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Röntgenkontrastrnittel
Es ist bekannt, zur Untersuchung der verschiedenen im Inneren des Körpers gelegenen Organe, die ohne Operation nicht sichtbar sind, die Undurchlässigkeit für Röntgenstrahlen des zu untersuchenden Organs künstlich und vorübergehend dadurch zu erhöhen, dass eine ein Element mit erhöhtem Atomgewicht enthaltende Substanz in die entsprechende Höhe des Körpers eingeführt und dann eine Radiographie des interessierenden Körperteils durchgeführt wird, wobei das zu untersuchende Organ von den benachbarten Teilen scharf abgehoben erscheint.
Die als Kontrastmittel für Röntgenstrahlen bekannten Substanzen sollen nicht nur eine ausreichende Undurchlässigkeit für Röntgenstrahlen besitzen, sondern auch stabil sein und den Organismus, in den sie eingeführt werden, nicht schädigen. Man hat zu radiologischen Untersuchungen, wie beispielsweise Bronchographie, Myelographie, Hysterosalpingographie und Cystographie, sowie zur Untersuchung von Röhren und Hohlräumen und zu zahlreichen andern Zwecken in weitem Masse organische Verbindungen verwendet, die Jod enthalten. Die bekannten Verbindungen auf Jodbasis weisen jedoch gewisse Nachteile auf. So hat man beispielsweise toxische Fälle oder Gewebereizungen festgestellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel mit einem Gehalt an N-acetylierter 2, 4, 6-Trijod-3-aminobenzoesäure bzw. ihren Salzen oder Derivaten, welche unter andern Vorteilen gegenüber den bekannten Jodverbindungen insbesondere diejenigen aufweisen, weniger toxisch zu sein und schärfere Röntgenbilder zu liefern als beispielsweise die entsprechenden Trijodverbindungen, die einen Monoacetylaminorest enthalten.
Röntgenkontrastmittel gemäss vorliegender Erfindung enthalten als schattengebende Substanz mindestens eine der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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alkylreste mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen darstelleny oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die neuen Verbindungen besitzen insbesondere als Kontrastmittel für Röntgenstrahlen zur Untersu-
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chung der Bronchien (Bronchographie) und der Harnwege (Urographie), zur Sichtbarmachung des cardiovasculären Systems und zur Erleichterung der Untersuchung des Uterus und der Eileiter (Hysterosalpingographie) Interesse. Man kann die Alkylester zur Bronchographie und Hysterosalpingographie in Form einer feinen Suspension in einem Öl, wie beispielsweise in Arachisöl, oder in Wasser verwenden.
Die löslichen Salze der 3-Diacetamido-2,4, 6-trijodbenzoesäuren können zur Urographie und zur Sichtbarmachung des
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der 3 -Diacetamido-2, 4. 6-trijodbenzoesäuren. sind gut verträglich, da sie neutrale Substanzen sind und demzufolge weniger reizen als die entsprechenden Ester der 3-Monoacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäuren. Der vorzugsweise zur Bronchographie verwendete Ester ist der 3-Diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure- - n-propylester.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Kontrastmedien fUr Röntgenstrahlen, die eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmakologisch verwendbaren Verdünnungsmittel enthalten.
Die neuen Verbindungen (in deren allgemeiner Formel R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet) können durch Acetylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der R4 ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten, nach an sich für die Herstellung von Diacylamiden bekannten Methoden hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Acetylierung, wenn als Acetylierungsmittel Essigsäureanhydrid verwendet wird, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Schwefelsäure, oder wenn als Acetylierungsmittel Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid verwendet wird, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, können ihrerseits durch Umsetzung eines entsprechenden Alkalitrijodbenzoats mit einem Schwefelsäurealkylester mit niedrigem Alkyl (z. B. p-Toluolsulfonat) oder einem entsprechenden Alkylsulfat mit niedrigem Alkyl hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I, bei welcher R einen basischen Rest darstellt, können aus den entsprechenden Säuren (R = H) nach an sich für die Herstellung von Salzen von Carbonsäuren bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welcher R einen niedrigen Alkylrest darstellt, können aus Verbindungen, in deren Formel R einen basischen Rest bedeutet, durch Umsetzung mit einem geeigneten Schwefelsäurealkylester mit niedrigem Alkyl oder einem geeigneten Alkylsulfat mit niedrigem Alkyl erhalten werden.
Unter "an sich bekannten Methoden" sind die bis jetzt verwendeten oder in der Literatur beschriebenen Methoden zu verstehen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen sowie die Herstellung erfindungsgemässer Röntgenkontrastmittel auf Basis dieser Verbindungen.
Beispiel l : Ein Gemisch von 572 g 3-Acetamido-2,4, 6-trijodbenzoesäure-n-propylester, dessen Herstellung im folgenden beschrieben wird, 3500 ems Essigsäureanhydrid und 14 cms konzentrierter Schwefelsäure wird eine Stunde auf 70 - 800C erhitzt. Nach Abkühlen gibt man die Lösung in Wasser. Es bildet sich ein Öl, das sich alsbald verfestigt. Man gewinnt die Festsubstanz, wäscht mit Wasser und trocknet und erhält so 528 g 3-Diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure-n-propylester vom F = 152-159 C.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol weist der Ester einen Schmelzpunkt von 158 bis 160 C auf.
Nach der gleichen Arbeitsweise stellt man folgende Ester her :
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<tb> 3-Diacetamido-2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijodbenzoesäuremethylester, <SEP> F <SEP> = <SEP> 189-191 C <SEP> ; <SEP>
<tb> 3-Diacetamido-2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijodbenzoesäureäthylester, <SEP> F <SEP> = <SEP> 194-1960C <SEP> ; <SEP>
<tb> 3-Diacetamido-2,4, <SEP> 6-trijodbenzoesäure-n-butylester, <SEP> F <SEP> = <SEP> 114-116 C <SEP> ; <SEP>
<tb> 3-Diacetamido-2,4, <SEP> 6-trijodbenzoesäure-n-amylester, <SEP> F <SEP> = <SEP> 107-108 C.
<tb>
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Die Ausgangsprodukte werden wie folgt erhalten : a) Ein Gemisch Von 1295 g Natrium-3-acetamido-2, 4, 6-trijodbenzoat-trihydrat, 566 g p-Toluol- sulfonsäure-n-propy1ester und 6000 cm* Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann kühlt man die Lösung ab, gewinnt die gebildete Festsubstanz und löst sie in warmem Dioxan. Man filtriert die warme Lösung und macht das Filtrat mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung. alkalisch. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt, wobei sich eine Festsubstanz abscheidet, die abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält so 572 g 3-Acetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure-n-propyl- ester von F = 205-2100C.
Nach der gleichen Arbeitsweise stellt man aus Natrium-3-acetamido-2, 4,6-trijodbenzoat durch Umsetzung mit den entsprechenden p-Toluolsulfonsäurealkylestern 3-Acetamido-2,4, 6-trijodbenzoesäu- re-n-butylester von F 190-191 C und 3-Acetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure-n-amylester von F 166- 167 C her. b) Ein Gemisch aus 48 g Natrium-3-acetamido-2, 4, 6-trijodbenzoat-trihydrat, 12 g wasserfreiem Natriumcarbonat, 150 cm ! Äthanol und 43 cms Diäthylsulfat wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt.
Man kühlt die erhaltene fast klare Lösung ab und setzt 1, 5-, 2 Volumina destilliertes Wasser zu. Die kristallisierte Festsubstanz wird abfiltriert und gut mit Wasser und dann nacheinander mit Petroläther (Siedebereich 40-60 C), mit Petroläther (Siedebereich 40-600C) mit einem Gehalt von 20% Äthanol und schliesslich mit Petroläther (Siedebereich 40-60 C) gewaschen, wobei während der Waschvorgänge ständig abgepresst wird. Die so erhaltene Festsubstanz wird zur Entfernung des Petroläthers schwach erwärmt und in noch feuchtem Zustand in 40 cm* warmem Pyridin gelöst. Man filtriert die so erhaltene Lösung und setzt dem Filtrat warmes Wasser zu. Durch Kratzen scheidet sich eine kristalline Festsubstanz ab.
Man trennt diese ab, wäscht mit Wasser, dreimal mit Methanol und schliesslich mit Petroläther (Siedebereich 40-60 C), trocknet das Produkt bei 80 C und erhält so 39,3 g 3-Acetamido-2,4, 6-trijod- benzoesäureäthylester von F = 207-209 C.
Das oben beschriebene Verfahren kann gewünschtenfalls abgeändert werden und man kann wasserfreies Natrium-3-acetamido-2, 4,6-trijodbenzoat verwenden, wobei die Menge an Diäthylsulfat dann auf ein Molverhältnis von 1, 3 herabgesetzt wird.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise kann man unter Verwendung von Dimethylsulfat als Alky- lierungsmittel 3-Acetamido-2, 4,6-trijodbenzoesäuremethylester vom F = 191 - 192 C herstellen.
Beispiel 2 : Man erhitzt ein Gemisch von 6 g 3-Acetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure-n-propyl- ester, 35 cms Acetylchlorid und 2,4 cms Dimethylanilin 2 Stunden auf einem Dampfbad. Durch Zugabe von Wasser fällt in guter Ausbeute 3-Diacetamido-2,4, 6-trijodbenzoesäure-n-propylester aus.
Beispiel 3 : Man erhitzt ein Gemisch von 6 g 3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure-n-propylester, 36, 5 cms Essigsäureanhydrid und 2 ems Pyridin 2 Stunden auf einem Dampfbad. Durch Zugabe von Wasser erhält man in guter Ausbeute 3-Diacetamido-2,4, 6-trijodbenzoesäure-n-propylester.
Beispiel 4 : Man bringt ein Gemisch von 10,7 g Natrium- 3-amino-2, 4,6-trijodbenzoat-trihydrat 4,2 g (1 Mol) p-Toluolsulfonsäure-n-propylester, 50 cmS Alkohol und 15 cms Benzol in einem mit einer kurzen Kolonne versehenen Kolben so zum Sieden, dass eine langsame Destillation erfolgt. In einer Stunde ist durch azeotrope Destillation eine kleine Menge Wasser entfernt. Man setzt dann 15 cms Alkohol zu und erhitzt das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss. Beim Abkühlen kristallisiert ein Teil des 3-Amino- -2, 4, 6-trijodbenzoesäure-n-propylesters aus. Der Rest scheidet sich bei Zugabe von Wasser ab. Der Ester wird mit Wasser, mit ein wenig Alkohol und mit Petroläther (Siedebereich 40-60 C) gewaschen.
Durch Behandlung dieses Esters mit Acetylchlorid und Piperidin erhält man 3-Diacetamido-2,4, 6-trijod- benzoesäure-n-propylester.
Beispiel 5 : Man erhitzt eine Lösung von 20 g 3-Acetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure und 0,6 cms konzentrierter Schwefelsäure in 100 cmS Essigsäureanhydrid eine Stunde auf 70-80 C. Dann giesst man die Lösung in etwa 5000 cms Wasser ein, trennt die abgeschiedene Festsubstanz ab und wäscht mit Wasser. Durch Umkristallisieren der Festsubstanz aus Äthylalkohol erhält man 22 g 3-Diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure von F = 227-228 C (Zers.).
Beispiel 6 : Man setzt eine aus 7,05 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 44,2 cms Wasser hergestellte warme Lösung zu einer Lösung von 44, 2 g 3-Diacetamido-2,4, 6-trijodbenzoesäure in 133 cm* warmem Dioxan zu. Das Natriumsalz kristallisiert alsbald aus. Nach Abkühlen setzt man 177 cms Aceton zu. Man filtriert das Salz, wäscht mit Aceton und mit Äther und trocknet. Durch Umkristallisieren aus Wasser und Trocknen an der Luft erhält man Natrium-3-diacetamido-2,4, 6-trijodbenzoat-hexahydrat.
Beispiel7 :ManerbitzteinGemischaus28,5g3-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure,5,3g Diäthanolamin, 10 ems Aceton und 35 cms Wasser zum Sieden, bis eine klare Lösung gebildet ist. Nach
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Zugabe von 130 cm Aceton trennt man die gebildete Festsubstanz ab und erhält nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Aceton/Wasser (80 Vol.-% Aceton und 20 Vol.-% Wasser) das Di- -hydroxyäthyl)- -ammonium-3-diacetamido-2, 4,6-trijodbenzoat vom F = 156-157 C.
Beispiel 8 : Ein Gemisch aus 7 g Natrium-3-diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoat-hexahydrat, 5 g p-Toluolsulfonsäure-n-propylester, 70 cms Alkohol und 20 ems Benzol wird wie in Beispiel 4 beschrieben behandelt. Die Zugabe von Wasser nach der azeotropen Destillation und dem Erhitzen unter Rückfluss führt zur Ausfällung des 3-Diacetamido-2, 4,6-trijodbenzoesäure-n-propylesters in guter Ausbeute.
Beispiel 9 : Man stellt eine age (Gew./Vol.) Suspension von 3-Diacetamido-2, 4,6-trijod- benzoesäure-n-propylester in Arachisöl her, die zur Bronchographie verwendbar ist.
Beispiel 10 : Man stellt eine sterile wässerige Lösung, die 25 - 50% (Gew./Vol.) Diäthanolaminsalz der 3-Diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure enthält und zur Urographie verwendbar ist, her.