AT333253B

AT333253B - Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optischen aktiven aminophenyl-athanolaminen

Info

Publication number: AT333253B
Application number: AT136675A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-09-08
Filing date: 1975-02-24
Publication date: 1976-11-10
Also published as: ATA136675A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer und optisch aktiver Aminophenyl-äthanolamine der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und deren physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. 



   In der obigen allgemeinen Formel a) bedeutet    R1   Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Cyangruppe,
R 2 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydro- xyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Cyangruppeund    R   Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine
Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-,   Alkinyl-oder Methylendioxyphenylalkyl-   gruppe. 



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel   (1)   besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer analgetischen,   uterusspasmolytischen   und einer antispastischen Wirkung auf die querge- 
 EMI1.2 
 Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen : Reduktion eines Phenylglyoxals der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der R und R2 wie eingangs definiert sind, oder dessen Hydrats, in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
   in der R wie eingangs definiert ist, mit Natriumborhydrid. 



  Die Reduktion wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äther oder Te-   trahydrofuran bei Temperaturen   zwischen -20 und 1000C,   vorzugsweise jedoch bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels,   durchgeführt.   



   Die Umsetzung verläuft über die Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 in der   R,RundR wie   eingangs definiert sind, welche in situ reduziert wird. 

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   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) lassen sich anschliessend gewünschtenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden mittels Racematspaltung zerlegen. 



   Die Racematspaltung der d, l-Form einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (I) erfolgt durch 
 EMI2.1 
 (-) -Weinsäure, L (+) -Weinsäure, Dibenzoyl-D-weinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure, (+) -Kampfer-säure. 



   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch   verträglichen   Additionssalze mit 1, 2 oder 3 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,   Milchsäure,   Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phenylglyoxale erhält man nach literaturbekannten Verfahren. So erhält man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten Phenylglyoxale der allgemeinen Formel   (LI)   durch Oxydation eines   entsprechendenAcetophenons mitSelendioxyd oder durch Oxydation   eines entsprechen- 
 EMI2.2 
 



   Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine ss-mimetische und/oder    ss 1 -blockierende   Wirkung, wobeijenachihrerSubstitutiondieeineoderandereWirkungimVordergrundsteht.Died (+)-Verbindungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die-Rezeptoren und die 1(-)-Verbindungen eine bevorzugte Wirkung auf die    -Rezeptoren auf.   



   Beispielsweise wurden die Substanzen 
 EMI2.3 
 = 1- (4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-hydrochlorid- hydrochlorid 
V =   1-   (4'-Amino-3'-brom-5'-cyanphenyl)-2-cyclobutylaminoäthanol-hydrochlorid
W =   1-   (4'-Amino-3',5'-dicyanphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorid
X =   1-   (4'-Amino-3'-brom-5'-nitrophenyl)-2-tert.butylaminoäthanol und
Y =   1-   (4'-Amino-3'-chlor-5'-nitrophenyl)-2-tert.butylaminoäthanol auf ihre Wirkung auf die   ss- Rezeptoren untersucht :   
 EMI2.4 
 ss 1 -blockierendepyl-noradrenalin-sulfatbedingtenHerzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED bestimmt (s.

   Tabelle II und   ill),  
Die   ss-mimetischewirkung   wurde als Antagonismus gegenüber dem durch   i.   v.   Gabe von 20 y/kg Ace-     tylcholin   ausgelösten   Bronchospasmus   des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung nach 

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Konzett-Rössler nach i. v. Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen
Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt (s. Tabelle I). 



   Die    -blockierende   Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der broncholytischen Wirkung geprüft, die mit   5 &gamma;/kg i.v. N-Isopropyl-noradrenalin-Sulfat   in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler an nar-   kotisiertenMeerschweinchen beobachtet   wird, wenn bei dieser der Bronchospasmus mit einer Standardmen- ge von   20 &gamma;/kg i.v. Acetylcholin ausgelöst   wird (s. Tabelle   m).   



   Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die   LD,   die Dosis bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> ss-mimetische <SEP> Wirkung <SEP> 
<tb> Wirkungsdauer
<tb> Substanz <SEP> n1 <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> &gamma;

  /kg <SEP> k.v. <SEP> in <SEP> Minuten
<tb> A <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> > 150
<tb> B <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 24,0 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> C <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 19, <SEP> 0 <SEP> > 120
<tb> D <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 18,0 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 
<tb> F <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 19,5 <SEP> > 130
<tb> G <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 6,8 <SEP> > 125
<tb> H <SEP> 11 <SEP> 4 <SEP> 0,20 <SEP> > <SEP> 95 <SEP> 
<tb> I <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 4,8 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 
<tb> J <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 58, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> L <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 0,08 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 
<tb> M <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 
<tb> N <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 6,9 <SEP> 40
<tb> 0 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 65 <SEP> 
<tb> p <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 27, <SEP> 0 <SEP> 50
<tb> Q <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 5,

   <SEP> 7 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 
<tb> R <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 65
<tb> S <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 
<tb> T <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> U <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> > <SEP> 65
<tb> V <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> W <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 11, <SEP> 3 <SEP> > <SEP> 65
<tb> y <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.3 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle II 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Wirkung <SEP> auf <SEP> die <SEP> ss1-Rezeptoren
<tb> Substanz <SEP> n <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> &gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> LD <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 
<tb> 



  A <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 34, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> B <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 14, <SEP> 0 <SEP> 57, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> C <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 35, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> D <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 69, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> E <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 35, <SEP> 0
<tb> F <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP> 36, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> G---36, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> H <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0,74 <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1---67, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> J <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> K <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 45, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> L <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 66, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> M <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 022 <SEP> 58, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> N <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 070 <SEP> 61, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 0 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 086 <SEP> 62,

   <SEP> 0 <SEP> 
<tb> p <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 76 <SEP> 53, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Q <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> 40, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> R <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 76 <SEP> 81, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> S <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 33, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> T <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 0,70 <SEP> 39, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> U <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> V <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 078 <SEP> 38, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> W <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 92 <SEP> 166, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> X <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 35, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Y <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 42,

   <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.2 
   n n 2 = Anzahl der Dosen   
Tabelle III 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> blockierende <SEP> Wirkung <SEP> blockierende <SEP> Wirkung <SEP> 
<tb> auf <SEP> die <SEP> ss1-Rezeptoren <SEP> auf <SEP> die <SEP> ss2-Rezeptoren
<tb> LD
<tb> Substanz <SEP> n <SEP> n@ <SEP> ED@@ <SEP> &gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> n@ <SEP> n@ <SEP> ED@@ <SEP> &gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> mg/kg <SEP> i.v.
<tb> 



  A-d <SEP> (+) <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 37, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> A-d(+) <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 8,4 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > 2000 <SEP> 37,2
<tb> C-d(+) <SEP> 
<tb> 
 
6 4 6,2 5 1 > 2000 34,2 n 1 = Anzahl der Tiere n = Anzahl der an den einzelnen Tieren geprüften Dosen 
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Hiebei beträgt die Einzeldosis 1 bis   100 y,   vorzugsweise jedoch 5 bis   50 y.   
 EMI4.4 
    :4-Amino-3-cyan-5-f]uoracetophenon   portionsweise eingetragen. Anschliessend wird 4h lang   auf Rückflusstem-   peratur erhitzt.

   Zu der so dargestellten Lösung von 4-Amino-3-cyan-5-fluorphenylglyoxal werden nach Abkühlen und unter   Aussenkühlung   mit Eis 30 ml tert. Butylamin getropft. Nach beendeter Zugabe verdünnt man mit 150 ml Äthanol und filtriert vom Ungelösten ab. Die das rohe 4-Amino-3-cyan-5-fluorphenylglyoxyliden-   -tert.   butylamin enthaltende Lösung wird   unter Rühren und Kühlen   mit Eis portionsweise mit 6 g Natriumbor- 

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 hydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend zerstört man   überschüs-   siges Natriumborhydrid mit Aceton, versetzt mit Wasser und entfernt im Vakuum die organischen Lösungmittel. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in 200 ml   2 n   Salzsäure aufgenommen.

   Die salzsaure Lösung wird filtriert und anschliessend mit so viel 10 N Natronlauge versetzt, bis   pg   6 erreicht ist. Die wässerige Phase wird mit Chloroform gewaschen und dann weiter mit 10 n Natronlauge bis zur deutlich alkalischen Reaktion versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand von   1-     (4'-Amino-3'-cyan-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylamino-   äthanol wird in 100 ml absolutem Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure bis PH 6 angesäuert. 



  Schon während   des Ansäuerns   mit ätherischer Salzsäure beginnt die Ausscheidung des Hydrochlorids in Form von farblosen Kristallen. Die Kristallisation wird durch Zugabe von Äther vervollständigt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen. 



   Fp. 242 bis   2430C   (Zers. ). 



   Beispiel2 :1-(4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol
0, 4 g 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenylglyoxal-hydrat werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 0, 23 g tert. Butylamin versetzt und 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird die Lösung   auf -200C gekühlt,   mit 0, 1 g Natriumborhydrid versetzt und 20 min bei-10 bis-20 C gerührt. Man säuert mit 2 N Salzsäure auf PH 2 an und bringt dann mit 2n Ammoniak auf PH 9, verdünnt mit Wasser und entfernt das Methanol im Vakuum. Das wässerige Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen,   über Magnesiumsulfat getroclmet   und im Vakuum eingedampft.

   Der ölige Eindampfrückstand wird in wenig Äther gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure auf pH 4 gebracht.   Man erhältkristallines l- (4'-Ami-   no-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-hydrochlorid, welches abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. 



   Fp. 205 bis 2070C (Zers. ). 



   Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt : 
1- (4'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-hydrochlorid
Fp.   196   bis   197 C (Zers.).   



   1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-fluorphenyl)-2-isopropylaminoäthanol-hydrochlorid
Fp. 152 bis 1540C   (Zers.).   



   1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-fluorphenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol-hydrochlorid
Fp. 175 bis 1770C   (Zers.).   
 EMI5.1 
 -2-tert.Fp.   143 C.   



  1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-propylaminoäthanol-hydrochlorid Fp. 187 bis   189 C.   

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    1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-sec. butylaminoäthanol-dihydrochlorid Fp. 190 bis 191 C.   
 EMI6.1 
 -chlor-51 -cyanphenyl) -2-tert. butylaminoäthanolFp. 138 bis   144 C.   



     1-   (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-[1-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-propylamino]-äthanol-hydro- chlorid
Fp. 189 bis   192oC.   



   1- (4'-Amino-3'-brom-5'-cyanphenyl)-2-isopropylaminoäthanol-hydrochlorid
Fp. 186 bis   189 C.   



   1- (4'-Amino-3'-brom-5'-cyanphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorid
Fp. 213 bis 215 C. 



   1- (4'-Amino-3'-brom-5'-cyanphenyl)-2-cyclobutylaminoäthanol-hydrochlorid
Fp. 215 bis   2160C     (Zers.).   



   1- (4'-Amino-3',5'-dicyanphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorid   Fp.   251 bis 2530C   (Zers.).   
 EMI6.2 
 (4'-Amino-3'-trifluormethylphenyl) -2-tert,Fp. des Hydrochlorids 157 bis 1580C (Zers. ). 



   1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-(cyclopropylmethylamino)-äthanol   Fp.   des Hydrochlorids   186 bis 1870C (Zers.),   
Beispiel 3 : d-1-(4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol und
1-1-   (4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert.   butylaminoäthanol
205 g d, 1-1-(4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol und 118   g Dibenzoy1-D-wem-   säure werden in   2, 5 l   heissem Äthanol gelöst, filtriert und 1 Tag bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen.

   Das erhaltene Produkt wird sechsmal aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man das 

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 reine d-[1-(4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol]-dibenzoyl-D-tartrat vom Fp.   206   bis 208 C (Zers. ) erhält. 
 EMI7.1 
 Wasser zur Kristallisation gebracht. Die erhaltene Base löst man in absolutem Äthanol, neutralisiert mit   absoluter äthanolischer Salzsäure   und   vervollständigt die Kristallisation   des   d-1- (4'-Amino-3'-brom-   -5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-hydrochlorids durch Zusatz von Äther. 



   Fp. 234 bis   235 C   (Zers. ). 
 EMI7.2 
 +132, 0  (e = 2, 0 ;-dibenzoyl-D-tartrats und die der ersten Umkristallisation werden vereinigt, auf ein kleineres Volumen eingeengt und durch Zugabe von konz. Ammoniak und Wasser die Base gefällt. 140 g so erhaltenes   1-   (4'-Amino- -3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol (1- Form angereichert) werden   inl, 81   absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 82 g Dibenzoyl-L-weinsäure in 500 ml absolutem Äther versetzt, auf ein Volumen von 11 eingeengt und 3 Tage bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das erhaltene 
 EMI7.3 
 Wasser aus.

   Die erhaltene Base wird in absolutem Äthanol gelöst, mit absoluter äthanolischer Salzsäure neutralisiert und durch Zusatz von Äther das 1-1- (4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert.butylamino- äthanol-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. 



   Fp. 218 bis   2200C   (Zers. ). 
 EMI7.4 
 
2 = + 133, 9  (c = 2, 0 ; Methanol).d-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol Fp. des Hydrochlorids 210 bis   211 C   (Zers. ) 
 EMI7.5 
 [;]1-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol Fp. des Hydrochlorids 199 bis 2020C (Zers.) 
 EMI7.6 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

[a] 20 = -59, 850 (c = 2, 0 ;PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven Aminophenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel EMI7.7 in der R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Cyangruppe, R Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hy- droxyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Cyan- gruppe, <Desc/Clms Page number 8> R3 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Methylendioxyphenylalkyl- gruppe bedeuten, sowie von ihren optisch aktiven Antipoden und deren physiologisch verträglichen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren,

EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 gekennzeichnet, dass man ein Phenylglyoxal der allgemeinen Formelin der R wie eingangs definiert ist, mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwisehen-20 und IOOOC, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösung - mittels, reduziert und ein erhaltenes Racemat des Aminophenyl- äthanolamins der allgemeinen Formel (I) EMI8.5 verträgliches Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen racemischen Aminophenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel (1) gemäss Anspruch 1 sowie von deren physiologisch verträglichen Additions salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylglyoxal der allgemeinen Formel EMI8.6 in der R1 und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, oder dessen Hydrat in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel EMI8.7 in der R wie im Anspruch 1 definiert ist, mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen-20 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lö- sungsmittels, reduziert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Aminophenyl-äthanolamin der allgemeinen Formel (1)

In ein physiologisch verträgliches Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von d- und l-Aminophenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 in der R1 r Wasserstoff, Chlor oder Brom, R2'Fluor, eine Trifluormethyl- oder Cyangruppe und R'3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclo- alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes racemisches Gemisch eines Aminophenyl-äthanolamins der allgemeinen Formel (ta) in seine optisch aktiven Antipoden auftrennt und gewunschtenfalls einer- haltenes d- oder l-Aminopheny1 :

-äthanolaminderallgemeinen Formel (1) in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Racematspaltung durch fraktionierte Kristallisation von mit optisch aktiven Spaltsäuren aus der Reihe der D (-)-Weinsäure, EMI9.2