DE2413802C2 - Gemischte Salze von Sulfoglykopeptiden mit Metallbasen und organischen Basen sowie sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Gemischte Salze von Sulfoglykopeptiden mit Metallbasen und organischen Basen sowie sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe neuer
gemischter Salze aus Polyschwefelsäureestern natürlich vorkommender Glykopeptide mit Metallbasen und
organischen Basen sowie sie enthaltende Arzneimittel.
Im US-Patent 35 18 243 ist ein Verfahren zum Sulfonieren
von Glykopeptiden tierischen Ursprungs beschrieben, wodurch Sulfoglykopeptide (in der Folge
als SGLP bezeichnet) erhalten werden. In diesem Patent ist auch beschrieben, daß die Alkali-, Erdalkali-
und Schwermetallsalze von SGLP als Medikamente nützlich sind, beispielsweise in der Behandlung von
Entzündungen und insbesondere in der Behandlung von Arthrosen und Magengeschwüren. Diese Salze, insbesondere
die Erdalkalimetallsalze, sind jedoch etwas giftig, weshalb besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen
werden müssen, um ihre Toxizität herabzusetzen, wenn diese Salze fur therapeutische Zwecke verwendet
werden.
Weiterhin ist es bekannt, daß das Sulfoglykopeptidnairiumsalz.
obwohl es für die Hemmung sowohl von experimentell hervorgerufenen Geschwüren als auch
der Aktivität von Gastroproteasen und der azidischen Sekretion von Magensaft wirksam ist, die intestinale
Kontraktilität nicht ändert und sich auf das periphere Nervensystem nicht auswirkt (vgl. Prino et al., Eur. J.
Pharmacol 15, 199-126, 1971; Prino et al., Arzneim.-Forseh.,
21,918-921,1971; Prino et al., Eur. J. Pharmacol,
17, 279-282, 1972; Prino et al., Am. J. Dig. Dis., 17,
863-867, 1972).
Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, aus den oben erwähnten Sulfoglykopeptiden auch Salze mit
Amino- oder Ammoniumbasen natürlichen oder synthetischen Ursprungs zu erhalten, die spasmolytische
und anticholinergische Aktivität aufweisen. Es wurde gefunden, daß diese Salze synergistisch die antisekretorische,
antipepiische und schützende Wirkung der
SulCoglykopeptide mit der spasmolytischen und antisekretorischen
Aktivität der Basen bis zu einem solchen Ausmaß vereinen, daß die Menge sowohl an SGLP als
auch an Basenbestandteilen, die im gemischten Salz vorhanden ist, weit geringer als die Menge derselben
Bestandteile ist, wenn diese getrennt verwendet werden, wenn man die gleichen therapeutischen Ergebnisse
erzielen will. Einem solchen synergistischen Effekt ist beträchtliche Bedeutung beizumessen, wenn
man bedenkt, daß Medikamente dieser Art oft in Langzeitbehandlungen verwendet werden und daß anticholinergische
Wirkstoffe bei den normalerweise angewendeten Dosierungen merkliche, im allgemeinen
unerwünschte Nebenwirkungen zeigen.
Weiter wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen gemischten Salze wesentlich weniger giftigr-nd als die
entsprechende Menge der im selben Salz enthaltenen Base. Es war daher nicht möglich, eine Auswertung für
LD50 zu erhalten, denn bei der maximalen Dosis,
welche oral an Ratten verabreichbar war, wurde eine vom jeweiligen Salz abhängende Sterblichkeit von
10 bis 16% erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind gemischte wasserlösliche Salze, die dadurch gekennzeichnet sind, daß der
anionische Teil ein Sulfoglykopeptidpolyanion und der kationische Teil
a) ein Metallkation der Alkali- oder Erdalkalimetallkationen und
b) ein Stickstoff enthaltendes organisches Kation aus einer organischen Base mit spasmolytischen und
anticholinergischen Wirkungen
ist, sowie die Salze enthaltende Arzneimittel.
Wie bereits erwähnt zeigte sich im Verlauf experimenteller Untersuchungen bezüglich der Wirkung
gegen Sekretion und Geschwüre eine höhere synergistische Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten
«ο Salze im Vergleich mit dem einzelnen SGLP und den
Basenbestandteilen. Insbesondere bei jenen Salzen, welche von etwa 5 bis etwa 20 Gcw.-% des Basenbestandteiles
enthalten, zeigte es sich, daß sie experimentell hervorgerufene Geschwüre und die Sekretion
sauren Magensaftes stärker hemmen als die Summe der Aktivitäten der Base und des Sulfoglykopeptids,
wenn diese getrennt verabreicht werden. Im Verlauf weitererTests zeigte es sich, daß sich die spezifischen
Aktivitäten der Bestandteile des Salzes, wie z. B.
die antipeptische Aktivität des Sulfogtykopeptids und
die anticholinergische Aktivität, sowie die spasmolytisclic
Aktivität der Basen, nicht änderten.
Bevorzugte, jedoch nicht einschränkende Beispiele Tür die organischen Basen sind: Atropin, Hyoscin, Anisotropin
und Papaverin. Von den Metallkationen wird Natrium besonders bevorzugt.
Um die erfindungsgemäßen Salze zu erhalten, wird aus einem Teil von nur den sauren Punktionen, die in
den Sulfoglykopeptid-Makromolekülen vorhanden sind, mit den organischen Kationen aus den vorher
erwähnten Basen ein Salz gebildet, während die verbleibenden Funktionen mittels ionischer Bindungen an
Metallionen, vorzugsweise Natrium, gebunden gehalten werden.
Die erfindungsgemäßen gemischten Salze werden hergestellt, indem man zuerst alle Säurefiinktionen
einer vorherbestimmten Menge des Sulfoglykopeptids freisetzt, die so erhaltene freie Säure mit einer wässeri-
gen Lösung mischt, die eine solche Menge des Metall-(z,
B, Natrium-)salzes des Sulfoglykopeptids enthält,
daß ein Prozentsatz de; freien Säurefunktionen erhalten
wird, welcher der gewünschten Konzentration entspricht. Die so erhaltene Lösung wird sodann mit jener
Menge an Base gemischt, welche notwendig ist, um die freien Säurefunktionen zu neutralisieren. Bei Verdampfen
der Lösung werden die erfindungsgemäß hergestellten Salze erhalten.
Um das Sulfoglykopeptid in seiner freien Säureform
aus seinem Metall-(z.B. Natrium-)salz herzustellen, sowie um die organischen Basen mitsympathikolytischartiger
Aktivität aus ihren Salzen freiszusetzen, ist es besonders vorteilhaft, kationische und anionische
Ionenaustauschharze zu verwenden, wie z. B. das unter dem Handelsnamen bekannte »Amberlite IR 120«
(kationisches Harz) und das »Amberlite IRA 410« (anionisches Harz). Die Verwendung solcher Harze
kann jedoch auf die Behandlung des Sulfoglykopeptidsalzes
beschränkt werden, denn die vorhin erwähnten Basen können jederzeit auch mittels konventioneller
Verfahren erhalten weiden, wie z. B. durch Behandlung der wässerigen Lösungen der Salze davon mit Alkali
von ausreichender Stärke (Natriumkarbonat, Ammoniak, Natriumhydroxyd, etc.). Die Basen sind auch als
freie Basen im Handel erhältlich.
Falls die freien Basen, welche man zu verwenden beabsichtigt, nicht wasserlöslich sind, ws'.d ihre Herstellung
und die Salzbildungsumsetzung mit der Lösung des teilweise entsalzten Sulfoglykopeptids geeigneterweise
in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die geeignetsten Looungsmitte! sind die mit Wasser
mischbaren niedrigen Alkohole und Ketone. Besonders bevorzugt werden Äthanol, Methanol und die Lösungen
von 20 bis 80% Aceton in Wasser.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher beschrieben, wobei diese Beispiele die
Erfindung nicht einschränken.
Atropinnatriumsalz von Sulfoglykopeptid 3,754 g des Sulfoglykopeptidnatriumsalzes, welches durch das US-Patent
Nr. 35 18 243 beschriebene Verfahren erhalten wurde und die folgenden Charakteristika aufwies:
S | 14,65% |
N | 3,05% |
Na | 10,63% |
Hexosamine | 18 % |
Hexosen | 14 % |
Proteine | 8,8 % |
Acetylgruppen | 4,7 % |
Die Lösung wurde schließlich unter reduziertem Druck verdampft, die Ausbeute betrug 48 g des Atropinnatriumsalzes
des Sulfoglykopeptids mit den folgenden Charakteristiken:
Feuchtigkeit | 5,20% |
S | 12,64% |
N | 2,83% |
Hexosen | 10,0 % |
Hexosamine | 16,6 % |
Aminosäuren | 8,1 % |
Na | 8,28% |
Atropinbase | 10,3 % |
wurden in 187 cm3 destillierten Wassers aufgelöst und die Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett
eines starken kationisches Harzes (AMBERLITE8 IR 120 H+) perkoliert.
Das Perkolat wurde in einer Lösung aus 41,590 g des gleichen, vorhin verwendeten Sulfoglykopeptidnatriumsalzes,
aufgelöst in 208 cm3 destillierten Wassers, gesammelt. Das Harzbett wurde mit 100 cm3 destillierten
Wassers gewaschen und die Waschwasser wurden mit der vorhergehenden Lösung kombiniert, wodurch
man eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von 480 cm3 und einem pH von etwa 2 erhielt. Eine Lösung
aus 5 g Atropinbase, aufgelöst in 50 cm3 95%igem Äthanol wurden der Lösung zugegeben. Nach dem Hinzufügen
wurde ein im wesentlichen neutraler pH erhallen.
Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war wasserlöslich, sogar bei Zimmertemperatur, und war
löslich in 50%igem Äthanol.
N-Butyl-hyoscinamrionium-natrium-Salz
des Sulfogiykopeptids
1,0 g des Natriumsalzes des Sulfoglykopeptids gemäß
Beispiel I wurde in 50 cniJ destillierten Wassers aufgelöst
und die Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken kationischen Harzes
(AMBERLITE* IR 120 H+), perkoliert. Das Perkolat
wurde in einer Lösung aus 7,464 g desselben Sulfoglykopeptidnatriumsalzes in 37 cm3 destillierten Wassers
gesammelt. Das Harzbett wurde mit 100 cm3 destillierten Wassers gewaschen, und die Waschwasser wurden
mit der vorhin erhaltenen Lösung kombiniert, wodurch eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von 190 cm3
und einem pH von etwa 2.5 erhalten wurde.
Eine Lösung aus 2 g Hyoscinbutylbromid in 50 cm3 destillierten Wassers wurde getrennt mit einem
starken anionischen Harz (AMBERLITE8 IRA 410 OH-) behandelt und das Perkolat wurde nach Zugabe
zu den Waschwassern des Harzes unter heftigem Rühren mit der vorhin erwähnten azidischen Lösung
gemischt, wodurch nach Beendigung der Zugabe 320 cm3 einer Lösung mit einem pH wn 6 erhalten
wurden.
Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wurden 9- g N-Butyl-Hyoscinammonium-natrium-Salz des SuI-foglykopeptids
erhalten, welches die folgenden Charakteristika aufwies:
Feuchtigkeit 3,20%
S 12,78%
N 3,40%
Gesamte Hexosen 10,1 % Gesamte Hexosamine 16,8 %
Aminosäuren 8,2 %
Na 8,18%
Butylhyoscinbase 16,35%
Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war bei Zimmertemperatur wasserlöslich und in 80%igem
Äthanol im wesentlichen unlöslich.
8-Methyltropinium-3-(2'-propyl)pentanoat-natrium-
SaIz des Sulfoglykopcplids (kurz SGLP/Na/Anisotropin genannt)
3,027 g des gleichen Sulfoglykopeptidnatriumsalzes gemäß Beispiel 1 wurden in 151 cm' destillierten Wassers
aufgelöst und die so erhaltene Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken kalioni-
sehen Harzes CAMBERUTE19 IR 120 H+) perkoliert.
Das Perkolat wurde in einer Lösung aus 43,380 g desselben SGLP-Natriumsalzes in 216 cm3 destillierten Wassers
gesammelt. Das Harzbett wurde mit 150 cm1 destillierten
Wassers gewaschen und die Waschwasser wurden mit der vorhin erhaltenen Lösung kombiniert,
wodurch man eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von 520 cm3 und einem pH von 2,8 erhielt.
Eine Lösung aus 5 g Anisotropinmethylbromid, d. h.
8-MethyItropiniumbromid-3-(2'-propyl)pentanoat in
100 cm3 desGfierten Wassers wurde durch ein starkes
anionisches Harz (AMBERLITE β IRA 410 OH-) perkoliert.
Das Harz wurde sodann mit 150 cm3 destillierten
Wassers gewaschen. Das Perkolat wurde den Waschwassern des Harzes zugegeben, wodurch sich
eine Lösung mit einem pH von 11 und einem Gesamtvolumen von 250 cm3 ergab. Diese Lösung wurde unter
starkem Rühren mit der vorhin erwähnten azidischen Lösung gemischt, wodurch, nach Beendigung der
Zugabe, eine klare Lösung mit einem pH von 5,5 und einem Volumen von 780 cm3 erhalten wurde.
Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wurden 48 g des 8-Methyitropinium 3-(2'-propyiipenlanoalnatrium-Salzes
von SGLP erhalten, welches die folgenden Charakteristika aufwies:
Feuchtigkeit | 6,70% |
S | 12,82% |
N | 3,07% |
Hexosen | 10,2 % |
Hexosamine | 16,8 % |
Aminosäuren | 8,2 % |
8-Methyltropiniumhydroxyd | |
3-{2'-propyl)pentanoat (kurz | |
Anispotropin-ßase genannt) | 7,8 % |
Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war bei Zimmertemperatur vollkommen wasserlöslich und war
in 50%igem Äthanol löslich.
Beispiel 4
Papaverin-natrium-Salz des Sulfogiykopeptids
Papaverin-natrium-Salz des Sulfogiykopeptids
1,457 g desselben SGLP-natrium-Salzes gemäß Beispiel
1 wurden in 73 cm3 destillierten Wassers aufgelöst und die Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein
Bett eines starken kationischen Harzes (AMBER-LITE® JR 120 H+) perkoliert. Das Perkolat wurde in
einer Lösung desselben SGLP-natrium-Salzes (21,432 g), aufgelöst in 107 cm3 destillierten Wassers, gesammelt.
Das Harzbett wurde mit 150 cm3 destillierten Wassers gewaschen und die Waschwasser wurden mit der vorhin
erhaltenen Lösung kombiniert, wodurch ein Lösung mit einem Gesamtvolumen von 350 cm3 und einem pH
von 2,8 erhalten wurde. Diese Lösung wurde mit einer hydro-alkoholischen Lösung gemischt, welche erhalten
wurde, indem man 2,5 g Papaverinhydrochlorid, aufgelöst in 50 cm3 50%igem Äthanol, durch ein Bett eines
starken anionischen Harzes (AMBERLITE® IRA 410 OH-) perkolierte und danach das Harz mit 150 cm3
50%igen Äthanols wusch.
Durch Kombinieren der zwei Lösungen wurde eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von etwa 500 cm3
und einem pH von etwa 5,2 erhalten. Diese Lösung wurde nachfolgend unter reduziertem Druck verdampft;
die Ausbeute betrug 24 g Papaverin-natrium-Salz des Sulfogiykopeptids und wies die folgenden Charakteristika
auf:
Feuchtigkeit 2,5 %
S 13,00%
N 2,92%
Na 8,7 %
Gesamte Hexoseri 10,4 %
Gesamte Hexosamine 17,0%
Aminosäuren 8,3 %
Papaverin Base 9,0 %
Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war bei Zimmertemperatur wasserlöslich.
4-Amino-5-chlor-[2(diäthyIamin)äthyI]-
2-melhoxybenzamid
und Natrium-sufloglykopeptidgemischtes Salz
und Natrium-sufloglykopeptidgemischtes Salz
7,310 gSGLP-natrium-Salz gemäß Beispiel 1 wurden in 365 cm3 destillierten Wassers aufgelöst und die so
erhaltene Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken kationischeh Harzes (AMBER-LITE®
IR 120 H+), perkoliert. Das Perkolat wurde in einer Lösung aus 37,500 g desscsen SGLP-natrium-Salzes
in 174 cm3 destillierten Wassers gesammelt. Das Harzbett wurde mit 150 cm3 destillierten Wassers gewasehen
und die Waschwasser wurden mit der vorhin erhaltenen Lösung kombiniert, wodurch sich 700 cm3
einer Lösung mit einem pH von 1,5 ergaben.
Diese Lösung wurde mit einer hydroalkoholischen Lösung gemischt, welche erhalten wurde, indem man
10 g 4-Amino-5-chlor-[2-{diäthylamin)äthyl]-2-methoxy-benzamid
monohydrochlorid, aufgelöst in 100 cm3 96%igem Äthanol, durch ein Bett eines starken anionischen
Harzes (AMBERLITE* IRA 410 OH-) perkolierte und das Harz daraufhin mit mäUig warmem
(40° C) 80%igem Äthanol wusch.
Durch Kombinieren der beiden Lösungen wurde eine Lösung mit einem Volumen von etwa 1300 cm3 und
einem pH vcn etwa 5,2 erhalten. Diese Lösung wurde sodann unter reduziertem Druck verdampft; die Ausbeute
betrug 49 g 4-Amino-5-chIor-[2-(diäthyJamin)-äthyl]-2-methoxy-benzamid
und Natrium-sulfoglykopeptid-gemischtes Salz, welches die folgenden Charakte/istika
aufwies:
Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz wir bei
Zimmertemperatur in Wasser vollkommen löslich und war löslich in 50%igem Äthanol.
Pharmikologiiiche Untersuchungen
Um die pharmakologisehe Aktivität des erfindungsgemäß
hergestellten SGLP-gemischten Salzes zu zeigen, werden hier als nicht einschränkende Beispiele
einige Resultate, die mit Anisotropin-natrium-Salz des Sulfogiykopeptids 'SGLP/Na/anisotropin) erzielt wurden,
welches in einer Anzahl von pharmakologischen Untersuchungen an Ratten aetestct wurde, in Vereleieh
Feuchtigkeit | 4,2 % |
S | 13 % |
N | 4,43% |
N-Acetylneuraminsäure | 1,7 % |
Gesamte Hexosen | 9,5 % |
Gesamte Hexosamine | 15,5 % |
Aminosäuren | 7,6 % |
4-Amino-5-chlor-[2-(diäthyl- | |
amin)äthyl]-2-methoxy- | |
bevizamid-Base | 17,6 % |
Na | 7,98% |
mit jenen Resultaten angeführt, welche sich mit Anisotropin methylbromid (N-methyl-tropiniumbromid 3-2'-propyDpentanoat
dem Natriumsalz des Sulfoglykopeptids (SGLP/Na) zeigten.
Es wurde gefunden, daß das Anisotropinsalz des SuI-foglykopeptids
für Ratten nach oraler Verabreichung sehr schwach toxisch ist; wenn als Anisotropin-Gehalt
ausgedrückt, wird ein merklicher Rückgang in derToxizität dieses Medikamentes beobachtet (Tabelle I).
Eine Reihe von pharmakologischen Untersuchungen hat einen Anstieg der Aktivität des gemischten Salzes
gegenüber den einzelnen Bestandteilen des Salzes gezeigt: dieses Phänomen ist besonders deutlich in der
Behandlung von durch Ligatur des Pylorus hervorgerufenen Geschwüren (Tabelle II). von gezwungenen
Geschwüren (restraint ulcer) (Tabelle III) und von azidischer Sekretion des Magensaftes (Tabellen IV und V).
Eine Anzahl verschiedener Versuche hat gezeigt, daß einige pharniakologische Aktivitäten von SGLP und
den: beispielsweise werden die Anisotropin-Aktivität
auf die intestinalc llypermotilität, hervorgerufen durch
10
ein cholinergisches Stimulans (Tabelle Vl), oder aufden
durch Acetylcholin hervorgerufenen Krampf im isolierten Heus eines Meerschweins im gemischten Salz quantitativ
aufrechterhalten; auch die antipeptische Aktivität von SGLP wird durch die Anwesenheit von Anisotropin
im gemischten Salz nicht geändert (Tabelle VII).
Akute Toxizität nach oraler Verabreichung von SGLP-Natrium-Salz. Anisotropin melhyl-bromid und
Anisotropin-Natrium-gemischtem Salz von Sulfoglykopeptid
(enthaltend 15.fi% Anisotropin-Base) an Ratten (welche 10 Tage lang l· obachtet wurden).
Substanz I.D51) und Vertrauensgrenzen
SGLP/Na
Anisotropin
methylbromid
methylbromid
SGLP/Na/ Anisotropin nicht toxisch bei 4 g/kg
•?94 (684-921) mg/kg
•?94 (684-921) mg/kg
nicht toxisch bei 4 g/kg
Iabelle Il
Hemmung von durch Ligatur des Pylorus hervorgerufenen Geschwüren nach oraler Verabreichung
von SGLP-Natrium-Salz. N-Methyl octatropinium bromid und Anisotropinnatrium-gemischtem
Salz von Sulfoglykopeptid (enthalten;! 15.6"» Anisotropin-Base) an
Ratten.
A η /λ h I | Behandlung | Orale Dosis | (ieschwür-Beu ortung | Hemmung | P |
von | ± Sr. Mittelwert | ||||
Rauen | |||||
30 | Salzlösung | 10 ml/kg | 3.17 ±0.39 | _ | _ |
30 | SCiIJVNa | 25 mg/kg | 2.40 ± 0.39 | 24.3 | NS |
30 | Anisotropin | 5 mg/kg | 2.05 ± 0.38 | 35.3 | 0,05 |
methylbromid | |||||
30 | SGLP/Na/ | 30 mg/kg | 1.25 ±0.28 | 60,6 | 0.001 |
Anisotropin |
Unter »Bewertung« versteht man den Durchschnittswert von willkürlichen Bewertungen
beobachteter Geschwüre.
SE (Standard Error) = Standardabweichung
P (Probability) = statistische Signifikanz
NS (not statistically sienificant) = statistisch nicht sienifikant.
Hemmung VDn durch Zwang hervorgerufenen (restraint-induced) Geschwüren bei Ratten
nach oraler Verabreichung von SGLP-Natrium-Saiz. Anisotropin methylbromid und Anisotropin-Natrium-gemischtem Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 7,8% Anisotropin-Base).
Hemmung P
Anzahl von Ratten |
Behandlung | Orale Dosis | Geschwür-Bewertung ± SE Miueiwert |
30 | Salzlösung | 10 mg/kg | 3.30 ±0.28 |
30 | SGLP/Na | 180 mg/kg | 2.96 ±0.35 |
30 | Aniüotropin methylbromid |
20 mg/kg | 1,96 ±0,30 |
30 | SGLP/Na/ Ani:;otropin |
200 mg/kg | L26+0.28 |
10,4
40,6
40,6
61.8
NS
<0,005
<0,005
<0,001
ίο
Wirkung auf die basische gastriche Sektretion von Ratten, welchen man SCi I. V Natrium-Salz,
Anisotropin methylbromid und Anisotropin-Natrium gemischtes Salz von Sulfoglykopetid
(enthallend 15,6% Anisotropin-Base) oral verabreicht hatte.
A) Aziditätshemmung von durch Ligatur hervorgerufener gastrischer Sektrelion:
Anzahl | Behandlung | Orale Dosis | H+ rr.Eq/l h | Hemmung | I' |
von | |||||
Ratten | |||||
24 | Salzlösung | 2 ml/kg | 1,3 I ± 0,16 | _ | |
24 | SGLIVNa | 40 mg/kg | 1.21 ±0.16 | 7.6 | NS |
24 | Anisotropin | 10 mg/kg | 0.85 ± 0.2 | 35.1 | NS |
methylbromid | |||||
24 | SGLP/Na/ | 50 mg/kg | 0.33 ±0.04 | 74.8 | <0.001 |
Anisotropin | |||||
Ri Mfm | η ri'icl ritt'ht* r ^1 | rtLrotinil iliii'h I in-.ltlir | |||
Λ η /ahi | Behandlung | Orale Dosis | Volumen ml/lh | Hemmung | P |
von | |||||
Rallen |
Salzlösung SGLP/Na
Anisotropin methylbromid SGLP/Na/ Anisotropin
2 ml/kg 1.59 ±0.1
40 mg/kg 1,65 ±0,1
10 mg/kg 1.28 ±0.2
50 mg/kg 0,89 ± 0.07
+ 3,8 NS
19,5 NS
44,02
<0.001
Hemmung azidischer gastrischer Sektretion hervorgerufen durch Pentagastrin (80 μg/kg
i. v.) bei Ratten, welchen man SGLP-Natrium-Salz, Anisotropin-methylbromid und Anisotropin-Natrium-gemischtes
Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 7,8% Anisotropin-Base) oral verabreicht hatte.
Anzahl von Ratten |
Behandlung | Orale Dosis | H+ mEq/1 h Mittelwert ± SE |
Hemmung | P Ϊ |
20 | Salzlösung | 2 ml/kg | 0.72 ±0.10 | — | 's — i |
20 | Physiologische Lösung |
2 ml/kg | 1,64 ±0.22 | — | _ f |
20 | SGLP/Na | 90 mg/kg | 0.80 ±0,14 | 51.2 | 0,01 f |
20 | Anisotropin methylbromid |
10 mg/kg | 1,34 ±0,16 | 18,5 | NS I |
20 | SGLP/NA/ Anisotropin |
100 mg/kg | 0,37 ±0,07 | 77,4 | <0,00! * |
Aktivität von SGLP-Natrium-Salz, Anisotropin methylbromid und Anisotropin-Natriumgemischtem
Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 15.6% Anisotmpin-Base) auf durch
Methacholin hervorgerufene gastrointestinale Motilitiit bei Ratten (2 mg/kg, subkutan)
Anzahl | Behandlung | Orale Dosis | Lauf der Kohle | Hemmung | P |
von | suspension (cm) | ||||
R1IlIeM | Durchschnitt ± Sl-. | ||||
20 | Salzlösung | 5 ml/kg | 54.97 ± 1,2 | — | -. |
20 | Physiologische | 5 ml/kg | 87.41 ± 1,9 | - | - |
Lösung | |||||
20 | SCiLIVNa | 40 mg/kg | 83.48 ± 2,4 | 4.5 | NS |
21) | Anisotropin | 10 mg/kg | 52,1 ±2.7 | 40,5 | <0.001 |
methylbromid | |||||
20 | SCi I. P/N A/ | 50 mg/kg | 51.3 ±2.4 | 41,3 | <(),(>() 1 |
Anisotropin |
Antipeptische Aktivität von SGLI'-Nalrium-Salz, Anisotropin-mclhylbromid und Anisotropin-Natrium-gemisehtem
Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 7.8"i. Alropinhase).
Die Ligatur des Pylorus wurde 5 Stunden lang aufrechterhalten und die Behandlung wurde
unmittelbar nach der Ligatur begonnen.
Anzahl son Kalten |
Behandlung | Orale Dosis | Pepiische Aktivität (μΜοΙ Tvrosinl |
Hemmung | P |
20 | Salzlösung | 2 ml/kg | 62.5 ± 5.4 | — | — |
20 | SCiLIVNa | 80 ml/kg | 37,7 ±5.6 | 39.7 | <0.01 |
20 | Anisotropin methylbromid |
8.8 mg/kg | 52.3 ±7.2 | 16.3 | NS |
20 | SCiLP/NA/ Anisotropin |
88.8 mg/kg | 32.3 ± 4,6 | 48.3 | <0.001 |
Modifizierungen und/oder Änderungen im erfindungsgemäßen Verfahren und an den
gemischten Salzen können vom Faehmann durchgeführt werden, ohne daß er vom Bereich
und dem Geist der Erfindung abweicht.
Claims (8)
1. Gemischte Salze, dadurch gekennzeichne
t, daß deranionischeTeil ein Sulfoglykopeptidpolyanion
und der kationische Teil
a) ein Alkaümetallkaiion oder ein Erdalkalimetallkation
und
b) ein Stickstoff enthaltendes organisches Kation aus einer organischen Base mit spasmolytischen
und anticholinergischen Wirkungen ist.
2. Gemischte Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der organischen
Base 5 bis 20 Gew.-% des gemischten Salzes beträgt,
3. Gemischte Salze nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Metallkation
Natrium ist.
4. Gemischte Salze nach Anspruch 1—3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Atropin ist.
5. Gemischte Salze nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Hyoscin ist.
6. Gemischte Salze nach Anspruch 1—3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Anisotropin ist.
7. Gemischte Salze nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Papaverin ist.
8. Arzneimittel, enthaltend gemischte Salze nach Ansprüchen 1—7 zusammen mit üblichen Trägern
und HilfsstotTen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22212/73A IT1061352B (it) | 1973-03-27 | 1973-03-27 | Sali misti di esteri polisolforici di glicopeptidi naturali con metalli e con basi organiche e procedimento per la loro preparazione |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2413802A1 DE2413802A1 (de) | 1974-10-24 |
DE2413802C2 true DE2413802C2 (de) | 1983-06-09 |
Family
ID=11193113
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2413803A Withdrawn DE2413803A1 (de) | 1973-03-27 | 1974-03-22 | Pharmazeutische zusammensetzungen aus gemischten salzen von sulfoglykopeptiden mit metallbasen und organischen basen |
DE2413802A Expired DE2413802C2 (de) | 1973-03-27 | 1974-03-22 | Gemischte Salze von Sulfoglykopeptiden mit Metallbasen und organischen Basen sowie sie enthaltende Arzneimittel |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2413803A Withdrawn DE2413803A1 (de) | 1973-03-27 | 1974-03-22 | Pharmazeutische zusammensetzungen aus gemischten salzen von sulfoglykopeptiden mit metallbasen und organischen basen |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3900458A (de) |
JP (1) | JPS5029727A (de) |
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