DE955146C - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrazolonabkoemmlingen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten PyrazolonabkoemmlingenInfo
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Classifications
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Description
- Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrazolonabkömmlingen Pyrazolone, die in der 4-Stellung durch einen basischen Rest substituiert sind, wobei R den Rest C H - C H und Y und Z Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder beide zusammen einen cyclischenKohlenwasserstoffrest .,bedeuten, sind bisher noch nicht bekanntgeworden.
- Es wurde gefunden, daB man basisch substituierte Pyrazolonabkömmlinge der allgemeinen Formel wobei Ri, R2 und R3 Wasserstoff oder niedriges Alkyl,. R4 niedriges Alkyl und X eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe oder ein sekundäres cyclisches Amin bzw. quartären Ammoniumsalzrest bedeuten, dadurch herstellen kann, daß man ein a-Acyl-butyrolacton der Formel mit einem Phenylhydrazin der Formel wobei R1, R2 und R3 dieselbe Bedeutung besitzen wie oben, kondensiert, die Hydroxylgruppe des erhaltenen ß-Oxyäthylpyrazolons gegen i Halogenatom austauscht und das so gebildete Halogenid mit Ammoniak, einem primären oder sekundären, gegebenenfalls cyclischen Amin oder einem tertiären Amin zu primären, sekundären oder tertiären Aminen bzw. quartären Ammoniumsalzen umsetzt.
- Die neuen Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten, gegebenenfalls am Stickstoff substituierten 4-Amino-pyrazolonen dadurch, daß sie mit anorganischen oder organischen Säuren in wäßriger Lösung beständige leicht lösliche Salze bilden.
- Der Austausch der Hydroxylgruppe der 4-(ß-Oxyäthyl-phenylpyrazolone gegen Halogen geschieht mit den üblichen Mitteln, wie Thionylchlorid, Phosphorhalogeniden, konzentrierter Halogenwasserstoffsäure.
- Die Umsetzung der Halogenide mit den Aminen wird bei den niedrigen Gliedern im Autoklav, bei den höheren Gliedern in der Wärme in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, durchgeführt. Bei der Anwendung von sekundären Aminen ist die doppelte Menge Amin-erforderlich, da ein zusätzliches Aminmolekül als Halogenwasserstoff-Akzeptor verbraucht wird; von den primären Aminen und Ammoniak werden zweckmäßig höhere Überschüsse zur Umsetzung angewendet.
- Die Produkte des neuen Verfahrens sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Sie zeichnen sich durch ihre starke antiphlogistische Wirkung aus, welche diejenige bekannter Pyrazolonabkömmlinge, z. B. diejenige des i-Phenyl-2, 3-dimethylaminopyrazolon-(5), übertrifft. Ihre Befähigung, mit anorganischen und organischen Säuren Salze zu bilden, gestattet die Herstellung wäßriger Lösungen solcher Salze mit einem Gehalt von 30 °/o und darüber, ohne Anwendung irgendwelcher Lösungsvermittler.
- Beispiel i i-Phenyl-3-methyl-4-(ß-oxyäthyl)-pyrazolon-(5) In einen Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler werden 302 g Phenylhydrazin unter Kühlung und Rühren portionsweise mit 300 g Acetobutyrolacton versetzt. Die Kondensation setzt sofort unter Erwärmen ein. Nach Beendigung der Hauptreaktion erwärmt man etwa 3 Stunden auf dem Dampfbad, saugt darauf das gebildete Reaktionswasser im Vakuum ab und löst den Rückstand unter Erwärmen in Essigester. Die gesuchte Verbindung kristallisiert nach dem Erkalten in fast quantitativer Ausbeute aus. Sie wird aus Essigester oder Alkohol und Äther umkristallisiert. F. 9o bis 92°. Beispiel 2 r-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-oxyäthyl)-pyrazolon-(5) a) Durch Methylierung von i-Phenyl-3-methyl-4-(ß-oxyäthyl)-pyrazolon-(5). In einem Dreihalskolben werden 350 g i-Phenyl-3-methyl-4-(ß-oxyäthyl)-pyrazolon-(5) in 7oo ccm Methanol und unter starkem Kühlen und Rühren mit io8 g Natriummethylat versetzt. In die klar gewordene Reaktionslösung werden 242 g Dimethylsulfat unter Vermeidung stärkerer Erwärmung langsam zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 2 bis 3 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt und anschließend im Eisschrank der größte Teil des Natriummethosulfats auskristallisieren gelassen. Nach Abtrennung der Kristalle und Waschen derselben mit Methanol wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in etwa 400 ccm siedendem Benzol gelöst, filtriert und abgekühlt. Die auskristallisierte Verbindung wird nochmals aus Benzol unter Zusatz von Kohle und Magnesiumoxyd umkristallisiert. F. io8 bis io9°. Ausbeute 8o bis 9o°/0 der Theorie.
- b) Durch Kondensation von Acetobutyrolacton mit N'-Methyl-N-phenylhydrazin. Zu ioo g 'LN"-Methyl-N-phenylhydrazin läßt man langsam unter Kühlen und Rühren ioo g Acetobutyrolacton hinzufließeri. Darauf erwärmt man das Reaktionsgemisch langsam und hält es etwa 5 Stunden bei einer Temperatur von i2o°, wobei das Reaktionswasser abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird in siedendem Benzol gelöst, filtriert und in den Eisschrank gestellt. Das erhaltene Kristallisat wird aus Benzol umkristallisiert. F. io8 bis io9°; Ausbeute 750/, der Theorie.
- Beispiel 3 i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-chloräthyl)-pyrazolon-(5) Zu einer Lösung von Zoo g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-oxyäthyl)-pyrazolon-(5) in 300 ccm trockenem Benzol werden unter Umrühren Zoo g Thionylchlorid hinzugetropft und die Reaktionsmischung anschließend 2 bis 3 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt, wobei zwei Schichten entstehen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids im schwachen Vakuum auf dem Wasserbad wird der Rückstand in heißem Alkohol gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert und warm mit Äther versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle des Hydrochlorids der Base werden aus Alkohol-Äther (i: i) umkristallisiert. F. i34°. Ausbeute nahezu quantitativ.
- Zur Isolierung der Base wird die wäßrige Lösung des Hydrochlorids mit Sodalösung versetzt und ausgeäthert. Die Base fällt schon beim Stehen der ätherischen Lösung im Eisschrank kristallin aus. Durch Einengen der Mutterlauge gewinnt man dann insgesamt 95 bis 980/, der Theorie der Base, die nach Umkristallisation aus Benzol und Ligroin bei 67 bis 69° schmilzt. Beispiel 4 i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-bromäthyl)-pyrazolon-(5) a) Mit Phosphorhalogeniden. Eine Lösung von ioo g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-oxyäthyl)-pyrazolon-(5) in 300 ccm Chloroform wird unter Kühlen und Rühren langsam mit i2o g Phosphortribromid versetzt. Nach Beendigung der Hauptreaktion erwärmt man langsam und hält noch 3 -Stunden im Kochen. Nach dem Erkalten werden vorsichtig 7o ccm Wasser zugetropft, die Chloroformlösung abgetrennt, nochmals mit wenig Wasser gewaschen und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird in heißem Alkohol gelöst und mit Äther versetzt. In der Kälte scheidet sich das i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-bromäthyl)-pyrazolon-(5)-hydrobromid in einer Ausbeute von 8o bis 9o °/o der Theorie kristallin ab. Es wird nochmals aus Essigester und wenig Alkohol unter Verwendung von Kohle umkristallisiert. F. 169 bis i7o°.
- Die freie Base- wird aus der wäßrigen Lösung mit Soda in kristalliner Form in Freiheit gesetzt. Sie wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol und Ligroin umkristallisiert. F. 81 bis 82°. Ausbeute quantitativ.
- b) Mit wäßriger Bromwasserstoffsäure. Eine Lösung von ioo g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-Oxyäthyl)-pyrazolon-(5) in 25o ccm 6o°/oiger Bromwasserstoffsäure wird 3 bis 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Darauf wird die- Bromwasserstoffsäure im Vakuum vollständig abdestilliert. Der Rückstand wird mit Essigester und wenig Alkohol gelöst und darauf das Hydrobromidauskristallisieren gelassen. Ausbeute über 9o °/o der Theorie.
- Man kann den Rückstand der Umsetzung anstatt mit einem organischen Lösungsmittel auch in Wasser aufnehmen und erhält durch Versetzen mit Sbdalösung die freie Base.
- Beispiel 5 i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-aminoäthyl)-pyrazolon-(5) 7o g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-chloräthyl)-pyrazolon-(5) «erden in einem Autoklav mit etwa 45 g Ammoniak in 500 ccm Alkohol übergossen, der Autoklav verschlossen und 5 bis 6 Stunden lang auf i2o° erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wird vom Salz abfiltriert, der Alkohol vollständig abdestilliert und der Rückstand unter Zusatz von wenig konzentrierter Kaliumcarbonatlösung in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen mit Pottasche wird das Benzol vollständig abdestilliert, der Rückstand in Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge konzentrierter Phosphorsäure versetzt. In der Kälte scheidet sich das gut kristallisierende Phosphat aus, das aus Alkohol umkristallisiert wird. F. 263 bis 264°. Ausbeute 7o °/o der Theorie. Das Monohydrochlorid schmilzt über 28o° (aus Aceton). Beispiel 6 i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-methylamino-äthyl)-pyrazolon-(5) 7o g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-chloräthyl)-pyrazolon-(5) werden im Autoklav mit etwa 8o g Methylamin in 500 ccm Alkohol versetzt, 6 Stunden auf i2o° erhitzt und dann die Lösung vollkommen vom Alkohol befreit. Der Rückstand wird nach Zugabe von konzentrierter Kallumcarbonatlösung in Benzol aufgenommen, mit Pottasche getrocknet und filtriert. Nach dem Abdestillieren des Benzols wird der Sirupöse Rückstand in Alkohol aufgenommen und mit der berechneten Menge konzentrierter Phosphorsäure versetzt. Im Eisschrank kristallisiert das Phosphat i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-methylamino-äthyl)-pyrazolon-(5) aus. F. 151 bis i52° (aus Alkohol). Ausbeute 74 °/o der Theorie.
- Beispiel 7 .
- i-Phenyl-2, 3-dimethy1-4-(ß-isopropylamino-äthyl)-pyrazolon-(5) 50 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-chloräthyl)-pyrazolon-(5) werden mit 16o ccm 5o°/oiger wäßriger Isopropylaminlösung und 400 ccm Alkohol in einem Autoklav 6 Stunden auf i2o° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird filtriert und das gesamte Lösungsmittel abdestilliert. Der-Rückstand wird mit Kaliumcarbonat versetzt und die gesuchte Verbindung in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen mit Pottasche wird das Benzol abdestilliert und im Vakuum die letzten Spuren von Isopropylamin entfernt. Die zurückbleibende zähe Masse wird mit Methanol angerieben. Das i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-isopropylamino-äthyl)-pyrazolon-(5) kristallisiert als Base aus. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Dibutyläther oder Gasolin schmilzt die Base bei 48 bis 50°. Ausbeute 810/, der Theorie.
- Beispiel 8 i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-isoamylamino-äthyl)-pyrazolon-(5) 50 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-chloräthyl)-pyrazolon-(5) werden mit 52 g Isoamylamin mit 400 ccm Alkohol in einem Autoklav 6 Stunden auf i2o° erhitzt. Die Reaktionslösung wird filtriert, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit einer konzentrierten Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base wird in Benzol aufgenommen, mit Pottasche getrocknet und dann vollständig von Benzol und überschüssigem Isoamylamin befreit. Nach Zu gabe der berechneten Menge hochprozentiger Phosphorsäure in Alkohol kristallisiert das Phosphat des i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-isoamylaminoäthyl)-pyrazolon-(5) in einer Ausbeute von 710/, der Theorie aus. F. 125 bis i27° (aus absolutem Alkohol).
- Beispiel 9 i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß=cyclohexylaminoäthyl)-pyrazolon-(5) 30 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-chloräthyl)-pyrazolon-(5) werden mit 36 g Cyclohexylamin in Zoo ccm Toluol 8 Stunden stark am Rückfluß gekocht. Über Nacht scheidet sich das Cyclohexylamin-Hydrochlorid vollständig aus, das abfiltriert und mit Toluol gewaschen wird. Die Toluollösung und das überschüssige Amin werden möglichst vollständig abdestilliert und der Rückstand mit wenig Essigester aufgekocht. Nach Zugabe von Ligroin kristallisiert die Base aus. Sie wird aus Dibutyläther umkristallisiert und schmilzt bei 76 bis 78°. Ausbeute 820/, der Theorie.
- Beispiel io i-Phenyl-2, 3-dimethy1-4-(ß-diäthylammoniumäthyl)-pyrazolon-(5)-chloräthylat Eine Lösung von 25 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ß-chloräthyl)-pyrazolon-(5) in Zoo ccm absolutem Alkohol wird mit io,1 g Triäthylamin versetzt und 2 Tage unter RückfluB gekocht. Darauf wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in i5o ccm Äther aufgenommen, worauf im Verlauf einiger Tage Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden von der Mutterlauge getrennt, mit Äther gewaschen lind aus Essigester mit wenig Alkohol und Kohlezusatz umkristallisiert. F. 65 bis 67°. Ausbeute etwa 75 0/0.
- In der nachfolgenden Tabelle sind die physikalischen Konstanten für eine Reihe weiterer Homologe der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Produkte zusammengestellt, die in analoger Weise gewonnen werden.
Basischer Rest in q.-Stellung des Schmelzpunkte r-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon-5 ß-Benzylaminoäthyl-Dihydrochlorid F. 181 bis i82° Monohydrochlorid . . . . . . . . . . . . . . F. 74 bis 76° ß-Phenyläthylamino-äthyl-Dihydro- chlorid ........................ F.127 bis i29° ß-Diäthylamino-äthyl-Base . . . . . . . . . F. 53 bis 54° ß-Pyrrohdino-äthyl-Base . . . . . . . . . . . F. 74 bis 76° ß-Diallylamino-äthyl-Dihydrochlorid. F. 157 bis 159° ß-Piperidino-äthyl-Hydrobromid .... F. 79 bis 72° ß-Morpholino-äthyl-Base . . . . . . .. . . . F. 75 bis 77° ß-Di-n-butylamino-äthyl-Dihydro- chlorid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . F. 163 bis 165° ß-Diäthanolamino-äthyl-Dihydro- chlorid .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . F. 142 bis 144° ß-(Cyclohexyl-n-propyl-amino)-äthyl- Dihydrochlorid . . . . . . . . . . . . . . . . . F. 2o2 bis 2o4° ß-(Cyclohexyl-methylamino)-äthyl- Dihydrochlorid . . . . . . . . . . . . . . . . . F. 222 bis 223° ß-'(Benzyl-methyl-amino)-äthyl- Dihydrochlorid . . . . . . . . . . . . . . . . . F. 124 bis i25° ß-(Benzyl-ß'-oxyäthyl-amino)-äthyl- Dihydrochlorid . . . . . . . . . . ....... F. 164 bis i65° ß-(y'-Phenylpropyl-methyl-amino)- äthyl-Dihydrochlorid . . . . . . . . . . . . F. 153 bis 155°
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrazolonabkömmlingen der allgemeinen Formel wobei R1, R2 und R3 Wasserstoff oder niedriges Alkyl, R4 niedriges Alkyl und X eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe oder ein sekundäres cyclisches Amin bzw. quartären Ammoniumsalzrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein a-Acyl-butyrolacton der Formel mit einem Phenylhydrazin der Formel wobei R1, R2, R, und R4 dieselbe Bedeutung besitzen wie oben, kondensiert, die Hydroxylgruppe des erhaltenen ß-Oxyäthylpyrazolons in an sich bekannter Weise gegen Halogen austauscht und das so gebildete Halogenid in an sich bekannter Weise mit Ammoniak, einem primären oder sekundären, gegebenenfalls cychschen Amin oder einem tertiären Amin umsetzt.
- 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daB man bei Anwendung von Phenylhydrazin das erhaltene 4-(ß-Oxyäthyl)-i-phenyl-3-alkyl-pyrazolon zwecks Einführung einer Alkylgruppe in der 2-Stellung in an sich bekannter Weise mit alkylierenden Mitteln behandelt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEK20628A DE955146C (de) | 1953-12-25 | 1953-12-25 | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrazolonabkoemmlingen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEK20628A DE955146C (de) | 1953-12-25 | 1953-12-25 | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrazolonabkoemmlingen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE955146C true DE955146C (de) | 1956-12-27 |
Family
ID=7215968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEK20628A Expired DE955146C (de) | 1953-12-25 | 1953-12-25 | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrazolonabkoemmlingen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE955146C (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1138057B (de) * | 1958-04-03 | 1962-10-18 | Ravensberg G M B H Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten |
-
1953
- 1953-12-25 DE DEK20628A patent/DE955146C/de not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1138057B (de) * | 1958-04-03 | 1962-10-18 | Ravensberg G M B H Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten |
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