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Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinverbindungen Gegenstand
derPatente 711098 und 725 534 sind Verfahren zur Herstellung nicht-, di-oder
tetrahydrierter Isochinolinverbindungen, die durch Aralkyl- oder Aralkylenreste
substituiert sind und nur in einem der aromatischen. Kerne mindestens 2, vorzugsweise
in o-Stellung, zueinander befindliche Hydroxylgruppen enthalten. Diese Verbindungen
zeichnen sich durch ihre Wirkung auf das zentrale 1- erv ensvstem insbesondere durch
emetische und analgetische Wirkungen aus. Sie werden nach den genannten Patenten
dadurch erhalten, daß man entsprechende Verbindungen, in denen mindestens eine Hydroxylgruppe
veräthert oder verestert ist, in an sich .bekannter Weise in .die freien Oxyverbindungen
überfüh rt.
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Es wurde nun gefunden, daß .man derartige und ähnliche Tetrahydroisochinolinverbindungen,
die im hydrierten Pyridinring durch eine Aralkyl- oder Aralkylengruppe und gegebenenfalls
an beliebiger Stelle des Moleküls durch Alkyl- und bzw. oder Alkylenreste substituiert
sind und die nur im Benzolkern des Isochinolinringes mindestens 2 freie, vorzugsweise
in o-Stellung befindliche Hydroxylgruppen enthalten, dadurch herstellen kann, daß
man ß-(Polyoxyphenyl)-äthylamine, die eine Hydroxyl.gruppe in der 3- oder 5-Stellung
des Benzolkernes tragen, vorzugsweise ß-Di- oder ß-Trioxyphenyläthylamine, oder
deren primäre oder sekundäre, durch Kohlenwasserstoffreste substituierte Derivate
mit Aldehyden oder deren Bisulfitverbindungen kondensiert, wobei einer dieser Reaktionsteilnehmer
eine Aralky 1- oder Aralkylengruppe aufweisen muß.
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Geht man von primären ß-(Polyoxyphenyl)-äthylaminen oder deren primären
oder sekundären, in der aliphatischen Seitenkette am
Stickstoff
und bzw. oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch All:yl- oder Alkylenreste
substituierten Derivaten aus, so müssen zur Kondensation Aralkyl- oder Aralkylenaldelivde
oder deren Bisulfitverbindungen verwendet werden, damit das L'insetzungspi-ocfukt
den für die Wirkung wesentlichen Arall:vl- bzw. Arall;vlenrest enthält. Werden hingegen
zur Umsetzung ß-(Polyoxvphenvl )-äthvlaniine verwendet, die in der aliphatischen
Seitenkette am Stickstoifatoin oder an einem der Kohlenstoffatome durch einen Arallcvl-
oder Arall;ylenrest substituiert sind, so «-erden zur Umsetzung gesättigte oder
ungesättigte aliphatische Aldehyde mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette
oder deren Bisulfitverbindungen verwendet.
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Man kann auch von Aminen ausgehen, die am Benzolkern außer durch Hydroxylgruppen
und bzw. oder an. den Kohlenstoffatomen der aliphatischen Seitenkette außer durch
eine Arall;yl- oder Aralkylengruppe durch All;yl-oder Alkylengruppe substituiert
sind.
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Die zur Umsetzung verwendeten Arall:vl-oder Aralkylenaldehyde können
ihrerseits am Benzolkern durch Alkyl- oder All:ylengruppen substituiert sein.
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Die Unisetzung kann unter den verschiedensten Bedingungen bei gewöhnlicher
oder auch bei erhöhter Temperatur in geeigneten Lösungsmitteln mit oder ohne Kondensationsmittel
wie Säuren oder Alkalien durchgeführt werden. Hierbei können sowohl verdünnte als
auch konzentrierte Lösungen umgesetzt werden.
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Es ist in der Literatur erwähnt, daß das ß-(3, 4-Dioxyphenyl)-äthylamin
mit dein 3. d.-l1etlivlendioxyphenylacetaidehyd das 1-(3', d.'-,M.etliylendioxyben,zyl)-6-.
7-dioxy-1, a, 3, .1-tetrahydroisocliinolin, eine Verbindung der Tetrahydropapaverinreihe,
liefert (C. S ch ö p f , Chemie und Physiologie des Eiweißes, 1938, S. 118). Von
dieser bekannten Verbindung unterscheiden sich die erfindungsgemäß herzustellenden
Verbindungen dadurch, daß sie im zweiten Benzolkern keine Methylendioxygruppe aufweisen.
Durch diesen Unterschied sind die guten emetischen und analgetischen Wirkungen der
erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen ztt erklären. Beispiele i. .4,7 g Bromhydrat
des (i-(3, .1-Dioxyphenyl)-äthylamins vom Schmelzpunkt 210 bis 212° werden zusammen
mit 3,2 g frisch destilliertem Hydrozimtaldehyd in 15 ccm Alk01101 7 Stunden in
einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Man versetzt dann mit Essigester
und: saugt nach dem Erkalten das in einer Ausbeute von 75 bis 8o °% der Theorie
entstandene Bromhydrat des i -(#i-Phenyl-
| äthvl) -6, 7-dioxy- i, a, 3, d.-tetraliv(Iroiso- |
| chinolins ab. Es schmilzt nach dem Uni- |
| kristallisieren aus absolutem Alkohol unter |
| Zusatz von Essigester konstant bei ic)i bis |
| ic)2'= (unkorr.). |
| Formel |
| Analyse: C1; H_10- N Br (330) |
| Ber. C 58.28 115,72 Prozent |
| Gef. C 58,17 H 5,73 - |
Aus der wässerigen Lösung des Bromhydrats wird durch Natriumbicarbonat die freie
Base befällt, die sich ausiithern lä ßt. Sie kann durch Zugabe von Säuren in die
entsprechenden Salze, z. B. durch Fällen mit ätherischer Salz-.- ure in das Chlorlivdrat
übergeführt werden, s das nach dem Urnkristallisieren aus Alkohol unter "Zusatz
von Essigester bei 2i5 bis 216r schmilzt.
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a. 6.o g Bromhydrat des a-Methyl-j,-(3, 4-dioxyplienyl)-ätliyiamins
vom F. 182 bis i">-4-werden in i8 ccin Alkohol mit 3,81- frisch destilliertem
Zimtaldehyd ;Stunden in eine Stickstoffatmosphäre am Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Das Reaktionsprodukt beginnt bereit nach a Stunden aus der noch heißen Lösung auszukristallisieren.
Nach 7stün(iigeinhochen wird die Kristallisation durch Zugabe von Essigester vervollständigt.
Das nach dein ErkaltenabgesaugteBromhydratdes i-(ß-Plienylvinvl)-3-methyl-6. 7-dioxy-1,
a, 3, .1-tetrahvdroisochinolins schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem
Alkohol unter Zusatz von Essigester bei 2.43 bis 2.44- (unter Zersetzung;
unkorr. ).
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Formel
| Analyse: Cl" H_, 02 \ Br (362) |
| Ber. C 59,65 H 5.55 Prozent |
| Gef. C 59,70 H 5,55 - |
| 3. 2,-f8 .g Bromhydrat des @;-Jlethyl-):-(3,.1- |
| dioxyplienyl)-ätliylamins werden finit 1,6 1 - |
| frisch destilliertem Zimtaldehvd in io ccin |
| Alkohol 71/2 Stunden am Rückflup zum Sieden |
| erhitzt. Man verdampft dann im Vakuum, |
verreibt das zurückbleibende amorphe Bromhydrat des Kondensationsprodukts
mit absolutem Äther, löst in Wasser, macht mit Bicarbonat alkalisch und äthert die
entstandene Base aus. Das nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers zurückbleibende
i-(ß-Phenylvinyl)-2-methyl-6, 7-dioxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin kristallisiert
aus absolutem Alkohol und schmilzt bei Zoo bis 2o2°. Die Salze, z. B. das chlorwasserstoffsaure
Salza sind amorph.
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Formel
| Analyse: Cl, Hi30.4N (28i) |
| Ber. C 76,86 H 6,76 Prozente |
| Gef. C76,75 H,6,75 - |
In analoger Weise lassen sich auch die höheren Homologen des N-Methyl-ß-(3, 4-dioxyphenyl)-äthylamins
mit Zimtaldehyd, Hydrozimtaldehvd usw. kondensieren.
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4. i,8 g Bromhydrat des a-Methvl-ß-(3, 4-dioxyphenyl)-äthylmethylam,ins,
das durch Methyl,i,eren des a-Methyl-ß-(3, 4-dim.etho@xyphenyl)-äthylamins am Stickstoff
und anschließende Entmethyliernng der über das Perchlorat vom F. i82 bis 183° gereinigten
Base mit Bromwasserstoffsäure dargestellt worden war, wird in 8 ccm Alkohol mit
1,o g frisch destilliertem Hydrozimtaldehyd 7 Stunden am Rückfluß zweckmäßig in
einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Dann wird das Bromhydrat des Kondensationsproduktes
mit absolutem Äther gefällt, in Wasser gelöst, mit Bicarbonat die Base in Freiheit
gesetzt und ausgeäthert. Nach dem Verdampfen des Äthers bleibt das entstandene i-(ß-Phenyläthyl)-2,
3-diniethyl-6, 7-dioxy-i, 2. 3, 4-tetrahydroisochinolin als amorphes Harz zurück.
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Formel
5. 2-,5.g Bromhydrat des N-(y-Phenylpropyl)-a-methyl-ß-(3, 4-dioxyphenyl)-äthylamins
vom F. 168 bis 17o°, dargestellt durch Umsetzung von a-Methyl-ß-(3, 4-dimetho@xyphenyl)-äthylamin
mit y-Phenylpropylchlorid und Entallzvlierung mit Bromwasserstoffsäure, werden mit
io ccin einer ioprozentigen wässerigen Lösung von Acetaldehyd 2o Stunden in geschlossenem
Gefäß auf 9o° erhitzt. Man gießt in Sodalösung, äthert das entstandene Kondensationsprodukt
aus und fällt es aus der getrockneten Ätherlösung mit ätherischer Salzsäure als
Chlorhydrat, das ein Gemisch der beiden. möglichen cis-trans-Isomeren darstellt.
Die Trennung gelingt durch Umkristallisieren aus wasserfreiem Methanol. Es kristallisiert
zuerst das eine isomere Chlorhydrat des 1, 3-Dimethyl-2-(y-phenylpropyl)-6, 7-dioxy-i,
2, 3, 4-tetrahydroisochinol.ins mit i Kristallmethanol, das nach mehrmaligem Umkristallisieren
aus Methanol bei 16o bis 162' (unkorr.) schmilzt.
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Formel
| Analyse: C20 H2c O, \ Cl (3477) |
| Ber. C 69,03 H 7,54 Cl 10,20 Prozent |
| Gef. C 68,99 H 7,46 Cl 10,30 - |
| (nach dem Trocknen im Hochvakuum). |
Aus den Mutterlaugen läßt sich durch fraktioniertes Fällen mit Äther und Umkristallisieren.
das zweite Isomere vom F. 121 bis i23° (unter Schäumen: .das Chlorhydrat enthält
i Mol Krystallinethanol) isolieren.; es ist identisch mit dem auf anderem Wege (Patent
711 o98: Beispiel io) hergestellten Präparat, das dort mit Kry stallaceton als bis
137° schmelzend beschrieben ist.
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Das in den Mutterlaugen vorliegende- Geinisch der beiden Isomeren,
in dem noch viel von dein zweiten Isomeren vorliegt, läßt sich durch dreistündiges
Schütteln in 50prozentigem Alkohol mit Platin. unter Wasserstoff so isomerisieren,
daß durch neuerliches Umkristajlisieren aus Methanol etwa die Hälfte des eingesetzten
Gemisches als Chlorhydrat vom Schmelzpunkt 16o bis 162° gewonnen wird.