Neue Röntgenkontrastniittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponenten die neuen Tetrajod-terephthalsäure-mono-amide der allgemeinen Formel 1,
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worin
R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest und
R' Wasserstoff, einen Alkyl-, einen Mono- oder Di-hydroxyalkylrest oder
R und R' zusammen mit dem Stickstoff einen heterozyklischen Ring bedeuten, oder deren wasserlösliche, pharmazeutisch geeignete, wenig toxische Metall- und Aminsalze enthalten.
Typische Beispiele für das Radikal
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sind:
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Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer leicht wasserlöslichen Metall- oder Aminsalze ver wendet.
Als Metallsalze kommen in Betracht: Die Natrium- und Lithiumsalze, ev. mit einem geringen Zusatz von Calciumund/oder Magnesium-ionen; als Aminsalze vorzugsweise Alkanolaminsalze, wie Polyhydroxy-alkylaminsalze, beispielsweise die N-Methylglukamin- oder Diäthanolaminsalze.
Es können auch Mischungen von Aminsalzen und von Amin- und Metallsalzen verwendet werden.
Die vorliegenden neuen Tetrajod-tere-phthalsäure-monoamide sind sehr viel besser verträglich als die vorbekannten, bereits zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagenen Tetraj od-ortho-phthalsäure-mono-amide. (Amerikanische Patentschrift Nr. 3 014 033, deutsche Patentschrift Nr. 1 112 251).
Die folgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung der massgebenden pharmakologischen Eigenschaften der erfin dungsgemässen Verbindungen A-E mit der strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindung F.
Es bedeuten: A. Tetrajod-tere-phahalsäure-mono-ss-hydroxyäthyl-amid (Beispiel 1) B. Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-ss-hydroxypropyl-amid
Beispiel 2) C. Tetrajod-tere-phthalsäure-monoss,y-dihydroxypropyl amid (Beispiel 3) D. Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-(N-methyl-N-ss-hydroxy- äthyl)-amid (Beispiel 4) E. Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-(N,N-bis-lss-hydroxy- äthyl])-amid (Beispiel 5) F. Tetrajod-ortho-phthalsäure-mono-ss -hydroxyäthyl- amid (US-Patentschrift Nr. 3 014 033; deutsche Patentschrift Nr.1112251)
Toxizität Harnausscheidung des Kontrast
DL 50 mittels nach 3 Std. in % der Verbindung intravenös i. v.
Dosis von 100 mg/kg mg/kg Maus (Kaninchen)
A 6200 63 /66
B 4100 79 1 81
C 7200 82
D 4100 62
E 4900 66 F 700 43 / 57 / 66
Die vorbekannten Tetrajod-ortho-phthalsäure-mono- amide weisen ausserdem den Nachteil auf, dass nur die am Amid-Stickstoff disubstituierten, weniger harngängigen Verbindungen stabil sind, während die theoretisch an sich harngängigeren und besser verträglichen am Amid-Stickstoff monosubstituierten Verbindungen sich spontan in die sehr schwer löslichen Imide umwandeln
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und daher als Röntgenkontrastmittel zur Injektion ganz ungeeignet sind.
Die neuen Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-amide weisen diese Nachteile nicht auf. Sie sind sehr gut verträglich und ausserordentlich stabil. Ihre Salzlösungen lassen sich ohne nachweisbare Zersetzung sterilisieren. Nach intravenöser Verabreichung werden sie ziemlich rasch durch die Nieren ausgeschieden.
Die besonders bevorzugte schattengebende Komponente ist das Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-ss,y-dihydroxypropylamid der Formel II
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bzw. dessen Salze.
Die Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel gemäss vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Tetrajod-tere-phthalsäure oder vorzugsweise ein reaktives Säure-derivat derselben mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III
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worin
R" Wasserstoff, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest und
R"' einen Alkyl-, einen Mono- oder Di-hydroxyalkylrest oder
R" und R"' zusammen mit dem Stickstoff einen heterozyklischen Ring bedeuten, umsetzt, die Verbindung der Formel I isoliert und diese schattengebende Komponente in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Mischen mit einem oder mehreren Ingredienzien.
Für diese Umsetzung mit einem Amin der Formel III kommen als geeignete reaktive Säure-derivate der Tetrajod tere-phthalsäure vorzugsweise in Betracht: deren Anhydride mit anorganischen und organischen Säuren, wie beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren (Tetrajod-tere-phthaloyldi-chlorid, -di-bromid, -di-jodid), mit Phosphorsäuren (z.B.
Tetrajod-tere-phthaloyl-di-phosphite), mit Carbonsäuren (z.B. 1,4-Bis-(acyloxycarbonyl)-2,3 ,5,6-tetrajod-benzole) oder mit Kohlensäure-halb-estern (z.B. 1,4-Bis-(alkoxy carbonyloxycarbonyl) -2,3 ,5 ,6 -tetraj od-b enzole).
Gewöhnlich setzt man Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid mit einem Amin der Formel III um, verseift das erhaltene Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-amid-mono-chlorid (4 Chloroformyl-2,3,5,6-tetrajod-benzoyl-amin) zum Tetrajodtere-phthalsäure-mono-amid und trennt dieses durch Salzbildung vom Nebenprodukt, dem Tetrajod-tere-phthalsäuredi-amid, ab.
Eine besonders vorteilhafte Ausführung dieses Verfahrens besteht darin, dass man das rohe Reaktionsgemisch, welches neben dem Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-amid-monochlorid noch geringe Mengen Tetrajod-tere-phthalsäure-di amid und unverändertes Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid enthält, mit konzentrierter Schwefelsäure und einem iner ten Lösungsmittel, wie etwa Chloroform, behandelt, wobei das Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid vom inerten Lösungsmittel gelöst wird. Das Tetraj od-tere-phthalsäure-mono- amid-mono-chlorid wird verseift.
Das entstehende Tetrajodtere-phthalsäure-mono-amid und das Tetrajod-tere-phthalsäure-di-amid werden durch die konzentrierte Schwefelsäure in ihre in Schwefelsäure löslichen Kationen-säuren übergeführt:
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Nach dem Abtrennen des inerten Lösungsmittels wird die konzentrierte Schwefelsäure-Lösung auf Eis gegossen, wobei die Kationen-säuren verseift und die Amide ausgefällt werden.
Das Diamid lässt sich nun aufgrund seiner Unlöslichkeit in wässerigen Basen vom Mono-amid trennen. Das Monoamid ist in wässerigen Basen löslich und wird nach dem Filtrieren seiner Salz-Lösung durch Ansäuern in reiner Form erhalten.
In vielen Fällen lässt sich die Schwefelsäure auch durch Alkalien ersetzen.
Substanzbeispiele
Zwischen- und Endprodukte treten zum Teil in zwei oder sogar mehrere geometrisch isomeren Formen auf.
Beispiel 1 4-N-ss-Hydroxyäthyl-carbamoyl-2,3 ,5,6-tetrajod-benzoesäure (Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-ss-hydroxyäthyl-amid)
141,1 g (0,2 Mol) Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid werden in etwa 400 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 26,8 g (0,44 Mol) ss Aminoäthanol versetzt. Unter exothermer Reaktion tritt völlige Auflösung des Säurechlorides ein. Durch Kühlen mit Eiswasser wird die Temperatur auf etwa 20O C gehalten.
Nach 20 bis 30 Minuten Reaktionszeit wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser, enthaltend 250 ml 2n Salzsäure, gegossen.
Die Ausfällung wird nach 2stündigem Stehenlassen abgenutscht und im Vakuum bei 0-10 C getrocknet.
Das trockene rohe Produkt wird in Chloroform aufgeschlämmt, mit 220 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und im Wasserbad bei 50-60 C suspendiert und in Lösung gebracht: Starke HC1-Gasentwicklung. Die Chloroform Phase wird abgetrennt. Aus dem Chloroform-Extrakt kann nicht umgesetztes Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid zurückgewonnen werden.
Die Schwefelsäure-Lösung wird in 800-900 ml Wasser eingerührt. Die entstehende Suspension wird kurz auf Siedetemperatur erwärmt (Modifikationsänderung), auf 10 C abgekühlt, genutscht oder zentrifugiert und mit Wasser gewaschen.
Der Rückstand wird in ¯ 500 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 40 ml 10n Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Das Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-ss-hydroxyäthyl-amid geht als Na-Salz in Lösung, das Nebenprodukt - Tetrajod-tere phthalsäure-bis-65-hydroxyäthyl-amid) - bleibt ungelöst und wird abzentrifugiert.
Die überstehende Lösung wird klarfiltriert und mit einer Mineralsäure angesäuert, wobei das gewünschte Produkt ausfällt. Dieses wird abgetrennt, getrocknet und aus heissem Methanol oder Methylcellosolve durch Zusatz von Wasser kristallisiert.
Ausbeute: 5040 g 4-Nss-Hydroxyäthyl-carbamoyl 2,3,5 ,6-tetrajod-benzoesäure.
Elementaranalyse: berechnet für C10H7J4NO4 H2O C: ber.: 16,43 gef.: 16,69% J: ber.: 69,47 gef.: 69,85%
Schmelzpunkt: 275-278 C (Zersetzung).
Löslichkeiten: Sehr wenig löslich in Wasser, löslich in heissem Methanol, Äthanol und Isopropanol, leicht löslich in siedendem Äthylacetat und Eisessig.
Salze: Na-Salz: zu 10 g/100 ml Wasser, N-Methylglukaminsalz: -L70 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chloroform/Eisessig = 5:4:1, Rf = 0,49.
Beispiel 2 4-N-ss-Hydroxypropyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetrajod- benzoesäure (Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-ss- hydroxypropyl-amid)
50 g Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid suspendiert in 500 ml Dimethylformamid werden mit 11,71 g 2-Hydroxypropyl-amin in 200 ml Dimethylformamid versetzt und während 20-30 Minuten bei etwa 20 C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aufgearbeitet.
Elementaranalyse: berechnet für C11H9J4NO4 C: ber.: 18,18 gef.: 18,31% J: ber.: 69,85 gef.: 69,84% Schmelzpunkt: t2200 C (Zersetzung).
Löslichkeiten: Sehr wenig löslich in Wasser, Alkyläthern und Chloroform, löslich in niedrigen Alkoholen, leicht löslich in siedenden Alkoholen.
Salze: Natrium-Salz: ¯70 g/100 ml Wasser, N-Methylglukamin-Salz: 70 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chloroform/Eisessig = 5 :4:1, Rf ru = 0,65.
Beispiel 3 4-N-ss,y-Dihydroxypropyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetrajod- benzoesäure (Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-ss,y- dihydroxypropyl- amid)
14,14 g Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid werden in 100 ml Dimethylformamid mit 4,01 gss,y-Dihydroxypropylamin nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 5,6 g 4-N-ss,y-Dihydroxypropyl-carbamoyl- 2,3,5,6 -tetrajod-benzoesäure.
Elementaranalyse: berechnet für CHgJ4NOs C: ber.: 17,78 gef.: 17,70% J: ber.: 68,34 gef.: 68,05% Äquivalentgewicht: ber.: 742,9 gef.: 744,7
Schmelzpunkt: t2700 C (Zersetzung).
Löslichkeiten: Sehr wenig löslich in Wasser (0,1%), wenig löslich in Äthanol, leicht löslich in siedendem Methanol.
Salze: Na-Salz: 70 g/100 ml Wasser, N-Methylgluk amin-Salz: 70 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: auf Kieselgel: Fliessmittel: Aceton/Chloroform/Eisessig = 5:4:1, Rf = 0,31.
Beispiel 4 4-N-Methyl-Nss-hydroxyäthyl-carbamoyl-2,3,5,6- tetrajod-benzoesäure
141,4 g (0,2 Mol) Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid werden mit 33 g (0,44 Mol) N-Methylaminoäthanol in 1 Liter Dimethylformamid umgesetzt.
Elementaranalyse: berechnet für C11H9J4NO4 C: ber.: 18,18 gef.: 18,56% J: ber.: 69,85 gef.: 69,49% Äquivalentgewicht: ber.: 726,9 gef.: 731,4
Schmelzpunkt: 2600 C (Zersetzung).
Löslichkeiten: Sehr wenig löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, Äthanol, Isopropanol und Aceton.
Salze: Na-Salz: L30 g/100 ml Wasser, N-Methylgluk amin-Salz: L70-75 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chloroform/Eisessig = 5:4: 1, Rf = 0,51.
Beispiel 5 4-N-sis-ds-hydroxyäthyl)-carbamoyl-2,3,5 tetrajod-benzoesäure
77,6 g Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid werden mit 25,45 g Bis-(B-hydroxyäthyl)-amin in 700 ml Dimethylformamid umgesetzt.
Elementaranalyse: berechnet für C12HllJ4N05 . 1/2 H2O C: ber.: 18,81 gef.: 18,79% J: ber.: 66,28 gef.: 66,30%
Schmelzpunkt: etwa 300 C unter Zersetzung.
Löslichkeiten: Sehr wenig löslich in Wasser, wenig löslich in den meisten Alkoholen, löslich in warmem Methyl-cellosolve, leicht löslich in Dimethylformamid.
Salze: Natrium-Salz: 25 g/100 ml Wasser bei 20 C, 40 g/100 ml Wasser bei 35" C. N-Methylglukaminsalz: 20 g/100 ml Wasser bei 20 C.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chloroform/Eisessig = 5 :4:1, Rf ru = 0,38.
Beispiel 6
Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-morpholid
Zu einer Lösung von 14,12 g Tetrajod-tere-phthaloyl-dichlorid (0,020 Mol) in 154 ml Dimethylformamid werden bei 200 C 3,48 g Morpholin getropft. Nach einer Reaktionszeit von 30 Min. wird so viel Eiswasser zugesetzt, dass die entstehende Fällung vollständig ist. Durch Zusatz von 2n Salzsäure wird die Suspension mineralsauer gestellt und anschliessend genutscht. Der scharf getrocknete Nutschenrückstand (14,56 g), bestehend aus einem Gemisch von 4-(4-Chlor formyl-2,3,5,6-tetrajod-benzoyl)-morpholin, wenig Tetrajodtere-phthalsäure-di-morpholid und unverändertem Tetrajodtere-phthaloyl-di-chlorid, wird in 250 ml Chloroform gelöst und mit total 30 ml konzentrierter Schwefelsäure extrahiert.
Aus der Chloroformphase werden nach Waschen mit Wasser und Eindampfen zur Trockene 6,4 g reines Tetrajod-terephthalsäure-di-chlorid zurückgewonnen.
Die Schefelsäure-Lösung wird auf Eis gegeben, wobei eine feinkristalline Fällung entsteht, welche abgenutscht und mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Diese aus viel Tetrajodtere-phthalsäure-mono-morpholid und wenig -di-morpholid bestehende Fällung wird mit so viel in Natronlauge (52 bis 54 ml) in der Siedehitze behandelt, dass ein pH-Wert von 8,5-9 erreicht wird. Das ungelöste Di-morpholid wird nun in der Hitze abfiltriert und aus dem Filtrat durch Versetzen mit einem Überschuss von Salzsäure das Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-morpholid freigesetzt und ausgefällt.
Menge: 6,1 g
Mikroschmelzpunkt: 193-198 C
Elementaranalyse: berechnet für C12H9J4NO4 1 H2O C: ber.: 19,0% gef.: 18,9% J: ber.: 66,9 gef.: 66,4%
Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-morpholid kann nötigenfalls durch Kristallisieren seines relativ wenig wasserlöslichen Natriumsalzes gereinigt werden.
Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser, wenig löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, leicht löslich in Dimethylsulfoxyd.
Salze: Na-Salz: t 10 g/100 ml Wasser, N-Methylglukamin-Salz: 75 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chloroform/Eisessig = 5:4:1, Rf = 0,76.
Beispiel 7 4-N-Methyl-carbamoyl-2,3 ,5,6-tetrajod-benzoesäure (Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-N-methyl-amid) a) 4-N-Methyl-carbamoyl-2,3 ,5,6-tetrajod-benzoyl- chlorid:
Eine siedende Lösung von 19,8 g Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid in 315 ml Chloroform wird mit 5,2 g 33 %igem Methylamin in Chloroform versetzt. Nach 40 Min. Rühren bei Siedetemperatur wird genutscht und mit Chloroform gewaschen. Das Nutschgut wird mit total 250 ml Dioxan bei Siedetemperatur extrahiert und die Dioxanlösung anschliessend bis zum Sirup eingeengt. Beim Behandeln mit Aceton kristallisiert das rohe Produkt aus und wird aus 140 ml Dimethylformamid und 400 ml Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 288-291,5 C, Ausbeute: 12,6 g (= 64% der Theorie).
b) 40 g des Säurechlorides a) werden mit 120 ml konzen trierter Schwefelsäure versetzt und im Ölbad auf 70" C er hitzt: HCl-Gasentwicklung.
Nach dem Abkühlen giesst man auf Eis und nutscht die gebildete 4-N-Methyl-carbamoyl-2,3 ,5,6-tetrajod-benzoe- säure ab. Sie wird durch Ausfällen aus ihrer N-Methylgluk amin-Salzlösung gereinigt. Menge: w25 g.
Elementaranalyse: berechnet für CsHsJ4NO3
C: ber.: 15,82 gef.: 15,99%
J: ber.: 74,35 gef.: 73,89%
Schmelzpunkt: 320-335 C.
Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser, wenig löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln.
Salze: Na-Salz: 2 g/100 ml Wasser, N-Methylglukamin
Salz: 14 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chlorofotm/Eisessig = 5:4:1, Rf = 0,58.
Beispiel 8 4-N-Äthyl-carbamoyl-2,3,5 ,6-tetrajod-benzoesäure (Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-N-äthylarnid)
141,4 g Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid werden in 2 Liter Dimethylformamid gelöst, auf 50 C erwärmt und mit 59,6 g 33 %igem alkoholischem Äthylamin versetzt und 30 Minuten bei 50" C gerührt.
Das Reaktionsgut wird auf Eiswasser, welches Salzsäure enthält, gegossen. Die entstandene Fällung wird genutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Extrahieren des nicht umgesetzten Tetrajodtere-phthalsäure-di-chlorides mit Chloroform wird das Reaktionsprodukt in konzentrierte Schwefelsäure eingetragen.
Nach dem Aufhören der HCl-Gasentwicklung wird die Schwefelsäure-Lösung auf Eis gegossen. Der Niederschlag wird abgenutscht, in 200 ml 2n Natronlauge und 2,6 1 Wasser in der Wärme gelöst, klarfiltriert und mit einer Mineralsäure angesäuert.
Die ausgefällte 4-N-Äthyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetrajod- benzoesäure wird durch Kochen in 200 ml Äthanol gereinigt.
Ausbeute: 63 g, Schmelzpunkt: 302-305 C.
Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser, leicht löslich in Aceton und Äthylacetat.
Salze: Na-Salz: 1,4 g/100 ml Wasser, N-Methylglukamin Salz: 10 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chloroform/Eisessig = 5 :4:1, Rf ru = 0,69.
Formungsbeispiele
Die weiter vorne beschriebenen neuen Verbindungen werden entsprechend ihrer bevorzugten Verwendung als Urographie- und Vasographie-Mittel in der Regel zu injizierbaren oder infundierbaren Salzlösungen verarbeitet.
Dazu eignen sich besonders gut wässerige Lösungen von Alkanolaminsalzen, im besonderen Mono-, Di- und Polyhydroxy-alkylamin-salze der in den vorstehenden Beispielen genannten Säuren, eventuell mit einem Gehalt an entsprechendem Natrium-, Lithium- oder eventuell Calcium- oder Magnesiumsalz, wobei diese Lösungen gewöhnlich etwa 140 bis 600 mg Jod/ml enthalten.
Zusammensetzung von 2 typischen Lösungen:
Beispiel 1 a) 4-NB-Hydroxyäthyl-carb amoyl-2,3 ,5,6 - tetrajod-benzoesäure-hydrat 578 g b) N-Methylglukamin 136,7 g c) Natriumhydroxyd 3,6 g d) Äthylendiamin-tetra-essigsäure-di natriumsalz 0,01 g e) Wasser (bidestilliert) ad 1000 ml
Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept bereitet, indem man Substanz d in wenig Wasser auflöst, nacheinander mit den Substanzen a, b und c versetzt und die durch Umrühren erhaltene Lösung auf pH 7,1 + 0,2 einstellt, feinfiltrieri in Ampullen von 10 und 20 ml abfüllt und anschliessend sterilisiert.
Jodgehalt: 400 mg/ml.
Beispiel 2 a) 4 -(N-Methyl-N-ss-hydroxyäthyl- carbamoyl)-2,3,5,6-tetrajod-benzoesäure 570 g b) N-Methylglukamin 117 g c) Natriumhydroxyd 7,4 g d) Äthylendiamin-tetra-essigsäure-di natriumsalz 0,02 g e) Wasser (bidestilliert) ad 800 ml
Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept hergestellt, in Ampullen von 20 ml oder in Stechflaschen von 100 und 200 ml abgefüllt und sterilisiert.
Jodgehalt: 500 mg/ml.
PATENTANSPRUCH I
Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Komponenten die neuen Tetrajod-terephthalsäure-mono-amide der allgemeinen Formel I, worin
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R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest und
R' Wasserstoff, einen Alkyl-, einen Mono- oder Dihydroxyalkylrest oder
R und R' zusammen mit dem Stickstoff einen heterozyklischen Ring bedeuten, oder deren wasserlösliche, pharmazeutisch geeignete, wenig toxische Metall- und Aminsalze enthalten.