DE738499C

DE738499C - Verfahren zur Darstellung von Additionsverbindungen des Hexamethylentetramins

Info

Publication number: DE738499C
Application number: DEK144921D
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Werner Dobke; Dr-Ing Friedrich Keil
Original assignee: FRIEDRICH KEIL DR ING; PHIL WERNER DOBKE DR
Current assignee: FRIEDRICH KEIL DR ING; PHIL WERNER DOBKE DR
Priority date: 1936-12-25
Filing date: 1936-12-25
Publication date: 1943-08-18

Description

Verfahren zur Darstellung von Additionsverbindungen des Hexamethylentetramins Das Hexamethylentetramin ist wegen seiner ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften bereits verschiedentlich mit anderen ebenfalls pharmakologisch wirksamen Verbindungen, wie Säuren, Salzen, Phenolen oder Halogenverbindungen, zu Additionsverbindungen vereinigt worden. Bisher waren aber die Aryloxyalkylcarbonsäuren bzw. deren Salze für diesen Zweck noch nicht herangezogen worden, obwohl zu dieser Klasse von Verbindungen, die neben der sauren Carboxylgruppe die alkoholische freie Hydroxylgruppe enthalten, physiologisch und pharmakologisch äußerst interessante Säuren, wie z. B. die Tr.opasäuren und die Mandelsäuren, gehören.
Es wurde nun gefunden, daß. die aus den Aryloxyalkylcarbonsäuren, mit Ausnahme der Mandelsäure, mit Hexamethylentetramin erhaltenen beständigen Salze einerseits mit schwach saurer Reaktion spielend wasserlöslich sind und daß sie anderseits die wertvolle Eigenschaft besitzen, auch sehr leicht lipoidlöslich zu sein. Hierdurch ist diesen erstmalig hergestellten Additionsverbindungen ein bedeutend erweitertes Anwendungsgebiet in der Therapie gesichert. Für den Fall, daß aus pharmakologischen Gründen die Lipoidlöslichkeit einer Additionsverbindung von Aryloxyalkylcarbonsäuren mit Hexamethylentetramin unerwünscht sein sollte, können die Aryloxyalkylcarbonsäuren auch in Form ihrer Salze an Hexamiethylentetramin angelagert werden. Es ist zwar bekannt, daß die Phenoxacetsäure und deren Homologen mit dem Hexamethylentetramin leicht lösliche Salze bildet (Patentschrift 386 69i ), jedoch besitzen die Produkte des vorliegenden Verfahrens diesen Salzen gegenüber den Vorteil einer größeren Lipoidlöslichkeit und vor allem einer bedeutend geringeren Giftigkeit. So zeigt z. B. selbst eine Dosis von etwa 3oomg tropasaurem Hexamethylentetramin, die das 3fache der toxischen Dosis des gemäß Patentschrift 386691 hergestellten phenoxacetsauren H:examethylentetramins beträgt, keinerlei Dauerschädigung, während das gemäß Beispiels der Patentschrift 386691 hergestellte phenoxacetsaure Hexamethylentetramin bereits bei r oo mg an der weißen Maus starke Schädidigung und Krämpfe hervorruft und ,eine wenig höhere Dosis unter heftigen Krämpfen zum Tode führt. Aus zahlreichen Untersuchungen hat .sich ergeben, daß die aryloxyalkylcarbonsauren Hexamethyl:entetraminverbindungen, wie sie nach der vorliegenden Erfindung hergestellt werden sollen, so untoxisch sind, daL-- eine tödliche Dosis überhaupt nicht ermittelt werden konnte. Diese praktisch vollkommene Ungiftigkeit zeigt weder das camphersaure H:examethylentetramin, noch eines der gemäß den Beispielen der Patentschrift 386691 hergestellten Präparate. Da die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen auf der anderen Seite ausgezeichnete bakterizide Wirkung auf die Harn- und Gallenwege bei Sepsis, Typhus u. a. m. und-außerdem gute diuretische Wirkungen zeigen, stellen sie ausgezeichnete Heilmittel dar.
Beispiel i 41,5 Teile Tropasäure und 35 Teile Hexamethylentetramin werden 'in 5oo Teilen Chloroform suspendiert und durch schwaches Erwärmen zur Umsetzung gebracht. Hierbei geht das tropasaure Hexamethylentetramin in Lösung und scheidet sich auch bei -weitgehendem Eindampfen nicht aus. Durch völliges Entfernen des Lösungsmittels wird das tropasaure Hexamethylentetramin nach Umlösen aus Äthanol als weißes, beständiges Salz erhalten.
Beispiel 2 Zu einer wässerigen Lösung von 5 Teilen tropasaurem Natrium werden 3,7 Teile Hexamethylentetramin gegeben und so lange gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Dann wird durch vorsichtiges Eindampfen im Vakuum unter ständigem Rühren die Hauptmenge des Wassers entfernt und die verbleibende Lösung zur Kristallisation stehengelassen. Nach mehrtägigem Stehen hat sich die Doppelverbindung des Natriumsalzes der Tropasäure mit Hexamethylentetramin in nahezu quantitativer Menge ausgeschieden. Sie wird abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen.
Beispiel 3 Zu 83 Teilen ß-Oxy-ß-ph@enylpropionsäure in 9oo Teilen Chloroform werden allmählich unter ständigem Erwärmen auf dem Wasserbad 7o Teile Hexamethylentetramin gegeben, bis alles in Lösung gegangen ist. Beim vorsichtigen Abdampfen des Lösungsmittels scheidet sich das ß-oxy-ß-phenylpropionsaure Salz des Hexamethylentetramins als grob kristalline weiße Masse ab. Der Rest kann durch völliges Verdampfen des Chloroforms gewonnen ,werden.
Beispiel 4 42 Teile Atrolactinsäure (a-Oxy-a-phenylpropionsäure) und 35,5 Teile Hexamethylentetramin «erden in 6oo Teilen Chloroform so lange erwärmt, bis alle Kristalle der Atrolactinsäure verschwunden sind. Hierbei scheidet sich oft das atrolactinsaure Hexamethylentetramin bereits kristallin aus. Das Salz wird in quantitativer Ausbeute durch Eindampfen der Chloroformlösung gewonnen.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Additionsverbindungen des Hexamethylentetramins mit Aryloxyalkylcarbonsäuren bzw. ihren Salzen, mit Ausnahme der Mandelsäure und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man derartige Aryloxyalkylcarbonsäuren bzw. ihre Salze auf Hexamethylentetramin, gegebenenfalls in geeigneten Lösungsmitteln, -einwirken läßt.