DE2413802C2

DE2413802C2 - Gemischte Salze von Sulfoglykopeptiden mit Metallbasen und organischen Basen sowie sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2413802C2
Application number: DE2413802A
Authority: DE
Inventors: Adriano Como Butti; Giuseppe Milano Prino
Original assignee: CRINOS INDUSTRIA FARMACOBIOLOGIA SpA VILLA GUARDIA IT; Crinos Industria Farmacobiologia SpA Villa Guardia
Current assignee: Crinos Industria Farmacobiologica SpA
Priority date: 1973-03-27
Filing date: 1974-03-22
Publication date: 1983-06-09
Also published as: CH591244A5; US3900458A; ES424636A1; IL44618A0; AT347608B; JPS5029727A; NO741079L; IL44619A; IT1061352B; BE812904A; SE416131B; BE812903A; AU6716574A; IL44619A0; DE2413802A1; FR2223012A1; NO145272B; CA1023352A; NO145272C; YU83574A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe neuer gemischter Salze aus Polyschwefelsäureestern natürlich vorkommender Glykopeptide mit Metallbasen und organischen Basen sowie sie enthaltende Arzneimittel.

Im US-Patent 35 18 243 ist ein Verfahren zum Sulfonieren von Glykopeptiden tierischen Ursprungs beschrieben, wodurch Sulfoglykopeptide (in der Folge als SGLP bezeichnet) erhalten werden. In diesem Patent ist auch beschrieben, daß die Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze von SGLP als Medikamente nützlich sind, beispielsweise in der Behandlung von Entzündungen und insbesondere in der Behandlung von Arthrosen und Magengeschwüren. Diese Salze, insbesondere die Erdalkalimetallsalze, sind jedoch etwas giftig, weshalb besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden müssen, um ihre Toxizität herabzusetzen, wenn diese Salze fur therapeutische Zwecke verwendet werden.

Weiterhin ist es bekannt, daß das Sulfoglykopeptidnairiumsalz. obwohl es für die Hemmung sowohl von experimentell hervorgerufenen Geschwüren als auch der Aktivität von Gastroproteasen und der azidischen Sekretion von Magensaft wirksam ist, die intestinale Kontraktilität nicht ändert und sich auf das periphere Nervensystem nicht auswirkt (vgl. Prino et al., Eur. J. Pharmacol 15, 199-126, 1971; Prino et al., Arzneim.-Forseh., 21,918-921,1971; Prino et al., Eur. J. Pharmacol, 17, 279-282, 1972; Prino et al., Am. J. Dig. Dis., 17, 863-867, 1972).

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, aus den oben erwähnten Sulfoglykopeptiden auch Salze mit Amino- oder Ammoniumbasen natürlichen oder synthetischen Ursprungs zu erhalten, die spasmolytische und anticholinergische Aktivität aufweisen. Es wurde gefunden, daß diese Salze synergistisch die antisekretorische, antipepiische und schützende Wirkung der SulCoglykopeptide mit der spasmolytischen und antisekretorischen Aktivität der Basen bis zu einem solchen Ausmaß vereinen, daß die Menge sowohl an SGLP als auch an Basenbestandteilen, die im gemischten Salz vorhanden ist, weit geringer als die Menge derselben Bestandteile ist, wenn diese getrennt verwendet werden, wenn man die gleichen therapeutischen Ergebnisse erzielen will. Einem solchen synergistischen Effekt ist beträchtliche Bedeutung beizumessen, wenn man bedenkt, daß Medikamente dieser Art oft in Langzeitbehandlungen verwendet werden und daß anticholinergische Wirkstoffe bei den normalerweise angewendeten Dosierungen merkliche, im allgemeinen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen.

Weiter wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen gemischten Salze wesentlich weniger giftigr-nd als die entsprechende Menge der im selben Salz enthaltenen Base. Es war daher nicht möglich, eine Auswertung für LD₅₀ zu erhalten, denn bei der maximalen Dosis, welche oral an Ratten verabreichbar war, wurde eine vom jeweiligen Salz abhängende Sterblichkeit von 10 bis 16% erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind gemischte wasserlösliche Salze, die dadurch gekennzeichnet sind, daß der anionische Teil ein Sulfoglykopeptidpolyanion und der kationische Teil

a) ein Metallkation der Alkali- oder Erdalkalimetallkationen und

b) ein Stickstoff enthaltendes organisches Kation aus einer organischen Base mit spasmolytischen und anticholinergischen Wirkungen

ist, sowie die Salze enthaltende Arzneimittel.

Wie bereits erwähnt zeigte sich im Verlauf experimenteller Untersuchungen bezüglich der Wirkung gegen Sekretion und Geschwüre eine höhere synergistische Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten

«ο Salze im Vergleich mit dem einzelnen SGLP und den Basenbestandteilen. Insbesondere bei jenen Salzen, welche von etwa 5 bis etwa 20 Gcw.-% des Basenbestandteiles enthalten, zeigte es sich, daß sie experimentell hervorgerufene Geschwüre und die Sekretion sauren Magensaftes stärker hemmen als die Summe der Aktivitäten der Base und des Sulfoglykopeptids, wenn diese getrennt verabreicht werden. Im Verlauf weitererTests zeigte es sich, daß sich die spezifischen Aktivitäten der Bestandteile des Salzes, wie z. B.

die antipeptische Aktivität des Sulfogtykopeptids und die anticholinergische Aktivität, sowie die spasmolytisclic Aktivität der Basen, nicht änderten.

Bevorzugte, jedoch nicht einschränkende Beispiele Tür die organischen Basen sind: Atropin, Hyoscin, Anisotropin und Papaverin. Von den Metallkationen wird Natrium besonders bevorzugt.

Um die erfindungsgemäßen Salze zu erhalten, wird aus einem Teil von nur den sauren Punktionen, die in den Sulfoglykopeptid-Makromolekülen vorhanden sind, mit den organischen Kationen aus den vorher erwähnten Basen ein Salz gebildet, während die verbleibenden Funktionen mittels ionischer Bindungen an Metallionen, vorzugsweise Natrium, gebunden gehalten werden.

Die erfindungsgemäßen gemischten Salze werden hergestellt, indem man zuerst alle Säurefiinktionen einer vorherbestimmten Menge des Sulfoglykopeptids freisetzt, die so erhaltene freie Säure mit einer wässeri-

gen Lösung mischt, die eine solche Menge des Metall-(z, B, Natrium-)salzes des Sulfoglykopeptids enthält, daß ein Prozentsatz de; freien Säurefunktionen erhalten wird, welcher der gewünschten Konzentration entspricht. Die so erhaltene Lösung wird sodann mit jener Menge an Base gemischt, welche notwendig ist, um die freien Säurefunktionen zu neutralisieren. Bei Verdampfen der Lösung werden die erfindungsgemäß hergestellten Salze erhalten.

Um das Sulfoglykopeptid in seiner freien Säureform aus seinem Metall-(z.B. Natrium-)salz herzustellen, sowie um die organischen Basen mitsympathikolytischartiger Aktivität aus ihren Salzen freiszusetzen, ist es besonders vorteilhaft, kationische und anionische Ionenaustauschharze zu verwenden, wie z. B. das unter dem Handelsnamen bekannte »Amberlite IR 120« (kationisches Harz) und das »Amberlite IRA 410« (anionisches Harz). Die Verwendung solcher Harze kann jedoch auf die Behandlung des Sulfoglykopeptidsalzes beschränkt werden, denn die vorhin erwähnten Basen können jederzeit auch mittels konventioneller Verfahren erhalten weiden, wie z. B. durch Behandlung der wässerigen Lösungen der Salze davon mit Alkali von ausreichender Stärke (Natriumkarbonat, Ammoniak, Natriumhydroxyd, etc.). Die Basen sind auch als freie Basen im Handel erhältlich.

Falls die freien Basen, welche man zu verwenden beabsichtigt, nicht wasserlöslich sind, ws'.d ihre Herstellung und die Salzbildungsumsetzung mit der Lösung des teilweise entsalzten Sulfoglykopeptids geeigneterweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.

Die geeignetsten Looungsmitte! sind die mit Wasser mischbaren niedrigen Alkohole und Ketone. Besonders bevorzugt werden Äthanol, Methanol und die Lösungen von 20 bis 80% Aceton in Wasser.

Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher beschrieben, wobei diese Beispiele die Erfindung nicht einschränken.

Beispiel 1

Atropinnatriumsalz von Sulfoglykopeptid 3,754 g des Sulfoglykopeptidnatriumsalzes, welches durch das US-Patent Nr. 35 18 243 beschriebene Verfahren erhalten wurde und die folgenden Charakteristika aufwies:

S	14,65%
N	3,05%
Na	10,63%
Hexosamine	18 %
Hexosen	14 %
Proteine	8,8 %
Acetylgruppen	4,7 %

Die Lösung wurde schließlich unter reduziertem Druck verdampft, die Ausbeute betrug 48 g des Atropinnatriumsalzes des Sulfoglykopeptids mit den folgenden Charakteristiken:

Feuchtigkeit	5,20%
S	12,64%
N	2,83%
Hexosen	10,0 %
Hexosamine	16,6 %
Aminosäuren	8,1 %
Na	8,28%
Atropinbase	10,3 %

wurden in 187 cm³ destillierten Wassers aufgelöst und die Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken kationisches Harzes (AMBERLITE⁸ IR 120 H⁺) perkoliert.

Das Perkolat wurde in einer Lösung aus 41,590 g des gleichen, vorhin verwendeten Sulfoglykopeptidnatriumsalzes, aufgelöst in 208 cm³ destillierten Wassers, gesammelt. Das Harzbett wurde mit 100 cm³ destillierten Wassers gewaschen und die Waschwasser wurden mit der vorhergehenden Lösung kombiniert, wodurch man eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von 480 cm³ und einem pH von etwa 2 erhielt. Eine Lösung aus 5 g Atropinbase, aufgelöst in 50 cm³ 95%igem Äthanol wurden der Lösung zugegeben. Nach dem Hinzufügen wurde ein im wesentlichen neutraler pH erhallen.

Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war wasserlöslich, sogar bei Zimmertemperatur, und war löslich in 50%igem Äthanol.

Beispiel 2

N-Butyl-hyoscinamrionium-natrium-Salz des Sulfogiykopeptids

1,0 g des Natriumsalzes des Sulfoglykopeptids gemäß Beispiel I wurde in 50 cni^J destillierten Wassers aufgelöst und die Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken kationischen Harzes (AMBERLITE* IR 120 H⁺), perkoliert. Das Perkolat wurde in einer Lösung aus 7,464 g desselben Sulfoglykopeptidnatriumsalzes in 37 cm³ destillierten Wassers gesammelt. Das Harzbett wurde mit 100 cm³ destillierten Wassers gewaschen, und die Waschwasser wurden mit der vorhin erhaltenen Lösung kombiniert, wodurch eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von 190 cm³ und einem pH von etwa 2.5 erhalten wurde.

Eine Lösung aus 2 g Hyoscinbutylbromid in 50 cm³ destillierten Wassers wurde getrennt mit einem starken anionischen Harz (AMBERLITE⁸ IRA 410 OH-) behandelt und das Perkolat wurde nach Zugabe zu den Waschwassern des Harzes unter heftigem Rühren mit der vorhin erwähnten azidischen Lösung gemischt, wodurch nach Beendigung der Zugabe 320 cm³ einer Lösung mit einem pH wn 6 erhalten wurden.

Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wurden 9- g N-Butyl-Hyoscinammonium-natrium-Salz des SuI-foglykopeptids erhalten, welches die folgenden Charakteristika aufwies:

Feuchtigkeit 3,20%

S 12,78%

N 3,40%

Gesamte Hexosen 10,1 % Gesamte Hexosamine 16,8 %

Aminosäuren 8,2 %

Na 8,18%

Butylhyoscinbase 16,35%

Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war bei Zimmertemperatur wasserlöslich und in 80%igem Äthanol im wesentlichen unlöslich.

Beispiel 3

8-Methyltropinium-3-(2'-propyl)pentanoat-natrium-

SaIz des Sulfoglykopcplids (kurz SGLP/Na/Anisotropin genannt)

3,027 g des gleichen Sulfoglykopeptidnatriumsalzes gemäß Beispiel 1 wurden in 151 cm' destillierten Wassers aufgelöst und die so erhaltene Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken kalioni-

sehen Harzes CAMBERUTE¹⁹ IR 120 H⁺) perkoliert. Das Perkolat wurde in einer Lösung aus 43,380 g desselben SGLP-Natriumsalzes in 216 cm³ destillierten Wassers gesammelt. Das Harzbett wurde mit 150 cm¹ destillierten Wassers gewaschen und die Waschwasser wurden mit der vorhin erhaltenen Lösung kombiniert, wodurch man eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von 520 cm³ und einem pH von 2,8 erhielt.

Eine Lösung aus 5 g Anisotropinmethylbromid, d. h. 8-MethyItropiniumbromid-3-(2'-propyl)pentanoat in 100 cm³ desGfierten Wassers wurde durch ein starkes anionisches Harz (AMBERLITE ^β IRA 410 OH-) perkoliert. Das Harz wurde sodann mit 150 cm³ destillierten Wassers gewaschen. Das Perkolat wurde den Waschwassern des Harzes zugegeben, wodurch sich eine Lösung mit einem pH von 11 und einem Gesamtvolumen von 250 cm³ ergab. Diese Lösung wurde unter starkem Rühren mit der vorhin erwähnten azidischen Lösung gemischt, wodurch, nach Beendigung der Zugabe, eine klare Lösung mit einem pH von 5,5 und einem Volumen von 780 cm³ erhalten wurde.

Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wurden 48 g des 8-Methyitropinium 3-(2'-propyiipenlanoalnatrium-Salzes von SGLP erhalten, welches die folgenden Charakteristika aufwies:

Feuchtigkeit	6,70%
S	12,82%
N	3,07%
Hexosen	10,2 %
Hexosamine	16,8 %
Aminosäuren	8,2 %
8-Methyltropiniumhydroxyd
3-{2'-propyl)pentanoat (kurz
Anispotropin-ßase genannt)	7,8 %

Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war bei Zimmertemperatur vollkommen wasserlöslich und war in 50%igem Äthanol löslich.

Beispiel 4
Papaverin-natrium-Salz des Sulfogiykopeptids

1,457 g desselben SGLP-natrium-Salzes gemäß Beispiel 1 wurden in 73 cm³ destillierten Wassers aufgelöst und die Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken kationischen Harzes (AMBER-LITE® JR 120 H⁺) perkoliert. Das Perkolat wurde in einer Lösung desselben SGLP-natrium-Salzes (21,432 g), aufgelöst in 107 cm³ destillierten Wassers, gesammelt. Das Harzbett wurde mit 150 cm³ destillierten Wassers gewaschen und die Waschwasser wurden mit der vorhin erhaltenen Lösung kombiniert, wodurch ein Lösung mit einem Gesamtvolumen von 350 cm³ und einem pH von 2,8 erhalten wurde. Diese Lösung wurde mit einer hydro-alkoholischen Lösung gemischt, welche erhalten wurde, indem man 2,5 g Papaverinhydrochlorid, aufgelöst in 50 cm³ 50%igem Äthanol, durch ein Bett eines starken anionischen Harzes (AMBERLITE® IRA 410 OH-) perkolierte und danach das Harz mit 150 cm³ 50%igen Äthanols wusch.

Durch Kombinieren der zwei Lösungen wurde eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von etwa 500 cm³ und einem pH von etwa 5,2 erhalten. Diese Lösung wurde nachfolgend unter reduziertem Druck verdampft; die Ausbeute betrug 24 g Papaverin-natrium-Salz des Sulfogiykopeptids und wies die folgenden Charakteristika auf:

Feuchtigkeit 2,5 %

S 13,00%

N 2,92%

Na 8,7 %

Gesamte Hexoseri 10,4 %

Gesamte Hexosamine 17,0%

Aminosäuren 8,3 %

Papaverin Base 9,0 %

Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war bei Zimmertemperatur wasserlöslich.

Beispiel 5

4-Amino-5-chlor-[2(diäthyIamin)äthyI]-

2-melhoxybenzamid
und Natrium-sufloglykopeptidgemischtes Salz

7,310 gSGLP-natrium-Salz gemäß Beispiel 1 wurden in 365 cm³ destillierten Wassers aufgelöst und die so erhaltene Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken kationischeh Harzes (AMBER-LITE® IR 120 H⁺), perkoliert. Das Perkolat wurde in einer Lösung aus 37,500 g desscsen SGLP-natrium-Salzes in 174 cm³ destillierten Wassers gesammelt. Das Harzbett wurde mit 150 cm³ destillierten Wassers gewasehen und die Waschwasser wurden mit der vorhin erhaltenen Lösung kombiniert, wodurch sich 700 cm³ einer Lösung mit einem pH von 1,5 ergaben.

Diese Lösung wurde mit einer hydroalkoholischen Lösung gemischt, welche erhalten wurde, indem man 10 g 4-Amino-5-chlor-[2-{diäthylamin)äthyl]-2-methoxy-benzamid monohydrochlorid, aufgelöst in 100 cm³ 96%igem Äthanol, durch ein Bett eines starken anionischen Harzes (AMBERLITE* IRA 410 OH-) perkolierte und das Harz daraufhin mit mäUig warmem (40° C) 80%igem Äthanol wusch.

Durch Kombinieren der beiden Lösungen wurde eine Lösung mit einem Volumen von etwa 1300 cm³ und einem pH vcn etwa 5,2 erhalten. Diese Lösung wurde sodann unter reduziertem Druck verdampft; die Ausbeute betrug 49 g 4-Amino-5-chIor-[2-(diäthyJamin)-äthyl]-2-methoxy-benzamid und Natrium-sulfoglykopeptid-gemischtes Salz, welches die folgenden Charakte/istika aufwies:

Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz wir bei Zimmertemperatur in Wasser vollkommen löslich und war löslich in 50%igem Äthanol.

Pharmikologiiiche Untersuchungen

Um die pharmakologisehe Aktivität des erfindungsgemäß hergestellten SGLP-gemischten Salzes zu zeigen, werden hier als nicht einschränkende Beispiele einige Resultate, die mit Anisotropin-natrium-Salz des Sulfogiykopeptids 'SGLP/Na/anisotropin) erzielt wurden, welches in einer Anzahl von pharmakologischen Untersuchungen an Ratten aetestct wurde, in Vereleieh

Feuchtigkeit	4,2 %
S	13 %
N	4,43%
N-Acetylneuraminsäure	1,7 %
Gesamte Hexosen	9,5 %
Gesamte Hexosamine	15,5 %
Aminosäuren	7,6 %
4-Amino-5-chlor-[2-(diäthyl-
amin)äthyl]-2-methoxy-
bevizamid-Base	17,6 %
Na	7,98%

mit jenen Resultaten angeführt, welche sich mit Anisotropin methylbromid (N-methyl-tropiniumbromid 3-2'-propyDpentanoat dem Natriumsalz des Sulfoglykopeptids (SGLP/Na) zeigten.

Es wurde gefunden, daß das Anisotropinsalz des SuI-foglykopeptids für Ratten nach oraler Verabreichung sehr schwach toxisch ist; wenn als Anisotropin-Gehalt ausgedrückt, wird ein merklicher Rückgang in derToxizität dieses Medikamentes beobachtet (Tabelle I).

Eine Reihe von pharmakologischen Untersuchungen hat einen Anstieg der Aktivität des gemischten Salzes gegenüber den einzelnen Bestandteilen des Salzes gezeigt: dieses Phänomen ist besonders deutlich in der Behandlung von durch Ligatur des Pylorus hervorgerufenen Geschwüren (Tabelle II). von gezwungenen Geschwüren (restraint ulcer) (Tabelle III) und von azidischer Sekretion des Magensaftes (Tabellen IV und V).

Eine Anzahl verschiedener Versuche hat gezeigt, daß einige pharniakologische Aktivitäten von SGLP und

den: beispielsweise werden die Anisotropin-Aktivität auf die intestinalc llypermotilität, hervorgerufen durch

10

ein cholinergisches Stimulans (Tabelle Vl), oder aufden durch Acetylcholin hervorgerufenen Krampf im isolierten Heus eines Meerschweins im gemischten Salz quantitativ aufrechterhalten; auch die antipeptische Aktivität von SGLP wird durch die Anwesenheit von Anisotropin im gemischten Salz nicht geändert (Tabelle VII).

Tabelle I

Akute Toxizität nach oraler Verabreichung von SGLP-Natrium-Salz. Anisotropin melhyl-bromid und Anisotropin-Natrium-gemischtem Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 15.fi% Anisotropin-Base) an Ratten (welche 10 Tage lang l· obachtet wurden).

Substanz I.D51) und Vertrauensgrenzen

SGLP/Na

Anisotropin
methylbromid

SGLP/Na/ Anisotropin nicht toxisch bei 4 g/kg
•?94 (684-921) mg/kg

nicht toxisch bei 4 g/kg

Iabelle Il

Hemmung von durch Ligatur des Pylorus hervorgerufenen Geschwüren nach oraler Verabreichung von SGLP-Natrium-Salz. N-Methyl octatropinium bromid und Anisotropinnatrium-gemischtem Salz von Sulfoglykopeptid (enthalten;! 15.6"» Anisotropin-Base) an Ratten.

A η /λ h I	Behandlung	Orale Dosis	(ieschwür-Beu ortung	Hemmung	P
von			± Sr. Mittelwert
Rauen
30	Salzlösung	10 ml/kg	3.17 ±0.39	_	_
30	SCiIJVNa	25 mg/kg	2.40 ± 0.39	24.3	NS
30	Anisotropin	5 mg/kg	2.05 ± 0.38	35.3	0,05
	methylbromid
30	SGLP/Na/	30 mg/kg	1.25 ±0.28	60,6	0.001
	Anisotropin

Unter »Bewertung« versteht man den Durchschnittswert von willkürlichen Bewertungen beobachteter Geschwüre.

SE (Standard Error) = Standardabweichung

P (Probability) = statistische Signifikanz

NS (not statistically sienificant) = statistisch nicht sienifikant.

Tabelle III

Hemmung VDn durch Zwang hervorgerufenen (restraint-induced) Geschwüren bei Ratten nach oraler Verabreichung von SGLP-Natrium-Saiz. Anisotropin methylbromid und Anisotropin-Natrium-gemischtem Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 7,8% Anisotropin-Base).

Hemmung P

Anzahl von Ratten	Behandlung	Orale Dosis	Geschwür-Bewertung ± SE Miueiwert
30	Salzlösung	10 mg/kg	3.30 ±0.28
30	SGLP/Na	180 mg/kg	2.96 ±0.35
30	Aniüotropin methylbromid	20 mg/kg	1,96 ±0,30
30	SGLP/Na/ Ani:;otropin	200 mg/kg	L26+0.28

10,4
40,6

61.8

NS
<0,005

<0,001

ίο

Tabelle IV

Wirkung auf die basische gastriche Sektretion von Ratten, welchen man SCi I. V Natrium-Salz, Anisotropin methylbromid und Anisotropin-Natrium gemischtes Salz von Sulfoglykopetid (enthallend 15,6% Anisotropin-Base) oral verabreicht hatte.

A) Aziditätshemmung von durch Ligatur hervorgerufener gastrischer Sektrelion:

Anzahl	Behandlung	Orale Dosis	H⁺ rr.Eq/l h	Hemmung	I'
von
Ratten
24	Salzlösung	2 ml/kg	1,3 I ± 0,16	_
24	SGLIVNa	40 mg/kg	1.21 ±0.16	7.6	NS
24	Anisotropin	10 mg/kg	0.85 ± 0.2	35.1	NS
	methylbromid
24	SGLP/Na/	50 mg/kg	0.33 ±0.04	74.8	<0.001
	Anisotropin
Ri Mfm		*η ri'icl ritt'ht* r* ^₁**	rtLrotinil iliii'h I in-.ltlir
Λ η /ahi	Behandlung	Orale Dosis	Volumen ml/lh	Hemmung	P
von
Rallen

Salzlösung SGLP/Na

Anisotropin methylbromid SGLP/Na/ Anisotropin

2 ml/kg 1.59 ±0.1

40 mg/kg 1,65 ±0,1

10 mg/kg 1.28 ±0.2

50 mg/kg 0,89 ± 0.07

+ 3,8 NS

19,5 NS

44,02

<0.001

Tabelle V

Hemmung azidischer gastrischer Sektretion hervorgerufen durch Pentagastrin (80 μg/kg i. v.) bei Ratten, welchen man SGLP-Natrium-Salz, Anisotropin-methylbromid und Anisotropin-Natrium-gemischtes Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 7,8% Anisotropin-Base) oral verabreicht hatte.

Anzahl von Ratten	Behandlung	Orale Dosis	H⁺ mEq/1 h Mittelwert ± SE	Hemmung	P Ϊ
20	Salzlösung	2 ml/kg	0.72 ±0.10	—	's — i
20	Physiologische Lösung	2 ml/kg	1,64 ±0.22	—	_ f
20	SGLP/Na	90 mg/kg	0.80 ±0,14	51.2	0,01 f
20	Anisotropin methylbromid	10 mg/kg	1,34 ±0,16	18,5	NS I
20	SGLP/NA/ Anisotropin	100 mg/kg	0,37 ±0,07	77,4	<0,00! *

Tabelle VI

Aktivität von SGLP-Natrium-Salz, Anisotropin methylbromid und Anisotropin-Natriumgemischtem Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 15.6% Anisotmpin-Base) auf durch Methacholin hervorgerufene gastrointestinale Motilitiit bei Ratten (2 mg/kg, subkutan)

Anzahl	Behandlung	Orale Dosis	Lauf der Kohle	Hemmung	P
von			suspension (cm)
R₁IlIeM			Durchschnitt ± Sl-.
20	Salzlösung	5 ml/kg	54.97 ± 1,2	—	-.
20	Physiologische	5 ml/kg	87.41 ± 1,9	-	-
	Lösung
20	SCiLIVNa	40 mg/kg	83.48 ± 2,4	4.5	NS
21)	Anisotropin	10 mg/kg	52,1 ±2.7	40,5	<0.001
	methylbromid
20	SCi I. P/N A/	50 mg/kg	51.3 ±2.4	41,3	<(),(>() 1
	Anisotropin

Tabelle VII

Antipeptische Aktivität von SGLI'-Nalrium-Salz, Anisotropin-mclhylbromid und Anisotropin-Natrium-gemisehtem Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 7.8"i. Alropinhase).

Die Ligatur des Pylorus wurde 5 Stunden lang aufrechterhalten und die Behandlung wurde unmittelbar nach der Ligatur begonnen.

Anzahl son Kalten	Behandlung	Orale Dosis	Pepiische Aktivität (μΜοΙ Tvrosinl	Hemmung	P
20	Salzlösung	2 ml/kg	62.5 ± 5.4	—	—
20	SCiLIVNa	80 ml/kg	37,7 ±5.6	39.7	<0.01
20	Anisotropin methylbromid	8.8 mg/kg	52.3 ±7.2	16.3	NS
20	SCiLP/NA/ Anisotropin	88.8 mg/kg	32.3 ± 4,6	48.3	<0.001

Modifizierungen und/oder Änderungen im erfindungsgemäßen Verfahren und an den gemischten Salzen können vom Faehmann durchgeführt werden, ohne daß er vom Bereich und dem Geist der Erfindung abweicht.

Claims

Patentansprüche:

1. Gemischte Salze, dadurch gekennzeichne t, daß deranionischeTeil ein Sulfoglykopeptidpolyanion und der kationische Teil

a) ein Alkaümetallkaiion oder ein Erdalkalimetallkation und

b) ein Stickstoff enthaltendes organisches Kation aus einer organischen Base mit spasmolytischen und anticholinergischen Wirkungen ist.

2. Gemischte Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der organischen Base 5 bis 20 Gew.-% des gemischten Salzes beträgt,

3. Gemischte Salze nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Metallkation Natrium ist.

4. Gemischte Salze nach Anspruch 1—3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Atropin ist.

5. Gemischte Salze nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Hyoscin ist.

6. Gemischte Salze nach Anspruch 1—3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Anisotropin ist.

7. Gemischte Salze nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Papaverin ist.

8. Arzneimittel, enthaltend gemischte Salze nach Ansprüchen 1—7 zusammen mit üblichen Trägern und HilfsstotTen.