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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten
Es ist bekannt, dass man Tetracyclin, Oxytetracyclin bzw. Chlortetracyclin durch Umsetzung mit unter anderem heterocyclischen Aminen oder Alkylaminen in Gegenwart von Formaldehyd einer Kondensation nach Mannich unterwerfen kann (s. hiezu z. B. die österr. Patentschrift Nr. 200574), wobei Produkte erhalten werden, deren Wasserlöslichkeit die der vorbekannten Tetracyclinderivate übertrifft. Diese Produkte enthalten jeweils ein Molekül Antibiotikum neben einem Molekül der heterocyclischen Verbindung. Bei der Herstellung von Injektionslösungen kann nach dieser Patentschrift die Lösung der Produkte durch Zusatz von Additionsverbindungen auf einen neutralen PH-Wert eingestellt werden.
Es wurde nun gefunden, dass die mit Tetracyclin oder Chlortetracyclin disubstituierten Derivate des Piperazin auch ohne weiteren Zusatz biologisch neutrale Wasserlösungen liefern, die sich bei raschem Erreichen von hohen Blutspiegelwerten und unveränderter antibiotischer Wirkung durch besondere Stabiltät und eine niedrige Toxizität auszeichnen. Diese neuen Verbindungen besitzen die Formel (l) :
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worin die Symbole X für Wasserstoff- oder Chloratome stehen, und werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass man Piperazin mit zwei Molekülen Formaldehyd und zwei Molekülen Tetracyclin bzw.
Chlortetracyclin (berechnet auf ein Molekül Piperazin) umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Umsetzen mit organischen Carbonsäuren in die entsprechenden Salze überführt, oder die Umsetzung in Gegenwart einer Carbonsäure bei einem PH-Wert von 4 bis 6 durchführt.
Wie ersichtlich, werden Produkte erhalten, die zwei Moleküle des Antibiotikums neben einem Molekül Piperazin enthalten, wobei das Piperazin durch die Carboxamido-Gruppe des Antibiotikums gebunden ist, so dass das Herstellungsverfahren eine Kondensation nach Einhorn darstellt.
Nach der Genfer Nomenklatur ist die neue Verbindung bei Verwendung von Tetracyclin als Ausgangs-
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Das als Ausgangsstoff verwendete Piperazin kann in Form der freien Base bzw. eines Salzes oder Hydrats (Hexahydrat) verwendet werden. Auch das Tetracyclin bzw. Chlortetracyclin kann in Form der freien Base, des Hydrats oder eines Salzes verwendet werden.
Bei der Umsetzung ist es wichtig, dass das Reaktionsgemisch den pH-Wert, welcher der zweiten Dissoziationskonstante des Piperazins entspricht, übertrifft. Dieser pH-Wert kann durch Hinzufügen eines tertiären Amins oder einer anorganischen Base gesichert werden. Der angestrebte PH-Wert kann auch durch Hinzufügen eines Überschusses an Piperazin erreicht werden, da bei pH-Werten über 5 das disubstituierte Produkt auch bei einem Überschuss an Piperazin stabil ist.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung ist es vorteilhaft, wenn man 1, 2-1, 8 Mol Formaldehyd, berechnet auf 1 Mol des Antibiotikums, bei 30 - 600C verwendet.
Als Lösungsmittel bewähren sich Alkohole, besonders das n-Butanol. Mit diesem Lösungsmittel können gute Ausbeuten und eine gute Qualität des Endproduktes erzielt werden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann auch so ausgeführt werden, dass die Umsetzung in Gegenwart von organischen Carbonsäuren erfolgt, zweckmässig bei einem pH-Wert von 4 bis 7. In diesem Falle werden Salze der neuen Verbindungen erhalten, die zur Herstellung von intravenös verabreichbaren Injektionslösungen besonders wegen ihrer Stabilität hervorragend geeignet sind. Die neuen Piperazinderivate können aber auch nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch in ein geeignetes Salz umgewandelt werden. Auch ohne Überführung in ein Salz kann das erhaltene Endprodukt zur Herstellung von Injektionslösungen erfolgreich verwendet werden, da die Lösung desselben in Wasser einen pH-Wert aufweist, welcher auch ohne Zugabe von fremden Substanzen dem biologischen PH-Wert entspricht.
Bei der Durchführung des Verfahrens in Gegenwart von organischen Säuren können Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren, zweckmässig Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Glutaminsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Glutarsäure oder Adipinsäure verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in an sich bekannter Weise zu Tabletten, Dragées, Pulvermischungen, Suppositorien usw. verarbeitet werden. Besonders vorteilhaft können die neuen Verbindungen zur Herstellung von Injektionslösungen für intravenöse Verabreichung verwendet werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch für intramusculäre und subcutane Verabreichung ohne Auftreten von Schmerzaffektionen geeignet.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.
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iel l :drat in einer Lösung von 200 ml Butanol zugesetzt. Das in Butanol unlösliche Produkt fällt aus dem Reaktionsgemisch sofort aus. Die Reaktion ist nach 25 min Rühren bei 45 - 500C beendet, worauf das Reaktionsgemisch auf 10 - 150C abgekühlt und abgenutscht wird. Der ausgefallene hellgelbe Niederschlag wird mit Butanol und dann wiederholt mit Äther gewaschen, worauf bei'500C unter vermindertem Druck getrocknet wird. Es werden- 95 g der "Verbindung A" mit einem Wassergehalt von 6, 5%(Ausbeute 96'1o) erhalten. Smp : 176 - 1800C (Zersetzung). Leicht löslich in Wasser ; unlöslich in Alkohol und Äther.
Der
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C % = 55, 37 ; 55, 65 (berechnet : 56, 0). Die biologische Aktivität entspricht 954 mcg/ml Tetracyclin. HCl.
Die Toxizität an Mäusen beträgt LD = 113 mg/kg Körpergewicht.
Das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt ist besonders vorteilhaft zur Herstellung von Injektionslösungen für intravenöse Verabreichung geeignet. Bei intramusculären und subcutan verabreichten Injektionen wird eine schmerzfreie Behandlung gesichert.
Die Struktur der "Verbindung A" wurde wie folgt bewiesen :
10 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Produktes werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 3 g Natriummetabisulfit versetzt, worauf der PH-Wert der Lösung mit 5n-H2S0" auf 4,4 eingestellt wird. Die Lösung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das ausgeschiedene hellgelbe kristalline Produkt abgenutscht, mit Aceton und Äther gewaschen und unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet wird. Es werden 9 g eines hellgelben kristallinen Stoffes erhalten, welcher mit Hilfe bekannter Methoden als Tetracyclintrihydrat identifiziert werden kann. Die Mutterlauge des Reaktionsgemisches wird mit NaOH alkalisch gemacht und mehrmals mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird über Na SO
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getrocknet, worauf die Lösung nach Einleiten von Chlorwasserstoff eingeengt wird. Es wird ein öliger Rückstand erhalten, welcher aus einem Gemisch von Methanol und Isopropylacetat kristallisiert werden
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erhaltenen Verbindungen beweist die Richtigkeit der hypothetischen Struktur für die verfahrensgemäss erhaltenen Produkte. Die reduktive Zersetzung der "Verbindung A" kann auch in wässeriger Lösung mit Ascorbinsäure durchgeführt werden.
Beispiel 2 : 10 g Tetracyclinhydrat (180 ; 0) werden unter den Bedingungen von Beispiel 1 mit einer Formalinlösung zusammengemischt, worauf der PH-Wert des Reaktionsgemisches mit Hilfe einer 4%tgen Kaliumhydroxyd-Lösung vorsichtig auf 6, 5-7, 0 eingestellt wird. Hierauf wird mit einer Lösung von 2 g Piperazinhexahydrat in 12 ml Butanol versetzt und bei 45 - 500C 25 min lang gerührt. Nach Abkühlen wird abgenutscht, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 9, 2 g der "Verbindung A" erhalten. Smp : 176-180 C (Zersetzung). Der PH-Wert einer 10O/dgen wässerigen Lösung liegt bei 7, 45.
N % = 8, 3. Die biologische Aktivität entspricht 944 mcg/mg Tetracyclin. HCl.
Beisp iel 3 : 60g Tetracyclinhydrat werden bei 50 - 520C in 900 ml n-Butanol gelöst. Die Lösung wird bei 500C mit 15 ml 37%obigem Formalin versetzt, worauf eine Lösung von 24 g Piperazinhexahydrat in 150 ml n-Butanol und eine Lösung von 9 g Äpfelsäure in 140 ml Butanol unter Rühren zugesetzt werden. Sämtliche Lösungen werden vor Gebrauch, zur Reinigung, durch G-4 Glasnutschen filtriert. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 25 min lang bei 50 - 520C gerührt und dann auf 15 - 200C abgekühlt. Der im Laufe der Reaktion ausfallende hellgelbe Niederschlag wird abgenutscht und nach Waschen mit n-Bu-
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wahrung in Pulverampullen wurde auch nach 3 Monate langer Lagerung keine Änderung in der Substanz beobachtet.
Beispiel4 :5gChlortetracyclin-hydrochlorid(Schmelzpunkt205 CunterZerstetzung)werdenin 100 ml Methanol suspendiert, worauf die Lösung von 1 g Piperazin in 10 ml Methanol hinzugefügt wird.
Das Reaktionsgemisch wird auf 450C erwärmt, mit Tierkohle entfärbt und bei 500C mit 1, 2 ml einer 40%igen Formaldehydlösung zersetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 25 min lang bei 50 C gerührt und über Nacht bei 45 C stehen gelassen. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgenutscht, mit Methanol und Äther gewaschen und schliesslich unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 4 g des N-Carboxamid-Derivates von N, N'-bis-Methyl-piperazin und Chlortetracyclin erhalten. Smp : 197 bis 2000C (Zersetzung). Das Produkt ist wasserlöslich, der PH-Wert der 5% igen wässerigen Lösung beträgt 6, 9. N% =7, 85 (berechnet : 8, 14). Die biologische Aktivität entspricht 880 mcg/mg Chlortetracyclin.
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