DE939632C - Verfahren zur Herstellung neuer lokalanaesthetisch wirksamer p-Aminobenzoesaeure-alkylaminoaethylester - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer lokalanaesthetisch wirksamer p-Aminobenzoesaeure-alkylaminoaethylester

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DE939632C
DE939632C DEN2605D DEN0002605D DE939632C DE 939632 C DE939632 C DE 939632C DE N2605 D DEN2605 D DE N2605D DE N0002605 D DEN0002605 D DE N0002605D DE 939632 C DE939632 C DE 939632C
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nitro
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Samuel David Goldberg
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Novocol Chemical Manufacturing Co Inc
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Description

  • Verfahren zur Herstellung neuer lokalanästhetisch wirksamer p-Aminobenzoesäure-alkylaminoäthylester Es sind Lokal-Anästhetika vom Typus der p-Aminobenzoesäuredialkylamino-äthylester bekannt, wie p-Aminoberizoesäurediäthylaminoäthylester, p-Butylaminobenzoesäuredimethylaminoäthylester usw. Diese haben meist den Nachteil, daß sie im Köiper sehr schnell oxydiert werden und unangenehme Nachfolgen, wie starkes Nachbluten, aufweisen, insbesondere wenn sie nicht mit gefäßkontrahierenden Mitteln, wie Adrenalin, zusammen verwendet werden; als Oberflächen-Anästhetikum ist z. B. der p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester sehr wenig wirksam und muß in relativ starker Konzentration, z. B. bei Augenoperationen in zo°/oiger Lösung, angewendet werden. Die Erfindung betrifft die Herstellung solcher Ester, die nicht nur eine größere anästhetische Wirkung bei im Verhältnis zu ihrer Wirksamkeit weit geringerer Giftigkeit aufweisen, sondern bei denen auch, soweit sie nicht schon selbst eine gefäßkontrahierende Wirkung besitzen, weit geringere Zusätze von gefäßkontrahierenden Stoffen genügen; einzelne der erfindungsgemäß herstellbaren Stoffe haben überdies eine gute und den obengenannten Stoffen weit überlegene Wirkung als Oberflächen-Anästhetika.
  • Die Stoffe, deren Herstellung beansprucht wird, sind Aminobenzoesäure-monoalkylaminoäthylester. Zur Herstellung dieser noch neuen Verbindungen kann mag. vom p-Nitrobenzoesäurechlorid ausgehen; dieses mit einem Monoalkylaminoäthanol in Reaktion bringen und den erhaltenen p-Nitrobenzoesäuremonoalkyl-aminoäthylester zu der entsprechenden p-Amino-Verbindung reduzieren;,.man-känn p-Nitro-. benzoesäurechlorid auch mit Äthylenchlorhydrin rea= gieren lassen, das erhaltene Chloräthylat mit primären Alkylaminen zur Reaktion bringen und die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduzieren; man kann das p-Nitrobenzoesäurechlorid auch erst mit Monoäthanolamin zu p-Nitrobenzoesäure-aminoäthylester kondensieren, den Alkylrest mittels Alkylhalogenid einführen und dann die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduzieren, oder p-nitrobenzoesaures Alkali mit Bromacetal zur Reaktion bringen, durch Abspaltung der All-oholgruppen des Acetals zur entsprechenden Aldehydverbindung gelangen, diese durch Behandlung mit einem primären Alkamin in das entsprechende Alkylimid überführen und dieses durch Reduktion, z. B. auf katalytischem Wege mit Platinmohr und Wasserstoff, in den p-Aminobenzoesäure-monoalkyl-aminoäthylester überführen. .
  • Die Kondensation der sekundären Aminoalkohöle mit der Carbonylgruppe geht unter geeigneten Bedingungen glatt vor sich; es ist aber darauf zu achten, daß das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe und nicht das der Aminogruppe in Reaktion tritt oder daß nicht. eine Verseifung der Carbonylgruppe, z. B. der -COCl-Gruppe, zur Carboxylgruppe eintfitt; diese Schwierigkeit besteht nicht bei der bekannten Verwendung von Diallkylamino-Verbindungen, welche ,j a kein .freies Wasserstoffatom am Stickstoff aufweisen. Die obengenannte unerwünschte Nebenreaktion kann sich z. B. bei zu hoher Reaktionstemperatur bemerkbar machen; bei zu niedriger Temperatur können ferner 2 Moleküle des Säurechlorides statt nur eines Moleküls in Reaktion treten. Insbesondere bei der Verwendung niedriger Alkylaminöalkohole ist es zweckmäßig, das Säurechlorid der wäßrigen alkalischen Lösung allm4hlich und in kleinen Mengen zuzusetzen, um eine Verseifunghintanzuhalten; die Reaktionskomponenten werden zweckmäßig in molekularen Mengen und unter Vermeidung eines Überschusses des Säurechlorides angewendet.
  • Im folgenden werden zur Klarstellung der Erfindung einige cha,zakteristische_ ]3eispiele für die Herstellung der neuen Verbindungen angegeben. - Beispiel i Herstellung von p-Aminobenzoesäuren-butyl-aminoäthylester Reaktionsschema NO"-C,H4-COCl + OH # CH,CH2=NHC4H9 = NO2-,C@H4-COOC,H4-NHC4H9 reduziertzu NH2-C,H4-COOCZH4-NHC4H9 io g Mono-n-butylan-iinoäthanol, 16g p-Nitrobenzoylchlorid und 5 g Natriumhydroxyd in i75 ccm Wasser werden bei 3o bis 40° zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Öl zwecks Entfernung etwa noch vorhandenen Aminoäthanols mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 21 g eines dicken gelblichen Öles = 9i 6/9 der Theorie. Das Produkt wurde durch Nachweis der Amin- und der Nitro-Gruppe als p=Nitrobenzoesäuremono-n-butylaminoäthylester identifiziert.-:2o g dieses. Produktes wurden mit Zinn und- Salzsäure bei etwa 7o° reduziert, wobei- die Temperatur durch gelegentlichen Zusatz kleiner Mengen- kalten Wassers geregelt wurde. Alsdann wurden 150 ccm Natronlauge zugesetzt und auf i5° abgekühlt. Von dem sich allmählich bildenden und sich mit dem unaufgelösten Zinn zu einer teigigen Masse vereinigenden Öl wurde die überstehende Flüssigkeit abgegossen, der Rückstand bis zur völligen Entfernung des Alkalis mit Wasser gewaschen, mit Äther extrahiert und die Ätherlösung nach Filtrieren und Trocknen eingedampft. Ausbeute 13 g-= 73,5 6/6 der Theorie. Zur Reinigung wurde das Hydrochlorid durch Lösen des Öls in Propylälkohol und Zusatz der berechneten Menge Salzsäure hergestellt, welches nachwiederholtem Umkristallisieren_ weiße nadelförmige Kristalle mit Schmelzpunkt von i46° bildet. Zur Darstellung der freien Base wird das -Hydrochlorid in Wasser gelöst und mit wäßrigeni- Ammoniak genau neutralisiert; das, sich bildende farblose Ölkristallisiert bald zu einer weißen festen. Masse mit -Schmelzpunkt_ von 74 bis 745°. _ Beispiel 2 Herstellung von p-Aminobenzoesäuren-butyl-aminoäthylester Reaktionsschema
    NO2-C,H4-COCl -f- OHCHICH2-Cl -@ N02-C6H4- COOC2H4C1
    (p-Nitrobenzoesäurechloräthylester)
    -I- NHZ-C,H9 -r. N02-C,H4-COOC1H4-NHC4H9
    reduziert zu NH2=C,H4-COOC1H4-NHC4H9
    25 g p-Nitrobenzoylchlorid und io g wasserfreies Äthylenchlorhydrin werden in _ 25 ccm Benzol am Rückflußkühler bis zum Aufhören der Salzsäureentwicklung erhitzt. Nach 'Entfernen des Benzols wird der Rückstand zwecks Entfernung etwa noch vorhandenen p-Nitrobenzoylchlorids und etwa gebildeter p-Nitrobenzoesäure mit io°/siger Natronlauge und dann mit Wasser zur völligen Entfernung des Alkalis gewaschen, getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert. Der p-Nitrobenzoesäure-chloräthylester kristaliisiert in langen gelben Nadeln mit Schmelzpunkt von 56°. Fast theoretische Ausbeute.
  • Der Ester wird in alkoholischer Lösung wie folgt reduziert: 5o g des Esters, 6o g Zinn und Zoo ccm konzentrierte Salzsäure werden in Zoo ccm absolutem Alkohol der üblichen Reaktion überlassen. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung wird diese breiartig; sie wird abgesaugt, mit wenig Äthylalkohol gewaschen und der Rückstand in einem Becherglas mit 2o °/oiger Natronlauge behandelt. Es wird dann filtriert, bis zur Alkalifreiheit mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aceton extrahiert, filtriert und das Aceton abdestilliert. Der Rückstand wird aus 50 °/oigemAlkohol kristallisiert. DieAmino-Verbindung kristallisiert in langen blaßgelben Nadeln mit Schmelzpunkt 8q.,5°. Ausbeute: 35 g = 8o °/o der Theorie.
  • 1o g des so erhaltenen Chloräthyl-aminoesters werden mit q, g n-Butylamin in 40 g Amylalkohol 2,4 Stunden am Rückflußkühler gekocht, der Alkohol abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die klare Lösung mit wäßrigem Ammoniak gefällt. Das ausgeschiedene Öl wird mit Äther extrahiert. Aus der Base kann, wie oben beschrieben, das Hydrochlorid hergestellt und die Base über dieses gereinigt werden.
  • Weitere Herstellungsmöglichkeiten für die neuen Ester der p-Aminobenzoesäure sollen durch die Reaktionsfolgen A und B angedeutet werden.
    A: N02-CEH4-COCl + OH' CH,CH2-NH2 .-@ N02-C,H4-COO C,11,-NH2
    (p-Aminobenzoesäureaminoäthylester)
    -@ Halogen-alkyl -+- N 02 - C s H4 - C 0 0 C2 H4 - N H R
    reduziert zu NH2-CEH4-C00 C2,114-NHR
    Dieser Reaktionsgang, dessen einzelne Stufen an sich bekannt sind, bietet keine Schwierigkeiten.
    B: N02-C"H4-COONa + BrCH2-CH(OC,H5)2 -+- N02-C,H4-COO-CH,-CH (OC,H5)z
    (Bromacetal)
    HCl .-+- N02-C,H4-_ COO-CH,CH0 -E- NH,R .-- N02-C1H4C00-CH,CH:NR
    (p-Nitrobenzoesäureallzylimid)
    reduziert (katalytisch) zu NH2-C,H.,C00-CH,CH2-NHR
    Auch dieser Reaktionsvorgang bietet chemisch keine Schwierigkeiten.
  • Je nachdem R eine normale oder Isobutyl- oder -propyl- oder -amyl-Gruppe ist, wird der entsprechende Monoalkylaminoäthylester erhalten. Die Hydrochloride aller dieser Ester haben wohldefinierte Kristallform, scharfen Schmelzpunkt, sind in Wasser und Äthylalkohol leicht, etwas schwerer in Propylalkohol löslich. Die Basen bilden nach Ausfällung meist weiße, pulverige, in Wasser unlösliche Flocken, die sich in Aceton, Äthylalkohol, Benzol sowie in größeren Äthermengen leicht lösen. Im Gegensatz zu den bekannten Dialkylaminoäthylestern haben auch ihre Hydrochloride eine oberflächenanästhesierende Wirkung, z. B. beim Aufbringen auf die Zunge.
  • Obgleich sich natürlich auch solche Ester herstellen lassen, bei denen das Alkyl mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, so scheinen gleichwohl die Allkyle mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen die besten anästhesierenden Wirkungen zu ergeben.
  • Die Schmelzpunkte der als besonders wirksam erkannten, für den vorliegenden Zweck wichtigsten Ester sind folgende
    Schmelzpunkt Schmelzpunkt
    Verbindungen der Base des
    Hydrochlorids
    p-Aminobenzoesäure-mono-n-butylamino-äthylester.. 74,5 bis 75,5° 1q.6°
    p-Aminobenzoesäure-monoisobutylaminoäthylester . . - (Öl) 192 bis 1940
    p-Aminobenzoesäure-mono-n-amyl-aminoäthylester . . 64,5 bis 65,o° 152 bis 153°
    p-Aminobenzoesäure-monoisoamylaminoäthylester (Öl) 148 bis 1q.9°

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer lokalanästhetisch wirksamer p-Aminobenzoesäure-alkylaminoäthylester der allgemeinen Formel worin R einen niedrigmolekularen Alkylrest mit 1 bei 5 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein p-Nitrobenzoylhalogenid in Gegenwart von Alkali mit zweckmäßig molekularen Mengen eines entsprechenden Monoalkylaminoäthanols umsetzt und in dem entstandenen Ester die Nitro- zur Aminogruppe reduziert oder in dem durch Umsetzen eines p-Nitrobenzoylhalogenids mit Äthylenhalogenhydrin in wasserfreiem Medium erhaltenen p-Nitrobenzoesäurehalogenäthylester die Nitro- zur Aminogruppe reduziert und den erhaltenen 1-Ialogenäthylaminester mit einem entsprechenden Monoalkylamin kondensiert oder den durch Kondensation von p-Nitrobenzoylhalogenid mit Monoäthanolamin erhaltenen Aminoäthylester mit einem entsprechenden Alkylhalogenid monoalkyliert und die Nitrozur Aminogruppe reduziert oder p-nitrobenzoesaures Alkali mit ß-Halogenacetal umsetzt, die Alkoholreste abspaltet, den entstandenen Aldehyd mit einem entsprechenden Monoalkylamin zur Reaktion bringt und die Nitro-/u. Alkyliminogruppe des Reaktionsproduktes zu Aminogruppen reduziert. Angezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 17 162 vom Jahre 1905; deutsche Patentschrift Nr. 179 627; Oswald, Chemische Konstitution und Pharmakologische Wirkung, Berlin (192q.), S. 527, Absatz 2.
DEN2605D 1937-06-19 1937-06-19 Verfahren zur Herstellung neuer lokalanaesthetisch wirksamer p-Aminobenzoesaeure-alkylaminoaethylester Expired DE939632C (de)

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE179627C (de) *
GB190517162A (en) * 1905-08-24 1906-05-03 Oliver Imray Manufacture of Aminobenzoic Acid Alkamine Esters, and Derivatives thereof.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE179627C (de) *
GB190517162A (en) * 1905-08-24 1906-05-03 Oliver Imray Manufacture of Aminobenzoic Acid Alkamine Esters, and Derivatives thereof.

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