AT334905B

AT334905B - Verfahren zur herstellung neuer piperazin-derivate und ihrer salze

Info

Publication number: AT334905B
Application number: AT457175A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-10-03
Filing date: 1975-06-16
Publication date: 1977-02-10
Also published as: ATA457175A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin-Derivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der Ri, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxy-, Cy- cloalkyl-, Phenyl-, Trifluormethyl-,   Benzyloxy-,   Acyloxygruppen, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder 2 der Reste   Ri, R   und R3 zusammen eine
Methylendioxygruppe,   R   ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R 5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und   Rg   einen Phenylrest, welcher durch Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Benzyl- oxy, Acyloxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

   Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Benzyloxy-, Acyl-   oxy-,   Carboxy-, Carbalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-   atomenoder Alkoxygruppemit 1   bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridyl-Rest bedeuten, und deren
Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen. 



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sedierende und muskelrelaxierende Wirkung, und lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der   R l, R 2, Rg   und   R4   wie eingangs definiert sind und X ein Halogenatom oder den p-Toluolsulfonyloxyrest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel   Rg-NH,, (ni) in der    R 6 wie eingangs definiert ist. 



   Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Propanol, Dioxan oder in einem Überschuss des verwendeten Amins der allgemeinen Formel   (MI)   und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und   200 C,   vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. 



   Erhält man nach dem Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), welche durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, so kann diese mittels üblicher Enthalogenierungsmittel, z. B. mittels katalytischer Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Kohle und Natriumacetat enthalogeniert werden, oder ein cis-trans-Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel   (1),   so kann dieses in die entsprechende cis- und trans-Verbindung beispielsweise mittels Säulenchromatographie aufgetrennt werden, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel   (1),   in der die Reste   R1   bis   Rg   Acyloxygruppen bedeuten und/oder   R g   eine   Acyloxy- und/oder   Carbalkoxygruppe enthält, so können diese beispielsweise mittels Hydrolyse in die freien Hydroxy- bzw.

   Carboxylgruppen übergeführt werden, und/oder erhält man eine Ver- 

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 bindung der allgemeinen Formel), in welcher   Ri, R , Rs   und/oder R6 eine freie Hydroxygruppe bedeutet bzw. enthält, so können diese gewünschtenfalls mit einem Acylierungsmittel wie einem entsprechenden Säureanhydrid oder-halogenid nachträglich acyliert oder mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid, Diazoalkan oder Dialkylsulfat nachträglich alkyliert werden. 



   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel   (t)   können in ihre Salze mit den entsprechenden physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure und als Basen Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in Betracht. 



   Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel   (tri)   erhält man durch Anlagerung von Äthylenoxyd an ein Amin der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der Ri bis R4 wie eingangs definiert sind, und anschliessende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel wie
Thionylchlorid. 



   Ein Amin der allgemeinen Formel (IV) erhält man aus der entsprechenden Dibenzyl-Verbindung durch hydrierende Abspaltung der Benzylreste in Gegenwart von Palladium/Kohle. Die hiefür benötigte DibenzylVerbindung erhält man durch Grignard-Reaktion eines entsprechenden Cyclobutan-Derivates, welches seinerseits durch Cycloaddition aus dem entsprechenden Enamin mit dem entsprechenden Keten hergestellt wird. 



   Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (E)   wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere zentraldämpfende, sedierende, muskelrelaxierende und anxiolytische Wirkungen auf. 



   Beispielsweise wurden folgende Verbindungen A = trans-1-   (4-Hydroxyphenyl)-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (2-pyridyl)-piperazinyl] -cyclobutanol- (1)-dihydro-   chlorid, 
 EMI2.2 
 E = trans-1-   (4-Hydroxyphenyl)-2,   2,4,   4-tetramethyl-3- [4- (hydroxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1),   F   = trans-1- (4-Isopropylphenyl) -2,   2,4, 4-tetramethyl-3-   (4-phenylpiperazinyl) -cyclobutanol- (1),   G = trans-1-   (4-Isopropylphenyl)-2,   2,4,   4-tetramethyl-3- [4- (2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1),   H = trans-1-   (4-Chlorphenyl)-2,   2,4,   4-tetramethyl-3- [4- (2-pyridyl)-piperazinyll-eyelobutanol- (1),   I = trans-1- (4-tert.

   Butylphenyl)-2, 2,4,   4-tetramethyl-3- [4- (2-pyridyl)-piperazinyll-cyclobutanol- (1),   
 EMI2.3 
 (4-tert. Butylphenyl)-2,0   trans-D, L-1- (4-Butyl- (2)-phenyl)-2, 2,   4,   4-tetramethyl-3- (4-phenylpiperazinyl) -cyclobutanol- (1),   P   trans-1- (4-n-Butylphenyl)-2,   2, 4, 4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1), Q   trans-1- (4-n-Butylphenyl)-2,   2,4, 4-tetramethyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-cyclobutanol-(1) und R   trans 1- (3-Chlorphenyl)-2,   2, 4, 4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) auf ihre biologische Wirksamkeit untersucht :
1.

   Wirkung auf die Spontanmotilität von Mäusen :
In Anlehnung an die Methode von Friebel, Sommer und Varadan (Arzneimittelforschung Bd. 9   [1959],   S. 126), erfolgte an   SPF-NMRI-Mäusen   eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g die Prüfung der Motilitätshemmung mit Hilfe lichtelektrischer Schranken. Hiebei wurde die Unterbrechung der Belichtung von im Boden eines trommelförmigen Käfigs von 25 cm Durchmesser gleichmässig verteilten 10 Photowiderständen durch die darüberlaufenden Mäuse von Zählwerken registriert.   Pro Käfig wurden 5 weib-   liche Mäuse eingesetzt, deren Aktivität nach Substanzapplikation gegenüber Kontrollen über verschiedene Zeiträume gemessen wurde.

   Aus der   nach verschiedenen Dosenbeobachtetenprozentualen   Abnahme derAkti- 

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 vitätswerte gegenüber den scheinbehandelten Kontrolltieren wurde zu den verschiedenen Zeiträumen durch graphische Extrapolation die Dosis ermittelt, die eine   50% igue   Hemmwirkung der sponatanmotilität (ED50) bewirkte :

   
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> ED <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> nach
<tb> Substanz <SEP> 30-45 <SEP> 90-105 <SEP> 150-165 <SEP> Minuten
<tb> A <SEP> 7,5 <SEP> 11 <SEP> 6
<tb> B <SEP> > 50 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> C <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 6
<tb> D <SEP> 26 <SEP> 22 <SEP> 3
<tb> E <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> < <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> F <SEP> 95 <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> G <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 5
<tb> H <SEP> > 13 <SEP> 31 <SEP> > <SEP> 13 <SEP> 
<tb> I <SEP> 16 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> K <SEP> 15 <SEP> 3 <SEP> 2
<tb> L <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> M <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> N <SEP> 8 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> 0 <SEP> 9 <SEP> 3 <SEP> 2
<tb> P <SEP> 9 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Q <SEP> 34 <SEP> > 3 <SEP> 4
<tb> R <SEP> > 25 <SEP> 12 <SEP> 13
<tb> 
 
2.

   Muskelrelaxierende und sedierende Wirkung bei Mäusen :
Diesewurde nach der Methode vonYoung andLewis (Science Bd. 105   [1947],   S. 368), an weiblichen NMRIMäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26g mittels sich langsam drehender um 300 gegen die Vertikale geneigter Drahtzylinder (Länge : 43 cm ; Durchmesser : 22 cm ; Maschenweite des Drahtgeflechtes : 0,6 cm) untersucht.

   Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanz in figer Tylosesuspension an Gruppen von 10 Mäusen/Dosis wurde deren Haltefähigkeit in den langsam rotierenden   Zylin-   dern (2   Drehungen/Minute) gegenüber einer Kontrollgruppe geprüft.   Es wurde die Dosis (ED 5 0) graphisch ermittelt, bei welcher nach den verschiedenen Zeiten 50% der Tiere herausgefallen waren :

   
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> ED <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> nach
<tb> Substanz <SEP> 30-60 <SEP> 90-120 <SEP> 210-240 <SEP> 270-300 <SEP> Minuten
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> B <SEP> 26 <SEP> 11 <SEP> 6 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> C <SEP> 20 <SEP> 16 <SEP> 34 <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> D <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 32 <SEP> 16 <SEP> 14
<tb> E <SEP> 10 <SEP> 13 <SEP> 9 <SEP> 3
<tb> F <SEP> 29 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> G <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 3 <SEP> 8 <SEP> 
<tb> H <SEP> 13 <SEP> 22 <SEP> 19 <SEP> 15
<tb> 1 <SEP> 16 <SEP> 10 <SEP> 17 <SEP> 14
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.

   <SEP> nach
<tb> Substanz <SEP> 30-60 <SEP> 90-120 <SEP> 210-240 <SEP> 270-300 <SEP> Minuten
<tb> K <SEP> 48 <SEP> 8 <SEP> 6 <SEP> 1
<tb> L <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> M <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 2
<tb> N <SEP> 65 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> P <SEP> 15 <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 6
<tb> Q <SEP> > <SEP> 200 <SEP> 22 <SEP> 8 <SEP> 8
<tb> R <SEP> 46 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 11
<tb> 
 
3. Akute Toxizität :
Die akute Toxizität wurde nach oraler Gabe an Gruppen von 10 Mäusen   (Geschlechtsverhältnis     l : l)   eigener Zucht bestimmt. Die LD50 wurde durch graphische Extrapolation nach der Methode von   Litcbfield   and Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap.

   Bd. 96   [1949],   S. 99), aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb 14 Tagen verstarben, ermittelt : 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb> 



  A <SEP> 338
<tb> B <SEP> 1340
<tb> C <SEP> > <SEP> 6400 <SEP> 
<tb> D <SEP> 2900
<tb> E <SEP> > <SEP> 3200 <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 10 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> F <SEP> > <SEP> 800
<tb> G <SEP> 118
<tb> H <SEP> 442
<tb> L <SEP> 162
<tb> 0 <SEP> 800
<tb> 
 
Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hiebei 0,   5-5   mg, vorzugsweise jedoch   1 - 2   mg. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Sofern in den Beispielen nichts anderes erwähnt wurde, wurde immer die trans-Verbindung isoliert, 
 EMI4.3 
 standen werden solL
Beispiel1 :1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol-(1)
Ein Gemisch aus 2, 8 g (7,4 mMol) 3-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-2,2,4,4-tetramethyl-1-phenyl-cyclobutanol-hydrochlorid (Rohprodukt, Schmp. : 60 C, trans-Form), 750 mg (8 mMol) Anilin, 1 Spatelspitze Kaliumjodid und 20 ml Propanol wird 17   hunter Rückfluss erhitzt.   Nach Zugabe von 400 mg (3,7 mMol) Soda wird weitere 2 1/2 h zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, gibt zum Rückstand 3 n Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Das Rohprodukt unterwirft man der Säulenchromatographie an Kieselgel (Fliessmittel Chloroform/Aceton = 19/1). Man isoliert 150 mg eines gelben Öles, das in wenig Isopropanol gelöst wird. Nach einigen Tagen werden 40 mg Kristalle abgesaugt, die nach dem NMR-Spektrum bis auf einen Gehalt an Isopropanol identisch sind mit dem authentischen Produkt. 



   Schmp. : 123-125 C (Schmelzpunkt der alkoholfreien Substanz 1130C). 



   Ausbeute : 40 mg (1, 5% der Theorie). 



    Beispiel 2 : 1- (4-Chlorphenyl)-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (2-pyridyl)-piperazinyl) j-cyclobutanol- (1)    

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Hergestellt analog Beispiel   l     aus 3- [Bis- (2-chloräthyl)-amino]-2, 2, 4, 4-tetramethyl-l- (p-ohlorphenyl)-   - cyclobutanol-hydrochlorid und 2-Aminopyridin. 



     Schmp. : 151 - 1520C   (aus Äthanol)
Beispiel 3 : D,   L-l- (4-Butyl- (2)-phenyl)-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (2-pyrldyl)-plperazlnyU-cyclo-     butanol- (l)    
 EMI5.1 
 
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-2,2,4,4-tetramethyl-1-(p-hydroxyphe-   nyl) -cyclobutanol-hydrochlorid   und 2-Amino-pyridin. 



   Schmp.   : 214 bis 2160C (aus Isopropanol)   
 EMI5.2 
 eispiel 5 : 1- (4-Xthylphenyl)-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1)- cyclobutanol-hydrochlorid und 2-Amino-pyridin. 



   Schmp. : 122 bis   1230C   (aus Isopropanol). 



    Beispiel 6 : 1- (4-Propyl-phenyl)-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1)   
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-2,2,4,4-tetramethyl-1-(p-propyl-phe-   nyl) -cyclobutanol-hydrochlorid   und 2-Amino-pyridin. 



   Schmp. : 123 bis 1240C (aus Isopropanol) 
 EMI5.3 
 eispiel 7 : 1- (4-Butyl-phenyl)-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1)- cyclobutanol-hydrochlorid und 2-Amino-pyridin. 



     Schmp. :   112 bis 1130C (aus Isopropanol)   Beispiel 8 : 1- (4-Isobutyl-phenyl)-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1)   
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[Bis-(2-chlorthyl)-amino]-2,2,4,4-tetramethyl-1-(p-isobutyl-phe-   nyl)-cyclobutanol-hydrochlorid   und 2-Amino-pyridin. 



   Schmp. : 140 bis 1410C (aus Isopropanol)   Beispiel 9 : l-   (4-tert.   Butyl-phenyl) -2, 2, 4, 4-tetramethyl- 3-[4- (2-pyridyl) -piperazinyl]-cyclobuta-     nol- (l)   
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[Bis-(2-chlorthyl)-amino]-2,2,4,4-tetramethyl-1-(p-tert.butyl- -phenyl)-cyclobutanol-hydrochlorid und 2-Amino-pyridin. 



   Schmp. : 1760C (aus Methanol)
Beispiel10 :1-(4-n-Pentyl-phenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobuta-   nol- (l)   
Hergestellt analog Beispiel 1 aus [Bis-(2-chlorthyl)-amino]-2,2,4,4-tetramethyl-1-(p-n-penyl-phe-   nyl)-cyclobutanol-hydrochlorid   und 2-Amino-pyridin. 



   Schmp.   : 90 bis 920C   (aus Petroläther)   Beispiel 11 : l-   (4-tert. Pentyl-phenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobuta-   nol- (l)    
 EMI5.4 
 
Eine Lösung von 6, 5 g (0, 064 Mol) Acetanhydrid in 50 ml Pyridin wird unter Rühren bei OOC zu 6, 0 g (0, 016 Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-phenyl-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) in 50 ml Pyridin getropft. Man lässt über Nacht bei   50C   stehen, giesst das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester werden 4, 5 g (68% der Theorie) des Produktes vom Schmelzpunkt 196 bis   1990C   erhalten. 
 EMI5.5 
    13 : 1-Phenyl-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (4-acetoxyphenyl)-piperazinyl]-oyclobutanol- (1)razinyl]-cyclobutanol- (1)   mit Acetanhydrid in Pyridin. 



   Ausbeute : 72% der Theorie, Schmelzpunkt : 143 bis 1450C (aus Methanol)   Beispiel 14 : 1- (4-Benzoyloxyphenyl)-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (4-fluorphenyl)-piperazinyl]-cyclo- butanoyl-(1)  
Ein Gemisch aus 3, 5g (0, 009 Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-fluorphenyl)-pipecazinyl]-cyclobutanol-(1), 2,8 g (0,020 Mol) Benzoylchlorid, 2,8 g (0,020 Mol) Kaliumcarbonat und 40 ml absolutem Dioxan wird 4 h auf   1000C   erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab, dampft 

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 das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol und aus Äthanol um. 



   Ausbeute : 1, 9 g (42% der Theorie),   Schimp. :   185 bis 187 C   B eispiel 15 : 1- (4-Benzoyloxyphenyl)-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobuta-    nol- (l) 
 EMI6.1 
 (4-Hyclobutanol-(1)
Analog Beispiel 14 durch Umsetzung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-äthylphenyl)- - piperazinyl]-cyclobutanol- (l) mit Isobutyrylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in siedendem Aceton. 



   Ausbeute : 50% der Theorie,   Schmp. :   130 bis   133 C   (aus Methanol)
Beispiel17 :1-(4-Isobutyryloxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (l)
Analog Beispiel 14 durch Umsetzung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-   - piperazinyl]-cyclobutanol- (l)   mit Isobutyrylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in siedendem Aceton. 



   Ausbeute : 54% der Theorie, Schmp. : 133 bis 135 C (aus Aceton) 
 EMI6.2 
    18.-1-Phenyl-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (4-benzoyloxyphenyl)-piperazinyll-cyclobutanol- (1)zinyl]-oyclobutanol- (l)   mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in siedendem Dioxan. 



   Ausbeute : 8% der Theorie, Schmp. : 197 bis   198 C   (aus Methanol). 



    Beispiel 19 : 1-Phenyl-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (4-isobutyryloxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-    - (1)
Analog Beispiel 14 durch Umsetzung von 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-hydroxyphenyl)-pipera-   zinyl]-cyclobutanol- (l)   mit Isobutyrylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin in Äther bei   20 C.   



   Ausbeute : 47% der Theorie, Schmp. : 148 bis 149 C (aus Petroläther). 
 EMI6.3 
    2 0 : 1-Phenyl-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (3-acetoxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (l)- piperazinyl]-cyclobutanol- (l)   mit Acetanhydrid in Pyridin. 



   Ausbeute : 47% der Theorie, Schmp. : 165 bis 16600 (aus Äthanol). 



   Beispiel21 :1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-isopropoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1)
Ein Gemisch aus 1, 0 g (2,6 mMol) 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazinyl]-   - cyclobutanol- (l), 0, 4   g (3, 0 mMol) Isopropylbromid, 0, 4 g   (2, 6 mMol) Kaliumcarbonat   und 100 ml Äthanol wird unter Rühren 16 h zum Sieden erhitzt. Man filtriert den Niederschlag ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und extrahiert 3 x mit 2n Natronlauge und 1 x mit Wasser. Aus der organischen Phase wird nach Trocknen und Eindampfen das Rohprodukt isoliert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 0, 6 g   (55% der   Theorie) farblose Kristalle vom Schmp. : 105 bis   106 C.   
 EMI6.4 
 Benzol extrahiert.

   Die Benzolphase wäscht man mitverdünnter Natronlauge, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Eindampfrückstand kristallisiert beim   Anreiben mit Petroläther.   



  Es werden 0, 1 g (9% der Theorie) des Produktes vom Schmp. : 114 bis 115 C erhalten. 



    Beispiel 23 : 1-Phenyl-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (3-methoxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- - (1)   
Zur Lösung von 1, 1 g (0, 026 Mol) Diazomethan in 60 ml Äther (hergestellt aus Nitrosomethylharnstoff   mid   Kaliumhydroxyd) gibt man bei   000     1, 5 g (0, 004   Mol) 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-hydroxy-2- -pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1), gelöst in 25 ml Äthanol. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt noch 2 h und vernichtet dann das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von Eisessig. Das Reak-   Monsgemisoh   wird im Vakuum eingedampft.

   Man löst den Rückstand in 2n Salzsäure, extrahiert mit Äther, stellt die wässerige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch und isoliert das Produkt   durci 3-malignes   Extrahieren mit Äther. Das aus der Ätherlösung erhaltene Rohprodukt wird in Essigester gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt. Die Filtration liefert 1, 2 g (65% der rheorie) Kristalle vom Schmelzpunkt 2380C (Zers.). 



    Beispiel 24 : 1-Phenyl-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (3-carboxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- - (1)   
Ein Gemisch aus 440 mg   (1   mMol) 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-carbäthoxy-2-pyridyl)-pipe-   razinylj-oyclobutanol- (l),   5 ml In Natronlauge (5 mMol Natronlauge) und 10 ml Äthanol wird 20 min auf 

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   100 C   erhitzt. Nach dem Abkühlen bringt man durch Zugabe von zirka 0, 4 ml Eisessig auf PH 5-6 und engt im Vakuum auf ein Volumen von etwa 5 ml ein.

   Das Produkt fällt aus und wird abfiltriert.   Man erhält 250 mg   (61% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 2100C (Zers.). 
 EMI7.1 
 
25 : 1-Phenyl-2, 2, 4, 4-tetramethyl-3- [4- (pyridyl- (3))-piperazinyl]-cyclobutanol- (l)durch katalytische Hydrierung mit Palladiumkohle in Methanol in Gegenwart von Natriumacetat zur Bindung der entstehenden Salzsäure bei Raumtemperatur und 5 Atm. Wasserstoffdruck. 



   Ausbeute : 54% der Theorie, Schmp. : 211 bis 214 C (aus Äthanol). 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin-Derivate der allgemeinen Formel EMI7.2 in der Rl, R2 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxy-, Cy- cloalkyl-, Phenyl-, Trifluormethyl-, Benzyloxy-, Acyloxygruppen, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zwei der Reste Rj, R und Rg zusammen eine Methylendioxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Re einen Phenylrest, welcher durch Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Benzyl- oxy-, Acyloxygruppen, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen oder Alkylthioreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Benzyloxy-, Acyloxygrup- pe, Carboxygruppe, einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridyl-Rest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. B asen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.3 in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und X ein Halogenatom oder den p-Toluolsulfonyloxyrest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel Re-NH2.

(HI) in der RG wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und, falls nach dem Verfahren eine Verbindung der allgemei- nen Formel (1) erhalten wird, welche durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, diese an- schliessend gewünschtenfalls enthalogeniert wird, und/oder ein erhaltenes cis/trans-Gemisch einer Ver- EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> Reste Ri bis R3 Acyloxygruppen bedeuten und/oder der Rest Rss eine Acyloxy-und/oder Carbalkoxy- gruppe enthält, gewünschtenfalls anschliessend in die entsprechende Verbindung mit freien Hydroxy- bzw.

Carboxylgruppen übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1), in welcher Ri, R2, R3 und/oder Re eine freie Hydroxygruppe bedeutet bzw. enthält, gewünschtenfalls anschliessend acyliert oder alkyliert wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Piperazin-Derivate der allgemeinen Formel EMI8.1 in der Ri'ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und R g'einen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituierten Phenyl- oder Pyridylrest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorgani- schen oder organischen Säurenbzw.

Basen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.2 in der R1 ! wie eingangs definiert ist und X ein Halogenatom oder den p-Toluolsulfonyloxyrest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel Rot-NHZ (lila) in der Rg'wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und, falls nach dem Verfahren eine Verbindung der allgemei- nen Formel (Ia) erhalten wird, welche durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, diese an- schliessend gewünschtenfalls enthalogeniert wird, und/oder einerhaltenes cis/trans-Gemisch einer Ver- bindung der allgemeinen Formel (la) gewünschtenfalls anschliessend In die entsprechende cis- und trans- Verbindung aufgetrennt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (La)

gewünsch- tenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass die Umsetzung in ei- iem Lösungsmittel durchgeführt wird.

4. VerfahrennachdenAnsprtichenl, 2und3, dadurch gekennzeichnet, dass mandie Umsetzung ) ei Temperaturen zwischen 50 und 2000C durchführt.