CH641766A5

CH641766A5 - 2,4,6-trijodbenzonitrilderivate sowie diese verbindungen enthaltende roentgenkontrastmittel.

Info

Publication number: CH641766A5
Application number: CH658179A
Authority: CH
Inventors: Heinz Dr Gries
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1978-07-14
Filing date: 1979-07-13
Publication date: 1984-03-15
Also published as: LU81492A1; SE7906103L; IT7924311A0; US4269819A; NL7905354A; NO150680B; CS213388B2; FR2430937B1; AT361906B; NO792341L; FR2430937A1; GB2027696B; GB2027696A; IT1165150B; SE446630B; ATA487379A; NO150680C

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2,4,6-Trijodbenzonitrilderivate der allgemeinen Formel I

Z'X

(I)

worin Z eine direkte Bindung oder ein Alkyliden- oder Alky-

lenrest ist, der Rest X-NC 1 bedeutet, worin Rj Wasser-

R2

stoff oder ein gegebenenfalls hydroxysubstituierter niederer Alkylrest und R2 ein gegebenenfalls hydroxysubstituierter niederer Acylrest sind oder X die Gruppe -COOH- und Y Wasserstoff oder die -COOH-Gruppe bedeuten, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II

1?=C

(I)

worin Z eine direkte Bindung oder ein Alkyliden- oder Alky-

65 lenrest ist, der Rest X -NC 1 bedeutet, worin Rj Wasserstoff

R2

oder ein gegebenenfalls hydroxysubstituierter niederer Alkylrest und R2 ein gegebenenfalls hydroxysubstituierter nie

derer Acylrest sind oder X die Gruppe -COOH- und Y Wasserstoff oder die -COOH-Gruppe bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I können auch als Ester, Säureamide oder Salze vorliegen.

Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I.

Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf Röntgenkontrastmittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten.

Die erfindungsgemässen 2,4,6-Trijod-benzonitrilderivate stellen wertvolle Röntgenkontrastmittel dar und sie können als Zwischenverbindungen zur Herstellung von Röntgenkontrastmitteln verwendet werden.

Sollen die Säuren der neuen Verbindungen in Form ihrer Salze zur Anwendung kommen, so sind vor allem als Kationen alle pharmazeutisch annehmbaren Kationen geeignet, wie beispielsweise Natrium, Calcium, Magnesium, Alkanol-amine wie Äthanolamin, Diäthanolamin, N-Methyl-glucamin u.a.

Die Ester der erfindungsgemässen Säuren können Kohlenwasserstoffreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen enthalten, die zusätzlich mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sein können. Beispielsweise seien die folgenden Kohlenwasserstoffreste genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Bu-tyl, Hydroxyäthyl u.a.

Die Säureamide der erfindungsgemässen Verbindungen können auch substituiert sein. Als Substituenten kommen insbesondere Kohlenwasserstoffreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die mit 1 oder mehreren Hydroxygruppen und/oder einer Carbamoylgruppe substituiert sein können, in Betracht.

Als bevorzugter Säureamidrest ist eine

-CO-NC 3-Gruppe anzusehen, worin R3 und R4 gleich r4

oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, der mit 1-3 Hydroxygruppen und/ oder einer CO-NH-R5-Gruppe, worin R5 einen Methyloder Äthylrest bedeutet, substituiert sein kann.

Als solche gegebenenfalls substituierte Alkylreste seien beispielsweise die folgenden genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, 2-Hydroxy-äthyl, Hydroxy-propyl, 2,3-Dihydroxy-propyl, 1,3-Dihydroxypropyl, -CH2-CO-NHCH3,

-CH-CO-NHCH3.

I

CH2OH

Selbstverständlich ist es möglich, dass gegebenenfalls eine zusätzliche Carboxylgruppe amidiert oder verestert ist.

Im Alkylenrest Z, der geradkettig oder verzweigt sein kann, können 1-7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-4 C-Atome, enthalten sein. Als Reste Z seien beispielsweise genannt: Methylen, Äthylen, Propylen, Isopropylen, Iso-butylen, -CH2-CH-(C2H5K -CH=C-(C2H5)~ u.a.

Bedeutet X einen -N< -Rest, so kann der niedere Al-k2

kylrest Rj 1-4 Kohlenstoffatome enthalten und hydroxy-substituiert sein. Beispielsweise seien genannt: Methyl,

Äthyl, Propyl, Butyl, Hydroxypropyl, Hydroxyäthyl.

R2 bedeutet einen gegebenenfalls hydroxysubstituierten Acylrest mit vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise seien genannt: Acetyl, Hydroxyacetyl, Propionyl, Butyryl, Lactyl.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfin-dungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II

641 766

Z'X

worin X, Y und Z weiter oben definiert sind, diazotiert und mit Cyaniden umsetzt. Erhaltene Verbindungen können in Salze überführt werden.

Die Diazotierung kann in üblicher Weise durch Zugabe von Nitriten erfolgen.

Vorteilhafterweise wird unter schwach sauren Bedingungen, vorzugsweise in einem pH-Bereich von 2-4, unter Kühlung, insbesondere bei Temperaturen zwischen 0-10 °C, diazotiert. Für die Umsetzung geeignete Nitrite sind beispielsweise Alkalinitrite wie Natriumnitrit und Kaliumnitrit.

Das entstandene Diazoniumsalz kann abgetrennt oder sofort weiterverarbeitet werden. Zweckmässigerweise wird das Diazoniumsalz aus der Lösung oder Suspension nicht isoliert, sondern sofort weiter umgesetzt, wobei der Ansatz durch Zugabe einer Base auf pH 4-7 gebracht wird. Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak u.a.

Die Einführung der Cyanogruppe kann nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise mit einer Sandmeyer-Reaktion, erfolgen. Hierbei wird z.B. die Diazoniumverbin-dung in üblicher Weise mit einem Cyanidkomplex, vorzugsweise einem Kupfer-Cyanid-Komplexsalz, umgesetzt.

Als besonders geeignete Komplexverbindungen kommen beispielsweise K2[Cu(CN)3], K3[Cu(CN)4], K2[CuNH3(CN)4] in wässriger Lösung in Betracht.

Die Cyangruppe kann bei Raumtemperatur und erhöhter Temperatur eingeführt werden, wobei Temperaturen zwischen 20-40 °C als bevorzugt anzusehen sind.

Für die Reaktion sind vor allem polare Lösungsmittel geeignet, wie z.B. Wasser, N,N'-Dimethylacetamid, N,N'-Dimethylformamid u.a. und deren Gemische, wobei das wässrige Milieu bevorzugt ist.

Mit dem beanspruchten Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist es erstmals gelungen, durch Austausch einer Aminogruppe in tri-jodisierten Anilin-Derivaten gegen eine Nitril-Gruppe einen Substituenten einzuführen, der über eine C-C-Bindung an den trijodierten aromatischen Kern gebunden ist.

Durch Austausch der Aminogruppe gegen die Cyangruppe in Verbindungen der Formel II kommt man zu neuen Verbindungen, die sich durch eine gute allgemeine und insbesondere durch eine gute neurale Verträglichkeit auszeichnen.

Tabelle 1

Verträglichkeit nach i.v. Injektion der Na-Salz-Lösungen (300 mg Jod/ml, Injektionsgeschwindigkeit 2 ml/min) bei männlichen und weiblichen (1:1) Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 90-110 g; Beobachtungszeit 7 Tage.

Substanz Dosis Zahl der Zahl der g Jod/kg Tiere gestorbenen

Tiere

5-Cyano-

3,0

4

0

2,4,6-trijod-

4*0

4

1

isophthalsäure

6,0

4

5-Acetylamino-

3,0

4

0

2,4,6-trijod-

4,0

4

1

isophthalsäure

6,0

4

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Die Tabelle 1 zeigt am Beispiel der 5-Cyano-2,4,6-trijod-isopthalsäure, dass die erfindungsgemässen Verbindungen nach intravenöser Injektion ebenso gut verträglich sind wie die bekannte Vergleichssubstanz.

Tabelle 2

Neurale Verträglichkeit nach pericerebraler Injektion von 0,04 ml der Röntgenkontrastmittel mit variabler

Konzentration bei männlichen und weiblichen (1:1) Wistar-Ratten, Beobachtungszeit 24 Stunden.

Substanz Dosis Zahl Zahl der Tiere mit Befund:

mg Jod/ der Haltungs-kg Tiere anomalien

Krämpfe Krämpfe

Tod

5-Cyano-

10

2

1

0

2,4,6-trijod-

20

10

6

4

0

isophthal-

40

10

1

säure

5-Acetyl-

5

10

3

2

0

amino-

10

6

5

0

2,4,6-trijod-

20

10

9

3

isophthal-

säure

3,5-Diacetyl-

5

10

2

0

amino-

10

6

1

2,4,6-trijod-

20

10

9

5

benzoesäure

Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen deutlich weniger toxisch sind als die bekannten Vergleichssubstanzen 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure und 3,5-Diacetylamino-2,4,6-trijod-benzoe-säure.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind für die Herstellung von Röntgenkontrastmitteln für die intravenöse, subarachnoidale und orale Applikation geeignet, beispielsweise als Urographica, Angiographica, Myelographica, Cholegraphica u.a.

Ferner sind die erfindungsgemässen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Röntgenkontrastmitteln. Beispielsweise kann die 5-Cyano-3-acetyl-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure zur 5-Aminomethyl-3-acetyl-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure reduziert werden, die durch anschliessende Acetylierung in 5-Acetyl-aminomethyl-3-ace-tylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure (Iodamid) überführt wird.

Die selektive Reduktion der Cyangruppe kann beispielsweise mit Borwasserstoffen bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Das durch anschliessende Acetylierung erhaltene Iodamid ist als Handelspräparat eingeführt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

112 g 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure werden in 1100 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 10 g Ätznatron in Lösung gebracht. Dann kühlt man die Lösung, die einen pH von 2,5 hat, auf 0 °C ab und tropft eine Lösung von 20 g Natriumnitrit in 60 ml Wasser zu. Dann stellt man den pH-Wert durch Zutropfen von verdünnter Schwefelsäure auf 2,0 zurück und lässt den Ansatz weiterhin unter ständiger Eiskühlung eine Stunde nachrühren. Durch langsames Zutropfen von verdünnter Natronlauge wird das ausgefallene innere Diazoniumsalz bei pH 4,5 in Lösung gebracht. Inzwischen hat man eine 30 °C warme Lösung von 99 g Kupfer-I-chlorid und 172 g Kaliumcyanid in 800 ml

Wasser bereitet und setzt die Diazoniumsalzlösung in einem Zug zu, wobei starkes Aufschäumen eintritt. Man lässt noch 15 Minuten bei 30 °C nachrühren und trennt dann die Kupfersalze durch Ansäuern der Reaktionslösung auf pH 3 mit verdünnter Schwefelsäure ab. Das Filtrat wird durch Zugabe weiterer verdünnter Schwefelsäure auf pH 0,5 bis 1 gebracht und der Niederschlag nach mehrstündigem Rühren im Eisbad abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50 °C getrocknet. Zur Reinigung suspendiert man das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser, löst durch Zugabe von Natronlauge, behandelt die Lösung mit 10 g Aktivkohle, lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und versetzt das Fil- ■ trat mit einem Überschuss an Mineralsäure. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 50 °C. Man erhält 89 g (78% der Theorie) 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthal-säure als weisses Pulver mit einem Zersetzungspunkt oberhalb 300 °C.

Beispiel 2

a) 1,12 g 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure werden in 15 ml Wasser suspendiert und durch Zutropfen von verdünnter Natronlauge bei pH 2,5 in Lösung gebracht. Man tropft unter Eiskühlung eine Lösung von 200 mg Natriumnitrit in 1 ml Wasser zu. Dann bringt man den Ansatz durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure auf pH 2,5 zurück und lässt eine Stunde im Eisbad nachrühren. Das ausgeschiedene innere Diazoniumsalz wird abgesaugt, zuerst mit wenig eiskaltem Wasser, dann mit Methanol gewaschen und unter Argon vorsichtig trockengesaugt. Man erhält ein gelbliches Pulver, das sich im Schmelzpunktröhrchen bei 110 °C unter Gasentwicklung grau verfärbt und oberhalb 300 °C Jodabspaltung zeigt.

b) Man löst 2,65 g Kaliumcyanid in 2,5 ml Wasser, gibt 1,25 ml konzentrierten Ammoniak und darauf eine Lösung von 3,9 g Kupfer-II-sulfat-5-hydrat in 250 ml Wasser zu. Man erwärmt auf 30 °C und gibt nun die nach a) hergestellte und mit verdünnter Natronlauge auf pH 5 gebrachte Diazoniumsalzlösung zu. Die Ausbeute beträgt 82 g (72% der Theorie) aus Äthanol umkristallisierte 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure.

Beispiel 3

20,6 g 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoesäure werden in 220 ml Wasser suspendiert. Nach Zutropfen von 24 ml einer 30%igen wässrigen Natriumnitritlösung bei 0 °C wird der pH-Wert durch Zusatz von verdünnter Schwefelsäure auf 2 zurückgestellt. Dann lässt man den Ansatz noch eine Stunde im Eisbad nachrühren. Durch langsames Zutropfen von verdünnter Natronlauge wird der Ansatz auf pH 4,5 gebracht und die Lösung unter Eiskühlung stehengelassen. .Inzwischen hat man eine 30 °C warme Lösung von 20 g Kupfer-I-chlorid und 34 g Kaliumcyanid in 160 ml Wasser bereitet und gibt die Diazotierungslösung in einem Zug zu, wobei starkes Schäumen auftritt. Man lässt noch 15 Minuten bei 30 °C nachrühren und trennt dann die Kupfersalze durch Ansäuern der Reaktionslösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 ab. Das Filtrat wird durch Zugabe weiterer konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 bis 1 gebracht und der Niederschlag nach mehrstündigem Rühren im Eisbad abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die nutschfeuchte Substanz wird in 50 ml Wasser suspendiert, durch Zugabe von verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung durch Ausrühren mit Aktivkohle behandelt und blank filtriert. Man bringt durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 bis 1, lässt mehrere Stunden im Eisbad nachrühren und saugt den Niederschlag ab. Nach Waschen mit acetonhaltigem Wasser und Trocknen bei 50 °C erhält man 16 g (76% der Theorie) 3-Cyano-2,4,6-trijod-benzoesäure als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 238-240 °C (Zersetzung).

4

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

641 766

Beispiel 4

23,4 g 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-monomethyl-amid werden in 500 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge in Lösung gebracht. Man gibt 8 g Natriumnitrit zu, kühlt den Ansatz auf 0 °C ab und tropft langsam soviel verdünnte Schwefelsäure zu, dass der pH 2,0 beträgt. Dann lässt man den Ansatz 3 Stunden im Eisbad nachrühren und neutralisiert durch langsame Zugabe von konzentriertem Ammoniak. Inzwischen hat man eine 30 °C warme Lösung von 20 g Kupfer-I-chlorid und 34 g Kaliumcyanid in 320 ml Wasser bereitet und gibt den Diazo-tierungsansatz in einem Zug zu, wobei starkes Schäumen auftritt. Man lässt noch 30 Minuten bei 30 °C nachrühren und trennt dann die Kupfersalze durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bis pH 4 ab. Das Filtrat wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht und das Reaktionsgemisch mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Behandlung mit Aktivkohle am Rück-fluss zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert und dann durch Zugabe von verdünnter Natronlauge weitgehend in Lösung gebracht. Nach Behandlung der wässrigen Lösung mit Aktivkohle wird das Filtrat mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag nach mehrstündigem Rühren im Eisbad abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50 °C getrocknet. Man erhält 17 g (72% der Theorie) 5-Cyano-2,4,6-trijod-iso-phthalsäure-monomethylamid als weisses Pulver vom Zersetzungspunkt oberhalb 300 °C.

Beispiel 5

25,8 g 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(2-hydroxyäthyl)-amid werden unter Erwärmen in 100 ml Di-methylacetamid gelöst. Man kühlt im Eisbad ab und versetzt vorsichtig mit etwa dem gleichen Volumen Wasser so, dass die Substanz in Lösung bleibt. Dann bringt man durch Zugabe von wenig konzentrierter Schwefelsäure den Ansatz auf pH 2 und tropft unter ständiger Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 4 g Natriumnitrit in 12 ml Wasser zu. Nach Rücksteilen des pH-Wertes mit konzentrierter Schwefelsäure auf einen Wert von 2 lässt man den Ansatz 3 Stunden im Eisbad rühren. Inzwischen bereitet man eine 30 °C warme Lösung von 20 g Kupfer-I-chlorid und 35 g Kaliumcyanid in 150 ml Wasser und gibt die mit verdünnter Natronlauge neutralisierte Diazoniumsalzlösung in einem Zug zu. Man lässt noch 15 Minuten bei 30 °C bis zur Beendigung der Gasentwicklung nachrühren, kühlt dann auf —10 °C ab und extrahiert den Ansatz mit 500 ml Essigester portionsweise. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Wasser mehrfach zurückgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 50 ml eingeengt. Man fällt die Substanz durch allmähliche Zugabe von Diisopropyläther und saugt nach mehrstündigem Rühren im Eisbad ab. Nach Waschen mit Diisopropyläther und Trocknen bei 50 °C erhält man 18 g (68% der Theorie) 5-Cyano-2,4,6-trijod-iso-phthalsäure-bis-(2-hydroxyäthyl)-amid mit einem Zersetzungspunkt oberhalb 300 °C.

Beispiel 6

5,7 g ß-2,4,6-Trijod-3-amino-phenyl-a-äthyl-propion-säure werden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Dann setzt man portionsweise 2 g feingepulvertes Natriumnitrit der auf 0 °C abgekühlten Lösung zu und hält den Ansatz 2 Stunden unter Rühren auf 5 °C. Anschliessend tropft man unter ständiger Kühlung im Eisbad 100 ml Wasser zu und bringt den Ansatz durch tropfenweise Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf pH 7, wobei die Innentemperatur 5 :C nicht überschreiten soll. Inzwischen bereitet man eine 30 °C warme Lösung von 5 g Kupfer-I-chlorid und 8,5 g Kaliumcyanid in 100 ml Wasser und setzt dann den Diazotierungsansatz zu. Man erwärmt noch 15 Minuten auf 30 °C, bis die Gasentwicklung beendet ist und dekantiert von dem ausgefällten Reaktionsprodukt. Dieses wird in 50 ml verdünnter Natronlauge aufgenommen und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Das klare Filtrat wird durch mehrmaliges Ausrühren mit Aktivkohle entfärbt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3,5 gebracht. Man lässt mehrere Stunden nachrühren, saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn bei 50 °C. Man erhält 3,9 g (68% der Theorie) ß-2,4,6-Trijod-3-cyano-phenyl-a-äthyl-propionsäure als weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 218-220 °C (Methanol).

Beispiel 7

30 g 2,4,6-Trijod-5-amino-3-acetylaminobenzoesäure werden in 450 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge zur klaren Lösung gebracht. Man kühlt im Eisbad auf 5 °C ab und bringt durch tropfenweise Zugabe von halbkonzentrierter Schwefelsäure auf pH 2,5. Zur entstandenen feinen Suspension tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 8 g Natriumnitrit in 24 ml Wasser zu und stellt den pH-Wert mit halbkonzentrierter Schwefelsäure erneut auf pH 2,5 ein. Nach 2stündigem Rühren im Eisbad bringt man den Ansatz durch Zutropfen von verdünnter Natronlauge unter ständiger Kühlung auf pH 5. Dann giesst man in eine 30 °C warme Lösung von 20 g Kupfer-I-chlorid und 33,4 g Kaliumcyanid in 80 ml Wasser und hält den Ansatz noch 2 Stunden bei dieser Temperatur.

Dann bringt man den Ansatz durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 2, saugt den ausgeschiedenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Das bei 50 °C getrocknete Rohprodukt, das noch Kupfersalze enthält, wird anschliessend zweimal mit je 300 ml Methanol behandelt, die unlöslichen Anteile werden abgetrennt und die methanolische Lösung wird weitgehend eingeengt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird der Ansatz durch Zusatz von verdünnter Natronlauge auf pH 11 gebracht, durch mehrfaches Behandeln der Lösung mit Aktivkohle entfärbt und die gewünschte Substanz durch Zugabe von überschüssiger konzentrierter Salzsäure ausgefällt, mit Wasser gewaschen und bei 50 °C getrocknet. Man erhält 22,6 g (75% der Theorie) 2,4,6-Tri-jod-5-cyano-3-acetylaminobenzoesäure vom Schmelzpunkt 275-278 °C (Zersetzung).

Beispiel 8

28 g 3-Amino-5-acetylaminomethyl-2,4,6-trijod-ben-zoesäure werden in 450 ml Wasser suspendiert und die Suspension zwischen 0 und + 5 °C unter Kühlen mit einer Lösung von 4,5 g Natriumnitrit in 24 ml Wasser tropfenweise versetzt. Nach Einstellen eines pH-Wertes von 2,5 durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure lässt man den Ansatz 2 Stunden im Eisbad nachrühren. Dann tropft man unter Kühlung innerhalb einer Stunde 30 ml einer 30%igen Natronlauge zu. Unterdessen versetzt man eine heisse Lösung von 45 g Kupfer-II-sulfat-pentähydrat und 11,7 g Kochsalz in 160 ml Wasser mit einer Lösung von 9,6 g Natriumbisulfit und 6,3 g Ätznatron in 80 ml Wasser und saugt nach Abkühlen das frisch gefällte Kupfer-I-chlorid ab. Dieses wird mit Wasser gewaschen, in 80 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 30 g Kaliumcyanid in Lösung gebracht. Hierzu gibt man den Diazotierungsansatz und rührt bei + 30 °C so lange nach, bis die Gasentwicklung beendet ist. Nach Zugabe von 5 g Harnstoff fällt man die Kupfersalze durch Zugabe von Eisessig aus, saugt sie ab und versetzt mit konzentrierter Salzsäure tropfenweise bis zu einem pH-Wert von 1,8. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad wird das

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

641 766

6

Rohprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 90%igem wässrigen Äthanol erhält man 20 g (70% der Theorie) 3-Cyano-5-acetyl-aminomethyl-2,4,6-trijod-benzoesäure als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 271 °C (Zersetzung).

Beispiel 9

48,2 g 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-mono-N(2-hydroxyäthyl)amid werden in 450 ml Wasser suspendiert. Man kühlt auf 0 CC ab und tropft unter ständiger Kühlung im Eisbad eine Lösung von 7 g Natriumnitrit in 24 ml Wasser zu. Dann stellt man durch Zugabe von halbkonzentrierter Schwefelsäure bei 0-5 °C einen pH-Wert von 2,5 ein und lässt bei dieser Temperatur 2 Stunden nachrühren. Dann wird der Ansatz durch Zutropfen von konzentrierter Natronlauge unter Eisbadkühlung neutralisiert und in eine Lösung von 35,8 g Kupfer-I-cyanid und 66,8 g Kaliumcyanid in 320 ml Wasser unter starkem Rühren eingegossen. Nach Abklingen der Stickstoffentwicklung lässt man noch eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und bringt durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert s von 3,5. Die ausgefallenen Kupfersalze werden abgesaugt und das Filtrat durch weiteres Ansäuern auf einen pH-Wert von 0,2 gebracht. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 60 C. Man erhält 43,8 g (= 94,8% der io Theorie) 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-mono-N(2-hydroxyäthyl)amid mit einem Zersetzungspunkt oberhalb 300 °C.

Beispiel 10

Aus 44,6 g 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-mono-15 amid werden analog Beispiel 9 37,4 g (= 82% der Theorie) 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-monoamid mit einem Zersetzungspunkt oberhalb 300 °C erhalten.

s

Claims

641 766

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

z*x z*x

(I),

10

(II)

worin Z eine direkte Bindung oder ein Alkenylen- oder AI-

kylenrest ist, der Rest X -NC bedeutet, worin Rj Wasser-

K-2

Stoff oder ein gegebenenfalls hydroxysubstituierter niederer Alkylrest und R2 ein gegebenenfalls hydroxysubstituierter niederer Acylrest sind oder X die Gruppe -COOH- und Y Wasserstoff oder die -COOH-Gruppe bedeuten, sowie Ester, Säureamide und Salze der Verbindungen der Formel I.
2. 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
3. 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-monomethylamid als Verbindung gemäss Anspruch 1.
4. 5-Cyano-2,4s6-trijod-isophthalsäure-bis-(2-hydroxy-äthyl)-amid als Verbindung gemäss Anspruch 1.
5. 5-Cyano-2,4,6-trijod-benzoesäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
6. ß-2,4,6-Trijod-3-cyano-phenyl-a-äthyl-propionsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
7. 5-Cyano-3-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
8. 3-Cyano-5-acetylaminomethyl-2,4,6-trijod-benzoe-säure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
9. 5-Cyano-2,4,6-trijodisophthalsäure-mono-N-(2-hy-droxy-äthyl)-acetamid als Verbindung gemäss Anspruch 1.
10. 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäuremonoamid als Verbindung gemäss Anspruch 1.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

z*z worin Z, X und Y die obige Bedeutung haben, diazotiert und mit Cyaniden umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in Salze überführt.
12. Röntgenkontrastmittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I

z*x

25

30

1T=C

(I)

worin Z eine direkte Bindung oder ein Alkyliden- oder Alky-

lenrest ist, der Rest X -NC 1 bedeutet, worin Rx Wässerig

35 stoff oder ein gegebenenfalls hydroxysubstituierter niederer Alkylrest und R2 ein gegebenenfalls hydroxysubstituierter niederer Acylrest sind oder X die Gruppe -COOH- und Y Wasserstoff oder die -COOH-Gruppe bedeuten, sowie Ester, Säureamide und Salze der Verbindungen der For-40 mei I.

N=C

50