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satz von Oxycarbonsäuren bzw. deren Estern oder Esteralkoholaten mit 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl- chlorid zugänglich.
Die erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel können peroral entweder als freie Säuren oder in Form ihrer nichttoxischen Salze mit anorganischen Basen, wie z. B. Natriumsalz oder Lithiumsalz, oder ihrer ungiftigen Salze mit organischen Basen, wie z. B. Diäthanolaminsalz oder Glukosaminsalz, verabreicht werden. Zu diesem Zweck können sie, mit den üblichen Bindemitteln, wie Stärke, Klebstoffe, Milch- zucker oder Talkum, gemischt, zu Tabletten verarbeitet werden. Sie sind überdies auch in der Lage, stabile klare Lösungen zu bilden, die für die Herstellung von Injektionslösungen hervorragend geeignet sind.
An Hand folgender Beispiele wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Röntgen- kontrastmittel im einzelnen beschrieben.
Beispiel 1: 100 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure-Na-Salz werden in 100 ml Methanol kalt gelöst, 44 g α-Brombuttersäuremethylester (125% der Theorie) zugesetzt und das Gemisch drei Tage unter Rückfluss bei einer Badtemperatur von zirka 900 C erhitzt. Beim Erkalten erstarrt die Reaktions- flüssigkeit zu einer festen Masse. Zur Isolierung wird das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand in Äther gelöst und die Lösung mit l oiger KHCO3-Lösung gewaschen. Nach gründlichem Ausschütteln ergibt die mit Kochsalz getrocknete Ätherlösung einen Trockenrest von 109, 8 g, der durch Animpfen und
Verreiben mit wenig Methanol zur Kristallisation gebracht werden kann.
Nach Absaugen und Trocknen im Vakuum bei 50 - 600 C werden 96, 7 g α-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-buttersäure methylester vom Fp. 72 - 730 C erhalten. (Aus der Mutterlauge wird durch Einengen eine weitere Menge, zirka 6, 5 g, gewonnen, Fp. 690C.) 76, 7 g des Esters werden durch Erhitzen in 60 ml Methanol und 90 ml Wasser und 32, 5 ml 4n NaOH unter Rühren innerhalb 15 Minuten in Lösung gebracht. Nach weiteren 20 Minuten Erhitzens ohne Kühler wird die klare Lösung auf etwa 900 ml verdünnt, mit Kohle filtriert und in eine Lösung von 50 ml 4n HCI in 1000 ml Wasser rasch eintropfen gelassen. Es bilden sich Klumpen, von denen die Mutterlauge abgegossen und durch Wasser ersetzt wird.
Nach Stehen über Nacht tritt Kristallisation ein. 67 g α-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-buttersäure, d.s. 75,4% der Theorie.
Durch Lösen in methanolischer NaOH und Fällen mit Äther wird daraus das Na-Salz erhalten.
Analyse : Natriumsalz : C HOgNJ, Na. H O ber. N 2, 19 gef. N 2, 18
Na 3, 56 Na 3, 60 Säure : her. N 2, 33 gef. N 2, 31
Beispiel 2 : 53, 7 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesaures -Na werden gemeinsam mit 20, 0 g a-Bromvaleriansäuremethylester in 40 g Methanol gelöst und zirka 20 Stunden in einem Bad von 900 C unter Rückfluss erhitzt. Beim Erkalten der Reaktionsflüssigkeit kristallisiert der Methylester der 3-Amino- -trijodbenzoyloxyvaleriansäure in bereits ziemlich reiner Form aus. Zur Entfernung von NaBr und etwaigen Ausgangsprodukten wird dieser Ester in Äther aufgenommen,. mit einer 3%igen NaHCOs-Lösung und mit Wasser gewaschen, die ätherische Lösung getrocknet und der Eindampfrest dargestellt.
Beim Verreiben mit wenig Methanol tritt Kristallisation auf. Man erhält 52, 56 g Methylester mit einem Fp. von 81 bis 840 C.
Aus den Mutterlaugen können 5 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure zurückgewonnen werden.
50, 8 g Methylester werden mit 37 ml 2, 31n methanolischer NaOH und 37 ml Methanol versetzt, einige Minuten unter Rückfluss erhitzt, das Methanol verdampft und dem Rückstand zirka 200 ml Wasser zugesetzt. Die wässerige Lösung wird anschliessend ausgeäthert und nach Entfernung des Äthers die Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy-n-valeriansäure mittels HC1 gefällt. Die dabei ölig ausfallende Säure wird zur Isolierung mit Äther ausgezogen und der Äthereindampfrest hergestellt. Man erhält 45, 3 g α-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-n-valeriansäure. 32,48 g dieser Säure werden in 22, 8 ml 2, 31 n methanolischer NaOH gelöst und unter Rühren das Na-Salz der Säure gefällt.
Ausbeute 31, 95 g Na-Salz der α-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-n-valeriansäure, d.s. 73,3% Gesamtausbeute.
Analyse : C HlNJNa Molgewicht 636, 96 ber.. N 2, 20 J 59, 77 gef. N 2, 17 J 59, 15
Beispiel 3 : Eine Lösung von 20, 9 g a-Brom-n-capronsäuremethylester und 53, 7 g 3-Amino- - 2, 4, 6-trijodbenzoesäure-Natrium in zirka 40 g Methanol wird 20 Stunden unter Rückfluss in einem Bad von 900 C erhitzt. Der anschliessend hergestellte Vakuumeindampfrest wird mit Wasser und Äther behandelt. Aus der ätherischen Lösung erhält man nach Waschen mit NaHC03-Lösung und mit Wasser
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52 g öligen Methylester der α-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-n-valeriansäure. als Rückstand. Der Ester wird analog dem vorhergehenden Beispiel mit methanolischer NaOH verseift.
Die freie Säure kristallisiert nach mehrwöchigem Stehen und zeigt dann einen Fp. 119-122 C.
Das Na-Salz, durch Neutralisation der Säure mit 2, 31 n methanolischer NaOH und Eingiessen der Lösung in Äther dargestellt, ist sehr leicht wasserlöslich. Gesamtausbeute an Na-Salz 70% d. Th.
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Wasser behandelt, die ätherische Lösung mit Bicarbonat und Wasser gewaschen und der Äther abgedampft.
Man erhält 50, 37 g α-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-propionsäure, die mit methanolischer NaOH analog den Beispielen 2 und 3 verseift wird. Das Na-Salz der α-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl- oxy) -propionsäure kristallisiert dabei in reiner Form aus der methanolischen Verseifungslösung aus.
Analyse : C10H9O5NJ3Na.H2O Molgewicht 626, 93 ber. N 2, 23 J 60, 72 gef. N 2, 15 J 61, 02
Beispiel 5: 53,7 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesaures Na und 20 g α-Brom-ss-methoxy-propion- säuremethylester werden in 100 ml Methanol gelöst und 72 Stunden in einem Bad von 900 C unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend in 500 ml Wasser eingegossen, mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung mit KHCO,-Lösung und Wasser gewaschen und der nach Trocknung der Ätherlösung dargestellte Vakuumeindampfrest mit n-Hexan unter Rückfluss erhitzt. Das Hexan wird mehrmals erneuert.
Nach Entfernung des Hexans verbleiben 32, 5 g α-(3-Aminotrijodbenzoyloxy)-ss-methoxy- propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 79-83, 5 C. Bei der Verseifung, die analog den vorhergehenden Beispielen mit methanolischer NaOH aber bei Zimmertemperatur erfolgte, fällt das Natriumsalz in Form eines hygroskopischen weissen Pulvers an.
Analyse : Methylester CHOsNJg Molgewicht 630, 97 ber. C 22, 84 H 1, 92 N 2, 22 gef. C 22, 95 H 2, 00 N 2, 16
Beispiel 6 : 53, 7 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesaures Na werden mit 18, 0 g hochschmelzendem a. a'-Dibromadipinsäurediäthylester in 50 rul Glykolmonoäthyläther gelöst und 30 Stunden auf zirka 80 C Innentemperatur erwärmt. Der Eindampfrest des Reaktionsgemisches wird mit Essigäthylester erwärmt und der unlösliche Anteil nach Auskochen mit Wasser aus Glykolmonoäthyläther umkristallisiert.
Das erste und zweite Kristallisat bestehen aus zusammen 20, 8 g analysenreinem a, a'-bis- (3-Arnino- -2,4,6-trijodbenzoyloxy)-adipinsäurediäthylester der hochschmelzenden Form Fp. 193-195,5 C.
Analyse : C HONJg Molgewicht 1227, 92 ber. N 2,28 J62,01 gef. N 2, 28 J 62, 57
Das Verseifen dieses Produktes erfolgt durch Lösen in Glykolmonoäthylester und Zugabe eines geringen Überschusses an NaOH in der Wärme und Kochen der Lösung, bis eine Probe der Lösung durch Zugabe von Wasser klar bleibt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst, mit Kohle filtriert und die Säure durch Zugabe von HCI bis zur stark sauren Reaktion gefällt. Sie kann durch Lösen in Aceton, worin sie sehr leicht löslich ist, Filtration und Verdampfen des Acetons rein erhalten werden. Fp. 138 - 1480 C.
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Wasser gewaschen, der Essigester anschliessend im Vakuum entfernt und der Eindampfrückstand mit Äther zur Kristallisation gebracht.
Man erhält dabei 17 g der niedrigschmelzenden Form des a, a'-bis- - (3-Amino-2, 4, 6-irijodbenzoyloxy)-adipinsäurediäthylesters mit einem Fp. von 133 bis 1390C.
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