluloseacetat niedriger Dichte, Paraffinwachs, Mineralwachs, pflanzliches Gummi, Silicone, wie flüssiges Polydimethylsiloxan, Polyethylenterephthalat, hydrophile PolyestergeIe, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat und dergl.
Es ist vorteilhaft, jedoch nicht wesentlich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosierungseinheiten zu formulieren, die 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 25 bis 750 mg, Wirkstoff enthalten.
Beispiele für Zusammensetzungsformen in Dosierungseinheiten des Wirkstoffs umfassen Tabletten, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln, Pulver oder proportionierte Granulate für extemporäre bzw. zum Zeitpunkt der Verwendung zubereitete Suspensionen, Suspensionen und Suppositorien, die eines der Aluminiumsalze einer bestimmten 2-Ary!propionsäure in solcher Menge enthalten, daß einer oder mehreren Dosierungseinheiten für eine einzelne therapeutische Verabreichung entsprochen wird.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden in einer Form hergestellt, die für den speziellen Verabreichungsweg geeignet ist. Somit werden für die orale Verabreichung Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver und Granulate für extemporäre bzw. zum Zeitpunkt der Verwendung zubereitete Suspensionen, verwendungsbereite Suspensionen und für die rektale Verabreichung Suppositorien verwendet.
Die speziellen Ausführungsformen der Erfindung werden anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Herstellung des dibasischen Aluminiumsalzes der D-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
Man löst 92 g D-2-(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure (Naproxen) in 600 ml Wasser, das 28 g Kaliumcarbonat enthält. Zu dieser Lösung gibt man 1500 ml Aceton und dann unter Rühren eine Lösung von 133 g Al2(SO^)-,.18H2O in 400 ml Wasser, wobei man den pH der Mischung zwischen 6,8 und 7,2 unter gleichzeitiger Zugabe einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung hält. Der weiße Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Das erhaltene Produkt besitzt die folgenden Analysenwerte: Al = 8,42% (berechnet 8,28%); H2O = 16,98% (berechnet 16,56%) und entspricht der Formel R-CH-COO-Al(0H)0.2H9O,
CH-, 3
worin R = 6-Methoxy-2-naphthyl.
Beispiel 2
Herstellung des monobasischen Aluminiumsalzes der D-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
Nach dem vorhergehenden Beispiel erhält man unter Verwendung von 66,5 g Aluminiumsulfat das monobasische Aluminiumsalz von Naproxen, das die folgenden Analysenwerte besitzt: Al = 5,05% (ber. 5,19%); H2O = 4,01% (ber. 3,46%) und der Formel (R-CH-COO)2Al(OH).H2O entspricht,
CH3
worin R = 6-Methoxy-2-naphthyl.
Beispiel 3
Herstellung des dibasischen Aluminiumsalzes der 2-(2-
Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure
Man löst 98 g 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure (Flurbiprofen) in 500 ml Wasser, das 28 g Kaliumcarbonat enthält. Zu der Lösung gibt man 1000 ml Aceton und dann unter Rühren eine Lösung von 133 g Aluminiumsulfat in 400 ml Wasser, wobei man den pH der Mischung zwischen 6,8 und 7,2 unter gleichzeitiger Zugabe einer 10xigen Kaliumcarbonatlösung hält. Der weiße Niederschlag wird filtriert, zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Das erhaltene Produkt besitzt die folgenden Analysenwerte: Al = 8,76% (ber. 8,38%); H2O = 11,85% (ber. 11,18%) und entspricht der Formel R-CH-COO-Al(OH)9.H5O,
CH3 worin R = 2-Fluor-4-biphenylyl.
Beispiel 4
Herstellung des monobasischen Aluminiumsalzes der 2-(2-
Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure
Man löst 98 g Flurbiprofen in 500 ml Wasser, das 28 g Kaliumcarbonat enthält. Zu der Lösung gibt man 1800 ml Aceton und dann unter Rühren eine Lösung von 66,5 g Aluminiumsulfat in 200 ml Wasser, wobei man den pH der Mischung unter gleichzeitiger Zugabe einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung nahe der Neutralität hält. Das erhaltene monobasische Aluminiumsalz von Flurbiprofen besitzt die folgenden Analysenwerte: Al = 4,31% (ber. 4,76%); H2O = 6,91% (ber. 6,35%) und entspricht der Formel (R-CH-COO)2Al(OH).2H2O, worin R = 2-Fluor-4-biphenylyl.
Beispiel 5
Herstellung des dibasischen Aluminiumsalzes der 2-(3-
Benzoylphenyl)-propionsäure
Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (Ketoprofen) das dibasische Aluminiumsalz mit den folgenden Analysenwerten: Al = 9,02% (ber. 8,13%); H2O = 10,35% (ber. 10,84%) und der Formel R-CH-COO-Al(OH)2.H2O, worin R = 3-Benzoylphenyl.
Beispiel 6
Herstellung des monobasischen Aluminiumsalzes der 2-(3-
Benzoylphenyl)-propionsäure
Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 2 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Ketoprofen das monobasische Aluminiumsalz der 2-(3-Benzoylphenyl) -propionsäure mit den folgenden Analysenwerten: Al = 4,28% (ber. 4,75%); H2O = 4,01% (ber. 3,17%) und der Formel (R-CH-COO)2Al(OH).H2O, worin R = 3-Benzoyl-
phenyl.
Beispiel
Herstellung des dibasischen Aluminiumsalzes der 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 2-(3-Bhenoxyphenyl)-propionsäure (Fenoprofen) das entsprechende dibasische Aluminiumsalz mit den folgenden Analysenwerten: Al = 8,51% (ber. 8,94%); H£0 = 6,22% (ber.5,96%) und der Formel R-CH-CO-Al(OH)0, worin R = 3-Phenoxyphenyl.
CH,
3505Ö82
Beispiel 8
Herstellung des mono basischen Aluminiumsalzes der 2-(3-
Phenoxyphenyl)-propionsäure
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 2 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Fenoprofen das entsprechende monobasische Aluminiumsalz mit den folgenden Analysenwerten: Al = 4,41% (ber. 4,80%); H2O = 6,78% (ber. 6,40%) und der Formel (R-CH-COO)2Al(OH).2H2O, worin R = 3-Phenoxyphenyl. CH,
Beispiel 9
Herstellung des dibasischen Aluminiumsalzes der 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionsäure
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge an 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (Ibuprofen) das entsprechende dibasische Aluminiumsalz mit den folgenden Analysenwerten: Al = 8,64% (ber. 8,94%); H2O = 16,31% (ber.15,89%) und der Formel R-CH-COO-Al(OH)2.2H2O, worin R = 4-Iso-
butylphenyl.
CH3
Beispiel 10
Herstellung des monobasischen Aluminiumsalzes der 2-(4-
Isobutylphenyl)-propionsäure
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 2 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Ibuprofen das entsprechende monobasische Aluminiumsalz mit den folgenden Analysewerten: Al = 5,43% (ber. 5,72%); H2O = 4,02% (ber.3,81%) und der Formel (R-CH-C0O)2Al(OH).H2O, worin R = 4-Isobutylphenyl.
Beispiel 11
Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der folgenden Lösungsmittel anstelle von Aceton: Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran und Dioxan in jedem Fall das dibasische Aluminiumsalz von Naproxen.
Beispiel 12
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines der folgenden Aluminiumsalze anstelle des Sulfats jeweils das dibasische Aluminiumsalz von Naproxen: Chlorid, Bromid und Nitrat.
Beispiel 1g
Man löst 6,9 g D-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in 70 ml Benzol. Zu der Lösung gibt man unter Rühren bei 400C 2,5 g Aluminium-tert.-butylat, gelöst in 50 ml Benzol. Nach 10 min Rühren wird der weiße Niederschlag abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhält das trisubstituierte Aluminiumsalz von Naproxen in wasserfreier Form.
Beispiel 14
Unter Befolgung der Arbeitsweise des vorangegangenen Beispiels erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge einer der folgenden 2-Arylpropionsäuren jeweils das entsprechende, trisubstituierte Aluminiumsalz in wasserfreier Form: Ibuprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Flurbiprofen.
Beispiel 15
Man löst 6,9 g Naproxen in 50 ml Isopropanol bei 500C. Zu der Lösung gibt man unter Rühren 20 ml einer 0,5 M
Isopropanollösung von Aluminium!sopropylat. Der Niederschlag wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält das trisubstituierte Aluminiumsalz von Naproxen in der wasserfreien Form.
Beispiel 16
Unter Befolgung der Arbeitsweise des vorangegangenen Beispiels erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge einer der folgenden 2-Arylpropionsäuren das entsprechende, trisubstituierte Aluminiumsalz in wasserfreier Form:Ibuprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Flurbiprofen.
Beispiel 17
Man stellt Tabletten her, die jeweils als Wirkstoff 130 mg dibasisches Aluminiumsalz-monohydrat der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure entsprechend einer Menge von 100 mg Ketoprofen enthalten. Diese Substanz kann natürlich durch eine andere Verbindung gemäß Formel I ersetzt v/erden und die Menge an Wirkstoff kann unter Berücksichtigung der Aktivität der jeweils verwendeten Substanz erhöht oder vermindert werden.
Wirkstoff 130
Stärke 35
Lactose 23
Ethylcellulose (zu 20# in Ethanol) 2
Alginsäure 7
Magnesiurastearat 1
Talk 2
200 mg
Die Mischung des Wirkstoffs, Lactose und Stärke wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,36 mm (44 mesh) filtriert. Das entstandene Produkt wird mit
35Q55Ö2
der Ethylcelluloselösung gemischt und das Ganze wird dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,68 mm (12 mesh) filtriert. Die erhaltene, granulierte Substanz wird bei 500C getrocknet und die trockene Substanz durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh) filtriert.
Die anderen Bestandteile werden gemeinsam gemischt und die erhaltene Mischung durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,250 mm (60 mesh) filtriert. Das so erhaltene Pulver wird mit den Körnchen gemischt und das Ganze in eine Tablettiermaschine gegeben, um Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg zu erhalten.
Beispiel 18
Man stellt Kapseln her, die jeweils 200 mg Wirkstoff, ausgewählt unter Verbindungen der Formel I, mit der folgenden Zusammensetzung enthalten:
Wirkstoff 200
Lactose 48
Magnesiumstearat 2
250 mg
Die Komponenten werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,36 mm (44 mesh) filtriert und mit der erhaltenen Mischung werden Hartgelatinekapseln mit einem jeweiligen Gewicht von 250 mg hergestellt.
Beispiel 19
Man stellt Suppositorien her, die jeweils als Wirkstoff 326 mg dibasisches Aluminiumsalz der D-2~(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure entsprechend einer Menge von 250 mg Naproxen enthalten. Diese Substanz kann natürlich durch eine andere Verbindung der Formel I ersetzt wer-
den und die Menge des Wirkstoffs kann unter Zugrundelegung der Aktivität der jeweils verwendeten Substanz erhöht oder erniedrigt werden.
mg
Wirkstoff 326
Kakaobutter q.s. für 2.000
Der Wirkstoff wird pulverisiert und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,250 mm (60 mesh) filtriert. Das Pulver wird dann in der nötigen Menge geschmolzener Kakaobutter unter Verwendung der geringstmöglichen Wärmemenge suspendiert. Die geschmolzene Mischung wird in Suppositorien-Formen mit einer Kapazität von 2 g gegossen und dann abkühlen gelassen.
Beispiel 20
Man stellt Granulate für orale Suspensionen her, die als Wirkstoff das Aluminiumsalz von Flurbiprofen enthalten. Diese Substanz kann natürlich durch irgendeine andere Verbindung der Formel I ersetzt werden und die Menge an Wirkstoff kann unter Zugrundelegung der Aktivität der jeweils verwendeten Verbindung erhöht oder erniedrigt werden.
Wirkstoff 1,582
Na-saccharinat 2,150
Na-citrat (wasserfrei) 0,140
Na-benzoat 0,080
Tween 40 0,006
NaCl 0,750
Himbeergeschmack q.s.
Vanillin 0,005
Saccharose (0,250 mm = 60 mesh) 24,550
roter Farbstoff q.s.
Tween 40 wird mit den flüssigen Geschmacksstoffen gemischt und Na-saccharinat zugegeben.
Zu der Mischung werden die anderen Bestandteile mit Ausnahme von Saccharose zugegeben. Das Ganze wird gut gemischt und dann in eine Tablettiermaschine gegossen. Die erhaltenen Tabletten werden pulverisiert und das Pulver wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,177 mm (80 mesh) filtriert. Zu der entstandenen Mischung mischt man dann Saccharose bei und das Ganze wird in kleine Fläschchen abgefüllt.
Vor der Verwendung wird das für die Herstellung von 60 ml Suspension erforderliche V/asser zugegeben. Jeweils 5 ml der Suspension enthalten 131 mg dibasisches Aluminiumsalz -monohydrat von Flurbiprofen entsprechend 100 mg der freien Säure.
Beispiel 21
Es werden Kautabletten hergestellt, die als Wirkstoff das monobasische Aluminiumsalz-dihydrat von Flurbiprofen enthalten, wobei jeweils eine Wirkstoffmenge von 116 mg entsprechend 100 mg freier Säure enthalten sind. Diese Substanz kann natürlich durch eine andere Verbindung der Formel I ersetzt werden und die Menge an Wirkstoff kann unter Zugrundelegung der Aktivität der jeweils verwendeten Substanz erhöht oder vermindert werden.
Man beschickt einen Mischer mit 116 g Wirkstoff, 261 g Mannit, 70 g Glykokoll und 40 g Na-saccharinat. Das Ganze wird 15 min gemischt. Dann werden die festen Geschmacksstoffe (0,5 g Aprikosengeschmack und 1,5 g Kirschgeschmack) zugegeben. Nach 10minütigem, gutem Mischen wird die Mischung feinstvermahlen. Man gibt in einen Mischer 5 g Mg-stearat und 1 g Polyethylenglykol (Carbowax 6000) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen 6000 und 7500. Das Ganze wird 15 min gemischt. Die Mi-
schung wird komprimiert und dann in einer 0,42 bis 0,84 mm (20-40 mesh)-Mühle granuliert. Die erhaltenen Granulate v/erden 15 min mit 4 g granuliertem Mg-stearat (0,42 bis 0,84 mm = 20 bis 40 mesh) und dann mit 1 g Carbowax 6000 gemischt. Aus der erhaltenen Mischung werden in der gewünschten Form Tabletten von 0,5 g mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Wirkstoff 0,116
Mannit 0,261
Na-saccharinat 0,040
Glykokoll 0,070
Mg-stearat 0,009
Carbowax 6000 0,002
Geschmackstoffe 0,002
0,500 g
Test A
Zur Bestimmung der akuten gastrischen Tolerierbarkeit bei der Ratte der Aluminiumsalze von 2-Arylpropionsäuren wurden männliche Tiere mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 230,9 + 1,4 g vom Stamm Sprague-Dawley (C.River Züchtung), die bei einer Temperatur von 22 + 10C und einer relativen Feuchtigkeit von 60 + 5% gehalten und in Gruppen von 8 Tieren für jedes einzelne zu untersuchende Produkt zusätzlich zur Gruppe der Kontrolltiere aufgeteilt wurden, untersucht.
Für den Test wurde jedes Tier in einen getrennten Käfig gebracht und 24 h vor Beginn der Behandlung ohne Nahrung gehalten. Sämtliche untersuchten Substanzen wurden oral, suspendiert in einer 5/oigen Lösung von Gummiarabikum, in solcher Konzentration, daß jedem Tier 5 ml pro kg Suspension zukamen, verabreicht (für die Kontrollen wurde nur die Gummiarabikum-Lösung verabreicht).
6 h nach Verabreichung wurden die Tiere getötet und einer Autopsie unterzogen.
Substanz Beobachtungen
Kontrolle keine Schädigung oder Wunde
KET-Al im gastrischen Bereich:
12 mg/kg 6/8 keine Veränderung
2/8 punktförmige Hämorrhagien
im duodenalen Bereich: 8/8 unbeeinträchtigt
NAP-Al im gastrischen Bereich:
30 mg/kg 5/8 keine Veränderung
3/8 punktförmige Hämorrhagien
im duodenalen Bereich: 8/8 unbeeinträchtigt
FLU-Al im gastrischen Bereich:
12 mg/kg 6/8 keine Wunde
1/8 punktförmige Hämorrhagie 1/8 faserförmige Hämorrhagie
im duodenalen Bereich: 8/8 unbeeinträchtigt
(ICET-Al = dibasisches Al-Salz von Ketoprofen; NAP-Al = dibasisches Al-Salz von Naproxen; FLU-Al = dibasisches Al-Salz von Flurbiprofen.)
Test B
Die Untersuchung der anti inflammat or i sehen Aktivität bei lebenden Ratten der erfindungs gemäß en Aluminiumsalze wurde durch den Karragheenin-Ödem-Test an der Rattenpfote durchgeführt. Die Substanzen wurden oral, wie in Test A angegeben, 1 h vor dem Karragheenin jeweils einer Gruppe von 10 Tieren verabreicht (Stamm und Unterbringung: siehe vorstehend).
Substanz % Inhibierung gegenüber den Kontrollen in Ab-(mg/kg) hängigkeit der Zeit
1h 2h 3h 4h 5h
KET-Al(I2) 38 65 58 43 44
NAP-A1(3O) 52 54 29 17 16
FLU-Al(I2) 33 48 39 30 25
Test C
Die inhibierende Aktivität im Hinblick auf die durch Phenylchinon verursachten Kontraktionen des dibasischen Aluminiumsalzes von Ketoprofen wurde bei der weib liehen Maus (Swiss) mit einem durchschnittlichen Körper gewicht von 22,6 + 0,2 g bestimmt. Die zu untersuchende Substanz wurde oral auf die gleiche Weise wie in Test A 1 h vor dem Test an eine Gruppe von 5 Tieren für jede einzelne Dosis verabreicht.
Substanz und
Dosis(mg/kg)		 Anzahl
tionen		 der Kontrak-
während 30 min		 + 1,0 % Inhibierung - (ms/kg)
Kontrolle 17,2 I+I+I + 0,5
0,6
1,1		 - >2 I
,8 J
KET-Al (3)
" (6)
» (12)		 i r 9,6
7,8
_6,4		 44
54
62		 4,5
Test D
Zur Bestimmung der akuten Toxizität durch orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Aluminiumsalze wurden weibliche Ratten vom Stamm Swiss verwendet, die bei einer Temperatur von 22°C und einer relativen Feuchtigkeit von 8O?o gehalten wurden. Die einzelnen Substanzen wurden in verschiedenen Dosen in Form einer 5%igen Suspension
in Gummiarabikum verabreicht. Während des Versuchs wurden die Tiere beobachtet, um die durch die Verabreichung der zu untersuchenden Substanzen verursachte
Symptomatologie festzuhalten,und die Autopsie wurde innerhalb 4 h nach dem Tod durchgeführt.
Die LDr-p.-Werte wurden nach bekannten Techniken bestimmt und man erhielt die folgenden Werte.
Substanz ^50' ms/kS Per os KET-Al >3.000
NAP-Al s3.000
FLU-Al >2.000

Claims (31)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Case 15 951 Patentansprüche
1.j Aluminiumsalze von 2-Arylpropionsäuren der allgemeinen Formel
(Ar-CH-COO)xAl(OH) · nH20
CH,
worin Ar eine substituierte Arylgruppe, ausgewählt unter 4-Isobuty!phenyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 3-Phenoxyphenyl, 3-Benzoylphenyl und 2-Fluor-4-biphenylyl, darstellt; x, y und η ganze Zahlen angeben, die die folgenden Bedeutungen haben können: χ = 1, 2 oder 3; y = 0, 1 oder 2 und η = 0 bis 12.
2. Aluminiumsalze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie optisch aktiv sind.
3. Aluminiumsalze gemäß den vorhergehenden Ansprüchen der Formel
\~ CH-COO)xAl(OH) · η
worin χ, y und η die angegebene Bedeutung besitzen.
4. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und der Formel
- CH-COO-Al(OH) . η HO
CH3 worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
5. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und
der Formel
( (CH3)2CHCH2-/~~V CH-COO)2Al(OH) · η H2O
worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
6. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und der Formel
( (CH,)„CHCH,-f V CH-COO),Al · η H9O
\—— /I
CH3
worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
7. Aluminiumsalze gemäß den Ansprüchen 1 und 2 der Formel
- CH-COO) Al(OH) · η HO . χ y ζ
worin χ, y und n die angegebene Bedeutung besitzen.
8. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 7 der Formel
- CH-CDO-Al(QH)2 · η H2O
worin n die angegebene Bedeutung besitzt.
9. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 7 der Formel
r CH-COO)2Al(OH) · η Η£0 CH3
worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
10. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1 , 2 und 7 der Formel
_ CH-COO),Al ' η H2O ' I
worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
11. Aluminiumsalze gemäß den Ansprüchen 1 und 2 der Formel
CO -f^>l-CH-COO)x Al(OH)y · η H2O
worin x, y und η die angegebene Bedeutung besitzen.
12. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 11 der Formel
-CH-COO-Al(OH)2 · η H2O CH3
worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
13. Aluminiumsalze gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 11 der Formel
h- CH-COO) „Al (OH) · η H9O
CH3
worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
14. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 11 der Formel
CO -1^V>>1-CH-COO),A1 · η H9O
L JJ ι
CH,
worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
15. Aluminiumsalze gemäß den Ansprüchen 1 und 2 der Formel
,_ 0 -^V CH-COO) Al(OH) · η H9O
L JJ ι x y
^^ CH3
worin x, y und η die angegebene Bedeutung besitzen.
16. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 15 der Formel
Γ CH-COO-Al(OH)2 * η
CH,
worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
17. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und der Formel
- 0
CH-COO) „Al (OH) · η HO
worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
18. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und der Formel
,- O -i^
CH-COO)xAl · η H„0
I 3
CH,
worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
19. Aluminiumsalze gemäß den Ansprüchen 1 und 2 der Formel
CH-COO) Al(OH) · η H„0 xy ι
worin x, y und η die angegebene Bedeutung besitzen.
20. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und der Formel
,- CH-COO-Al(OH)2 * η
worin n die angegebene Bedeutung besitzt.
21. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 19 der Formel
Γ CH-COO)_A1(OH) · η H9O I 2 2
CH3
F
worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
22. Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 19 der Formel
v-CH-COO),Al · η H?0
' I
CH3
F
worin η die angegebene Bedeutung besitzt.
23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff ein Aluminiumsalz gemäß den Ansprüchen 1 und 2 und zumindest einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3 bis 18 ist.
25. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 23 und 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheiten 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 25 bis 750 mg, Wirkstoff enthalten.
26. Verfahren zur Herstellung von Aluminiumsalzen der 2-Arylpropionsäuren gemäß den Ansprüchen 1 bis 22,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein wasserlösliches Salz einer 2-Arylpropionsäure in wäßriger oder wäßrig-organischer Lösung mit einer äquivalenten Menge eines Aluminiumsalzes umsetzt oder eine 2-Arylpropionsaure in rein organischer Lösung mit einer äquivalenten Menge eines organischen Aluminiumderivats umsetzt.
27. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Arylpropionsäure in einem organischen Lösungsmittel mit einem organischen Aluminiumderivat, ausgewählt unter Isopropylat-oder tert.-Butylatderivaten, in einem derartigen Anteil umsetzt, daß man 0,8 "bis 1,3 und vorzugsweise 0,9 "bis 1,1 Mol organisches Aluminiumderivat je 3 Mol der 2-Arylpropionsäure einsetzt.
28. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man ein wasserlösliches Salz einer 2-Arylpropionsäure bei neutralem pH in wäßriger oder wäßrigorganischer Lösung mit einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen Aluminiumsalzes in einem derartigen Anteil umsetzt, daß man 1 Mol oder 2 Mol Salz der 2-Arylpropion3äure je Mol verwendetes Aluminiumsalz einsetzt.
29· Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsmischung eine Menge von 15 bis 85 Vol-%, vorzugsweise von 35 bis 65 Vol-%, eines wasserlöslichen, organischen Lösungsmittels, ausgewählt unter Methanol, Ethanol, Propanolen, Aceton, Tetrahydrofuran und Dioxan, enthält.
30. Verfahren gemäß den Ansprüchen 26, 28 und 29, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Salz der 2-Arylpropionsäure ein Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triethylammonium-, Diethano!ammonium-, Triethanolammonium- oder Pyridiniumsalz ist.
31. Verfahren gemäß Anspruch 26, 28, 29 und 30, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Aluminiumsalz das Chlorid, Bromid, Sulfat oder Nitrat ist.
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