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Röntgenkontrastmiftel Die Verwendung von 2,4,6-Trijod-3-acetylamino-benzoesäure-Natriumsalz
als Röntgenkontrastmittel ist bekannt. Diesem bekannten Röntgenkontrastmittel ist
das Röntgenkontrastmittel nach der Erfindung überlegen, da es schneller wirksam
ist und bessere Schatten der Nierenkelche und der Harnleiter erhalten werden.
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Das Röntgenkontrastmittel nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,
daß es 5-Amino-polyjod-isophthalsäuren der allgemeinen Formel
enthält, wobei R Wasserstoff oder ein niederes Acyl radikal und n 2 oder 3 bedeutet,
oder einen ihrer niederen Alkylester oder eines ihrer nicht toxischen Salze.
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Einige erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen sind als Röntgenkontrastmittel
bei der Urographie wertvoll, wenn die Nieren sichtbar gemacht werden sollen.
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Durch die spezielle Anwendungstechnik ist es möglich, den Nierenkelch
und die Harnleiter abzubilden. Diese speziellen Verbindungen, die als urographische
Mittel verwendet werden, indem sie intravenös in Form einer Lösung eines ihrer pharmakologisch
aufnehmbaren Salze, wie beispielsweise des Natriumsalzes, des Diäthanolaminsalzes,
der Glucaminsalze oder anderer nicht toxischer Salze injiziert werden, werden schnell
in den Nieren konzentriert und im Harn ausgeschieden. Zusätzlich ist es mit geeigneten
Kompressionsmethoden, durch die die Diffusionsgeschwindigkeit der injizierten Verbindung
durch den Blutstrom verringert ist, möglich, den Nierenkelch und die Harnleiter
innerhalb von 5 bis 20 Minuten nach der Injektion sichtbar zu machen.
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Diese urographischen Eigenschaften sind offenbar spezieile Eigenheiten
der genannten Verbindungen mit der angegebenen allgemeinen Formel, die drei Jodatome,
eine niedere Acylgruppe am Amino-Stickstoffatom und eine freie Carboxylgruppe, vorzugsweise
in der Form ihres Salzes, enthalten. Beispielsweise sind die Formyl-, Acetyl- und
Propionylderivate der dreifach jodierten Säuren der allgemeinen Formel ausgezeichnete
urographische Mittel, wobei die Acetylverbindung die günstigsten Eigenschaften aufweist.
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Das Röntgenkontrastmittel nach der Erfindung kann aber auch Diäthylester
einer 5-Acylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure enthalten, wobei R ein niederes, aliphatisches
Acylradikal darstellt.
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Nach einem besonderen Merkmal der Erfindung enthält das Röntgenkontrastmittel
Diäthyl-5-acetylamino-2,4,6-trij od-isophthalat.
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Es kann aber auch nicht toxische Salze der 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure
enthalten, vorteilhafterweise Dinatrium-5-Acetylamino-2,4,6-trij od-isophthalat.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Derivate von Isophthalsäure haben
nur eine verhältnismäßig geringe Toxizität und lösen sich in Form ihrer Salze völlig
in Wasser.
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Die Röntgenkontrastmittel nach der Erfindung haben noch den weiteren
Vorteil, daß sie unter normalen Aufbewahrungsbedingungen und bei Verwendung in Gegenwart
von Körperflüssigkeiten verhältnismäßig stabil sind.
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Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Acylgruppe vermehrt wird,
findet ein beobachtbarer, vorübergehender Wechsel in den Eigenschaften der Verbindungen
statt. Speziell die urographische Anwendbarkeit vermindert sich, und die Verbindungen
werden besser als Gallenkontrastmittel geeignet.
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Ester der Säuren der allgemeinen Formel, insbesondere jene Verbindungen,
die drei Jodatome enthalten, erweisen sich als Röntgenkontrastmittel für die Bronchien,
Gebärmutter und Eileiter geeignet. Für diese diagnostischen Verfahren werden die
Ester vorzugsweise in ollösung oder Suspension benutzt. Es ist jedoch möglich, Salze
der Säuren für die Sichtbarmachung der Bronchien, der Gebärmutter und Eileiter zu
benutzen, vorausgesetzt, daß Dickungsmittel wie Methylcellulose, Gelatine, Dextran
und andere geeignete Mittel benutzt werden, wodurch eine günstige Konzentration
des Röntgenkontras;-mittels bei gleichzeitiger Verringerung der Diffusion
geschwindigkeit
von der zu prüfenden Stelle erhalten wird.
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Es zeigt sich so, daß die Verbindungen dieser Erfindung parenteral,
oral oder an der sichtbar zu machenden Stelle deponiert eingegeben werden können.
Je nach der Art der Eingabe sind die Verbindungen daher bei der urogenitalen, gynäkologischen
und gastrointestinalen Diagnose anwendbar.
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Die Verbindungen der Erfindung besitzen ein günstiges therapeutisches
Verhältnis insofern, als das Verhältnis von Dosis zu Toxizität sehr klein ist. Es
wurde gefunden, daß die intravenöse Toxizität vieler der Verbindungen dieser Erfindung
zwischen 5 und 10 g Substanz pro kg Körpergewicht liegt, verglichen mit einem Maximum
von 400 mg pro kg als wirksame Dosis. So kann diese Verbindung wirksam mit etwa
einem Zwanzigstel der LD50-Dosis benutzt werden.
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Mit 5 - Acetylamino -2,4,6 - trijod - isophthalsäure als bevorzugter
Verbindung in der Form eines pharmakologisch aufnehmbaren, löslichen Salzes kann
eine ausgezeichnete Sichtbarmachung mit Röntgenstrahlen bei einer Dosis erzielt
werden, die mit anderen benutzten Diagnosemitteln vergleichbar ist. Bei der benutzten
Dosis fehlen Nebenerscheinungen und venöser Krampf, der manchmal bei jodierten Säuren
dieses Typs festgestellt wird.
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Die Exkretions-Urographie beruht auf parenteraler Eingabe, gewöhnlich
durch intravenöse Injektion eines Kontrastmittels, das dann durch die Nieren in
solcher Konzentration ausgeschieden wird, daß die Nieren und der Harntraktus deutlich
in einem Röntgenogramm abgebildet werden. Wie vorher festgestellt, kann das Urogramm
üblicherweise innerhalb von etwa 5 bis 20 Minuten nach der Injektion aufgenommen
werden. Es ist jedoch
allgemein bekannt, daß, wenn die normale Nierenfunktion beeinträchtigt
ist, erst etwa 1 bis 24 Stunden nach der Injektion genügend Mittel in den Nieren
konzentriert werden kann.
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Bei 5-Acetylamino-2,4,6-trij od-isophthalsäure in Lösung als Natrium-
oder anderes therapeutisch aufnehmbares Salz reichen bei Erwachsenen gewöhnlich
etwa 20 ml einer 500/0eigen Lösung zur intravenösen Urographie aus. Für Kinder ist
die Hälfte der Erwachsenendosis gewöhnlich ausreichend. Offenbar führt die Begrenzung
der Flüssigkeitsaufnahme mehrere Stunden vor der Prüfung zu größeren Urinkonzentrationen
des Salzes und erlaubt die Ausbildung besser ausgebildeter Röntgenogramme.
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Es ist nicht beabsichtigt, die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
allein auf Urographie, Cholecystographie und ähnliche Gebiete zu begrenzen, da die
Eigenschaften dieser Verbindungen sie auch für viele andere Zwecke nutzbar machen.
Wie vorstehend festgestellt, wird die Sichtbarmachung des Gastrointestinaltraktus
durch die richtige Anwendung einiger der Verbindungen dieser Erfindung möglich gemacht.
Bei solcher Indikation können die Verbindungen beispielsweise oral in der Form von
Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln u. ä. gegeben werden. Es ist nicht einmal
erforderlich, daß lösliche Salze benutzt werden.
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Weiterhin ist die Anwendbarkeit dieser Verbindungen nicht unbedingt
auf die Sichtbarmachung menschlicher Organe beschränkt, da sie ja in gleicher Weise
zur Sichtbarmachung anderer Strukturen durch Röntgenstrahlen, die nicht direkt sichtbar
gemacht werden können, anwendbar sind.
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Die Verbindungen dieser Erfindung können aus 5-Amino-isophthalsäure
nach folgendem Schema hergestellt werden:
(Die Herstellung des erforderlichen Ausgangsmaterials 5-Amino-isophthalsäure und
dessen Ausgangsmaterials 5-Nitro-isophthalsäure ist in der Literatur beschrieben.)
Zusätzlich zu dem obigen Schema wird Amino-isophthalsäure in Eisessig mit Jodmonochlorid
in Essigsäure jodiert, wobei eine Mischung sowohl von Monojodo- und Dijodo-5-amino-isophthalsäure
entsteht, die leicht durch fraktionierte Umkristallisation getrennt werden können.
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Es ist möglich, die Reaktion in der Weise durchzuführen, daß eine
überwiegende Menge der Dijodo-Säure gegenüber den monohalogenierten Substanzen entsteht.
Bei Benutzung eines Überschusses von Jodmonochlorid in Chlorwasserstoffsäure ist
es möglich, die Amino-isophthal-
säure dreifach zu jodieren, obwohl man auch schrittweise
jodieren kann, wobei die intermediäre mono- oder dihalogenierte Substanz isoliert
und weiterer Jodierung unterworfen wird.
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Die jodierten Aminosäuren werden mit einem geeigneten Mittel, wie
einer Carbonsäure, Carbonsäurechlorid oder -anhydrid vorzugsweise in Gegenwart einer
Spur einer starken Mineralsäure, wie Schwefelsäure, acyliert.
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Spezielle Beispiele von Acylierungsmitteln, die im Rahmen dieser Erfindung
in Frage kommen, sind Ameisensäure, Essigsäure, Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid u. ä. So können, obwohl Essigsäureanhydrid
wegen seiner relativen
Sparsamkeit und Zugänglichkeit bevorzugt
ist, andere niedere, aliphatische Acylierungsmittel benutzt werden.
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Die Salze und Ester dieser Verbindungen werden durch die üblichen
Methoden hergestellt, die zur Herstellung von Salzen und Estern der organischen
Säuren angewandt werden.
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Die folgenden Beispiele führen die Erfindung weiter aus.
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Beispiel 1 Monoj od-5-amino-isophthalsäure Zu einer Lösung von 26,4
g Jodmonochlorid und 40 m Eisessig wird eine umgerührte Suspension von 9 g 5-Aminoisophthalsäure
in 160 ml Essigsäure in einem Zeitraum von 1 Stunde zugesetzt. Nachdem eine weitere
Stunde gerührt wurde, werden 200 ml Wasser tropfenweise zugesetzt, und man läßt
die Mischung etwa 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Die Mischung wird auf
einem Dampfbad bei etwa 70" C etwa 40 Minuten erhitzt, und man läßt sie dann über
Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Überschüssiges Jodmonochlorid wird durch Zusatz
von Natriumbisulfitlösung zersetzt und die Essigsäure durch Dampfdestillation entfernt.
Nach Zusatz von konzentrierter Salzsäure zu dem Rückstand der Dampfdestillation
werden 10 g einer Mischung von jodierten Säuren, die bei 270 bis 2850 C (Zersetzung)
schmelzen, erhalten. Die rohe iodierte Säure wird aus 500 ml Wasser umkristallisiert,
wobei Monojod-5-aminoisophthalsäure erhalten wird. Fp. = 293° C (Zersetzung).
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Bei Zusatz von konzentrierter Salzsäure zu der Umkristallisierungsflüssigkeit
werden etwa 5 gDijod-5-aminoisophthalsäure als weißer mikrokristalliner Festkörper
erhalten. Fp. = 308 bis 309" C (Zersetzung).
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Beispiel 2 Dij od-5-amino-isophthalsäure Zu einer Suspension von
9 g 5-Amino-isophthalsäure in 11 Wasser wird genügend konzentrierte Salzsäure (etwa
15 ml) zugesetzt, um vollständige Lösung herbeizuführen. Zu der Lösung werden dann
26,7 g Jodmonochlorid zugesetzt und die Reaktionsmischung 3 Tage lang bei Zimmertemperatur
gerührt. Nach Entfernung einer kleinen Menge von Ungelöstem durch Filtration wird
das Filtrat mit Natriumhydrosulfit behandelt, bis die einen Überschuß von Jodmonochlorid
anzeigende Farbe verschwindet. Die Lösung wird dann mit Natriumchlorid gesättigt
und vollständig mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und bis auf einen Rückstand eingedampft, wobei 14 g der rohen Dijod-5-amino-isophthalsäure
entstehen. Die rohe Säure wird durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt, wobei
entfärbende Kohle benutzt wird, und aus dem abgekühlten Filtrat durch Zusatz von
konzentrierter Salzsäure erneut gefällt.
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Beispiel 3 2,4,6-Trij od-5-amino-isophthalsäure Zu einer Lösung von
4,5 g 5-Amino-isophthalsäure in 250 ml Wasser und 8,5 ml konzentrierter Salzsäure
werden 14 g Jodmonochlorid zugesetzt und die Reaktionsmischung 2 Tage lang stehengelassen.
Nach Filtration der unlöslichen Substanz wird das Filtrat mit Natriumhydrosulfit
behandelt, mit Natriumchlorid gesättigt und völlig mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis auf einen Rückstand eingedampft,
wobei 7,5 g der rohen Säure dieses Beispiels entstehen, Fp. = 270 bis 274° C.
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Die Reinigung wird durch Behandlung einer heißen, wäßrigen Lösung
der jodierten Säure mit Kohle erhalten und das Produkt aus dem kalten Filtrat durch
Zusatz
von konzentrierter Salzsäure erneut gefällt. Fp. = 278 bis 2800 C (Zersetzung).
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Beispiel 4 Dij od-5-acetylamino-isophthalsäure Eine Suspension von
4,3 g Dijod-5-amino-isophthalsäure in 12 ml Essigsäureanhydrid wird mit 1 bis 2
Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und die Mischung 30 Minuten am Rückfluß
behandelt. Nach Abkühlung wird die Mischung in 60 ml Wasser mit 0,5 bis 1 g Natriumacetat
neutralisiert und bis zu einem Rückstand im Vakuum eingedampft. Bei Umkristallisation
aus Wasser und Zusatz von konzentrierter Salzsäure werden 3 g der Acetyl-aminoverbindung
dieses Beispiels erhalten. Fp. oberhalb von 3400 C.
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Beispiel 5 2,4,6-Trij od-5-acetylamino-isophthalsäure Eine Suspension
von 5 g 2,4,6-Trij od-5-amino-isophthalsäure in 15 ml Essigsäureanhydrid in Gegenwart
von 1 bis 2 Tropfen Schwefelsäure wird 30 Minuten am Rückfluß behandelt. Die rohe
acetylierte Säure wird nach dem Verfahren entsprechend dem vorangegangenen Beispiel
erhalten. Die Reinigung wird durch Lösung in verdünntem Ammoniumhydroxyd und Behandlung
mit entfärbender Kohle und anschließende Filtration, Kühlung und erneute Füllung
mit konzentrierter Salzsäure erreicht. Bei Umkristallisation aus Wasser, wie im
vorangegangenen Beispiel beschrieben, werden 3 g der jodierten Säure dieses Beispiels
erhalten. Fp. oberhalb von 3400 C.
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Beispiel 6 2,4,6-Trij od-5-formylamino-isophthalsäure Einer Mischung
von 50 g 2,4,6-Trijod-5-amino-isophthalsäure und 500 ml 87- bis 9001die Ameisensäure
werden etwa 6 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt und die entstehende
Reaktionsmischung erhitzt und auf einem Dampfbad 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlung
wird die Schwefelsäure durch Zusatz einer kleinen Menge von Natriumacetat neutralisiert
und die Mischung bis zu einem Rückstand im Vakuum eingedampft. Bei Umkristallisation
des Rückstandes aus Wasser, dem konzentrierte Salzsäure zugesetzt worden war, wird
das Formylderivat dieses Beispiels erhalten.
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Beispiel 7 2,4,6-Trij od-5-propionylamino-isophthalsäure Eine Mischung
von 25 g 2,4,6-Trij od-5-amino-isophthalsäure, 100 ml Propionsäureanhydrid und 3
bis 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird gerührt und nahezu 2 Stunden auf
125 bis 1300 C erhitzt. Nach Abkühlung werden 500ml Wasser zugesetzt und die entstehende
Mischung bei Zimmertemperatur gerührt, bis das überschüssige Propionsäureanhydrid
vollkommen hydrolysiert ist. Bei Einengung der wäßrigen Lösung im Vakuum wird die
rohe Propionylaminosäure dieses Beispiels erhalten, die durch Umkristallisation
aus Wasser, wie im Beispiel 3 analog beschrieben, gereinigt wird.
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Beispiel 8 2,4,6-Trij od-5-butyrylamino-isophthalsäure Eine Mischung
von 30 g 2,4,6-Trijod-5-amino-isophthalsäure, 100 ml Buttersäureanhydrid und etwa
6 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird gerührt und etwa 2 Stunden auf 150 bis
1600 C erhitzt. Das überschüssige Anhydrid wird durch Zusatz von 600 ml Wasser zersetzt,
wie im vorangegangenen Beispiel beschrieben, und die Schwefelsäure mit Natriumacetat
neutralisiert. Beim Abdampfen der entstehenden Mischung im Vakuum wird ein halbfester
Rückstand erhalten, der in warmem, vertünntem
Ammoniumhydroxyd
gelöst wird. Die alkalische Lösung wird mit entfärbender Kohle behandelt and die
Butyrylaminosäure durch Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure erneut gefällt und,
wie vorher bezchrieben, aus Wasser umkristallisiert.
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Beispiel 9 2,4,6-Trij od-5-caproyl-amino-isophthalsäure Eine Mischung
von 55,9 g von 2,4,6-Trijod-5-aminoisophthalsäure, 500 ml wasserfreiem Toluol und
20 g Caproylchlorid wird gerührt und 1 Stunde am Rückfluß behandelt. Nach Abkühlung
wird das Rohprodukt durch Filtration entfernt und mit Äther verrieben, um nicht
acyliertes Material zu entfernen. Nach Dekantieren der Ätherschicht wird der zurückbleibende
Festkörper aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und liefert die Caproylaminosäure
dieses Beispiels.
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Beispiel 10 Diäthyl-2,4,6-trij od-5-acetylamino4sophthalat Zu einer
Mischung von 50 g 2,4,6-Trijod-5-acetylamino-isophthalsäure und 200 ml wasserfreiem
Äthanol werden 15 ml Acetylchlorid zugesetzt. Man läßt die Reaktionsmischung bei
Zimmertemperatur unter gelegentlichem Schütteln über Nacht stehen, worauf sie mit
1 1 Wasser verdünnt wird und die so gebildete Fällung durch Filtration oder Dekantieren
entfernt wird. Der rohe Ester wird in Äther gelöst und die Ätherlösung wiederum
mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach Trocknung der Ätherlösung mit wasserfreiem
Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
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Es wird der Diäthylester dieses Beispiels erhalten, der durch Umkristallisation
aus wäßrigem Alkohol gereinigt wird.
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Wahlweise wird der Diäthylester durch Behandlung einer Lösung von
2,4,6-Trij od-5-acetylamino-isophthalsäure in absolutem Äthanol dargestellt, der
eine katalytische Menge von Natriumäthoxyd mit Diäthylsulfat enthält; der Ester
wird in einer bekannten Weise isoliert.
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Außer nach den vorangegangenen Verfahren wird der Diäthylester dieses
Beispiels durch Destillation einer Äthanol-Benzol-Lösung der Aminosäure in Gegenwart
von 0,5 g p-Toluolsulfosäure (oder 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure) und azeotrope
Entfernung des so gebildeten Wassers dargestellt.
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Beispiel 11 Dinatriumsalz von 2,4,6-Trijod-5-acetylamino-isophthalsäure
Eine Suspension von 5,58g gereinigter 2,4,6-Tnjod 5-acetylamino-isophthalsäure (wie
im Beispiel 5 erhalten) wird in 15 ml destilliertem Wasser mit 300!0im wäßrigem
Natriumhydroxyd neutralisiert, bis der pH-Wert von 7 auf 7,5 steigt. Die alkalische
Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum abgedampft. Bei Umkristallisation
des Rückstandes aus Alkohol-Äther unter Benutzung von entfärbender Kohle werden
6 g des Natriumsalzes dieses Beispiels als weißer, kristalliner Festkörper erhalten.
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Es ist im allgemeinen nicht notwendig, das Natriumsalz als solches
zu isolieren, wenn die geeigneten Mengen der Aminosäure, Wasser und Alkali benutzt
werden, um eine Lösung zu erhalten, die die gewünschte Konzentration des Natriumsalzes
enthält.
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Beispiel 12 Di-N-methylglucaminsalz von 2,4,6-Trij od-5-acetylamino-isophthalsäure
Zu einer innigen Mischung von 4,67 g 2,4,6-Trijod-5-acetylamino-isophthalsäure und
3,03 g N-Methylglucamin werden 4,0 ml destilliertes Wasser zugesetzt und die Mischung
gerührt, bis eine vollständige Lösung stattgefunden hat.
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Die Lösung wird dann auf 10 ml mit destilliertem Wasser verdünnt
und liefert eine 77 gewichtsprozentige Lösung (auf Volumeinheit bezogen) (77 0/o
W/V), die im Jodgehalt mit einer 50 gewichtsprozentigen Lösung (auf Volumeinheit
bezogen) (50 0/o W/V) des Natriumsalzes vergleichbar ist.
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Das Di-N-methylglucaminsalz kann auch durch Einengen der wäßrigen
Lösung im Vakuum isoliert werden.
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Beispiel 13 Di-diäthanolaminsalz von 2,4,6-Trij od-5-acetylamino-isophthalsäure
Ein Mol von 2,4,6-Trij od-5-acetylamino-isophthalsäure und 2 Mol Diäthanolamin werden
gemischt und in Wasser gelöst entsprechend dem im Beispiel 12 beschriebenen Verfahren,
wobei eine ähnliche Gewichts-Volumen-Konzentration (W/V) entsteht. Das Salz wird
durch Abdampfen seiner wäßrigen Lösung im Vakuum isoliert.
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PTENTANSPOCHE: 1. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet,
daß es 5-Amino-polyj od-isophthalsäuren der allgemeinen Formel COOH I J(fl) R-N
COOH H enthält, wobei R Wasserstoff oder ein niederes Acylradikal und n 2 oder 3
bedeutet, einen ihrer niederen Alkylester oder eines ihrer nicht toxischen Salze.