CH539606A - Verfahren zur Herstellung neuer 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane und ihrer Salze - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, optisch aktiven oder racemischen 1-Aryloxy-2hydroxy-3-isopropylamino-propanen der Formel 1
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 bzw. deren Salzen, worin X eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R ein Halogenatom, eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy- oder Nitrilgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder in zweifacher Substitution eine Methylendioxygruppe oder einen Aralkyloxyrest bedeuten, wobei für X = 2 oder 3 die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, ausgenommen für X = 1 die 2'-Halogen-, 2'-Methyl-, 2'-Methoxy-, 2'-Nitro-, 2' Hydroxy- und 2'-Acyl-Verbindungen und für X = 2 die   2',6'-Dimethyl-Verbindung.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2
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 worin Z die Gruppe
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   wobç al ein Halogenatom darstellt, bedeutet, mit Iso-    propylamin umsetzt.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel 2 können nach bekannten Verfahren gewonnen werden.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel 2 treten entsprechend dem Asymmetriezentrum in 2-Stellung in optisch aktiven Isomeren auf, die nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden können. Die optisch aktiven Verbindungen besitzen ebenso wie die Racemate wertvolle pharmakologische Eigenschaften.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen   1 -Aryloxy-2-hydroxy-3 -isopropylamino-propane    der Formel 1 können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren zur Salzbildung sind z. B. folgende: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen 1-Aryloxy-2-hydroxy3-isopropylamino-propane besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie rufen eine Bradycardie hervor und wirken gleichzeitig als N-Isopropyl-noradrenalin-Antagonisten. Die durch N-Isopropyl-noradrenalin hervorgerufene Tachyardie kann bei vorheriger Gabe einer der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen unterdrückt (aufgehoben) werden; Herzarrhythmien können mit ihnen beispielsweise ausgeglichen werden. Mit den erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen gelingt es, das sympathische Nervensystem des Herzens zu blockieren, was bisher mit chemotherapeutischen Mitteln nicht möglich war. Als Indikationsgebiete ergeben sich: Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzarrhythmien, Digitalis-Intoxikation und die Phäochromocytom-Krankheit.



   Für die pharmakologischen Untersuchungen wurde als Vergleichssubstanz das bekannte Dichlorisoproterenol (A) der Formel
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 das ein sehr ähnliches Wirkungsbild wie die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigt, herangezogen. Ferner wurden in die Vergleichsversuche zwei weitere bereits bekannte Verbindungen, das 1-(2' -Chlorphenoxy)-2-hydroxy3-isopropylamino-propan (B) und das 1-(2'-Methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropan (C), einbezogen.



   Die beiden zuletzt genannten Verbindungen sind den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen gegen über strukturell sehr ähnlich, wobei jedoch nicht bekannt war, dass diese Verbindungen Bradycardie erzwingen bzw.



  gegenüber N-Isopropyl-noradrenalin als Antagonisten wirken.



   Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.



   Substanz Bradycardische N-Isopropylnor- Toxizität mg/kg
Eigenwirkung adrenalin-Antagonismus weisse Maus s. c.



   A 1 1 235
B 0,5 4,5 770
C 1,2 1,5 700   1-(4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan    36 3,4 585 1-(2'-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 14 1,3 1220   1-(3',4'-Methylendioxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-    3,5 1 450 aminopropan  
Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sowohl hinsichtlich ihrer bradycardischen Wirkung als auch der antagonistischen Wirkung gegenüber N-Isopropyl-noradrenalin den bekannten Verbindungen überlegen.



   Bei parenteraler Anwendung werden die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen folgendermassen dosiert: intravenös 0,5-10 mg, vorzugsweise 1- 5 mg subkutan 1-50 mg, vorzugsweise 5-15 mg
Die Dosierung bei oraler Anwendung beträgt 25-200 mg, vorzugsweise 50-150 mg.



   Beispiel
1-(3' -Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -isopropylamino propanmaleinat
35,4 g (0,6 Mol) Isopropylamin werden in 150 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 24,5 g (0,14 Mol)   1 -(3' -Nitrilophenoxy) -2,3 -epoxypropan    mit 100 ml Äthanol 48 Stunden bei   20"    C stehengelassen. Nach zweistündigem Erhitzen auf   60     C wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand aus Essigester/ Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 27,5 g = 84% d. Th., Fp.   69-71"C.   

 

   Die Base wird in Aceton gelöst und mit einem Äquivalent Maleinsäure in acetonischer Lösung versetzt. Das Maleinat schmilzt bei   88-92"    C.



   Weitere Verbindungen der Formel 1, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren ebenfalls hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle angeführt: Verbindung R X F   ( C)    Nr.



   1 4'-NH2 1 240-241
2   3',4'-O-CH2-O-    2 127-127,5
3 2'-NH2 1 216-219
4   3'-NH2    1 91- 92
5 4'-CN 1 157-159
Alle für die vorstehenden Verbindungen angegebenen Schmelzpunkte betreffen die Hydrochloride. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen, optisch aktiven oder racemischen 1 -Aryloxy-2-hydroxy-3 -isopropylaminopropanen der Formel 1 EMI2.1 bzw. deren Salzen, worin X eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R ein Halogenatom, eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy- oder Nitrilgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder in zweifacher Substitution eine Methylendioxygruppe oder einen Aralkyloxyrest bedeuten, wobei für X = 2 oder 3 die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, ausgenommen für X = 1 die 2'-Halogen-, 2'-Methyl-, 2'-Methoxy-, 2'-Nitro-, 2' Hydroxy- und 2'-Acyl-Verbindungen und für X = 2 die 2',6'-Dimethyl-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 EMI2.2 worin Z die Gruppe EMI2.3 wobei Hal ein Halogenatom darstellt, bedeutet,

   mit Isopropylamin umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in.ihre Salze überführt.