DE1493454A1 - Neue 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropane und deren Salze - Google Patents

Neue 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropane und deren Salze

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DE1493454A1 DE1963B0073262 DEB0073262A DE1493454A1 DE 1493454 A1 DE1493454 A1 DE 1493454A1 DE 1963B0073262 DE1963B0073262 DE 1963B0073262 DE B0073262 A DEB0073262 A DE B0073262A DE 1493454 A1 DE1493454 A1 DE 1493454A1
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Description

I-. Zumsfein - Dr. E. Assmom» Ur. R. Koenigsberger W Ph R Hlh
oenigsberger
W- Phys. R. Holzhauer £>^ /" j? Palenfanwä»· ■-/l/ w (? Λ Mönchen 2, Bröuhciussfra&e 4/IIJ
Case 1/169
Neue vollständige Anraeldungsunterlagen
O.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Bhein
Heue l-Äryloxy-2-h.ydroxy-3-isopropylaminopropane und
deren Salze
Die Erfindung betrifft neue l-Aryloxy-2-h.ydroxy-3-isopropylaminopropane der allgemeinen Formel
- OH9 - H
OH
.00H2 - OH - OH2 - H ^ CH,, (I)-
vrarin R Halogen, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Mebhylendioxygruppe, eine Hitrogruppe, eine Aminogruppe, eine OH-G-ruppe oder'einen Aralkyloxyrest und χ eine ganze Zahl
/ 2 909822/1250
von 1-3 bedeutet, wobei, falls χ die Zahl 2 oder, die
Zahl 3 bedeutet, die Substituenten am Phenylkern gleich oder verschieden sein können, wobei ferner R, sofern χ = 1 ist, kein o-Halogenatom und auch keine o-Methoxy- oder o-Methylgruppe und, falls χ = 2 isb, nicht 2,6-Dimethyl sein darf, sowie deren Salze, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel zur Bekämpfung von lachycardien und Herzarrhythmien
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt' werden, wobei sich die folgenden besonders bewährt haben.
a) Umsetzung eines Epoxyds der Eormel
V XS-
OH - 0H
worin R und χ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Isopropylamin.
b) Umsetzung eines Halogenhydrins der Formel
,-0GH2 - GH - CH2 - Hal
(η);-—- °H
/ 3
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"3" 1493Λ54
worin R und χ die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Isopropylamin.
c) Alkylierung eines primären Amins der Formel
-OCH0 - GH - CHo - IH0
<L ι C ά
OH
worin R und χ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Isopropylhalogenid.
d) Hydrolyse eines Oxazolidinone der allgemeinen Formel
OCH0 - CH - CH0
O IT - CH
worin R und χ die oben angegebene Bedeutung besitzen.
e) Hydrierung eines tertiären Amins der allgemeinen
Formel
/ 4
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.CHo —
OH ^CH'
-OCH2 - CH - CH2 - IT ^GE3
CH3
worin R und χ die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Dieses Verfahren ist nicht geeignet zur Herstellung solcher Endprodukte, bei denen R eine Nitrogruppe bedeutet.
Alle Ausgangsverbindungen der Verfahren a) bis e) können
nach bekannten Verfahren gewonnen werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung treten entsprechend
dem Asymmetriezentrum in 2-Stellung der Propankette in
optisch aktiven Isomeren auf, die nach bekannten Verfahren
aufgetrennt werden können. Die optisch aktiven Verbindungen besitzen ebenso wie die Racemate wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden.
Geeignete Säuren zur Salzbildung sind z.B. folgende: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,-MeüB*- sulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane "besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie rufen eine Bradycardie hervor und wirken gleichzeitig alB I-Isopropyl-noradrenalin-Atagonisten. Die durch N-Isopropyl-noradrenalin hervorgerufene Tachycardie kann "bei vorheriger Gabe einer der erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrückt (aufgehoben) werden; Herzarrhythmien können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise ausgeglichen werden. Mit den erfindungsgemäßen Substanzen gelingt es, das sympathische Nervensystem des Herzens zu blockieren, was bisher mit chemotherapeutischen Mitteln nicht möglich war.
Aus Vergleichsversuchen bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung und der isoproterenolantagonistischen Wirkung an lebenden Meerschweinchen unter Verwendung des bekannten ß-Rezeptorenblockers DOI (Dichlorisoproterenol) als* Standardsubstanz sowie aus der Bestimmung der subkutanen loxizität an der weißen Maus geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber den beiden bekannten strukturverwandten Verbindungen 1-(2'-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und l-(2'-Methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan einwandfrei hervor.
/6 900822/1250
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1
l-(2' ,4l-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan » HOl
In eine Lösung von 94,5 g (0,405 Mol) 2,4-Dichlorphenoxypropylenoxyd in 400 ml Äthanol wird eine Lösung von 100 g (1,7 Mol) Isopropylamin in 60 ml Wasser eingerührt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird 2 Stunden auf 600C erwärmt. Durch Abdestillieren der Lösungsmittel wird ein fester Rückstand gewonnen, der in überschüssiger Salzsäure gelöst wird. Die saure Lösung wird nach Ausäthern mit Natronlauge alkalisch gestellt, wobei die Base in fester, kristalliner Form anfällt. Wach Srocknen über ^2 0S verbleit)em- 112,5 g (93,7 % d.Ih.) l-(2·,4'-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.
In Alkohol gelöst fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren aus Alkohol/Äther den Fp: 150,5 - 1520O hat.
Beispiel 2
1-(31-Methylphenoxy)-2~hydroxv-3-isopropylaminopropan ■ HOl
Zu einer Lösung von 82 g (0,5 Mol) l-(3'-Methylphenoxy)-propylenoxyd in 400 ml Äthanol werden 59 g (1 Mol) Isopropyl-
909822/1250 / 7
amin In 60 ml Wasser zugegeben und nach Abklingen der exothermen Reaktion 2 Stunden auf 60°0 erwärmt. Nach Abdestillieren der flüchtigen Anteile verbleibt die Base als fester Rückstand. Sie wird in Salzsäure gelöst, die .saure Lösung mit Äther extrahiert und schließlich mit Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Auskristallisieren der Base und Trocknung über P2O5 werden 101,9 g (91,3 1° d.Ih.) l-O'-Methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamin ausgewogen. Die aus Essigester/Petroläther umkristallisierte Base schmilzt bei 75 - 760O,
Be^. Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer alkoholischen Lösung der Base fällt das Hydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren aus Alkohol/Äther den Fp: 120 - 1210O hat.
Beispiel 3
l-(2',3'-Dirnethvlphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
17,8 g (0,1 Mol) l-(2',3'-Dimethylphenoxy)-propylenoxyd v/erden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 17,7 g (0,3 Mol) Isopropylamin - in 15 ml Wasser gelöst - versetzt und nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur 3 Stunden auf 50 - 60 0 erwärmt. Die Lösungsmittel werden anschließend abdestilliert, der verbleibende Rückstand wird in Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 20%iger Natronlauge alkalisch gestellt, wobei die Base auskristallisiert. Nach Isolierung
/ 8
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und Irocknung verbleib en 21,5 g Base (90,7 $ d.Sh.).
Die Base wird in alkoholischer lösung mit ätherischer HOl gefällt und das Hydrochlorid aus Äthanol/Äther umkristallisiert, I-(2f,3'-Dirnethylphenoxy)^-hydroxy-^-isopropylaminopropan— hydrochlorid hat den Fp: 150 - 151°C.
Beispiel 4
1- ( 5 * -Ohlorphenoxy) -2-hydroxfy-5~isopropylaminopropan
14,8 g (0,08 Mol) l-(5f-Ghlorphenoxy)-propylenoxyd werden wie in den vorhergehenden Beispielen mit Isopropylamin umgesetzt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird die kristallisierende Base abgesaugt, getrocknet und in wenig Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl versetzt. Das kristalline !-(J'-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid wird aus' A'thanol/A* ther umkristallisiert. Man erhält 12,6 g (56 io d.Ih.) l-(3!-0hlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propan-hydrοchlorid vom Pp: 86 - 880O.
Beispiel 5 l-(2t-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
23,15 g (0,1 Mol) l-(2l-Nitrophenoxy)-3-chlor-propanol(2) werden in 75 ml Äthanol gelöst und 17,7 g (0,3 Mol) Isopropylamin zugesetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion ·
/ 9 ■ 909822/1250
" 9 " . 1493464
wird über Nacht bei Raumtemperatur, stellen gelassen, dann 3 Stunden auf 6O0C erwärmt. Nach Abdestillieren des Alkohols im Vakuum wird der Rückstand wie oben aufgearbeitet und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Das l-(2'-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan ' HGl hat den I1P: 140 - 1410G.
Beispiel 6
l-(2!,4* 1$ !-0?richlorphenoxy)-2~hydroxy--3-isopropylaminopropan
Analog zum Beispiel 5 wird das l-(2! ,4* ,5'~0}richlorphenoxy)-3-brom-propanol(2) mit Isopropylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Die Base wird wie üblich als Hydrochlorid gefällt. Nach Umkristallisieren hat sie den I1P: 156 - 1580G.
Beispiel 7 l-m-fJoloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan » HGl
21,75 g (0,1" Mol) m-Solbxy~2-hydroxy-3-aminopropan-hydrochlorid werden in 100 ml Dimethylformamid unter Zugabe von 250 ml Tetrahydrofuran gelöst, 16,8 g (0,2 Mol) fein pulverisiertes Natriumbicarbonat und 12,3 g (0,1 Mol) Isopropylbromid zugegeben und die ReaktionsmSchung 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die anorganischen Anteile abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in
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Essigester gelöst und mit Petroläther bis zur "beginnenden Trübung versetzt; Die ausfallenden, zumeist anorganischen Anteile werden abgesaugt, und die organische Phase wird mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das sich abscheidende Hydrochlorid wird mehrmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Das erhaltene l-m-0Doloxy--2-hydroxy-3~isopropylaminopropanhydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 118 - 1200C,
Beispiel 8
5 g 3-Isopropyl-5-m-tolox;piethyl-oxazolidinon--2 und 5 g Natronlauge werden etwa 10 Minuten auf 200 - 25O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit Salzsäure ange säuert und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Äther wird die so erhaltene Ätherphase mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand enthält das l-m-3}oloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, das mit ätherischer Salzsäure ausgefällt und nach Abtrennen und lösen in Äthanol durch Zugabe von Äther als festes Hydrochlorid gewonnen wird.
Beispiel 9 l-m~!Eoloxy-2-hydroxy-5-iBo-proT)ylaminoT3ropan
31,3 g (0,1 Mol) l-m-Toloxy-^-hydroxy-^-isopropylaminopropan werden in 200 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst und bei
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U93454
60° und 5 atü über Palladiumchlorür hydriert. Als Rückstand verbleibt festes l-m-Ioloxy-2-liydroxy-3-isopropylaminopropan, das aus Essigester umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 76 - 780C besitzt. Die Verbindung wird in 677°iger Ausbeute erhalten.
Weitere Verbindungen der allgemeinen IOrmel
-O- CH2 - CH - CH2 - N
OH "OH
die ebenfalls hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
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Irfd.
Nr. Ϊ1 (UC) hergestellt HCl-SaIz gemäß
Beispiel
1 ; 3-CH5, 4-01, 5-CH
2 4-0CH2 -
3 4-GH5 - -
4 4-NO2 - -
5 3-01 4-Cl
6 4-NH2 - -
7 3-CH5 4-CH5 -
8 3-CH5 5-OH5 -
9 2-0H5 5-CH5 -
10 3-CH5 4-Cl
11 2-0H5 4-CH5 -
12 ' 3,4 - 0-CH2. -0
13 4-Cl - " —
14 4-OH -
15 2-NH2 _ _
16 3-NO2
18 2-C1 4-Br 5-01
19 2-Cl 5-01
5 165 - 158 1
1 141 - 142 1
1 141 - 142 1
1 160 - 161 1
2 151 - 152 1
1 240 - 241 1
2 148 - 149 5 2 130 - 132 5 2 123 - 25 5
2 139 - 141 1 2 129 - 130 5
1 127 - 127,5 5
1 152 - 154 1
1 ■ 166 - 169 1
1 216 - 219 1
1 151 - 152 1
1 91-92 1
3 188 - 189 1
2 153 - 154 1
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Lfd.
ITr.		 3-OCH - - X J? ft)
HCl-Salz		 - 78,5 hergestellt
gemäß
Beispiel
20 (tert.), 4-CH3 1 77 - 162 1
21 2-OH - - 2 161 - 128 5
22 2-CH3, 4-G4H9(tert.) 1 126 - 115 1
23 2-01, 6-Cl 2 110 - 131 5
24 2-G1, 3-Cl 2 130 - 146 1
25 4-0OH2 C6H5- - 2 144 - 166 1
26 2-GH3 3-GH„ 5-OIL·
5 3		 1 165 - 160 1
27 3-CH3 5-C2H5 3 15 B - 107 1
28 3-Cl 5-Cl 2 105 - 144 1
2* 3-CH3, 4-CH3, 5-CIL, 2 142 - 176 1
30 2-0H3, 4-CH3, 6-OH3 3 174 - 168 1
31 2-0H3, 4-CH3, 5-CH3 " 3 L67 - 168 1
32 2-CH3, 6-Cl 3 167 - 128 1
33 2-CH3, 4-Cl 2 126 - 146 1
3'ί· 2-C2H. 2 144 - 77,5 1
jj 1 75 1
909822/1250
BAD ORIGINAL

Claims (17)

Patentansprüche
1.) Neue l-Äryloxy-2-hydroxy-3-"isopropylaminopropane der allgemeinen Formel
- 0 - QEn - CH - CH0 - ü
worin Ii Halogen, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe, mit 1 - 4 Kohlenstoff atomen, eine Methylendioxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine OH-Gruppe oder einen Aralkyloxyrest und :z eine ganze Zahl von 1-3 bedeuten, wobei, falls χ = 2 oder 3 bedeutet, die Substituenten sun Phenylkern gleich oder verschieden sein können, wobei ferner R, sofern χ = 1 ist, keine o-Halogen- bzw. o-Methoxy- bzw. o-Methylgruppe, und, falls χ = 21st, nicht 2,6-Dimethyl sein darf, und deren Salze.
2.) Neue l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylamiiiopropane der angegebenen allgemeinen Formel I, worin H eine Aminogruppe und x die Zahl 1 bedeutet, sowie deren Salze.
/ 15
£Π {Art. 7 i 1 Abs. 2 Nr. 1 Satz 3 dos Änderungsgus.
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3. ) 1-(3-ölilorplienoxy)~2-hyäroxy-3-isopropylaminopropan dessen Salze.
4.) 1- (3-Metliylplienoxy) ^-nydroxy^-isopropylaminopropan und dessen Salze.
5.) 1- (2,4 -Dichlorphenoxy) -2-liydroxy-3~isopr opylaminopropan und dessen Salze.
6.) l-(2,4,5-Triclilorplienoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salze.
7.) 1-(2,3-Mmethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salze.
8.) 1-(3,5-JDimethylpheiioxy) -2-liydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salze.
9«) 1-(2,5-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salze.
10.) 1-(2 j 5-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salze.
11.5 1-(3,4-Diinetliylplienoxy)-2-liydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salze.
/ 90 9822/12S0
12.) 1- (4-Aminophenoxy) ^-hydroxy-^-isopropylaminopropan und dessen Salze.
13.) l-(3>4-Methylendiox;n>henoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salze.
·) 1- (2-Aminophenoxy) ^-hydroxy-^-isopropylaminopropan und dessen Salze.
15.) 1- (3-Aminophenoxy) ^-hydroxy-^-isopropylaminopropan und dessen Salze.
16.) Verfahren zur Herstellung neuer l-Aryloxy-2~hydroxy-3-isopropylaminopropane der allgemeinen Formel
.H
- O - CH2 - CH - CH2 - N ■
OH ^CH
worin R Halogen, eine gerade oder· verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Methylendioxygruppe, eine Mtrogruppe, eine Aminogruppe, eine OH-G-ruppe oder einen Aralkyloxyrest und χ eine ganze Zahl von 1-3 bedeuten, wobei, falls χ die Zahl 2 oder die Zahl 3 "bedeutet, die Substituenten am Phenylkern gleich oder verschieden sein können, wobei ferner R, sofern x=l ist, kein o-Halogenatom und auch keine o-Methoxy- oder o-Methylgruppe, und, falls χ = 2 ist, nicht 2,6-
909822/1250 ; 1?
Dimethyl sein darf und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Epoxyd der Formel
- 0 - CH9 - CH - CH0
worin R und χ die oben angegebene Bedenbung haben, mit Isopropylamin umsetzt,
b) ein Halogenhydrin der Formel
- 0 - 0H0 - GH - CH„ - Hai
vrorin R und χ die obon angegebene Bedeutung haben, riit Isopropylamin umsetzt;,
c) ein primäres Amin der Formel
- 0 - GH2 - CH - CH2 OH
/ 809822/1250
worin R und χ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Isopropylhalogenid alkyLiert,
d) ein Oxazoüdinon der allgemeinen Formel
O- CIL, - CH - CH0 ^ OIL· 0 Ή CII
worin R und χ die oben angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert,
e) ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel
- ö - OH9 - OH - OH9 - Ii
worin Ll und χ die oben angegebene Bedeutung besitzen, hydriert,
und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihr--Salze überführt.
9 0 9 8 2 2/1250
SAD
• - 19 -
17.) Methode zur Behandlung von !Eachy card ieti und Herzar rhythmi en, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten ein pharmazeutisches Präparat auf der Basis einer Verbindung d-er allgemeinen Formel I verordnet.
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