CH379693A

CH379693A - Verwendung von jodierten Benzoesäureestern als Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: CH379693A
Application number: CH7517459A
Authority: CH
Inventors: Werner Dr Obendorf
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1958-08-07
Filing date: 1959-07-01
Publication date: 1964-07-15
Also published as: FR76M; ES251319A1

Description

Verwendung von jodierten Benzoesäureestern als Röntgenkontrastmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
in der X ein Jodatom oder eine Aminogruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Y ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Carboxyl- oder Aminogruppe substituierten, gegebenenfalls verzweigten Kohlenwasserstoffrest aliphatischer oder aromatischer Natur oder einen der Reste
EMI1.2
wobei n eine ganze Zahl von 1-6 ist, bedeuten, oder von nichttoxischen Salzen dieser Verbindungen als Kontrastmittel zum Sichtbarmachen von innern Körperorganen im Röntgenbild.

Es konnte gefunden werden, dass sich diese neuen jodierten Benzoesäureester nach intravenöser und peroraler Verabreichung in der Galle in einem solchen Masse anreichern, dass sie für die Röntgendiagnostik der Gallenorgane hervorragend geeignet sind. Zu diesem Zwecke können die Verbindungen peroral entweder als freie Säuren oder in Form der nicht" toxischen Salze eingenommen werden. Als nichttoxische Salze sind vor allem solche mit anorganischen Basen wie das Natriumsalz oder das Lithiumsalz oder solche mit organischen Basen wie das Di äthanolamins alz oder das Methylglukosaminsalz zu nennen. Sowohl die freien Säuren als auch die nichttoxischen Salze können mit Bindemitteln wie Stärke, Talkum, Polyäthylenglykol, Magnesium-Stearat oder Stärke und Milchzucker gemeinsam zu Tabletten verarbeitet werden.

Die gleichen Mischungen können auch für die Herstellung von Kernen zur Dragee Erzeugung dienen. Die jodierten Benzoesäureester können aber auch in Gelatine-Kapseln, auch in solche, die verschweisst sind, abgefüllt und so eingenommen werden. Man verwendet zu diesem Zweck entweder die reine Substanz oder ein Gemisch der Substanz mit einem die Gelatine nicht angreifenden Ö1.

Die jodierten Benzoesäureester sind aber auch in der Lage, stabile klare Lösungen zu bilden, die für Injektionszwecke geeignet sind.

Zur Herstellung der jodierten Benzoesäureester der obenstehenden Formel kann man die Salze von jodierten Benzoesäuren der Formel
EMI1.3
in der Me ein Alkalimetall bedeutet, mit Verbindungen der Formel
EMI2.1
in der Hal Halogen, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Z ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Carboxyloder Aminogruppe substituierten, gegebenenfalls verzweigten Kohlenwasserstoffrest aliphatischer oder aromatischer Natur oder die Reste
EMI2.2
sowie R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten und n eine ganze Zahl von 1-6 vorstellt, umsetzen.

Die im Reaktionsprodukt vorhandenen, aus dem Halogencarbonsäurederivat stammenden Estergruppen werden anschliessend durch Behandlung mit verseifenden Agenzien in die freien Säuren übergeführt.

Bei Verwendung von alkoholischen Alkalihydroxyden zu diesem Zweck entstehen als Zwischenprodukte die Alkalisalze der jodierten Benzoesäureester, die entweder als solche isoliert oder durch Einwirkung von Mineralsäuren in die freien Säuren übergeführt werden können. Natürlich können auch die freien Säuren mittels Alkalien in die Alkalisalze verwandelt werden.

An dieser Verseifungsreaktion ist bemerkenswert, dass immer nur aus dem Halogencarbonsäurederivat stammende Estergruppen verseift werden, nicht aber die Trijodamino- bzw. Tetrajodbenzoesäureestergruppierung selbst angegriffen wird. Dieser Umstand beweist eine grosse Beständigkeit der jodierten Benzoesäureester.

Bei Verwendung von Dihalogen-alkandicarbonsäuren für die Umsetzung mit den Alkalisalzen der jodierten Benzoesäuren reagieren beide Halogenatome unter Alkalihalogenid-Abspaltung, und es entstehen die Bis-3-Amino-2,4,6-trijod-benzoyl- bzw.

Bis-2,3 ,4,6-Tetrajod-benzoylester von Alkandicarbonsäuren.

Zur Durchführung der Reaktion zwischen Salzen der jodierten Benzoesäuren und den Halogencarbonsäurederivaten werden die beiden Reaktionspartner zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise aliphatische einwertige Alkohole oder Glykolalkyläther, gelöst und mehrere Stunden am Rückfluss gekocht.

Im folgenden wird die Herstellung der jodierten Benzoesäureester, die in den erfindungsgemässen Kontrastmitteln als Komponenten enthalten sind, näher beschrieben.

1. 100 g 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoesäure-Na Salz werden in 100 ml Methanol kalt gelöst, 44 g a-Brombuttersäuremethylester (1250/0 der Theorie) zugesetzt und das Gemisch drei Tage unter Rückfluss bei einer Badtemperatur von etwa 900 C erhitzt. Beim Erkalten erstarrt die Reaktionsflüssigkeit zu einer festen Masse. Zur Isolierung wird das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand in Äther gelöst und die Lösung mit 103/obiger KHCO3-Lösung gewaschen. Nach gründlichem Ausschütteln ergibt die mit Kochsalz getrocknete Ätherlösung einen Trockenrest von 109,8 g, der durch Animpfen und Verreiben mit wenig Methanol zur Kristallisation gebracht werden kann.

Nach Absaugen und Trocknen im Vakuum bei 50-600 C werden 96,7 g a-(3-Amino- 2,4,6-trijod-benzoyl-oxy)-buttersäuremethylester vom Fp. 72-730 C erhalten. (Aus der Mutterlauge wird durch Einengen eine weitere Menge, etwa 6,5 g, gewonnen, Fp. 690 C.) 76,7 g des Esters werden durch Erhitzen in 60 ml Methanol und 90 ml Wasser und 32,5 ml 4n NaOH unter Rühren innerhalb 15 Minuten in Lösung gebracht. Nach weiteren 20 Minuten Erhitzen ohne Kühler wird die klare Lösung auf etwa 900 ml verdünnt, mit Kohle filtriert und in eine Lösung von 50 ml 4n HCI in 1000 ml Wasser rasch eintropfen gelassen. Es bilden sich Klumpen, von denen die Mutterlauge abgegossen und durch Wasser ersetzt wird.

Nach Stehen über Nacht tritt Kristallisation ein. 67 g a-(3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl- oxy)-buttersäure, das sind 75,4 < )/o der Theorie.

Durch Lösen in methanolischer NaOH und Fällen mit Ather wird daraus das Na-Salz erhalten.

Analyse:
Natriumsalz: CllHllO NJJNa H2O
Ber. N 2,19 Gef. N 2,18
Na 3,56 Na 3,60
Säure:
Ber. N 2,33 Gef. N 2,31
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 3-Amino -2,4,6 - trijod-benzoesäure-Natriumsalz mit a) a-Bromvaleriansäuremethylester unter 20stündi gem Kochen die ölige a-(3 a-(3-Amino-2, 4, 6-trijod- benzoyl-oxy)-n-valeriansäure. Ausbeute an Na triumsalz 73,3u/0 der Theorie.

Analyse:
Berechnet: N 2,20 J 59,77
Gefunden: N 2,17 J 59,15. b) a-Brom-n-capronsäuremethylester unter 20stündi gem Kochen die a-(3 -Amino-2,4,6-trijod-benzoyl- oxy)-n-capronsäure mit dem Schmelzpunkt 119 bis 122" C.

Ausbeute an Natriumsalz 700/0 der Theorie.

Analyse: Berechnet: N 2,15 Gefunden: N 2,14. c) a-Brom-propionsäurebutylester unter 60stündi gem Kochen die a-(3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl- oxy)-propionsäure.

Analyse des Natriumsalzes:
Berechnet: N 2,23 J 60,72
Gefunden: N 2,15 J 61,02. d) a-Bromphenylessigsäure-(dl)-äthylester unter 48 stündigem Kochen die (3-Amino-2,4,6-trijod benzoyl-oxy)-a-phenyl-essigsäure vom Schmelz punkt 95o C.

Ausbeute 80, 30wo der Theorie.

2. 53,7 g 3-amino-2,4,6-trijod-benzoesaures Na und 20 g a-Brom-ss-methoxy-propionsäuremethylester werden in 100 ml Methanol gelöst und 72 Stunden in einem Bad von 90" C unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend in 500 ml Wasser eingegossen, mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung mit KHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und der nach Trocknung der Atherlösung dargestellte Vakuumeindampfrest mit n-Hexan unter Rückfluss erhitzt. Das Hexan wird mehrmals erneuert. Nach Entfernung des Hexans verbleiben 32,5 g a-(3- Amino4n.jod-benzoyl-oxy)-/jmethoxy- propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 79 bis 83,50 C.

Bei der Verseifung, die analog den vorhergehenden Beispielen mit methanolischer NaOH, aber bei Zimmertemperatur erfolgte, fällt das Natriumsalz in Form eines hygroskopischen weissen Pulvers an.

Analyse:
Methylester C12H12O5NJ3. Molgewicht 630,97.

Ber. C 22,84 H 1,92 N 2,22
Gef. C 22,95 H 2,00 N 2,16
3. 53,7 g 3-amino-2,4,64rijod-benzoesaures Na werden mit 18,0 g hochschmelzendem a,a'-Dibrom- adipinsäurediäthylester in 50 ml Glykolmonoäthyl äther gelöst und 30 Stunden auf etwa 800 C Innentemperatur erwärmt. Der Eindampfrest des Reaktionsgemisches wird mit Essigäthylester erwärmt und der unlösliche Anteil nach Auskochen mit Wasser aus Glykolmonoäthyläther umkristallisiert. Das erste und zweite Kristallisat besteht aus zusammen 20,8 g analysenreinem a,a'-bis(3-Amino-2,4,6-trijod-benzoyl- oxy)-adipinsäurediäthylester der hochschmelzenden Form. Fp. 193-195,5" C.

Analyse: C24H22O5N2J6. Molgewicht 1227,92.

Ber. N 2,28 J 62,01
Gef. N 2,28 J 62,57
Das Verseifen dieses Produktes erfolgt durch Lösen in Glykolmonoäthyläther und Zugabe eines geringen Überschusses an NaOH in der Wärme und Kochen der Lösung, bis eine Probe der Lösung durch Zugabe von Wasser klar bleibt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst, mit Kohle filtriert und die Säure durch Zugabe von HC1 bis zur stark sauren Reaktion gefällt. Sie kann durch Lösen in Aceton, worin sie sehr leicht löslich ist, Filtration und Verdampfen des Acetons rein erhalten werden. Fp. 138-148 C.

Die gemäss 1. Absatz dieses Beispiels erhaltene Essigesterlösung wird mit KHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, der Essigester anschliessend im Vakuum entfernt und der Eindampfrückstand mit Ather zur Kristallisation gebracht. Man erhält dabei 17 g der niedrigschmelzenden Form des a,a'-bis-(3- Amino c 2,4,6-trijod-benzoyl-oxy)-adipinsäurediä esters mit einem Fp. von 133-139 C.

Analyse: Ber. N 2,28 Gef. N 2,27.

Nach Verseifen des niedrigschmelzenden Esters analog der Vorschrift für den höherschmelzenden Ester wird eine freie a,a'-bis-(3-Amino-2,4,6-trijod- benzoyl-oxy)-adipinsäure mit einem Fp. von 95 bis 1000 C erhalten.

4. 67 g 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoesäure werden in etwa 300 ml konzentrierter Schwefelsäure warm gelöst und auf 0O C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird bei 0-5o C eine Lösung von 12 g NaNO2 in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von rund 10 Minuten unter Rühren zugesetzt. Anschliessend werden unter Rühren und guter Kühlung etwa 200 ml 850/obiger Phosphorsäure zugegeben, wobei die Temperatur nicht über 10"C ansteigen soll. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch etwa eine Stunde stehengelassen. Durch Einfliessenlassen in 2 1 Eis Wasser-Gemisch wird eine gelbe klare Lösung des Diazoniumsalzes erhalten, die durch Versetzen mit 12 g Harnstoff von überschüssigem Nitrit befreit wird.

Durch langsame Zugabe einer Lösung von 30 g KJ erfolgt sofort eine tiefrote Fällung, die allmählich unter Stickstoffentwicklung eine gelbbraune Färbung annimmt. Durch Erhitzen auf etwa 600 C wird die Reaktion zum Stillstand gebracht, das Rohprodukt abgenutscht und durch Lösen in ln NaOH unter Zusatz von Na-Sulfit mit Mineralsäure als nahezu farblose Tetrajodbenzoesäure gefällt. Rohausbeute 73 g.

Die Säure lässt sich aus Methanol umkristallisieren. Sie zeigt beim Schmelzen kein einheitliches Verhalten. Bei 2009 C tritt Sublimation auf. Es können zwei verschiedene Schmelzpunkte beobachtet werden, von denen der eine bei 2590 C, der andere bei 298 bis 299O C liegt. Vermutlich dürfte die Säure zwei Modifikationen besitzen, wobei das Sublimat der niedrigschmelzenden Form zuzuordnen wäre.

62,57 g 2,3,4,6-Tetrajodbenzoesäure werden in 700 ml Äther gelöst und das Na-Salz durch Zugabe von 33,8 ml 2,96n methanolischer NaOH, die mit Äther etwas verdünnt worden war, gefällt. Nach Abnutschen und Trocknen des Salzes erhält man 63,4 g Tetrajodbenzoesäure - Na - Salz, das sind 97,88 0/ der Theorie.

13,0 g 2,3,4,6-Tetrajodbenzoesäure-Na-Salz werden in 13,0 g Methanol gelöst und 3,7 g a-Brombuttersäuremethylester hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend etwa 60 Stunden auf 95O C erhitzt. Zur Aufarbeitung werden dem Reaktionsgemisch nach Abkühlung Äther und eine KHCO3 -Lösung zugesetzt, die Ätherschicht abgetrennt, diese durch Ausschütteln mit Kochsalzlösung getrocknet und zur Trockene verdampft. Man erhält 13,12 g 2,3,4,6 - Tetrajod - benzoyloxybuttersäure- methylester, das sind 90 /o der Theorie.

Der Ester lässt sich durch Einwirken von 6,3 ml 2,96n methanolischer NaOH verseifen. Das Na-Salz kristallisiert in der Kälte aus und wird durch Zugabe von Äther vollständig gefällt.

Man erhält 11,8 g 2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxybuttersäure-Na-Salz. Gesamtausbeute an Na-Salz 80,160/o der Theone.

Analyse: Berechnet: Na 3,13. Gefunden: Na 3,13.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 2,3,4,6-Tetrajodbenzoesäure-Natriumsalz mit a) a-Brompropionsäuremethylester unter 84stündi gem Kochen die a-(2,3,4,6-Tetrajod-benzoyl-oxy)- propionsäure.

Ausbeute an Natriumsalz 77,98 0/o.

Analyse:
Berechnet: J 70,51 Na 3,19
Gefunden: J 67,7 Na 3,24 b) a-Bromvaleriansäure-methylester unter 92stündi gem Kochen die CL- (2,3 ,4,6-Tetrajod-benzoyl.oxy)- valeriansäure.

Ausbeute an Natriumsalz 48,50/0 der Theorie.

Analyse:
Berechnet: C 19,27 Na 3,07 H 1,21
Gefunden: C 19,6 Na 3,4 H 1,4
5. 15 g 2,3,4,6-TetrajodbenzoesäureNa-Salz und 4,18 g a,a'-Dibromadipinsäurediäthylester werden in 15 ml Glykolmonoäthyläther 96 Stunden auf 115 bis 120"C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird der entstandene feste Niederschlag abgenutscht, mit etwa 150 ml Wasser ausgekocht und bei 100 C getrocknet. Man erhält 14,05 g des Diäthylesters der a,a'- Bis- (2,3,4,6 - tetrajod- benzoyl-oxy)-adipinsäure mit einem Schmelzpunkt (Kofler-Heizbank) von 180 bis 1900 C. Auf eine Auftrennung möglicher Diastereoisomerer wurde verzichtet.

Zur Verseifung werden 13,8 g dieses Esters in 50 ml Glykolmonoäthyläther aufgeschlämmt und zum Sieden erhitzt. In das siedende Gemisch werden 7 ml 3n methanolischer Natronlauge eingetragen und das Erhitzen so lange fortgesetzt, bis eine Probe in Wasser klar löslich ist. Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene Dinatriumsalz wird abgetrennt, die noch gelösten Anteile des Dinatriumsalzes durch Versetzen der Mutterlauge mit Aceton und Äther gefällt.

Man erhält insgesamt 13,15 g Dinatriumsalz der a,a Bis- (2,3,4,6 - tetrajod-benzoyl-oxy)-adipinsäure, das entspricht einer Gesamtausbeutevon 79,020/a der Theorie.

Analyse des Na-Salzes: C20H808J8Na2 + 2 CH5OH
Berechnet:
C 17,6 H 1,07 J 67,61 Na 3,06
Gefunden:
C 17,7 H 0,85 J 67,9 Na 3,07
6. 31,4 g 3-Amino-2,4, 6-trijod-benzoesäure-Ka- liumsalz werden in 25 ml Methanol gelöst und mit 12,3 g Monojodessigsäureäthylester versetzt. Nach 24stündigem Kochen am Rückfluss wird das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand in viel Äther und verdünnter KHCO3-Lösung aufgenommen und die beiden entstandenen Schichten getrennt. Die Ätherlösung wird nach Trocknen eingedampft. Man erhält 29,6 g 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoyl-oxy-essigsäureäthylester, das sind 87,380/a der Theorie.

Durch Behandlung mit Methanol und methanolischer Natronlauge kann der Ester in das Natriumsalz übergeführt werden. Durch Lösen in Wasser und Zugabe von überschüssiger Salzsäure erhält man 25,2 g 3-Amino-2, 3 -Amino-2,4,6-trijod-benzoyl-oxy-essigsäure vom Schmelzpunkt 172-176 C. Gesamtausbeute 77,4 /n.

Die beschriebenen jodierten Benzoesäureester sind in vorzugsweise peroral anzuwendenden Röntgenkontrastmitteln enthalten und werden mit Erfolg zur Sichtbarmachung der Gallenblase verwendet.

In klinischen Untersuchungen, die beispielsweise mit der a-(3-Amino-2,4,6-trijod-benzoyl-oxy)-butter- säure und mit deren Natriumsalz durchgeführt wurden, zeigte sich, dass bei einer peroral gegebenen Dosis von 2-3 g oft schon nach etwa 11/2 Stunden ein Gallenblasenschatten sichtbar wird. Die Verabreichung erfolgt jedoch zweckmässig am Vorabend der Untersuchung. Die wenigen Fälle, bei denen bisher eine Sichtbarmachung der Gallenblase mit den oben erwähnten Verbindungen nicht erzielt werden konnte, zeigten bei der Operation stets pathologische Veränderungen dieses Organs. Bemerkenswert ist, dass bisher Nebenwirkungen wie Erbrechen oder Durchfall nicht beobachtet werden konnten.

Für die Zusammensetzung der Röntgenkontrastmittel werden folgende Beispiele angegeben:
Beispiel I
600 mg a-(3-Amino-2,4,6-trijod-benzoyl-oxy)- buttersäure-Natriumsalz
163 mg amylum solani
2 mg Laurylalkoholsulfonat
30 mg talcum venetum
5 mg Mg-Stearat ergeben 800 mg Substanz, die zu einer Tablette verpresst werden. Ein Tablettenkern aus derselben Masse mit einem Gewicht von 350 mg kann mit folgender Masse zu einem Dragee verarbeitet werden:
240 mg saccherum album
6 mg Gelatine
3,6 mg Polyäthylen-glykol
0,3 mg Farbstoff.

In analoger Weise können die Natriumsalze gemäss den Angaben für die Herstellung der jodierten Benzoesäureester 1 a-c, 2, 4 und 4 a, b, zu Tabletten und Dragees verarbeitet werden.

Beispiel 2
600 mg a-(3-Amino-2,4,6-trijod-benzoyl-oxy)- buttersäure
165 mg amylum solani
28 mg talcum venetum
7 mg MgStearat ergeben 800 mg Substanz, die zu einer Tablette verpresst werden. Ein Tablettenkern aus derselben Masse mit einem Gewicht von 350 mg kann mit folgender Masse zu einem Dragee verarbeitet werden:
117 mg saccherum album
33 mg talcum venetum
100 mg Polyäthylenglykol.

In analoger Weise können die Säuren gemäss den Angaben für die Herstellung der jodierten Benzoesäureester 1 a-c, 2, 4 und 4 a, b, zu Tabletten und Dragees verarbeitet werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verwendung von Verbindungen der Formel EMI5.1 in der X ein Jodatom oder eine Aminogruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Y ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Carboxyl- oder Aminogruppe substituierten, gegebenenfalls verzweigten Kohlenwasserstoffrest aliphatischer oder aromatischer Natur oder einen der Reste EMI5.2 wobei n eine ganze Zahl von 1-6 ist, bedeuten, oder von nichttoxischen Salzen dieser Verbindungen als Kontrastmittel zum Sichtbarmachen von innern Körperorganen im Röntgenbild.