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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer und optisch aktiver Aminophenyl-äthanolamine der allgemeinen Formel
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und deren physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Cyangruppe,
R2 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy- alkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Cyangruppe und R und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkyl- gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Benzyl- oder Methylendioxyphenylalkylgruppen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (E) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere -mimetische und/oder ss1-blockierende Wirkungen, wobei je nach ihrer Substi- tution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die d (+)-Verbindungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die ss1-Rezeptoren und die l (-)-Verbindungen eine bevorzugte Wirkung auf die ss2 -Re- zeptoren auf.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung eines Aminophenyläthanols der allgemeinen Formel
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in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und Z1 Chlor, Brom oder Jod oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin derallgemei- nen Formel
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trachlorkohlenstoff, Dioxan, oder in einem Überschuss des verwendeten Amins der allgemeinen Formel (GI) und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt, Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (C) lassen sich anschliessend ge- wunschtenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden mittels Racematspaltung zerlegen.
Die Racematspaltung der d, l-Form einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (I) erfolgt vorzugs-
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B.l-Chinasäure.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können gewünschtenfalls mit anorganischen oder
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betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden Phenyläthylenglykols mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in GegenwartvonPyridin oder durch Reduktion eines entsprechenden Aminophenacylhalogenids mittels Natriumborhydrid.
Die verwendeten Ausgangsprodukte der Formel (M) brauchen nicht in allen Fällen rein dargestellt zu
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weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die ss1-Rezeptoren und die l (-) -Verbindungen eine bevorzugte Wirkung auf die -Rezeptoren auf.
Beispielsweise wurden die Substanzen
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butylaminoäthanol-hydrochlorid0 = 1- (4'-Amino-3'-cyanphenyl)-2-tert. pentylaminoäthanol P = 1-(4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-propylaminoäthanol-hydrochlorid
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butylaminoäthanol-hydrochloridauf ihre Wirkung auf die ss-Rezeptoren untersucht :
Die ss-blockierende Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der durch eine Standarddosis von 1,0 γ/kg i.v.
N-Iopropyl-noradrena lin-Sulfat ausgelösten Tachykardie an narkotisierten Katzen geprüft. us der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten prozentualenAbschwächung der durch die N-Iso- jropyl-noradrenalin-sulfatbedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt (s. Tabellen II und III).
Die ss-mimetische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch i. v. Gabe von 20 y/kg Acecylcholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnungnach < onzett-Rössler nach i. v. Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine ED bestimmt (s. Tabelle I).
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nenge von 20 y/kg i. v. Acetyleholin ausgelöst wird (s. Tabelle III).
Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LD50,
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die Dosis bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet (s. Tabellen II und III).
Tabelle I
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<tb>
<tb> ss-mimeüsche <SEP> Wirkung
<tb> Wirkungsdauer
<tb> Substanz <SEP> n <SEP> n2 <SEP> ED <SEP> gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> in <SEP> min
<tb> A <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> > 150
<tb> B <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 24, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 50 <SEP>
<tb> C <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 19, <SEP> 0 <SEP> > 120
<tb> D <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 80 <SEP>
<tb> F <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 19,5 <SEP> > 130
<tb> G <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> > 125 <SEP>
<tb> H <SEP> 11 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 95 <SEP>
<tb> I <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 40 <SEP>
<tb> J <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 58, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 50 <SEP>
<tb> L <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 0,08 <SEP> > <SEP> 40
<tb> M <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 0,32 <SEP> > <SEP> 40
<tb> N <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 40
<tb> 0 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 3,
<SEP> 6 <SEP> 65
<tb> P <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 27, <SEP> 0 <SEP> 50
<tb> Q <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> > <SEP> 80 <SEP>
<tb> R <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 10,0 <SEP> > <SEP> 65
<tb> S <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 40 <SEP>
<tb> T <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 50 <SEP>
<tb> U <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> > <SEP> 65 <SEP>
<tb> V <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 20,5 <SEP> > <SEP> 50
<tb> W <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 11,3 <SEP> > <SEP> 65
<tb> Y <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 31,5 <SEP> > <SEP> 80
<tb>
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Tabelle II
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<tb>
<tb> Wirkung <SEP> auf <SEP> die-Rezeptoren
<tb> Substanz <SEP> n <SEP> n <SEP> ED50 <SEP> γ/kg <SEP> i.v. <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> i.v.
<tb>
A <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 34, <SEP> 5 <SEP>
<tb> B <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 14, <SEP> 0 <SEP> 57, <SEP> 0 <SEP>
<tb> C <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 35, <SEP> 1 <SEP>
<tb> D <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 69, <SEP> 2 <SEP>
<tb> E <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> - <SEP>
<tb> F <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP> 36, <SEP> 5 <SEP>
<tb> G---36, <SEP> 3 <SEP>
<tb> H <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 74 <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP>
<tb> I <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 67, <SEP> 0 <SEP>
<tb> J <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP>
<tb> K <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 45, <SEP> 2 <SEP>
<tb> L <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 66, <SEP> 4 <SEP>
<tb> M <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 022 <SEP> 58, <SEP> 4 <SEP>
<tb> N <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 070 <SEP> 61, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 0 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0,
<SEP> 086 <SEP> 62, <SEP> 0 <SEP>
<tb> P <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 76 <SEP> 53, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Q <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> 40, <SEP> 4 <SEP>
<tb> R <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 76 <SEP> 81, <SEP> 8 <SEP>
<tb> S <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 33, <SEP> 7 <SEP>
<tb> T <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 70 <SEP> 39, <SEP> 1 <SEP>
<tb> U <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP>
<tb> V <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 078 <SEP> 38, <SEP> 5 <SEP>
<tb> W <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 92 <SEP> 166, <SEP> 0 <SEP>
<tb> X <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 35, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Y <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 42,
<SEP> 4 <SEP>
<tb>
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n 1 = Anzahl n 2 = Anzahl der Dosen
Tabelle III
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<tb>
<tb> blockierende <SEP> Wirkung <SEP> blockierende <SEP> Wirkung <SEP>
<tb> auf <SEP> die <SEP> ss <SEP> 1 <SEP> -Rezeptoren <SEP> auf <SEP> die <SEP> ss-Rezeptoren
<tb> LD50
<tb> Substanz <SEP> n4 <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> γ/kg <SEP> i.v. <SEP> n4 <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> γ/kg <SEP> i.v. <SEP> mg/kg <SEP> i.v.
<tb>
1 <SEP> 2 <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 50
<tb> A-d <SEP> (+) <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > 2000 <SEP> 37, <SEP> 2 <SEP>
<tb> C-d(+) <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 6,2 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > 2000 <SEP> 34,2
<tb>
n = Anzahl der Tiere n -Anzahl der an den einzelnen Tieren geprüften Dosen
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel j) lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Hiebei beträgt die Einzeldosis 1 bis 100 y, vorzugsweise jedoch 5 bis 50 y.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :1-(4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol 3, 4 g 1-(4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-bromäthanol werden in 25 ml tert. Butylamin gelöst und 20 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Überschüssiges tert. Butylamin wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfruckstand wird über eine Kieselgelsäule mit dem System Chloroform : Methanol : konz. Ammoniak = 90 : 10 : l chromatographisch gereinigt. Die hiebei erhaltenen vereinigten Fraktionen mit der gewünschten Substanz werden im Vakuum zur Trockne gebracht.
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Der Rückstand wird in Äther gelöst, und mit isopropanolischer Salzsäure wird die Lösung auf PH 4 gebracht. Dabei kristallisiert 1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert. butylaminoäthanoHhydrochlorid aus, das abgesaugt und mit Äther gewaschen wird und bei 205 bis 2070C (Zers. ) schmilzt.
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s pie I 2 : 1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl) -2-tert, butylaminoäthanolChloroform : Methanol : Ammoniak = 90 : 10 : 1).
Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt :
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Fp. 164 bis 1660C (Zers. ).
1- (4'-Amino-3'-fluor-5'-jodphenyl)-2-cyclpropylaminoäthanol-hydrochlorid Fp. 199 bis 2010C (Zers. ).
1- (4'-Amino-3'-cyan-5'-fluorphenyl)-2-isopropylaminoäthanol-hydrochlorid Fp. 182 bis 1840C (Zers.).
1- (4'-Amino-3'-cyan-5'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorid Fp. 242 bis 2430C (Zers.).
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-2-cyclobutylaminoäthanol-hydrobromid1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-propylaminoäthanol-hydrochlorid Fp. 187 bis 1890C.
1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-sec. butylaminoäthanol-dihydrochlorid Fp. 190 bis 191 C.
1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol Fp. 125 bis 133 C
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Fp. 218 bis 220 C (Zers. ).
1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-cyclopentylaminoäthanol-hydrochlorid Fp. 138 bis 144 C.
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1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-[1- (3, 4-methylendioxyphenyl)-2-propylamino]-äthanol-hydrochlorid Fp. 189 bis 192oC.
1- (4'-Amino-3'-brom-5'-cyanphenyl)-2-isopropylaminoäthanol-hydrochlorid Fp. 186 bis 189 C.
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butylaminoäthanol-hydrochlorid1-1- (4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol
205 g d, l-l- (4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol und 118 g Dibenzoyl-D-weinsäure werden in 2, 5 l heissem Äthanol gelöst, filtriert und 1 Tag bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das erhaltene Produkt wird sechsmal aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man das
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Wasser zur Kristallisation gebracht.
Die erhaltene Base löst man in absolutem Äthanol, neutralisiert mit absoluter äthanolischer Salzsäure und vervollständigt die Kristallisation des d-1- (4'-Amino-3'-brom - -5'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorids durch Zusatz von Äther.
Fp. 234 bis 2350C (Zers.)
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M = +132, 0 -dibenzoyl-D-tartrats und die der ersten Umkristallisation werden vereinigt, auf ein kleineres Volumen eingeengt und durch Zugabe von konz. Ammoniak und Wasser die Base gefällt. 140 g so erhaltenes 1- (4'- Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol (1-Form angereichert) werden in 1, 8 1 absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 82 g Dibenzoyl-L-weinsäure in 500 ml absolutem Äthanol versetzt, auf ein Volumen von 1 l eingeengt und 3 Tage bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das
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erhaltene Produkt wird sechsmal aus Methanol/Äther umkristallisiert.
Dabei erhält man das 1-[1-(4'-Amino- -3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol]-dibenzoyl-L-tartrat in reiner Form.
Fp. 204 bis 206 C (Zers.).
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Wasser aus. Die erhaltene Base wird in absolutem Äthanol gelöst, mit absoluter äthanolischer Salzsäure neutralisiert und durch Zusatz von Äther das 1-1-(4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylamino- äthanol-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht.
Fp. 218 bis 2200C (Zers,)
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0 ; Methanol).d-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol Fp. des Hydrochlorids 210 bis 211 0C (Zers.).
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= +139, 7 (c = 2, 0 ; Methanol).1-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol Fp. des Hydrochlorids 209 bis 210 C (Zers. )
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=-139, 2 (c = 2, 0 ; Methanol).d-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol Fp. des Hydrochlorids 197 bis 1990C (Zers.)
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.