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Röntgenkontrastmittel Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel,
die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z eine einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
einen Methylen- oder Äthylenrest und Y ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls
durch eine Alkoxygruppe substituierten, gegebenenfalls verzweigten aliphatischen
Kolilenwasserstoffrest mit maximal 4 C-Atomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest
oder den Rest
wobei R, als ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, n als eine ganze Zahl von
0 bis 6 sowie Z wie oben angegeben definiert ist, bedeutet, bzw. nichttoxische
Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen enthalten.
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Eswurde nämlich gefunden, daß die neuenVerbindungen der Formel I sowohl
bei intravenöser als auch peroraler Applikation eine ausgezeichnete Gallengängigkeit
besitzen und daher eine gute Darstellung der Gallenblase ermöglichen.
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Die neuen Trijodaminobenzoesäureester der Formel I können auf einfache
Weise, beispielsweise durch Umsatz von Halogencarbonsäureestem mit Metallsalzen
der 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure und anschließende Verseifung bzw. Überführung
in Salze, hergestellt werden. Sie sind aber auch durch Umsatz von Oxycarbonsäuren
bzw. deren Estern oder Esteralkoholaten mit 3-An-lino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
zugänglich.
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Die erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel können peroral entweder
als freie Säuren oder in Form ihrer nichttoxischen Salze mit anorganischen Basen
wie z. B. Natriumsalz oder Lithiumsalz oder ihrer ungiftigen Salze mit organischen
Basen wie z. B. Diäthanolaminsalz oder Glukosaminsalz verabreicht werden. Zu diesem
Zweck können sie mit den üblichen Bindemitteln wie Stärke, Klebstoffen, Müchzucker,
Talkum, Polyäthylenglykol, Magnesiumstearat oder Stärke und Milchzucker gemeinsam
zu Tabletten verarbeitet werden. Die gleichen Mischungen können auch für die Herstellung
von Kernen zur Drag#e-Erzeugung dienen. Die jodierten Benzoesäureester gemäß vorliegender
Erfindung können aber auch in Gelatinekapseln, auch in solchen, die verschweißt
sind, abgefüllt und so eingenommen werden. Man verwendet zu diesem Zweck entweder
die reine Substanz oder ein Gemisch der Substanz mit einem die Gelatine nicht angreifenden
01.
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Die jodierten Benzoesäureester gemäß vorliegender Erfindung sind aber
auch in der Lage, stabile klare Lösungen zu bilden, die für Inj ektionszwecke geeignet
sind.
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Die in den Röntgenkontrastmitteln gemäß der Erfindung enthaltenen
Wirkstoffe können beispielsweise wie folgt dargestellt werden. Diese Her,5tellungsverfahren
sind jedoch nicht Gegenstand des vorliegenden Schutzrechtes.
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a-(3-An-iino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-buttersäure 100 g 3-Anüno-2,4,6-trijodbenzoesäure-Na-Salz
werden in 100 m1 Methanol kalt gelöst, 44 g a-Brombuttersäuremethylester
(1250/, der Theorie) zugesetzt und das Gemisch 3 Tage unter Rückfluß
bei einer Badtemperatur, von rund 90'C erhitzt. Beim Erkalten erstarrt die
Reaktionsflüssigkeit zu einer festen Masse. Zur Isolierung wird das Methanol im
Vakuum entfernt, der Rückstand in Äther gelöst und die Lösung mit 100/,iger KHCO.-Lösung
gewaschen. Nach gründlichem Ausschütteln ergibt die mit Kochsalz getrocknete Ätherlösung
einen Trockenrest von 109,8 g, der durch Animpfen und Verreiben mit wenig
Methanol zur Kristallisation gebracht werden kann. Nach Absaugen und Trocknen im
Vakuum bei 50 bis 60'C werden 96,7 g a-(3-Amino-
2,4,6-trijodbenzoylo3cy#)-buttersäu-remethylester
vom Fp. 72 bis 73'C erhalten. (Aus der Mutterlange wird durch Einengen eine
weitere Menge, etwa 6,5 g, gewonnen, Fp. 69'C.) 76,7 g des Esters
werden durch Erhitzen in 60 ml Methanol und 90 ml Wasser und
32,5 ml 4 n-Na OH unter Rühren innerhalb 15 Minuten in Lösung
gebracht. Nach weiteren 20 Minuten Erhitzens ohne Kühler wird die klare Lösung auf
etwa 900 ml verdünnt, mit Kohle filtriert und in eine Lösung von
50 ml 4 n-H Cl in 1000 ml Wasser rasch eintropfen gelassen. Es bilden
sich Klumpen, von denen die Mutterlauge abgegossen und durch Wasser ersetzt wird.
Nach Stehen über Nacht tritt Kristallisation ein. 67 g a-(3-Amino-2,4,6-tr#odbenzoyloxy)-buttersäure,
das sind 75,4 "/, der Theorie.
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Durch Lösen in methanolischer Na OH und Fällen mit Äther wird daraus
das Na-Salz erhalten. Analyse: Natriumsalz: CuH"0,NJ,Na - H20.
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Berechnet ... N 2,19, Na 3,56;
gefunden ... N 2,18,
Na 3,60;
Säure: Berechnet ... N 2,33;
gefunden ... N 2,31.
a-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-ß-methoxypropionsäure-Na-Salz
53,7 g 3-an-iino-2,4,6-trijodbenzoesaures Na und 20 g
a-Brom-fl-methoxypropionsäuremethylester
werden in 100 ml Methanol gelöst und 72 Stunden in einem Bad von
90'C unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschließend in
500 ml Wasser eingegossen, mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung
mit KHCO,7 Lösung und Wasser gewaschen und der nach Trocknung der Ätherlösung dargestellte
Vakuumeindampfrest mit n-Hexan unter Rückfluß erhitzt. Das Hexan wird mehrmals erneuert.
Nach Entfernung des Hexans verbleiben 32,5 g a-(3-Aminotrijodbenzoyloxy)-ß-methoxy-propionsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 79 bis 83,5'C. Bei der Verseifung, die analog den vorhergehenden
Vorschriften mit methanolischer NaOH, aber bei Zimmertemperatur erfolgte, fällt
das Natriumsalz in Form eines hygroskopischen weißen Pulvers an. Analyse: Methylester
ClH"05NJ" Molgewicht 630,97.
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Berechnet ... C 22,85, H 1,92, N 2,22; gefunden
... C 22,95, H 2,00, N 2,16.
aa'-bis-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-adipinsäure
53,7 g 3-amino-2,4,6-trijodbenzoesaures Na werden mit 18,0 g hochschmelzendem
aa'-Dibromadipinsäurediäthylesterin50 ml Glykohnonoäthyläther gelöst und
30 Stunden auf rund 80'C Innentemperatur erwärmt. Der Eindampfrest
des Reaktionsgernisches wird mit Essigäthylester erwärmt und der unlösliche Anteil
nach Auskochen mit Wasser aus Glykolmonoäthyläther umkristallisiert. Das erste und
zweite Kristallisat besteht aus zusammen 20,8g analysenreinem aa'-bis-(3-Amino-2,4,6-tr#od-1)enzoyloxy)-adipinsäurediäthylester
der hochschmelzenden Form Fp. 193 bis 195,5'C Analyse: C2.H220.N2J6, Molgewicht
1227,92.
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Berechnet ... N 2,28, j 62,01;
gefunden ... N 2,28,
j 62,57.
Das Verseifen dieses Produktes erfolgt durch Lösen in Glykolmonoät'hyläther
und Zugabe eines geringen überschusses an Na OH in der Wärme und Kochen der
Lösung, bis eine Probe der Lösung durch Zugabe von Wasser klar bleibt. Nach Entfernung
des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst, mit Kohlefiltriert
und die Säure durch Zugabe von HCI bis zur stark sauren Reaktion gefällt. Sie kann
durch Lösen in Aceton, worin sie sehr leicht löslich ist, Filtrieren und Verdampfen
des Acetons rein erhalten werden. Fp. 138 bis 148'C.
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Die gemäß erstem Absatz dieses Beispieles erhaltene Essigesterlösung
wird mit KHCO,--Lösung undWasser gewaschen, der Essigester anschließend im Vakuum
entfernt und der Eindampfrückstand mit Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält
dabei 17g der niedrigschmelzenden Form des a,a-bis-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-adipinsäurediäthylesters
mit einem Fp. von 133 bis 139'C. Analyse: Berechnet ... N 2,28;
gefunden
... N 2,27.
Nach Verseifen des niedrigschmelzenden Esters analog der
Vorschrift für den höherschmelzenden Ester wird eine freie a,a'-bis-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-adipinsäure
mit einem Fp. von 95 bis 100'C erhalten. y-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-buttersäure
55g 3-Anüno-2,4,6-trijodbenzoesäure-Na-Salz werden in 25 g Methanol
gelöst. Nach Zugabe von 19,5 g y-Brombuttersäureäthylester und etwa
1 g Naj wird das Reaktionsgemisch etwa 60 Stunden bei einer Badtemperatur
yon 120'C erhitzt, nach beendeter Reaktion abgekühlt und in etwa
500 ml Äther aufgenommen. Nach Abtrennen von etwa 10,5 g ätherunlöslichen
Anteilen wird die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter K I-1
C 0,-Lösung, mit NaHSO,-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält als Rückstand 42 g des Athylesters der y-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-buttersäure
in Forin eines dickflüssigen Öles, das langsam kristallisiert und dann einen Schmelzpunkt
von 53 bis 58'C zeigt. Aus den von der Waschung herrührenden wäßrigen Lösungen
können durch Ansäuern 11 g
3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäurezurückgewonnenwerden.
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38 g dieses Esters werden in 60 ml Dioxan gelöst, mit
21 ml 3 n-methanolischer Na OH versetzt und 2 Stunden am Wasserbad
erhitzt. Durch Versetzen der abgekühlten Reaktionslösungmit vielÄther erhält man
34,2 g Natriumsalz der y-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-buttersäure, das
entspricht einer Ausbeute von 60,690/, der Theorie. Analyse -
Berechnet
... C 21,21, H 1,46, j 61,12, N 2,25, Na 3,69;
gefunden
... C 21,0, H 1,6, j 60,3, N 2,3, Na 3,9.
Das Na-Salz
läßt sich durch Lösen in H,0 und Zugabe von Salzsäure in die freie y-(3-Anüno-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-buttersäure
vom Schmelzpunkt 70 bis 78'C überführen.
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Die Herstellung der übrigen jodierten Benzoesäureester gemäß vorliegender
Erfindung erfolgt in analoger Weise zu den obenstehend gegebenen Darstellungsvorschriften.
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Diese jodierten Benzoesäureester sind gemäß vorliegender Erfindung
Wirkstoffe für vorzugsweise peroral anzuwendende Röntgenkontrastmittel, die mit
Erfolg zur Darstellung der Gallenblase verwendet werden.
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Bei der pharmakologischen Untersuchung wurden die erfindungsgemäßen
Röntgenkontrastmittel im Röntgen-bild an der Katze und im Ausscheidungstest
an der Ratte gepräft. Als Beispiele für wirksame Verbindungen können genannt werden:
sowie die Natriumsalze dieser Säuren.
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In klinischen Untersuchungen, die beispielsweise mit der a-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-buttersäure
und mit deren Natriumsalz durchgeführt wurden, zeigte sich, daß bei einer peroral
gegebenen Dosis von 2 bis 3 g oft schon nach etwa 11/, Stunden ein Gallenblasenschatten
sichtbar wird. Die Verabreichung erfolgt jedoch zweckmäßig am Vorabend der Untersuchung.
Die wenigen Fälle, bei denen bisher eine Darstellung der Gallenblase mit den obenerwähnten
Verbindungen nicht erzielt werden konnte, zeigten bei der Operation stets pathologische
Veränderungen dieses Organs. Bemerkenswert ist, daß bisher Nebenwirkungen wie Erbrechen
oder Durchfall nicht beobachtet werden konnten.
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Für die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel
sollen folgende Beispiele angegeben werden: Beispiel 1
600 mg a-(3-Arnino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-buttersäure-Na-Salz,
163 mg amylum solani, 2 mg Laurylalkoholsulfonat, 30 mg talcum venetum,
5mg Mg-Stearat
ergeben 800 mg Substanz, die zu einer Tablette
verpreßt werden. Ein Tablettenkern aus derselben Masse mit einem Gewicht von
350 mg kann mit folgender Masse zu einem Dragee verarbeitet werden: 240 mg
saccharum album, 6 mg Gelatine, 3,6 mg Polyäthylenglykol,
0,3 mg Farbstoff. In analoger Weise können Tabletten und Dragees mit den
Natriumsalzen der a-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-n-valeriansäure, a-(3-Amüio-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-n-capronsäure,
a-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-propionsäureunda-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-ß-methoxy-propionsäure
als Wirkstoff hergestellt werden. Beispiel 2 600 mg a-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-buttersäure,
165 mg amylum solani, 28 mg talcum venetum, 7 mg Mg-Stearat
ergeben 800 mg Substanz, die zu einer Tablette verpreßt werden. Ein Tablettenkern
aus derselben Masse mit einem Gewicht von 350 mg kann mit folgender Masse
zu einem Dragde verarbeitet werden: 117 mg saccharum album, 33 mg
taleum venetum, 100 mg Polyäthylenglykol. In analoger Weise können a-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-n-valeriansäure,
a-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy).-iso-valeriansäure, a-(3-Anüno-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-n-capronsäure,
a-(3-Ainino-2,4,6-tr#odbenzoyloxy)-propionsäure und a-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-ß-methoxy-propionsäure
zu Tabletten und Dragees veraxbeitet werden.
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Beispiel 3
500 mg a-(3-Aiiiino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-ß-methoxym
propionsäure werden mit 350 mg Erdnußöl, 15 mg Lezie thin zu einer
fließfähigen Paste angerührt und in eine Gelatinekapsel abgefüllt.