DE1620128C3 - N Aminoalkyl 2 phenoxy 2 phenyl acetamide, deren Saureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
N Aminoalkyl 2 phenoxy 2 phenyl acetamide, deren Saureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
H2N-A-NR1R2 ■ (II)
in der A und NR1R2 die obige Bedeutung aufweisen
oder ein a-Halogenamid der allgemeinen Formel VI, in der A und NR1R2 die obige Bedeutung
haben und X ein Halogenatom bedeutet
CH-C-NH-A-NR1R2 (VI)
mit einem Phenolat der allgemeinen Formel VII
OMe (VII)
in der Me ein Alkalimetallatom bedeutet, umsetzt.
Gegenstand der Erfindung sind N-Aminoalkyl-2-phenoxy-2-phenyl-acetamide
der allgemeinen Formel I
KJ
V-'JTi Vj-
-A-NR1R2
(I)
(I)
einen Alkylenrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch den die daran gebundenen Stickstoffatome durch
mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind und die Gruppe NR1R2 entweder eine durch
einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Cyclohexylrest
substituierte niedermolekulare Alkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls durch Methyl- oder
Äthylreste substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe mit jeweils bis zu 9 Kohlenstoffatomen.
ίο Gemäß der Erfindung werden die vorgenannten
Verbindungen in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 2- Phenoxy-2-phenyl-essigsäure oder
einem reaktionsfähigen Derivat derselben mit einem Diamin der allgemeinen Formel II
H2N-A-NR1R2
in der A und NR1R2 wie vorstehend definiert sind,
hergestellt. Beispiele für geeignete reaktionsfähige Derivate der 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure sind die
niedermolekularen Alkylester, die Säurehalogenide und das Amid. Der bevorzugte Reaktionsteilnehmer
ist die freie Carbonsäure oder ein niedermolekularer Alkylester. Die Carbonsäure oder ihr reaktionsfähiges f~/
Derivat und das Diamin werden gewöhnlich in annähernd äquimolekularen Mengen verwendet. Das
Verfahren kann mit oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für
geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Diisobutyläther, Anisol und Chlorbenzol. Wird das
Amid oder ein niedermolekularer Alkylester der 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure als Reaktionsteilnehmer
verwendet, so kann ein Überschuß des Diamins als Lösungsmittel dienen. Zeit und Temperatur der
Reaktion sind nicht kritisch, aber dennoch hängen sie etwas von den speziellen Reaktionsteilnehmern
ab. So werden mit der freien Säure, dem Amid oder einem niedermolekularen Alkylester die besten Ausbeuten
erhalten, wenn man die Reaktion bei einer Temperatur oberhalb 100° C oder bei der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels in 8 bis 72 Stunden durchführt. Wird ein Säurehalogenid verwendet,
so sind Temperaturen im Bereich von 0 bis 1500C
geeignet, wobei eine Temperatur von 50° C bevorzugt wird und eine kürzere Reaktionszeit ausreicht. Wird ,
2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure als Reaktionsteilneh- ^ *
mer verwendet, so erhält man die besten Ergebnisse durch laufende Entfernung des bei der Reaktion gebildeten
Wassers mit Hilfe einer normalen oder einer azeotropen Destillation. Das Reaktionsprodukt kann
entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz isoliert werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Diamine können nach einer Vielzahl von an sich bekannten
Verfahren hergestellt werden, z. B. wird ein Amin der allgemeinen Formel III
■ H-NR1R2 (III) ;
in der NR1R2 wie oben definiert ist, mit einem halo- I
genierten Nitril der allgemeinen Formel IV, in der X
ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom be- ;
deutet !
deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. In der allgemeinen Formel I bedeutet A
X —B —CN
(IV)
umgesetzt und das Produkt basisch gemacht, wobei man ein Aminonitril mit der Formel
R1R2N-B-CN
erhält. NR1R2 ist hierbei wie oben definiert, B bedeutet
erhält. NR1R2 ist hierbei wie oben definiert, B bedeutet
eine Alkylengruppe, die eine Methylengruppe weniger enthält als die Alkylengruppe A. Zahlreiche Aminonitrile
können auch durch Umsetzung eines Amins der vorgenannten Formel mit Acrylnitril oder GIykolnitril
erhalten werden. Das nach einem dieser Verfahren erhaltene Amin wird durch Umsetzung
mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und anschließend hydrolysiert, wobei das als Ausgangsmaterial
erforderliche Diamin gebildet wird. Diese Arbeitsweise sowie alle anderen Arbeitsweisen für die Herstellung
der Diamine, für die kein Schutz beansprucht wird, sind des näheren in einem späteren Abschnitt
erläutert.
Weiterhin werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in ebenfalls an sich bekannter Weise durch
Umsetzung eines a-Halogenamids der allgemeinen Formel VI
CH-C-NH-A-NR1R2 (VI)
mit einem Phenolat der allgemeinen Formel VII
OMe
(VII)
Lösungsmittels in einer Zeit von 4 bis 48 Stunden durchzuführen. Bei der Rückflußtemperatur von
Äthanol ist eine Reaktionszeit von 12 bis 20 Stunden ausreichend. Das Reaktionsprodukt wird entweder
als freie Base oder als Säureadditionssalz isoliert.
Die als Ausgangsmaterialien für die vorgenannte Arbeitsweise verwendeten a-Halogenamide kann man
nach einer Vielzahl von an sich bekannten Arbeitsweisen herstellen. Zum Beispiel kann man ein a-Halogenphenylacetylhalogenid
mit einem Diamin der allgemeinen Formel II
erhalten, wobei A, R1 und R2 wie vorstehend definiert
sind; X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom und Me ein Alkalimetallatom bedeutet. Normalerweise
.werden äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer oder ein mäßiger Überschuß des
Phenolats verwendet. Gegebenenfalls kann das a-Halogenamid in situ durch Umsetzung eines entsprechenden
Säureadditionssalzes mit einer entsprechenden starken Base hergestellt werden. Gleicherweise
kann das Phenolat in situ durch Umsetzung von Phenol mit einem Alkalialkoholat erzeugt werden.
Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind wasserfreie niedermolekulare Alkanole, wie Methanol,
Äthanol und Isopropylalkohol, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther und Dibutyläther, und Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol und Xylol. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist wasserfreies Äthanol.
Zeit und Temperatur der Reaktion sind nicht kritisch. Es ist üblich, die Reaktion bei einer Temperatur von
50 bis 1500C oder bei der Rückflußtemperatur des
H2N-A-NR1R2
in der A und NR1R2 wie oben definiert sind, in einem
hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb 00C umsetzen, wobei das Hydrohalogenid
des a-Halogenamids entsteht.
Die erfindungsgemäßen freien Basen bilden Säureadditionssalze mit einer Vielzahl von anorganischen
und organischen Säuren. Pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze werden gebildet durch Umsetzung
mit Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,
Bernsteinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Pamoasäure [Methylen - bis(2 - hydroxynaphtoesäure-3)].
Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung mit einer Base, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat
und Kaliumbicarbonat in die freien Basen umgewandelt. Die freien Basen und ihre Säureadditionssalze
differieren in ihren Löslichkeitseigenschaften, sind aber im allgemeinen sonst äquivalent
für die Zwecke der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von besonderem Wert als antiarhytmische Mittel, die imstande
sind, den normalen Herzrhythmus wiederherzustellen, wie aus dem folgenden Versuchsbericht
hervorgeht.
Bei Hunden wurde eine Herzarhythmie durch Unterbrechung der Coronararterie erzeugt. Durch intravenöse
Injektion wurde überprüft, inwieweit die einzelnen Substanzen einen normalen Herzrhythmus
wieder herbeiführen.
Bei einer Wiederherstellung des normalen Rhythmus im Ausmaß von 75 bis 100% wird die Normalisierung
in der Tabelle mit 4+ angegeben. Bei einer Normalisierung des Rhythmus in einem Ausmaß
von 50 bis 74% ist dies mit 3 + verzeichnet.
| CH-C-NH-A-NR1R2 O^-A-NR1R2 |
Rhythmus normalisierung |
Verwendete Dosis*) (mg/kg) |
LD50 (Maus) (i. p.) (mg/kg) |
| 4-(2,6-Dimethylpiperidino)-butyl- 5-(2,6-Dimethylpiperidino)-pentyl- 3-(2,6-Dimethylpiperidino)-propyl- 6-(2,6-Dimethylpiperidino)-hexyl- 2-(Diisopropylämino)-äthyl- 3-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-propyl- 3-(Diäthylamino)-propyl-....;... |
4 + 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ |
0,63 0,63 1,25 1,25 2,5 2,5 5,0 |
28 16-32 6-125 • 16-32 «63 63-125 ; |
*) Die verwendete Dosis ist die zur Erzielung der angegebenen Rhythmusnormalisierung benötigte Minimaldosis,
Fortsetzung
. . Il
.CH-C-NH-A-NR1R2
-A-NR1R2
-A-NR1R2
Rhythmusnormalisierung
Verwendete Dosis*)
(mg/kg)
LD50 (Maus)
(i. p.)
(i. p.)
.(mg/kg)
S-iCyclohexylisopropylaminoJ-propyl-
3-(2,2,4,6-Tetramethylpiperidino)-propyl- ...
3-(Piperidino)-propyl-
7-(2,6-Dimethylpiperidino)-heptyl-
3-(Dimethylamino)-propyl-
3-(Pyrrolidino)-propyl- '.
4-(2-Äthylpiperidino)-butyl-
5-(2,6-Dimethylpiperidino)-5-methyl-pentyl-.
4-(2,6-Diäthylpiperidino)-butyl-
4-(2,6-Diäthylpiperidino)-butyl-
4+
4+
4+
4+
4 +
3 +
4+
4+
4+
2,5
2,5
5,0
5,0
10
5,0
2,5
0,63
1,25
2,5
5,0
5,0
10
5,0
2,5
0,63
1,25
16-32
32-63
63-125
«32
32-63
63-125
«32
>250
-125
16-32
16-32
*) Die verwendete Dosis ist die zur Erzielung der angegebenen Rhythmusnormalisierung benötigte Minimaldosis.
Zum Vergleich wurde die Wirksamkeit zweier bekannter Verbindungen herangezogen.
| Vergleichsverbindung | Rhythmus normali sierung |
Ver wendete Dosis (mg/kg) |
LD50 |
| Chinidin | 4 + 4+ |
20 40 |
190 iv. 66 |
| Procainamid (p-Amino- benzoesäurediäthyl- amino-äthylamid) ... |
35
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele
erläutert.
Ein Gemisch aus 25,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester
und 20,3 g 4-(2,6-Dimethylpiperidino)-butylamin erhitzt man unter einem Luftkühler
24 Stunden auf 1100C. Das Gemisch wird abgekühlt,
in Äther gelöst und mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Den sauren wäßrigen Extrakt wäscht man
mit Äther, macht ihn alkalisch und zieht ihn mit Benzol aus. Den Benzolextrakt trocknet man, filtriert
und dampft ein, wobei man als Rückstand N-(j4-(2,6-Dimethylpiperidino)-butyl]-2-phenoxy-2-phenyl-acetamid
erhält. F. 81 bis 83° C nach Kristallisation aus Benzol—Petroläther.
55
Ein Gemisch aus 25,6 g 2-Phenoxy-phenyl-essigsäureäthylester
und 19,8 g 5-(2,6-Dimethylpiperidino)-pentylamin erhitzt man 22 Stunden unter einem Luftkühler auf eine Badtemperatur von 150 bis 1600C.
Das Reaktionsgemisch kühlt man ab, löst in Toluol und zieht mit verdünnter Salzsäure aus. Den sauren
wäßrigen Extrakt macht man mit Natronlauge stark alkalisch und zieht ihn mit Toluol aus. Den Toluolextrakt
trocknet man, filtriert und dampft ihn unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand
N - [5 - (2,6 - Dimethylpiperidino) - pentyl] - 2 - phenoxy-2-phenyl-acetamid
erhält; F. 100 bis 1020C nach Kristallisation aus Toluol—Petroläther.
Ein Gemisch aus 51,2 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester
37,4 g 3-(2,6-Dimethylpiperidino)-propylamin erhitzt man unter einem Luftkühler Stunden auf eine Badtemperatur von 150 bis
160° C. Das Reaktionsprodukt ist N-[3-(2,6-Dimethylpiperidino) - propyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenyl - acetamid;
F. 95 bis 97,5°C nach Kristallisation aus Benzol— Petroläther.
Ein Gemisch aus 59,2 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester und 55 g 6-(2,6-Dimethylpiperidino)-hexylamin
erhitzt man 28 Stunden unter einem Luftkühler auf 1100C. Das Reaktionsgemisch destilliert
man im Vakuum und fängt die Fraktion des N - [6 - (2,6 - Dimethylpiperidino) - hexyl] - 2 - phenoxy-2-phenyl-acetamid
auf; Kp.0JL6 225,5 bis 228° C.
Nach der vorstehenden allgemeinen Arbeitsweise werden die nachstehenden weiteren Produkte erhalten:
aus 51,2 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester
und 34,4 g 3-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-propylamin N - [3 - (2,5 - Dimethylpyrrolidino) - propyl]
- 2 - phenoxy - 2 - phenyl - acetamid; Kp.o 15
206 bis 208° C; F. 63 bis 65,5° C;
aus 38,4 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthyl-. ester und 29,7 g 3-(Cyclohexylisopropylamino)-propylamin N - [3 - (Cyclohexylisopropylamino)-propyl]-2-phenoxy-2-phenyl-acetamid; Kp.o 25 225 bis 226,5° C;
aus 38,4 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthyl-. ester und 29,7 g 3-(Cyclohexylisopropylamino)-propylamin N - [3 - (Cyclohexylisopropylamino)-propyl]-2-phenoxy-2-phenyl-acetamid; Kp.o 25 225 bis 226,5° C;
aus 25,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester
und 19,8 g 3-(2,2,4,6-Tetramethylpiperidino)-propylamin N - [3 - (2,2,4,6 - Tetramethylpiperidino)
- propyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenyl- acetamid; Kp.0>25 221 bis 222° C; ,
aus 25,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester und 18,7 g 3-(2-Äthylpiperidino)-propylamin
N-[3-(Äthylpiperidino)-propyl]-2-phenoxy-2-phenyl-acetamid;
Kp-o4 212 bis 213Ö C;
aus 25,6 g 2^Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester und 15,6 g 3-(2-Methylpiperidino)-propylamin N-[3-(2-Methylpiperidino)-propyl]-2-phenoxy-2-phenylracetamid; Kp.Otl 196,5 bis 198° C;
aus 25,6 g 2^Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester und 15,6 g 3-(2-Methylpiperidino)-propylamin N-[3-(2-Methylpiperidino)-propyl]-2-phenoxy-2-phenylracetamid; Kp.Otl 196,5 bis 198° C;
IO
aus 25,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester und 24,9 g 7-(2,6-Dimethylpiperidino)-heptylamin
N-[7-(2,6-Dimethylpiperidino)-heptyl]-2-phenoxy-2-phenyl-acetamid; F. 84 bis 85,5° C;
aus 25,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester und 16 g 4-(Diisopropylamino)-butylamin
N - [4 - (Diisopropylamino) - butyl] - 2 - phenoxy-2-phenyl-acetamid;
Kp.o ύ 203 bis 205° C; F. 52
bis 55° C;
aus 25,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester und 18,4 g 3-(5-Äthyl-2-methylpiperidino)-propylamin
N-[3-(5-Äthyl-2-methylpiperidino)-propyl] -T- phenoxy - 2 - phenyl - acetamid; Kp.o χ
201 bis 202° C;
aus 35,8 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester und 25,9 g 4-(2-Äthylpiperidino)-butylamin
N - [4 - (2 -Äthylpiperidino) - butyl] - 2 - phenoxy-2-phenyl-acetamid;
Kp.0J5 213°C;
aus 25,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester und 21,2 g 5 - (2,6 - Dimethylpiperidino)-3 - methylpentylamin N - [5 - (2,6 - Dimethylpiperidino) - 3 - methylpentyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenylacetamid; Kp^45 2200C.
aus 25,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäureäthylester und 21,2 g 5 - (2,6 - Dimethylpiperidino)-3 - methylpentylamin N - [5 - (2,6 - Dimethylpiperidino) - 3 - methylpentyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenylacetamid; Kp^45 2200C.
Alle vorstehenden freien Basen werden durch Behandlung einer ätherischen Lösung der freien Base
mit trockenem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Sulfat erhält man durch Umsetzung
der freien Base mit Schwefelsäure, das Citrat durch Vermischen der alkoholischen Lösungen der freien
Base und Zitronensäure und Einengen auf ein kleines Volumen.
35
Unter Rühren und Rückfluß erhitzt man eine Lösung von 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure und
31,7 g 2-(Diisopropylamino)-äthylamin in 500 ecm Xylol 16 Stunden unter ständiger Entfernung des bei
der Reaktion gebildeten Wassers. Das Gemisch kühlt man ab und zieht es mit verdünnter Salzsäure aus.
Den sauren wäßrigen Extrakt wäscht man mit Äther und macht ihn mit Natronlauge stark alkalisch. Das
unlösliche Reaktionsprodukt, das sich abscheidet, extrahiert man mit Äther und trocknet die Ätherlösung,
filtriert und dampft ein, wobei man als Rückstand N - [2 - (Diisopropylamino) - äthyl] - 2 - phenoxy-2-phenylacetamid
erhält; Kp.0,05 172 bis 175°C. Das
Hydrochlorid erhält man durch Zugabe von Chlorwasserstoff zu einer Lösung der freien Base in Äther;
F. 159 bis 161° C, nach einer Kristallisation aus Isopropylalkohol
und Petroläther.
Nach der vorstehenden allgemeinen Arbeitsweise erhält man die nachstehenden weiteren Verbindungen.
Die Menge an Xylol oder sonstigen Lösungsmitteln wird hierbei gegebenenfalls so gewählt, daß eine vollständige
Lösung erzielt wird:
. aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure und 34,6 g 3 - (Diisopropylamino) - propylamin
. N - [3 - (Diisopropylamino) - prppyl] - 2 - phenoxy-2-phenyl-acetamid;
Kp.0,22 202 bis 2040C;
aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenyUessigsäure und 26 g 3-(Diäthylamino)-propylamin N-[3-(Diäthylamino) - propyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenylacetamid; Kp-o,2 181 bis 1820C;
aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure und 25,6 g 3-(Piperidino)-propylamin N-[3-(Piperidino) - propyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenyl - acetamid; F. 62 bis 64°C;
aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenyUessigsäure und 26 g 3-(Diäthylamino)-propylamin N-[3-(Diäthylamino) - propyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenylacetamid; Kp-o,2 181 bis 1820C;
aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure und 25,6 g 3-(Piperidino)-propylamin N-[3-(Piperidino) - propyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenyl - acetamid; F. 62 bis 64°C;
aus 46 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure und 32 g 3 - (Dimethylamino) - propylamin N - [3 - (Dimethylamino)
- propyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenylacetamid. Das Hydrochlorid, hergestellt durch
Zugabe von Chlorwasserstoff zu einer Lösung der freien Base in Äther, hat den Schmelzpunkt
148 bis 149°C; ^ " ·
aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure und
23.2 g 2 - (Diäthylamino) - äthylamin N - [2 - (Diäthylamino)
- äthyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenyl - acetamid; Kp.Oil 169 bis 1700C;
aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure und
34.3 g 2 - (2,6 - Dimethylpiperidino) - äthylamin N - [2 - (2,6 - Dimethylpiperidino) - äthyl] - 2 - phenoxy-2-phenyl-acetamid;
F. 117 bis 119°C;
aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure und 24,8 g 3-(Pyrrolidino)-propylamin N-[3-(Pyrrolidino)
- propy 1] - 2 - phenoxy - 2 - phenyl - acetamid; F. 63 bis 640C;
aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure und 25,6 g 2 - (Piperidino) - äthylamin N - [2 - (Piperidino)
- äthyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenyl - acetamid; F. 62 bis 64° C;
aus 45,6 g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure und 30 g 2-(Dimethylamino)-äthylamin N-[2-(Dimethylamino)
- äthyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenylacetamid; F. 101 bis 102°C;
aus 11g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure und 10 g 4-(2,6-Diäthylpiperidino)-butylaminN-[4-(2,6-Diäthylpiperidino) - butyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenylacetamid; Kp.0>3 215 bis 2200C.
aus 11g 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure und 10 g 4-(2,6-Diäthylpiperidino)-butylaminN-[4-(2,6-Diäthylpiperidino) - butyl] - 2 - phenoxy - 2 - phenylacetamid; Kp.0>3 215 bis 2200C.
Unter Rühren gibt man 41,8 g N-[4-(2,6-Dimethylpiperidino)
- butyl] - 2 - brom - 2 - phenyl - acetamidhydrochlorid zu einer Lösung von 10,8 g Natriummethylat
und 9,4 g Phenol in 500 ecm absolutem Äthanol. Das Reaktionsgemisch erhitzt man 18 Stunden
unter Rückfluß, kühlt ab und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck ein, wobei
man als Rückstand N-[4-(2,6-Dimethylpiperidino)-butyl]-2-phenoxy-2-phenyl-acetamid
erhält. Zur Reinigung des Rückstandes zieht man ihn mit Äther aus, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet,
dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol—Petroläther; F. 81 bis 83°C.
Setzt man nach der vorstehenden Arbeitsweise an Stelle von N - [4 - (2,6 - Dimethylpiperidino) - butyl]-
- brom - 2 - phenyl - acetamid - hydrochlorid 43,2 g N - [5 - (2,6 - Dimethylpiperidino) - pentyl] - 2 - brom-2-phenyl-acetamid-hydrochlorid.
ein, so erhält man N - [5 - (2,6 - Dimethylpiperidino) - pentyl] - 2 - phenoxy-2-phenyl-acetamid;
F. 100 bis 1020C.
Das Ausgangsmaterial hierfür kann wie folgt erhalten werden:
Unter Rühren und Kühlen von außen auf —10° C
gibt man 18,4 g 4-(2,6-Dimethylpiperidino)-butylamin zu einer Lösung von 23,4 g 2-Brom-2-phenyl-acetylchlorid
in 200 ecm Kohlenstofftetrachlorid. Das Gemisch läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und
dampft dann unter vermindertem Druck ein, wobei als Rückstand N-[4-(2,6-Dimethylpiperidino)-butyl]-2-brom-2-phenyl-acetamid-hydrochlorid
zurückbleibt, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet
309 640/203
30
ist. Nach der gleichen Arbeitsweise setzt man 5-(2,6-Dimethylpiperidino)-pentylamin
und 2-Brom-2-phenyl-acetylchlorid um, wodurch man N-[5-(2,6-Dimethylpiperidino)
- pentyl] - 2 - brom - 2 - phenyl - acetamid-hydrochlorid
erhält. . ■
: Ausgangsstoffe
Eine-Lösung von 148 g 4-Brombutyronitril und
226 g 2,6-Dimethylpiperidin in 400 ecm Toluol erhitzt man 5 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch
kühlt man ab und macht mit verdünnter Salzsäure schwach sauer. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt,
mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Den Ätherextrakt trocknet man und
dampft ein, wobei man als Rückstand 4-(2,6-Dimethyl-. piperidino)-butyronitril erhält; Kp.14 140 bis 1500C.
Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise erhält man die nachstehenden weiteren Aminonitrile:
5-(2,6-Dimethylpiperidino)-valeronitril;
Kp.2O 164 bis 166° C,
6-(2,6-Dimethylpiperidino)-capronitril;
6-(2,6-Dimethylpiperidino)-capronitril;
Kp.16 169 bis 1720C,
7-(2,6-Dimethylpiperidino)-oenanthonitril;
7-(2,6-Dimethylpiperidino)-oenanthonitril;
Kp.17 179 bis 189°C,
4-(Diisopropylamino)-butyronitril;
Kp.17 97 bis 1030Q
4-(2-Äthylpiperidino)-butyronitril;
4-(2-Äthylpiperidino)-butyronitril;
Kp-J2 138 bis 142° C,
4-(2,6-Diäthylpiperidino)-butyronitril;
4-(2,6-Diäthylpiperidino)-butyronitril;
Kp.8 145 bis 149° C.
Ein Gemisch aus 100 g 2,5-Dimethylpyrrolidin,
107 g Acrylnitril, 4 ecm Wasser und 45 g Formamid erhitzt man 10 Stunden unter Rückfluß und entfernt
das überschüssige Acrylnitril durch Destillation unter vermindertem Druck. Das Gemisch verdünnt man
mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet die Ätherphase, filtriert und dampft ein, wobei man als Rückstand
3-(2,5-Dimethyl-pyrrolidino)-propionitril erhält; Kp.n 98 bis 1000C. In gleicher Weise erhält man die
nachstehenden weiteren Aminonitrile:
S-iCyclohexylisopropylaminoJ-propionitril;
Kp.9 141 bis 143° C,
3-(2,2,4,6-Tetramethylpiperidino)-propionitril;
3-(2,2,4,6-Tetramethylpiperidino)-propionitril;
Kp.8 130 bis 131°C,
3-(2-Äthylpiperidino)-propionitril;
3-(2-Äthylpiperidino)-propionitril;
Kp.!2 131 bis 132°C,
3-(5-Äthyl-2-methylpiperidino)-propionitril;
3-(5-Äthyl-2-methylpiperidino)-propionitril;
Kp.15 78 bis 8O0C.
Unter äußerer Kühlung gibt man 226 g 2,6-Dimethylpiperidin
tropfenweise zu 187 ecm 70%igem Glykolnitril. Das Gemisch erhitzt man auf 700C,
kühlt ab, verdünnt mit Äther und wäscht mit Wasser. Die Ätherphase trennt man ab, trocknet, filtriert und
dampft ein, wobei man als Rückstand 2-(2,6-Dimethylpiperidino)-acetonitril
erhält; Kp.14 103 bis 105°C.
Unter Rühren gibt man 121g 4-(2,6-Dimethylpiperidino)-butyronitril
tropfenweise zu 25,5 g Lithiumaluminiumhydrid
in 21 Äther. Das Reaktionsgemisch erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß und
verdünnt mit 27 ecm Wasser, mit 20 ecm 20%iger Natronlauge und dann mit 90 ecm Wasser, zugegeben
in der angegebenen Reihenfolge. Den unlöslichen Niederschlag entfernt man durch Filtrieren und
dampft das Filtrat unter. vermindertem Druck ein.
45 wobei man als Rückstand 4-(2,6-Dimethylpiperidino)-butylamin
erhält; Kp.16 130 bis 134°C. In gleicher Weise werden die nachstehenden weiteren Diamine
erhalten:
5-(2,6-Dimethylpiperidino)-pentylamin;
Kp.25 86 bis 880C,
6-(2,6-Dimethylpiperidino)-hexylamin;
6-(2,6-Dimethylpiperidino)-hexylamin;
Kp:20 159 bis 164° C,
3-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-propylamin;
3-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-propylamin;
Kp.10 81 bis 83°C,
3-(Cyclohexylisopropylammo)-propylamin;
3-(Cyclohexylisopropylammo)-propylamin;
Kp.9 124 bis 127° C,
3-(2,2,4,6-Tetramethylpiperidino)-propylamin;
3-(2,2,4,6-Tetramethylpiperidino)-propylamin;
Kp.8 121 bis 122°C,
3-(2-Äthylpiperidino)-propylamin;
3-(2-Äthylpiperidino)-propylamin;
Kp.12 113 bis 115° C,
7-(2,6-Dimethylpiperidino)-heptylamin;
7-(2,6-Dimethylpiperidino)-heptylamin;
Kp.0,16 92 bis 94°C,
4-(Diisopropylamino)-butylamin;
4-(Diisopropylamino)-butylamin;
Kp.17 97 bis 107°C,
3-(5-Äthyl-2-methylpiperidino)-propylamin;
3-(5-Äthyl-2-methylpiperidino)-propylamin;
Kp.4O 122 bis 123,5°C,
2-(2,6-Dimethylpiperidino)-äthylamin;
2-(2,6-Dimethylpiperidino)-äthylamin;
Kp.14 99 bis 105° C,
4-(2-Äthylpiperidino)-butylamin;
4-(2-Äthylpiperidino)-butylamin;
Kp.12 126 bis 127° C,
4-(2,6-Diäthylpiperidino)-butylamin;
4-(2,6-Diäthylpiperidino)-butylamin;
Kp.8 134 bis 136° C.
180 g Phosphorpentachlorid gibt man allmählich
in 239 g geschmolzenes N-Benzoyl-4-methylpiperidin.
Wenn die Reaktion sich mäßigt, gibt man weitere 90 g Phosphorpentachlorid hinzu. Das Gemisch
erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt ab, gießt in 1500 g Eis und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt
wäscht man mit Wasser und 3%iger Natronlauge, trocknet, verrührt mit Aktivkohle, filtriert und
dampft ein, wobei man als Rückstand N-(5-Chlor-3-methylpentyl)-benzamid
erhält. Zum Rückstand gibt man 400 ecm 2,6-Dimethylpiperidin und erhitzt
das Gemisch 50 Stunden unter Rückfluß, überschüssiges
2,6-Dimethylpiperidin entfernt man unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in verdünnter
Salzsäure. Die wäßrige Lösung wäscht man mit Wasser, macht mit Natronlauge stark alkalisch
und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt trocknet man und dampft ein, wobei man als Rückstand das
rohe Amid erhält. Dieses Produkt löst man in 500 ecm 6n-Salzsäure, erhitzt das Gemisch 20 Stunden unter
Rückfluß und kühlt ab. Kristallines Material wird aufgefangen. Die wäßrige Lösung wird mit Äther
gewaschen und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Das unlösliche Reaktionsprodukt wird mit
Äther ausgezogen; der Ätherextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man als Rückstand
5 - (2,6 - Dimethylpiperidino) - 3 - methylpentylamin erhält; Kp.0>1 78 bis 78,5°C.
Zu einer Lösung von 81,5 g 2,6-Diacetylpyridin in
500 ecm Äthanol gibt man bei 50°C 500 ecm Hydrazinhydrat.
Die anfallende Lösung erhitzt man unter partiellem Rückfluß sowie Abdestillation des Äthanols,
bis das Heizbad eine Temperatur von 105° C erreicht. Das Gemisch verdünnt man dann mit 11
Wasser und kühlt auf 4° C ab. Das unlösliche 2,6-Diacetylpyridinhydrazon
fängt man auf, wäscht mit Eiswasser und trocknet im Vakuum bei 8O0C; F. 185
bis 194°C. Ein Gemisch von 74,5 g dieses Produktes und 88 g Kalium-tert.-butylat in 800 ecm Toluol
11 12
erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß. Das Reaktions- Kp.14 64 bis 670C. Eine Lösung von 50 g dieser Ver-,
gemisch wird aufgefangen, mit verdünnter Natron- bindung in 400 ecm Methanol mit 5 g eines Kataly-
lauge gewaschen und mit verdünnter Salzsäure aus- sators aus 10%igem Ruthenium auf Kohle schüttelt
gezogen. Den wäßrigen Extrakt macht man mit man in einer Wasserstoffatmosphäre bei 140 at, bis
Natronlauge alkalisch und zieht mit Äther aus. Den 5 ■ die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert ist.
Ätherextrakt trocknet man und dampft ein, wobei Man filtriert vom Katalysator ab, destilliert und erhält
man einen Rückstand aus 2,6-Diäthylpyridin erhält; so 2,6-Diäthylpiperidin; Kp.9 52 bis 54°C.
Claims (4)
1. N -Aminoalkyl - 2 - phenoxy - 2 - phenyl - acetamide der allgemeinen Formel I
0-CH-C-NH-A-NR1R2
in der A einen Alkylenrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch den die daran gebundenen Stickstoffatome
durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und die Gruppe NR1R2
entweder eine durch einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Cyclohexylrest substituierte
niedermolekulare Alkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Äthylreste
substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe mit jeweils bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalze.
2. N - [3 - (2,6 - Dimethylpiperidino) - propyl]-2-phenoxy-2-phenyl-acetamid.
3. N - [5 - (2,6 - Dimethylpiperidino) - pentyl]-2-phenoxy-2-phenyl-acetamid.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise entweder 2-Phenoxy-2-phenyl-essigsäure oder ein
reaktionsfähiges Derivat derselben mit einem Diamin der allgemeinen Formel II
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