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Verfahren zur Herstellung neuer lokalanästhetisch wirksamer p-Aminobenzoesäure-alkylaminoäthylester
Es sind Lokal-Anästhetika vom Typus der p-Aminobenzoesäuredialkylamino-äthylester
bekannt, wie p-Aminoberizoesäurediäthylaminoäthylester, p-Butylaminobenzoesäuredimethylaminoäthylester
usw. Diese haben meist den Nachteil, daß sie im Köiper sehr schnell oxydiert werden
und unangenehme Nachfolgen, wie starkes Nachbluten, aufweisen, insbesondere wenn
sie nicht mit gefäßkontrahierenden Mitteln, wie Adrenalin, zusammen verwendet werden;
als Oberflächen-Anästhetikum ist z. B. der p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester
sehr wenig wirksam und muß in relativ starker Konzentration, z. B. bei Augenoperationen
in zo°/oiger Lösung, angewendet werden. Die Erfindung betrifft die Herstellung solcher
Ester, die nicht nur eine größere anästhetische Wirkung bei im Verhältnis zu ihrer
Wirksamkeit weit geringerer Giftigkeit aufweisen, sondern bei denen auch, soweit
sie nicht schon selbst eine gefäßkontrahierende Wirkung besitzen, weit geringere
Zusätze von gefäßkontrahierenden Stoffen genügen; einzelne der erfindungsgemäß herstellbaren
Stoffe haben überdies eine gute und den obengenannten Stoffen weit überlegene Wirkung
als Oberflächen-Anästhetika.
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Die Stoffe, deren Herstellung beansprucht wird, sind Aminobenzoesäure-monoalkylaminoäthylester.
Zur Herstellung dieser noch neuen Verbindungen
kann mag. vom p-Nitrobenzoesäurechlorid
ausgehen; dieses mit einem Monoalkylaminoäthanol in Reaktion bringen und den erhaltenen
p-Nitrobenzoesäuremonoalkyl-aminoäthylester zu der entsprechenden p-Amino-Verbindung
reduzieren;,.man-känn p-Nitro-. benzoesäurechlorid auch mit Äthylenchlorhydrin rea=
gieren lassen, das erhaltene Chloräthylat mit primären Alkylaminen zur Reaktion
bringen und die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduzieren; man kann das p-Nitrobenzoesäurechlorid
auch erst mit Monoäthanolamin zu p-Nitrobenzoesäure-aminoäthylester kondensieren,
den Alkylrest mittels Alkylhalogenid einführen und dann die Nitrogruppe zur Aminogruppe
reduzieren, oder p-nitrobenzoesaures Alkali mit Bromacetal zur Reaktion bringen,
durch Abspaltung der All-oholgruppen des Acetals zur entsprechenden Aldehydverbindung
gelangen, diese durch Behandlung mit einem primären Alkamin in das entsprechende
Alkylimid überführen und dieses durch Reduktion, z. B. auf katalytischem Wege mit
Platinmohr und Wasserstoff, in den p-Aminobenzoesäure-monoalkyl-aminoäthylester
überführen. .
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Die Kondensation der sekundären Aminoalkohöle mit der Carbonylgruppe
geht unter geeigneten Bedingungen glatt vor sich; es ist aber darauf zu achten,
daß das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe und nicht das der Aminogruppe in Reaktion
tritt oder daß nicht. eine Verseifung der Carbonylgruppe, z. B. der -COCl-Gruppe,
zur Carboxylgruppe eintfitt; diese Schwierigkeit besteht nicht bei der bekannten
Verwendung von Diallkylamino-Verbindungen, welche ,j a kein .freies Wasserstoffatom
am Stickstoff aufweisen. Die obengenannte unerwünschte Nebenreaktion kann sich z.
B. bei zu hoher Reaktionstemperatur bemerkbar machen; bei zu niedriger Temperatur
können ferner 2 Moleküle des Säurechlorides statt nur eines Moleküls in Reaktion
treten. Insbesondere bei der Verwendung niedriger Alkylaminöalkohole ist es zweckmäßig,
das Säurechlorid der wäßrigen alkalischen Lösung allm4hlich und in kleinen Mengen
zuzusetzen, um eine Verseifunghintanzuhalten; die Reaktionskomponenten werden zweckmäßig
in molekularen Mengen und unter Vermeidung eines Überschusses des Säurechlorides
angewendet.
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Im folgenden werden zur Klarstellung der Erfindung einige cha,zakteristische_
]3eispiele für die Herstellung der neuen Verbindungen angegeben. - Beispiel i Herstellung
von p-Aminobenzoesäuren-butyl-aminoäthylester Reaktionsschema NO"-C,H4-COCl + OH
# CH,CH2=NHC4H9 = NO2-,C@H4-COOC,H4-NHC4H9 reduziertzu NH2-C,H4-COOCZH4-NHC4H9 io
g Mono-n-butylan-iinoäthanol, 16g p-Nitrobenzoylchlorid und 5 g Natriumhydroxyd
in i75 ccm Wasser werden bei 3o bis 40° zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch
wird mit Äther extrahiert, das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Öl zwecks
Entfernung etwa noch vorhandenen Aminoäthanols mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 21 g eines dicken gelblichen Öles = 9i 6/9 der Theorie. Das Produkt wurde
durch Nachweis der Amin- und der Nitro-Gruppe als p=Nitrobenzoesäuremono-n-butylaminoäthylester
identifiziert.-:2o g dieses. Produktes wurden mit Zinn und- Salzsäure bei etwa 7o°
reduziert, wobei- die Temperatur durch gelegentlichen Zusatz kleiner Mengen- kalten
Wassers geregelt wurde. Alsdann wurden 150 ccm Natronlauge zugesetzt und auf i5°
abgekühlt. Von dem sich allmählich bildenden und sich mit dem unaufgelösten Zinn
zu einer teigigen Masse vereinigenden Öl wurde die überstehende Flüssigkeit abgegossen,
der Rückstand bis zur völligen Entfernung des Alkalis mit Wasser gewaschen, mit
Äther extrahiert und die Ätherlösung nach Filtrieren und Trocknen eingedampft. Ausbeute
13 g-= 73,5 6/6 der Theorie. Zur Reinigung wurde das Hydrochlorid durch Lösen des
Öls in Propylälkohol und Zusatz der berechneten Menge Salzsäure hergestellt, welches
nachwiederholtem Umkristallisieren_ weiße nadelförmige Kristalle mit Schmelzpunkt
von i46° bildet. Zur Darstellung der freien Base wird das -Hydrochlorid in Wasser
gelöst und mit wäßrigeni- Ammoniak genau neutralisiert; das, sich bildende farblose
Ölkristallisiert bald zu einer weißen festen. Masse mit -Schmelzpunkt_ von 74 bis
745°. _ Beispiel 2 Herstellung von p-Aminobenzoesäuren-butyl-aminoäthylester Reaktionsschema
| NO2-C,H4-COCl -f- OHCHICH2-Cl -@ N02-C6H4- COOC2H4C1 |
| (p-Nitrobenzoesäurechloräthylester) |
| -I- NHZ-C,H9 -r. N02-C,H4-COOC1H4-NHC4H9 |
| reduziert zu NH2=C,H4-COOC1H4-NHC4H9 |
25 g p-Nitrobenzoylchlorid und io g wasserfreies Äthylenchlorhydrin werden in _
25 ccm Benzol am Rückflußkühler bis zum Aufhören der Salzsäureentwicklung erhitzt.
Nach 'Entfernen des Benzols wird der Rückstand zwecks Entfernung etwa noch vorhandenen
p-Nitrobenzoylchlorids und etwa gebildeter p-Nitrobenzoesäure mit io°/siger Natronlauge
und dann mit Wasser zur völligen Entfernung des Alkalis gewaschen, getrocknet und
aus Alkohol umkristallisiert. Der p-Nitrobenzoesäure-chloräthylester kristaliisiert
in
langen gelben Nadeln mit Schmelzpunkt von 56°. Fast theoretische Ausbeute.
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Der Ester wird in alkoholischer Lösung wie folgt reduziert: 5o g des
Esters, 6o g Zinn und Zoo ccm konzentrierte Salzsäure werden in Zoo ccm absolutem
Alkohol der üblichen Reaktion überlassen. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung wird
diese breiartig; sie wird abgesaugt, mit wenig Äthylalkohol gewaschen und der Rückstand
in einem Becherglas mit 2o °/oiger Natronlauge behandelt. Es wird dann filtriert,
bis zur Alkalifreiheit mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aceton extrahiert,
filtriert und das Aceton abdestilliert. Der Rückstand wird aus 50 °/oigemAlkohol
kristallisiert. DieAmino-Verbindung kristallisiert in langen blaßgelben Nadeln mit
Schmelzpunkt 8q.,5°. Ausbeute: 35 g = 8o °/o der Theorie.
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1o g des so erhaltenen Chloräthyl-aminoesters werden mit q, g n-Butylamin
in 40 g Amylalkohol 2,4 Stunden am Rückflußkühler gekocht, der Alkohol abdestilliert,
der Rückstand mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die klare Lösung mit wäßrigem
Ammoniak gefällt. Das ausgeschiedene Öl wird mit Äther extrahiert. Aus der Base
kann, wie oben beschrieben, das Hydrochlorid hergestellt und die Base über dieses
gereinigt werden.
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Weitere Herstellungsmöglichkeiten für die neuen Ester der p-Aminobenzoesäure
sollen durch die Reaktionsfolgen A und B angedeutet werden.
| A: N02-CEH4-COCl + OH' CH,CH2-NH2 .-@ N02-C,H4-COO
C,11,-NH2 |
| (p-Aminobenzoesäureaminoäthylester) |
| -@ Halogen-alkyl -+- N 02 - C s H4 - C 0 0 C2 H4 - N
H R |
| reduziert zu NH2-CEH4-C00 C2,114-NHR |
Dieser Reaktionsgang, dessen einzelne Stufen an sich bekannt sind, bietet keine
Schwierigkeiten.
| B: N02-C"H4-COONa + BrCH2-CH(OC,H5)2 -+-
N02-C,H4-COO-CH,-CH (OC,H5)z |
| (Bromacetal) |
| HCl .-+- N02-C,H4-_ COO-CH,CH0 -E- NH,R .-- N02-C1H4C00-CH,CH:NR |
| (p-Nitrobenzoesäureallzylimid) |
| reduziert (katalytisch) zu NH2-C,H.,C00-CH,CH2-NHR |
Auch dieser Reaktionsvorgang bietet chemisch keine Schwierigkeiten.
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Je nachdem R eine normale oder Isobutyl- oder -propyl- oder -amyl-Gruppe
ist, wird der entsprechende Monoalkylaminoäthylester erhalten. Die Hydrochloride
aller dieser Ester haben wohldefinierte Kristallform, scharfen Schmelzpunkt, sind
in Wasser und Äthylalkohol leicht, etwas schwerer in Propylalkohol löslich. Die
Basen bilden nach Ausfällung meist weiße, pulverige, in Wasser unlösliche Flocken,
die sich in Aceton, Äthylalkohol, Benzol sowie in größeren Äthermengen leicht lösen.
Im Gegensatz zu den bekannten Dialkylaminoäthylestern haben auch ihre Hydrochloride
eine oberflächenanästhesierende Wirkung, z. B. beim Aufbringen auf die Zunge.
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Obgleich sich natürlich auch solche Ester herstellen lassen, bei denen
das Alkyl mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, so scheinen gleichwohl die Allkyle
mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen die besten anästhesierenden Wirkungen zu ergeben.
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Die Schmelzpunkte der als besonders wirksam erkannten, für den vorliegenden
Zweck wichtigsten Ester sind folgende
| Schmelzpunkt Schmelzpunkt |
| Verbindungen der Base des |
| Hydrochlorids |
| p-Aminobenzoesäure-mono-n-butylamino-äthylester.. 74,5 bis
75,5° 1q.6° |
| p-Aminobenzoesäure-monoisobutylaminoäthylester . . - (Öl) 192
bis 1940 |
| p-Aminobenzoesäure-mono-n-amyl-aminoäthylester . . 64,5 bis
65,o° 152 bis 153° |
| p-Aminobenzoesäure-monoisoamylaminoäthylester (Öl) 148 bis
1q.9° |